DE60003859T2

DE60003859T2 - Baccatin Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE60003859T2
Application number: DE60003859T
Authority: DE
Inventors: Tadakatsu Kurashiki-shi Mandai; Hiroshi Akaiwa-gun Okumoto; Katsuyoshi Yokohama-shi Nakanishi; Koji Yokohama-shi Hara; Katsuhiko Yokohama-shi Mikuni; Kozo Yokohama-shi Hara
Original assignee: BIO RES CORP OF YOKOHAMA YOKOH; BIO RESEARCH Corp OF YOKOHAMA YOKOHAMA; Mandai Tadakatsu Karashiki; Ensuiko Sugar Refining Co Ltd
Current assignee: BIO RES CORP OF YOKOHAMA YOKOH; BIO RESEARCH Corp OF YOKOHAMA YOKOHAMA; Mandai Tadakatsu Karashiki; Ensuiko Sugar Refining Co Ltd
Priority date: 1999-02-16
Filing date: 2000-02-16
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2020-02-17
Also published as: DE60003859D1; AU724065B1; US6410757B1; EP1029857B1; EP1029857A1; CA2298398A1; CA2298398C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Baccatin-Derivat und ein Verfahren zu dessen Herstellung und im Speziellen auf ein Baccatin-Derivat der allgemeinen Formel I), umfassend einen β-Ketoester gebunden an ein Baccatin, dessen Hydroxylgruppen an der Position 7 und 10 geschützt sind, als auch ein Verfahren zu dessen Herstellung. Dieses Material ist für die Herstellung von Taxoidverbindungen wie Paclitaxel verwendbar.
Paclitaxel (Handelsname: Taxol) ist eine Art eines Antikrebswirkstoffes, gewonnen aus Taxus brevifolia (Eibe) und es ist bekannt, besonders wirksam gegen Brustkrebs und Lungenkrebs zu sein. Die Menge an Paclitaxel, die aus Taxus brevifolia gewonnen wird, ist jedoch sehr klein und das Problem der Zerstörung des Waldes wird durch das Schälen der Rinde vom Baum verursacht.
Auf der anderen Seite kann 10-Deacetylbaccatin III auch gewonnen werden, weil diese Verbindung aus den Blättern des Baumes erhalten wird und sie ist als Vorstufe von Paclitaxel oder seines Derivats Docetaxel (Handelsname: Taxotere) verwendbar.
Für die Synthese von Taxoidverbindungen sind halb-synthetische Verfahrenn bekannt und die folgenden Verfahrenn sind berichtet worden: (a) eine Verfahren unter Verwendung von β-Lactam (Europäisches Patent Nr. 0400971), (b) eine Verfahren unter Verwendung einer Oxazolinverbindung (Internationale Patentanmeldung Kokai Nr. 504444/1995), (c) eine Verfahren unter Verwendung einer Thioesterverbindung (Internationale Patentameldung Kokai Nr. 505360/1998) und (d) eine Verfahren unter Verwendung von Zimtsäure (Tetrahedron, Vol. 42, S. 4451 (1986)). Diese Verfahrenn beziehen sich auf eine Veresterung für die Bindung einer Carbonsäureverbindung an eine ungeschützte Hydroxylgruppe an der Position 13 in Baccatin oder auf eine Veresterung unter Verwendung einer aktivierten Carbonsäure (Thioester).
Im Allgemeinen kann die Herstellung von Esterverbindungen durch eine Verfahren der Bindung einer Carbonsäureverbindung zu einer Alkoholverbindung mit einem Kondensationsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid in der Gegenwart einer Base wie Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin; durch eine Verfahren unter Verwendung eines Säureanhydrids/Säurehalogenids; oder durch Umesterung unter Verwendung eines sauren Katalysators usw. erreicht werden. Zum Beispiel ist die Umesterung unter Verwendung einer Esterverbindung und einer Alkoholverbindung als eine allgemeine Verfahren bekannt, wie in Publikationen wie Chemical Review, Vol. 93, S. 1449 (1993) und Journal of Organic Chemistry, Vol. 50, S. 3618 (1985) beschrieben wird.
Bis jetzt ist die Umsetzung zur Einführung einer Seitenketteneinheit an eine Hydroxylgruppe an der Position 13 auf die Verfahren der Bindung einer Carbonsäure und einer aktivierten Carbonsäure (Thioester) an die Hydroxylgruppe, wie vorstehend beschrieben, beschränkt und es hat keinen Bericht über eine Verfahren der Einführung einer Esterverbindung als Vorstufe einer Seitenketteneinheit an die Hydroxylgruppe an der Position 13 durch eine Umesterung gegeben. Durch die Einführung einer Esterverbindung als Vorstufe einer Seitenketteneinheit kann eine Verbindung mit einer anderen funktionellen Gruppe gegenüber jener der herkömmlichen Seitenketteneinheit einfach hergestellt werden und die Möglichkeit, eine Verbindung mit einer anderen physiologischen Wirksamkeit als je zuvor zu erhalten, wird aufgeworfen. Im Allgemeinen wird die Umesterung in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, einer Aminbase wie 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen oder Titantetraalkoxid usw. durchgeführt, aber sogar eine Umesterung, wobei die Umsetzung zwischen Alkohol und Ester verläuft, wird auch z. B. in Journal of the American Chemical Society, S. 4195 (1951) berichtet.
Angesichts der Stand der Technik ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Einführung der Vorstufe einer Seitenketteneinheit durch Umesterung bereitzustellen und ein Baccatin-Derivat zu entwickeln, umfassend einen β-Ketoester verbunden über eine Esterbindung zu einer Hydroxylgruppe an der Position 13 in Baccatin und einen Prozess zu dessen Herstellung. Diese Aufgabe wurde erreicht auf der Grundlage der Entdeckung, dass wenn es dem β-Ketoester ermöglicht wird, mit einem Baccatin in Gegenwart entweder einer Zinnverbindung oder einer Aminbase, bevorzugt unter verringertem Druck, zu reagieren, wird der β-Ketoester über eine Esterbindung an das Baccatin durch Umesterung gebunden.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Einführung einer Vorstufe einer Seitenketteneinheit durch Umesterung in der Abwesenheit eines Katalysators bereitzustellen und der Versuch, ein Baccatin-Derivat mit einem β-Ketoester, gebunden über eine Esterbindung zu einer Hydroxylgruppe an der Position 13 in Baccatin zu entwickeln, wie auch ein Verfahren zur dessen Herstellung.
Die vorliegende Erfindung hat folgende Gesichtspunkte und Ausführungsformen:

(1) Der erste Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Baccatin-Derivat der allgemeinen Formel (I):
(wobei R¹ und R² gleichzeitig oder unabhängig eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, R³ irgendeinen aus der Gruppe von einem unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Furylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Pyridinylrest, einem Alkylrest, einem Hydroxyalkylrest, einem halogenierten Alkylrest, einem cyclischen Alkylrest und einer Thienylgruppe ausgewählten Rest bedeutet, R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, Bz eine Benzoylgruppe bedeutet und Ac eine Acetylgruppe bedeutet).
(2) Der zweite Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Baccatin-Derivats der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend beschrieben, welches das Umsetzen eines Baccatins bei 60°C bis 120°C mit einem Überschuss (5 bis 30 Äquivalente) eines β-Ketoesters in der Gegenwart einer Zinnverbindung oder einer Aminbase umfasst, wobei das Baccatin durch die allgemeine Formel (II) repräsentiert wird:
(wobei R¹ und R² gleichzeitig oder unabhängig eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, Bz eine Benzoylgruppe bedeutet und Ac eine Acetylgruppe bedeutet).
(3) Gemäß dem dritten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung in (2) vorstehend unter verringertem Druck durchgeführt.
(4) Der vierte Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Baccatin-Derivats der vorstehenden allgemeinen Formel (I), welches die Umsetzung eines Baccatins der allgemeinen Formel (II) bei 60°C bis 120°C mit einem Überschuss (5 bis 30 Äquivalente) eines β-Ketoesters in Abwesenheit eines Katalysators umfasst:
(wobei R¹ und R² gleichzeitig oder unabhängig eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, Bz eine Benzoylgruppe bedeutet und Ac eine Acetylgruppe bedeutet.
(5) Gemäß dem fünften Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung in (4) vorstehend unter verringertem Druck durchgeführt.
(6) Der sechste Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft weiter ein Baccatin-Derivat der allgemeinen Formel (III):
(wobei R¹ und R² gleichzeitig oder unabhängig eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Bz eine Benzoylgruppe bedeutet und Ac eine Acetylgruppe bedeutet).
(7) Der siebte Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Baccatin-Derivats der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend in (1) beschrieben, oder eines Baccatin-Derivats der allgemeinen Formel (III), wie vorstehend in (6) beschrieben, zur Herstellung von Taxoidverbindungen wie etwa Paclitaxel.

Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Baccatin kann 10-Deacetylbaccatin III, das aus Eiben extrahiert ist, eine dazu analoge Verbindung oder eine Verbindung, die durch Synthese aus einer niedermolekularen Verbindung erhalten wird, sein. Besonders ist 10-Deacetylbaccatin III geeignet, die vorliegende Erfindung wirksam zu erzielen.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete 10-Deacetylbaccatin III, in das eine Schutzgruppe eingeführt wurde, hat die vorstehende allgemeine Formel (II).
Die Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe in der vorstehenden Formel beinhaltet Schutzgruppen, die z. B. in „New Course of Experimental Chemistry, 14, Organic Synthesis V, Kapitel 11–1, zusammengestellt durch die Chemical Society of Japan" beschrieben sind. Spezifische Schutzgruppen beinhalten eine Triethylsilylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, Acetylgruppe, Allyloxycarbonylgruppe usw.
Der in der vorliegenden Erfindung verwendete β-Ketoester hat dann eine der folgenden Formeln:
(wobei R³ ein Rest ist, der aus einem unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Furylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Pyridinylrest, einem Alkylrest, einem Hydroxyalkylrest, einem halogenierten Alkylrest, einem cyclischen Alkylrest und einer Thienylgruppe, bevorzugt einer Phenylgruppe, p-Methoxyphenylguppe 2-Furylgruppe, o-Trifluormethylphenylgruppe, m-Fluorphenylgruppe und Cyclohexylgruppe ausgewählt wird. R⁴ ist ein Nucleus eines Alkohols zur Bildung eines Esters mit einer Carboxylgruppe und schließt eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Isopropylgruppe und Allylgruppe ein);
(wobei R³ ein Rest ist, der aus einem unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Furylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Pyridinylrest, einem Alkylrest, einem Hydroxyalkylrest, einem halogenierten Alkylrest, einem cyclischen Alkylrest und einer Thienylgruppe ausgewählt wird. Speziell kann als R³ eine Phenylgruppe, p-Methoxyphenylgruppe, 2-Furylgruppe, o-Trifluormethylphenylgruppe, m-Fluorphenylgruppe oder Cyclohexylgruppe erwähnt werden. R⁴ ist ein Nucleus eines Alkohols zur Bildung eines Esters mit einer Carboxylgruppe und schließt eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Isopropylgruppe und Allylgruppe ein. R⁵ ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, wobei Beispiele des Alkylrests eine Methylgruppe, Ethylgruppe usw. einschließen);
(wobei R⁴ ein Nucleus eines Alkohols zur Bildung eines Esters mit einer Carboxylgruppe ist und spezifische Beispiele eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Isopropylgruppe und Allylgruppe einschließen. Weiterhin ist n eine ganze Zahl von 1 bis 5).
Der β-Ketoester kann als handelsübliches Produkt verwendet werden, oder er kann durch die Umsetzung eines Säurechlorids mit Methylacetoacetat hergestellt werden. Das Säurechlorid wird in diesem Fall durch eine allgemeine Umsetzung einer Carbonsäure mit Oxalylchlorid erhalten. Spezifische Bespiele der Carbonsäure schließen Methoxybenzoesäure, Monofluorbenzoesäure, Hydroxybenzoesäure und Trifluormethylbenzoesäure ein.
Der in der vorliegenden Erfindung verwendete β-Ketoester schließt z. B. Methyl-p-methoxybenzoylacetat, Methyl-o-trifluormethylbenzoylacetat, Methyl-m-trifluormethylbenzoylacetat, Methyl-p-trifluormethylbenzoylacetat, Methyl-o-fluorbenzoylacetat, Methyl-m-fluorbenzoylacetat, Methyl-2-furanoylacetat, Methyl-cyclohexanoylacetat, Methyl-2-oxocyclopentylacetat, Methyl-2-methylbenzoylacetat usw, ein.
Die Umsetzung von Baccatin mit einem β-Ketoester wird unter Verwendung eines Überschuss an β-Ketoester (5 bis 30 Äquivalente) ohne Zugabe eines anderen Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch wahlweise in Gegenwart eines anderen Lösungsmittels durchgeführt werden und derartige Lösungsmittel beinhalten ein Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt wie Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether und Cymen.
Das Verfahren des zweiten Gesichtspunkts der vorliegenden Erfindung wird in Gegenwart einer Zinnverbindung oder einer Aminbase durchgeführt. Sogar, wenn eine Titanverbindung, welche allgemein bei einer Umesterung verwendet wird wie Tetraisopropyltitanat, eine andere als die vorstehend beschriebene Verbindung, kann die gewünschte Verbindung erhalten werden, wenn auch die Ausbeute gering ist und eine große Menge an Nebenprodukten hergestellt werden. Die Zinnverbindung beinhaltet 1-Chlor-3-hydroxy-tetrabutyldistannoxan, 1,3-Dichlortetrabutyldistannoxan usw. und die Aminbase beinhaltet 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), 4-Pyrrolidinopyridin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen (DBU), Tri-n-octylamin usw. Die Umsetzung kann durch Zugabe der Zinnverbindung in einer Menge von 2%, bezogen auf Baccatin, und der Aminbase in einer Menge von bis zu 2 Äquivalenten, bezogen auf Baccatin, durchgeführt werden.
Zusätzlich kann das Verfahren des vierten Gesichtspunkts der vorliegenden Erfindung auch in Abwesenheit eines Katalysators, der allgemein bei einer Umesterung verwendet wird, durchgeführt werden.
Weiterhin kann die Umsetzung von Baccatin mit einem β-Ketoester auch bei Normaldruck durchgeführt werden, aber dies resultiert in einer langen Reaktionszeit; deshalb wird die Umsetzung bevorzugt unter verringertem Druck von 0,5 bis 400 mmHg unter Verwendung einer Vakuumanlage wie einem Aspirator und einer Vakuumpumpe durchgeführt. Besonders bevorzugte Bedingungen sind 0,5 bis 1 mmHg, wenn die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, oder 20 bis 40 mmHg, wenn ein Lösungsmittel zugegeben wird. Die Umsetzung wird bei 60 bis 120°C, bevorzugt 90°C für 1,5 bis 24 Stunden, bevorzugt 2,5 bis 5 Stunden durchgeführt.
Ein Überschuss an β-Ketoester wird durch dessen Abscheiden in der Vakuumleitung zurückgewonnen und kann wieder verwertet werden.
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung speziell durch den Verweis auf ein typisches Beispiel, in welchem das verwendete Baccatin 10-Deacetylbaccatin III ist, beschrieben.
10-Deacetylbaccatin III, wobei die Hydroxylgruppen an den Positionen 7 und 10 geschützt worden sind, kann durch das folgende Reaktionsschema I hergestellt werden:
Triethylsilylchlorid, Imidazol und Dichlormethan werden zu 10-Deacetylbaccatin III (Verbindung (1)) zugegeben, und das Gemisch wird bei 0 bis 100°C, bevorzugt 20°C, für 0,5 bis 100 Stunden, bevorzugt 3 Stunden, umgesetzt, um die Verbindung (2) zu ergeben, wobei die Hydroxylgruppe an der Position 7 geschützt worden ist.
Benzyloxycarbonylchlorid, 4-Dimethylaminopyridin und Dichlormethan werden zu Verbindung (2) zugegeben, und das Gemisch wird bei –20°C bis 30°C, bevorzugt 0°C, für 0,5 bis 100 Stunden, bevorzugt 14 Stunden, umgesetzt, um die Verbindung (3) zu ergeben, wobei eine Benzyloxycarbonylgruppe an der Position 10 eingeführt worden ist.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem β-Ketoester, eingeführt in eine Hydroxylgruppe durch Umesterung an der Position 13 in 10-Deacetylbaccatin III, mit geschützten Hydroxylgruppen an den Positionen 7 bis 10, kann durch das folgende Reaktionsschema II hergestellt werden:
Der β-Ketoester und, wenn notwendig, eine Zinnverbindung oder eine Aminbase als Katalysator werden zu Verbindung (3), das ist 10-Deacetylbaccatin III, wobei die Hydroxylgruppen an den Positionen 7 und 10 geschützt worden sind, zugegeben, und das Gemisch wird unter verringertem Druck bei 80 bis 120°C, bevorzugt 90°C, für 1,5 bis 24 Stunden, bevorzugt 5 Stunden, umgesetzt, wobei eine Esterverbindung (Verbindung (4)) erhalten wird.
Taxoidverbindungen können über verschiedene Stufen aus dem in der vorliegenden Endung als Startmaterial erhaltenen Baccatin-Derivat hergestellt werden.
Es ist so möglich, als resultierende Taxoid-Derivate neben Paclitaxel und Docetaxel Verbindungen mit einer Nicht-Phenyl funktionellen Gruppe als Seitenkette an der Position 3'zu erhalten; Verbindungen mit einer anderen funktionellen Gruppe als eine Benzoylgruppe oder t-Butoxycarbonylgruppe an einer Aminogruppe an der Position 3' zu erhalten; und Verbindungen mit verschiedenen Acylgruppen, gebunden an Hydroxylgruppen an den Positionen 7 und 10, zu erhalten und es kann erwartet werden, dass Verbindungen mit Antitumor Aktivität, welche unterschiedlich von den bisher bekannten Verbindungen sind, erhalten werden.
Wie im Detail vorstehend beschrieben, stellt die vorliegende Erfindung ein Baccatin-Derivat durch Bindung eines β-Ketoesters mittels einer Esterbindung zu einer Hydroxylgruppe an der Position 13 in Baccatin wie 10-Deacetylbaccatin III durch Umesterung zwischen diesen beiden in Abwesenheit eines Katalysators oder in der Gegenwart einer Zinnverbindung oder einer Aminbase, bevorzugt unter verringertem Druck wie auch ein Verfahren zu dessen Herstellung bereit.
Weiterhin sind die Baccatin-Derivate der vorliegenden Erfindung nützlich als Startmaterialien zur Herstellung von Taxoidverbindungen wie Paclitaxel als Antikrebswirkstoff.
Beispiele
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung genauer beschrieben, welches jedoch nicht beabsichtigt die vorliegende Erfindung einzuschränken.
Herstellungsbeispiel 1
(Herstellung des β-Ketoesters)
5,4 ml Methylacetoacetat wurden zu 4,4 g Natriumhydrid, dispergiert in 100 ml Tetrahydrofuran, bei 0°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurden 9,4 g p-Methoxybenzoylchlorid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, bei derselben Temperatur von 0°C dazu gegeben, und das Gemisch wurde dann für 3 Stunden gerührt. Wässriges, gesättigtes Ammoniumchlorid und Methanol wurden zu der Reaktionslösung zugegeben, welche dann extrahiert und gereinigt wurde, wobei der gewünschte β-Ketoester erhalten wurde.
Diese Verbindung wurde in Chloroform-d gelöst und durch ¹H-NMR analysiert und ihre Struktur wurde durch Zuordnung jedes Peaks bestimmt und es wurde so bestätigt, dass das Produkt der β-Ketoester der folgenden Strukturformel war:
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) von Methyl p-methoxybenzoylacetat 3,75 (0,95H*3, s), 3,79 (0,05H*3, s), 3,85 (0,05H*3, s), 3,88 (0,95H*3, s), 3,96 (0,95H*2, s), 6,90–7,00 (2H, m), 7,72–7,78 (0,05H*2, m), 7,90–7,99 (0,95H*2, m), 12,55 (0,05H, s)
Beispiel 1
Herstellung von 7-Triethylsilyl-10-benzyloxycarbonyl-13-(3-phenyl-3-keto-propanoyl)-10-deacetylbaccatin III
6,9 ml Ethylbenzoylacetat und 11 mg 1-Chlor-3-hydroxy-tetrabutyldistannoxan wurden zu 1,586 g der Verbindung (Verbindung (3), C₄₃H₅₆O₁₂Si, ein Molekulargewicht von 792,99) zugegeben, das ist 10-Deacetylbaccatin III (1), wobei eine Hydroxylgruppe an der Position 7 mit einer Triethylsilylgruppe geschützt wurde und eine Hydroxylgruppe an der Position 10 mit einer Benzyloxycarbonylgruppe durch die herkömmliche Verfahren geschützt wurde und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 3 Stunden umgesetzt und der Überschuss an Ethylbenzoylacetat wurde in einer Kugelrohrdestillationsanlage abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 1,901 g der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Diese Verbindung wurde in Chloroform-d gelöst und durch ¹H-NMR analysiert, und ihre Struktur wurde durch Zuweisung jedes Peaks bestimmt, und es wurde so bestätigt, dass das Produkt durch die Strukturformel, die als Verbindung (4) in der Reaktionsgleichung II gezeigt ist, repräsentiert wurde.
¹H-NMR (500 MHz, CDCL₃) der Esterverbindung δ(ppm)
12,51 (0,30H, s), 8,03–8,12 (2H, m), 7,95–8,03 (0,70H*2, m), 7,78–7,85 (0,30H*2, m), 7,30-7,68 (11H, m), 6,32 (0,30H, s), 6,27 (0,70H, s), 6,19–6,30 (1H, m), 5,75 (0,30H, s), 5,63–5,72 (1H, m), 5,17, 5,24 (0,30H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 5,16–5,22 (0,70H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 4,97 (0,30H, bd, J = 8,3 Hz), 4,92 (0,70H, bd, J = 7,9 Hz), 4,50 (0,30H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,45 (0,70H, dd, J = 10,7, 6,7 Hz), 4,26–4,33 (1H, m), 4,09–4,20 (1H + 0,70H*2, m), 3,84 (0,30H, d, J = 6,7 Hz), 3,79 (0,70H, d, J = 7,0 Hz), 2,48–2,59 (1H, m), 2,20–2,44 (2H, m), 2,37 (0,30H*3, s), 2,23 (0,70H*3, s), 2,14 (0,30H*3, d, J = 0,9 Hz), 2,01 (0,70H*3, d, J = 0,9 Hz), 1,85–1,95 (1H, m), 1,71 (0,30H*3, s), 1,69 (0,70H*3, s), 1,22 (0,30H*3, s), 1,20 (0,70H*3, s), 1,19 (0,30H*3, s), 1,17 (0,70H*3, s), 0,86–0,95 (9H, m), 0,52–0,63 (6H, m)
Beispiel 2
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer dass 1,3-Dichlortetrabutyldistannoxan als Zinnverbindung verwendet wurde.
1,03 ml Ethylbenzoylacetat und 3 mg 1,3-Dichlortetrabutyldistannoxan wurden zu 238 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben und bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 3 Stunden umgesetzt, und der Überschuss an Ethylbenzoylacetat wurde in einer Kugelrohrdestillationsanlage abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 252 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Eine ¹H-NMR-Analyse ergab ebenfalls, dass diese Verbindung identisch zu der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung ist.
Beispiel 3
Verbindung (4) wurde unter Verwendung von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) als Aminbase anstelle von 1-Chlor-3-hydroxy-tetrabutyldistannoxan in Beispiel 1 hergestellt.
1,72 ml Ethylbenzoylacetat und 61 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden zu 396 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 5,5 Stunden umgesetzt und die Reaktionslösung wurde dann in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, konzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 449 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Eine ¹H-NMR-Analyse indizierte ebenfalls, dass diese Verbindung identisch zu der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung ist.
Beispiele 4 und 5
Eine Benzyloxycarbonylgruppe war an der Position 10 von Baccatin in Beispiel 3 vorliegend, aber in diesem Beispiel wird gezeigt, dass dieselbe Umsetzung sogar mit einer Acetylgruppe oder Allyloxycarbonylgruppe an dieser Position durchgeführt werden kann.
1.03 ml Ethylbenzoylacetat und 36 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden zu Baccatin (0,3 mmol), das an der Position 7 mit einer Triethylsilylgruppe und an der Position 10 mit einer Acetylgruppe oder einer Allyloxycarbonylgruppe geschützt ist, zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 3 Stunden umgesetzt, und die Reaktionslösung wurde in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, konzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um die Esterverbindung zu ergeben. Die Messergebnisse der Ausbeute, ¹H-NMR usw. werden nachstehend beschrieben.
(Beispiel 4: Baccatin, wobei eine Acetylgruppe als Schutzgruppe an der Position 10 verwendet wird)
Ausbeute: 231 mg, Rückgewinnung: 90,9%.
¹H-NMR 500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,51 (0,4H, s), 8,08 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,96–8,02 (0,6H*2, m), 7,79–7,83 (0,4H*2, m), 7,43-7,68 (6H, m), 6,49 (0,4H, s), 6,44 (0,6H, s), 6,18–6,30 (1H, m), 5,75 (0,4H, s), 5,63–5,72 (1H, m), 4,98 (0,4H, d, J = 7,9 Hz), 4,93 (0,6H, d, J = 7,9 Hz), 4,51 (0,4H, dd, J = 6,7, 10,7 Hz), 4,46 (0,6H, dd, J = 6,7, 10,6 Hz), 4,26–4,33 (1H, m), 4,09–4,20 (1H + 0,6H*2, m), 3,87 (0,4H, d, J = 7,0 Hz), 3,82 (0,6H, d, J = 7,1 Hz), 2,47–2,60 (1H, m), 2,15–2,43 (2H, m), 2,37 (0,4H*3, s), 2,23 (0,6H*3, s), 2,19 (0,4H*3, s), 2,17 (0,6H*3, s), 2,12 (0,4H*3, d, J = 0,9 Hz), 1,99 (0,6H*3, d, J = 0,9 Hz), 1,70 (0,4H*3, s), 1,68 (0,6H*3, s), 1,25 (0,4H*3, s), 1,22 (0,6H*3, s), 1,20 (0,4H*3, s), 1,18 (0,6H*3, s), 0,88–0,98 (9H, m), 0,53–0,65 (6H, m)
(Beispiel 5: Baccatin, wobei als Schutzgruppe an der Position 10 eine Allyloxycarbonylgruppe verwendet wird)
Ausbeute: 257 mg, Rückgewinnung: 96,3%.
¹H-NMR 500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,51 (0,3H, s), 8,03–8,12 (2H, m), 7,94–8,03 (0,7H*2, m), 7,77–7,85 (0,3H*2, m), 7,44–7,70 (6H, m), 6,31 (0,3H, s), 6,18–6,31 (1H, m), 6,25 (0,7H, s), 5,90–6,01 (1H, m), 5,75 (0,3H, s), 5,65–5,71 (1H, m), 5,35–5,42 (1H, m), 5,24–5,32 (1H, m), 4,98 (0,3H, d, J = 6,3 Hz), 4,92 (0,7H, d, J = 6,2 Hz), 4,59–4,72 (2H, m), 4,50 (0,3H, dd, J = 6,7, 10,7 Hz), 4,45 (0,7H, dd, J = 6,7, 10,4 Hz), 4,26–,34 (1H, m), 4,09–4,20 (1H + 0,7H*2, m), 3,84 (0,3H, d, J = 7,1 Hz), 3,79 (0,7H, d, J = 7,0 Hz), 2,48–2,58 (1H, m), 2,20–2,44 (2H, m), 2,37 (0,3H*3, s), 2,24 (0,7H*3, s), 2,13 (0,3H*3, bs), 2,00 (0,7H*3, bs), 1,86–1,95 (1H, m), 1,71 (0,3H*3, s), 1,69 (0,7H*3, s), 1,24 (0,3H*3, bs), 1,22 (0,7H*3, bs), 1,21 (0,3H*3, s), 1,20 (0,7H*3, s), 0,88–0,98 (9H, m), 0,54–0,64 (6H, m)
Beispiel 6
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, außer dass 4-Pyrrolidinopyridin als Aminbase verwendet wurde.
343 μl Ethylbenzoylacetat und 15 mg 4-Pyrrolidinopyridin wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 3 Stunden umgesetzt, und die Reaktionslösung wurde in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, konzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 82 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Beispiel 7
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, außer dass N,N-Dimethylanilin als Aminbase verwendet wurde.
343 μl Ethylbenzoylacetat und 13 μl N,N-Dimethylanilin wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 2,5 Stunden umgesetzt, und die Reaktionslösung wurde in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, konzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 84 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Beispiel 8
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, außer dass Tri-n-octylamin als Aminbase verwendet wurde.
343 μl Ethylbenzoylacetat und 44 μl Tri-n-octylamin wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 2,5 Stunden umgesetzt, und die Reaktionslösung wurde in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, konzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 102 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Beispiel 9
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, außer dass 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen (DBU) als Aminbase verwendet wurde.
343 μl Ethylbenzoylacetat und 15 μl DBU wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 2,5 Stunden umgesetzt, und die Reaktionslösung wurde dann in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, konzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 82 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Beispiel 10
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, außer dass Imidazol als Aminbase verwendet wurde.
343 μl Ethylbenzoylacetat und 7 mg Imidazol wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 3 Stunden umgesetzt, und die Reaktionslösung wurde dann in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, konzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 76 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Beispiel 11
In der Umsetzung in Beispiel 1 wurde kein Lösungsmittel verwendet, aber in der Umsetzung in diesem Beispiel wurde Diethylenglykoldimethylether als Lösungsmittel verwendet 430 μl Ethylbenzoylacetat, 5 mg derselben Zinnverbindung wie in Beispiel 1 verwendet und 2 ml Diethylenglykoldimethylether wurden zu 396 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg bis 1 mmHg) für 15 Stunden umgesetzt, und der Überschuss an Ethylbenzoylacetat wurde in einer Kugelrohrdestillationsanlage abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 434 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Beispiel 12
Die Umsetzung wurde unter Verwendung p-Cymen als Lösungsmittel durchgeführt.
430 μl Ethylbenzoylacetat, 5 mg derselben Zinnverbindung wie in Beispiel 1 und 2 ml p-Cymen wurden zu 396 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (30 bis 40 mmHg) für 11 Stunden umgesetzt, und der Überschuss an Ethylbenzoylacetat wurde in einer Kugelrohrdestillationsanlage abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 460 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Beispiel 13
Die Umsetzung wurde unter Verwendung von Triethylenglykoldimethylether als Lösungsmittel durchgeführt.
430 μl Ethylbenzoylacetat, 61 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 0,2 ml Triethylenglykoldimethylether wurden zu 396 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (30 bis 40 mmHg) für 5 Stunden umgesetzt, und die Reaktionslösung wurde in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, aufkonzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 417 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Ein ¹H-NMR indizierte, dass die in den Beispielen 6 bis 13 erhaltenen Verbindungen identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung sind.
Beispiele 14 bis 20
Die gewünschte Verbindung wurde unter Verwendung von unterschiedlichen zu Ethylbenzoylacetat als β-Ketoester verschiedenen β-Ketoestern hergestellt.
Nachstehend werden Ausbeute usw. gezeigt, wenn verschiedene β-Ketoester verwendet wurden.
β-Ketoester (5 Äquivalente relativ zu Verbindung (3)), 61 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 0,2 ml Triethylenglykoldimethylether wurden zu 396 mg der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (30 bis 40 mmHg) für 5 Stunden umgesetzt, wobei verschiedene Baccatin-Derivate erhalten wurden. Die Ausbeute, ¹H-NMR usw. werden nachstehend beschrieben.
(Beispiel 14: Methyl-p-methoxybenzoylacetat)
Ausbeute: 379 mg, Rückgewinnung: 78,1%.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,56 (0,2H, s), 8,03–8,12 (2H, m), 7,93–8,00 (0,8H*2, m), 7,75–7,79 (0,2H*2, m), 7,57–7,64 (1H, m), 7,14–7,52 (7H, m), 6,95–7,02 (2H, m), 6,32 (0,2H, s), 6,27 (0,8H, s), 6,17–6,30 (1H, m), 5,62–5,70 (1H, m), 5,17, 5,24 (0,2H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 5,14, 5,23 (0,8H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 4,98 (0,2H, bd, J = 9,8 Hz), 4,92 (0,8H, bd, J = 7,9 Hz), 4,50 (0,2H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,45 (0,8H, dd, J = 10,7, 6,7 Hz), 4,26–4,33 (1H, m), 4,13–4,20 (1H, m), 4,06, 4,11 (0,8H*2, ABq, J = 15,2 Hz), 3,90 (0,8H*3, s), 3,88 (0,2H*3, s), 3,84 (0,2H, d, J = 6,7 Hz), 3,79 (0,8H, d, J = 6,7 Hz), 2,48–2,58 (1H, m), 2,37 (0,2H*3, s), 2,25 (0,8H*3, s), 2,13 (0,2H*3, d, J = 1,2 Hz), 2,02 (0,8H*3, d, J = 1,2 Hz), 1,85–1,94 (1H, m), 1,71 (0,2H*3, s), 1,69 (0,8H*3, s), 1,22 (0,2H*3, s), 1,18–1,22 (1H, m), 1,17 (0,8H*3, s), 0,86–0,97 (9H, m), 0,52–0,63 (6H, m)
(Beispiel 15: Methyl-o-trifluormethylbenzoylacetat)
Ausbeute: 397 mg, Rückgewinnung: 78,8%.
¹H-NMR 500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,37 (0,70H, s), 8,05–8,12 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55–7,78 (4H, m), 7,30–7,51 (7H, m), 6,30 (0,70H, s), 6,28 (0,30H, s), 6,18–6,27 (1H, m), 5,65–5,71 (1H, m), 5,41 (0,70H, s), 5,24, 5,17 (0,70H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 5,23, 5,16 (0,30H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 4,94 (1H, bd, J = 9,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,30 (1H, bd, J = 8,5 Hz), 4,18 (1H, bd, J = 8,5 Hz), 4,10, 3,98 (0,30H*2, ABq, J = 15,9 Hz), 3,77–3,85 (1H, m), 2,48–2,57 (1H, m), 2,35-2,44 (0,70H, m), 2,28 (0,30H*3, s), 2,27 (0,70H*3, s), 2,24–2,32 (0,70H + 0,30H*2, m), 2,10-2,13 (0,70H*3, m), 2,05–2,08 (0,30H*3, m), 1,86–1,93 (1H, m), 1,70 (0,70H*3, s), 1,69 (0,30H*3, s), 1,23 (0,70H*3, bs), 1,20 (0,7H*3 + 0,3H*3, s), 1,16 (0,30H*3, s), 0,87–0,96 (9H, m), 0,52–0,63 (6H, m)
(Beispiel 16: Methyl-m-trifluormethylbenzoylacetat)
Ausbeute: 284 mg, Rückgewinnung: 56,3%.
¹H-NMR 500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,50 (0,55H, s), 8,24 (0,45H, bs), 8,18 (0,45H, bd, J = 8,0 Hz), 8,05–8,12 (2H, m), 8,05 (0,55H, bs), 7,98 (0,55H, bd, J = 8,0 Hz), 7,92 (0,45H, bd, J = 7,9 Hz), 7,79 (0,55H, bd, J = 8,0 Hz), 7,70 (0,45H, t, J = 7,9 Hz), 7,56–7,65 (1H + 0,55H, m), 7,30–7,51 (7H, m), 6,32 (0,55H, s), 6,27 (0,45H, s), 6,19–6,30 (1H, m), 5,78 (0,55H, s), 5,65–5,71 (1H, m), 5,24, 5,17 (0,55H*2, ABq, J = 12,3 Hz), 5,23, 5,16 (0,45H*2, ABq, J = 12,0 Hz), 4,97 (0,55H, bd, J = 8,3 Hz), 4,92 (0,45H, bd, J = 8,0 Hz), 4,50 (0,55H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,45 (0,45H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,28–4,35 (1H, m), 4,19, 4,13 (0,55H*2, ABq, J = 15,4 Hz), 4,13–4,19 (1H, m), 3,84 (0,55H, d, J = 7,0 Hz), 3,79 (0,45H, d, J = 7,1 Hz), 2,48–2,60 (1H, m), 2,35–2,44 (1H, m), 2,36 (0,55H*3, s), 2,23–2,32 (1H, m), 2,27 (0,45H*3, s), 2,15 (0,55H*3, d, J = 1,2 Hz), 2,03 (0,45H*3, d, J = 1,2 Hz), 1,86–1,94 (1H, m), 1,71 (0,55H*3, s), 1,69 (0,45H*3, s), 1,23 (0,45H*3, s), 1,21 (0,45H*3, s), 1,20 (0,55H*3, s), 1,17 (0,55H*3, s), 0,88–0,94 (9H, m), 0,53–0,61 (6H, m)
(Beispiel 17: Methyl-p-trifluormethylbenzoylacetat)
Ausbeute: 362 mg, Rückgewinnung: 71,8%.
¹H-NMR 500 MHz, CDCl3) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,51 (0,60H, s), 8,11 (0,40H*2, d, J = 8,2 Hz), 8,05–8,10 (2H, m), 7,92 (0,60H*2, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (0,40H*2, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (0,60H*2, d, J = 8,8 Hz), 7,57–7,64 (1H, m), 7,32–7,52 (7H, m), 6,32 (0,60H, s), 6,27 (0,40H, s), 6,20–6,30 (1H, m), 5,79 (0,60H, s), 5,65–5,71 (1H, m), 5,24, 5,17 (0,60H*2, ABq, J = 12,3 Hz), 5,22, 5,16 (0,40H*2, ABq, J = 12,1 Hz), 4,97 (0,60H, bd, J = 8,3 Hz), 4,93 (0,40H, bd, J = 8,0 Hz), 4,50 (0,60H, dd, J = 10,6, 6,9 Hz), 4,45 (0,40H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,29–4,34 (1H, m), 4,18, 4,13 (0,4H*2, ABq, J = 15,6 Hz), 4,12-4,20 (1H, m), 3,84 (0,60H, d, J = 6,7 Hz), 3,79 (0,40H, d, J = 7,0 Hz), 2,48–2,59 (1H, m), 2,23-2,44 (2H, m), 2,36 (0,60H*3, s), 2,26 (0,40H*3, s), 2,15 (0,60H*3, bd, J = 1,2 Hz), 2,03 (0,40H*3, bd, J = 1,2 Hz), 1,86–1,95 (1H, m), 1,71 (0,60H*3, s), 1,69 (0,40H*3, s), 1,22 (0,60H*3, s), 1,204 (0,40H*3, s), 1,200 (0,60H*3, s), 1,17 (0,40H*3, s), 0,87–0,95 (9H, m), 0,53–0,61 (6H, m)
(Beispiel 18: Methyl-m-fluorbenzoylacetat)
Ausbeute: 367 mg, Rückgewinnung: 76,6%.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,49 (0,50H, s), 8,03–8,12 (2H, m), 7,74–7,79 (0,50H, m), 7,66–7,72 (0,50H, m), 7,30–7,64 (11H, m), 6,32 (0,50H, s), 6,27 (0,50H, s), 6,19–6,30 (1H, m), 5,73 (0,50H, s), 5,63–5,71 (1H, m), 5,24, 5,17 (0,50H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 5,23, 5,16 (0,50H*2, ABq, J = 12,1 Hz), 4,97 (0,50H, bd, J = 8,0 Hz), 4,92 (0,50H, bd, J = 7,9 Hz), 4,50 (0,50H, dd, J = 10,6, 6,6 Hz), 4,45 (0,50H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,27–4,34 (1H, m), 4,08–4,20 (3H, m), 3,84 (0,50H, d, J = 6,7 Hz), 3,79 (0,50H, d, J = 6,7 Hz), 2,48–2,59 (1H, m), 2,20–2,43 (2H, m), 2,36 (0,50H*3, s), 2,25 (0,50H*3, s), 2,14 (0,50H*3, d, J = 1,3 Hz), 2,02 (0,50H*3, d, J = 1,4 Hz), 1,86–1,94 (1H, m), 1,79 (0,50H*3, s), 1,69 (0,50H*3, s), 1,22 (0,50H*3, s), 1,20 (0,50H*3, s), 1,19 (0,50H*3, s), 1,18 (0,50H*3, s), 0,86–0,95 (9H, m), 0,52–0,63 (6H, m)
(Beispiel 19: Methyl-2-furanoylacetat)
Ausbeute: 224 mg, Rückgewinnung: 48,2%.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,03 (0,15H, s), 8,03–8,12 (2H, m), 7,13–7,68 (12H, m), 6,62 (0,85H, dd, J = 3,7, 1,9 Hz), 6,56 (0,15H, dd, J = 3,6, 1,8 Hz), 6,31 (0,15H, s), 6,27 (0,85H, s), 6,18–6,30 (1H, m), 5,71 (0,15H, s), 5,65–5,70 (1H, m), 5,23, 5,16 (0,15H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 5,22, 5,15 (0,85H*2, ABq, J = 12,1 Hz), 4,98 (0,85H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,97 (0,15H, bd, J = 9,8 Hz), 4,93 (0,85H, bd, J = 8,3 Hz), 4,84 (0,15H, d, J = 7,0 Hz), 4,80 (0,85H, d, J = 7,0 Hz), 4,50 (0,15H, dd, J = 10,4, 6,4 Hz), 4,27–4,35 (1H, m), 4,13–4,20 (1H, m), 4,04, 3,94 (0,85H*2, ABq, J = 15,5 Hz), 2,47–2,57 (1H, m), 2,37 (0,15H*3, s), 2,29 (0,85H*3, s), 2,20–2,40 (2H, m), 2,12 (0,15H*3, bs), 2,04 (0,85H*3, bs), 1,85–1,93 (1H, m), 1,72 (0,15H*3, bs), 1,71 (0,85H*3, bs), 1,23 (0,15H*3, s), 1,22 (0,85H*3, s), 1,20 (0,15H*3, s), 1,19 (0,85H*3, s), 0,88–0,95 (9H, m), 0,52–0,62 (6H, m)
(Beispiel 20: Methyl-cyclohexanoylacetat)
Ausbeute: 279 mg, Rückgewinnung: 59,0%.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,06 (0,4H, s), 8,03–8,12 (2H, m), 7,57–7,63 (1H, m), 7,43–7,51 (2H,m), 7,31–7,43 (5H, m), 6,30 (0,4H, s), 6,28 (0,6H, s), 6,22 (0,6H, bt, J = 8,4 Hz), 6,14 (0,4H, bt, J = 8,6 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,16, 5,23 (2H, ABq, J = 12,2 Hz), 5,05 (0,4H, s), 4,90–4,99 (1H, m), 4,42–4,51 (1H, m), 4,26–4,33 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,81 (0,4H, d, J = 7,4 Hz), 3,78 (0,6H, d, J = 7,0 Hz), 3,56, 3,66 (0,6H*2, ABq, J = 15,5 Hz), 2,66 (0,6H*3, bs), 2,48–2,57 (2H, m), 2,32 (0,4H*3, s), 2,26 (0,6H*3, s), 2,15–2,35 (2H, m), 2,09 (0,4H*3, bs), 1,78–1,95 (5H, m), 1,70 (0,4H*3, s), 1,69 (0,6H*3, s), 1,59–1,74 (3H, m), 1,25–1,43 (3H, m), 1,20 (3H, bs), 1,17 (3H, bs), 0,87–0,95 (9H, m), 0,53–0,62 (6H, m)
Beispiele 21 bis 23
In den Beispielen 14 bis 20 wurden die Umsetzungen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, aber in den Beispielen 21 bis 23 wurden die Baccatin-Derivate in Abwesenheit eines Lösungsmittel hergestellt.
Nachstehend werden Ausbeute usw. gezeigt, wenn verschiedene β-Ketoester verwendet wurden.
β-Ketoester (20 Äquivalente relativ zu Verbindung (3)) und 12 mg (oder 37 mg in Beispiel 23) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) wurden zu 79 mg (oder 396 mg in Beispiel 23) der Verbindung (3) in Beispiel 1 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck für 1,5 Stunden (oder für 4 Stunden in Beispiel 23) umgesetzt, wobei verschiedene Baccatin-Derivate erhalten wurden. Die Ausbeute, ¹H-NMR usw. werden nachstehend beschrieben.
(Beispiel 21: Methyl-p-methoxybenzoylacetat)
Ausbeute: 103 mg, Rückgewinnung: quantitativ
Das Produkt war die Esterverbindung, der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist wie in Beispiel 14 gezeigt:
(Beispiel 22: Methyl-o-fluorbenzoylacetat)
Ausbeute: 91 mg, Rückgewinnung: 94,8%.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,56 (0,45H, s), 8,18–8,22 (0,45H, m), 8,03–8,12 (0,55H*2 + 0,45H, m), 7,92–8,01 (1H, m), 7,14–7,70 (11H, m), 6,31 (0,45H, s), 6,29 (0,55H, s), 6,20–6,29 (1H, m), 6,00 (0,45H, s), 5,68 (0,45H, d, J = 6,9 Hz), 5,67 (0,55H, d, J = 6,9 Hz), 5,17, 5,242 (0,45H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 5,16, 5,236 (0,55H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 4,96 (0,45H, bd, J = 8,2 Hz), 4,93 (0,55H, bd, J = 8,6 Hz), 4,50 (0,45H, dd, J = 10,4, 6,7 Hz), 4,47 (0,55H, dd, J = 10,7, 6,8 Hz), 4,28–4,33 (1H, m), 4,13-4,20 (1H + 0,55H, m), 4,09 (0,55H, dd (AB), J = 16,6, 3,5 Hz), 3,85 (0,45H, d, J = 7,0 Hz), 3,81 (0,55H, d, J = 7,0 Hz), 2,48–2,58 (1H, m), 2,38 (0,45H*3, s), 2,26 (0,55H*3, s), 2,23–2,40 (2H, m), 2,13 (0,45H*3, bs), 2,09 (0,55H*3, bs), 1,86–1,93 (1H, m), 1,71 (0,45H*3, s), 1,70 (0,55H*3, s), 1,22 (0,45H*3, s), 1,20 (0,55H*3, s), 1,19 (0,45H*3, s), 1,17 (0,55H*3, s), 0,91 (9H, t, J = 15,9 Hz), 0,52–0,62 (6H, m)
(Beispiel 23: Methylcyclopropanoylacetat)
Ausbeute: 400 mg, Rückgewinnung: 88,6%.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
δ(ppm)
12,18 (0,05H, s), 8,04–8,10 (2H, m), 7,58–7,64 (1H, m), 7,45–7,52 (2H, m), 7,31–7,43 (5H, m), 6,30 (0,05H, s), 6,28 (0,95H, s), 6,20–6,28 (0,95H, m), 6,11–6,17 (0,05H, m), 5,66 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,16, 5,23 (1H*2, ABq, J = 12,2 Hz), 4,94 (1H, bd, J = 8,2 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 6,7, 9,7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,79 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,74, 3,69 (1H*2, ABq, J = 15,0 Hz), 2,52 (1H, ddd, J = 6,7, 9,5, 14,4 Hz), 2,22–2,37 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,05–2,12 (1H, m), 2,08 (3H, s), 1,85–1,93 (1H, m), 1,70 (3H, s), 1,15–1,23 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,00–1,08 (2H, m), 0,87–0,96 (9H, m), 0,53–0,63 (6H, m)
Beispiel 24
(Herstellung von 7-Triethylsilyl-10-benzyloxycarbonyl-13-(3-phenyl-3-keto-propanoyl)-10-deacetyl-baccatin III)
0,343 ml Ethylbenzoylacetat wurden zu 79 mg der Verbindung (Verbindung (3), C₄₃H₅₆O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 792,99), das ist 10-Deacetylbaccatin III (1) zugegeben, wobei eine Hydroxylgruppe an der Position 7 mit einer Triethylsilylgruppe geschützt wurde und eine Hydroxylgruppe an der Position 10 mit einer Benzyloxycarbonylgruppe gemäß der herkömmlichen Verfahren geschützt wurde, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 3 Stunden umgesetzt und diese Lösung wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 85 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben.
Diese Verbindung wurde in Chloroform-d gelöst und durch ein ¹H-NMR analysiert und ihre Struktur wurde durch Zuweisung jedes Peaks bestimmt. So wurde bestätigt, dass das Produkt durch die als Verbindung (4) in der Reaktionsgleichung II gezeigte Strukturformel, repräsentiert wird. Das ¹H-NMR dieser Verbindung war identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 25
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 durchgeführt, außer dass die Reaktionstemperatur 70°C betrug.
0,343 ml Ethylbenzoylacetat wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 27 Stunden umgesetzt, und der Überschuss an Ethylbenzoylacetat wurde in einer Kugelrohrdestillationsanlage abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 85 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Ein ¹H-NMR indizierte auch, dass diese Verbindung identisch mit der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung ist.
Beispiel 26
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24. durchgeführt, außer dass die Reaktionstemperatur 50°C betrug.
0,343 ml Ethylbenzoylacetat wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 21 Stunden umgesetzt, und diese Lösung wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 8 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Eine ¹H-NMR Analyse indizierte auch, dass diese Verbindung identisch mit der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung ist. Das Ausgangsmaterial wurde auch mit 71 mg zurückgewonnen.
Beispiel 27
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 durchgeführt, außer dass der Druck während der Umsetzung Atmosphärendruck (760 mmHg) war.
0,343 ml Ethylbenzoylacetat wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben und bei 90°C bei Atmosphärendruck für 24 Stunden reagieren lassen und die Lösung wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 77 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Eine ¹H-NMR Analyse indizierte auch, dass diese Verbindung identisch mit der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung ist.
Beispiel 28
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 durchgeführt, außer dass der Druck während der Umsetzung ein verringerter Druck (20 mmHg) war und die Menge an Ethylbenzoylacetat verringert war.
0,086 ml Ethylbenzoylacetat wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben, und bei 90°C unter verringertem Druck (20 mmHg) für 10 Stunden umgesetzt, und der Überschuss an Ethylbenzoylacetat wurde in einer Kugelrohrdestillationsanlage abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 88 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Eine ¹H-NMR Analyse indizierte auch, dass diese Verbindung identisch mit der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung ist.
Beispiel 29
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 durchgeführt, außer dass der Druck während der Umsetzung ein verringerter Druck (20 mmHg) war und die Menge an Ethylbenzoylacetat verringert war.
0,034 ml Ethylbenzoylacetat wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben, und bei 90°C unter verringertem Druck (20 mmHg) für 24 Stunden umgesetzt, und diese Lösung wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 40 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Eine ¹H-NMR Analyse indizierte auch, dass diese Verbindung identisch mit der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung ist. Weiterhin wurde das Ausgangsmaterial mit 43 mg zurückgewonnen.
Beispiel 30
Die Umsetzung in Beispiel 24 wurde in der Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, aber in diesem Beispiel wurde die Umsetzung unter Verwendung von Triethylenglykoldimethylether als Lösungsmittel durchgeführt.
0,086 ml Ethylbenzoylacetat und 0,2 ml Triethylenglykoldimethylether wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben, und bei 90°C unter verringertem Druck (20 mmHg) für 24 Stunden umgesetzt, und diese Lösung wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 87 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Eine ¹H-NMR Analyse indizierte auch, dass diese Verbindung identisch mit der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung ist.
Beispiel 31
Die Umsetzung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 30 durchgeführt, außer dass die Menge an Ethylbenzoylacetat verringert war.
0,034 ml Ethylbenzoylacetat und 0,2 ml Triethylenglykoldimethylether wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben, und bei 90°C unter verringertem Druck (20 mmHg) für 20 Stunden umgesetzt, und diese Lösung wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 61 mg der Esterverbindung (Verbindung (4), C₅₂H₆₂O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 939,14) zu ergeben. Eine ¹H-NMR Analyse indizierte auch, dass diese Verbindung identisch mit der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung ist. Weiterhin wurde das Ausgangsmaterial mit 27 mg zurückgewonnen.
Beispiele 32 und 33
In Beispiel 24 war die Position 10 in Baccatin eine Benzyloxycarbonylgruppe, aber in diesen Beispielen wird gezeigt, dass dieselbe Umsetzung durchgeführt werden kann, sogar wenn die Gruppe an der Position 10 eine Acetylgruppe oder eine Allyloxycarbonylgruppe ist.
0,343 ml Ethylbenzoylacetat wurden zu dem Baccatin (0,1 mmol), das an der Position 7 mit einer Triethylsilylgruppe und an der Position 10 mit einer Acetylgruppe oder einer Allyloxycarbonylgruppe geschützt war, zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (0,5 mmHg) für 3 Stunden umgesetzt, und der Überschuss an Ethylbenzoylacetat wurde in einer Kugelrohrdestillationsanlage abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um die Esterverbindung zu ergeben. Die Messresultate der Ausbeute, ¹H-NMR usw. werden nachstehend beschrieben.
(Beispiel 32: Baccatin, wobei als Schutzgruppe an der Position 10 eine Acetylgruppe verwendet wird.) Ausbeute 77 mg, Rückgewinnung: 91%
Das Produkt ist die Esterbindung, der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe als das der Verbindung in Beispiel 4.
(Beispiel 33: Baccatin, wobei als Schutzgruppe an der Position 10 eine Allyloxycarbonylgruppe verwendet wird.)
Ausbeute 85 mg, Rückgewinnung: 96%
Das Produkt ist die Esterverbindung, der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe als das der Verbindung in Beispiel 5.
Beispiele 34 bis 42
Als β-Ketoester können unterschiedliche β-Ketoester, die zu Ethylbenzoylacetat verschieden sind, verwendet werden, um die gewünschte Verbindung herzustellen.
Nachstehend werden Ausbeute usw. beschrieben, wenn verschiedene β-Ketoester verwendet wurden.
β-Ketoester (10 oder 20 Äquivalente relativ zu Verbindung (3)) wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben, und bei 90°C unter verringertem Druck (20 mmHg) umgesetzt, um verschiedene Baccatin-Derivate ergeben wurden. Die Menge an β-Ketoester, Reaktionszeit, Ausbeute, ¹H-NMR usw. sind wie folgt.
(Beispiel 34: Methyl-p-methoxybenzoylacetat)
β-Ketoester: 10 Äquivalente, Reaktionszeit: 7 Stunden, Ausbeute: 96 mg, Rückgewinnung: 99%.
Das Produkt ist die Esterverbindung, der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe wie das der Verbindung in Beispiel 14.
(Beispiel 35: Methyl-m-fluorbenzoylacetat)
β-Ketoester: 10 Äquivalente, Reaktionszeit: 6 Stunden, Ausbeute: 84 mg, Rückgewinnung: 88%.
Das Produkt ist die Esterverbindung, der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe wie das der Verbindung in Beispiel 18.
(Beispiel 36: Methyl-o-fluorbenzoylacefat)
β-Ketoester: 10 Äquivalente, Reaktionszeit: 6 Stunden, Ausbeute: 88 mg, Rückgewinnung: 92%.
Das Produkt ist die Esterverbindung, der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe wie das der Verbindung in Beispiel 22.
(Beispiel 37: Methyl-p-fluorbenzoylacetat)
β-Ketoester: 10 Äquivalente, Reaktionszeit: 6 Stunden, Ausbeute: 90 mg, Rückgewinnung: 94%.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
σ(ppm)
7,10–8,13 (m, 14H), 6,14–6,35 (m, 2H), 5,60–5,74 (m, 1H), 5,10–5,30 (m, 2H), 4,88–5,04 (m, 1H); 4,40–4,55 (m, 1H), 4,26–4,35 (m, 1H), 4,05–4,22 (m, 3H), 3,74–3,91 (m, 1H), 2,48–2,60 (m, 1H), 2,22–2,44 (m, 5H), 1,97–2,18 (m, 3H), 1,84–1,96 (m, 1H), 1,65–1,74 (m, 3H), 1,15-1,24 (m, 6H), 0,82–0,98 (m, 9H), 0,50–0,64 (m, 6H)
(Beispiel 38: Methyl-m-trifluormethylbenzoylacetat)
Ausbeute: 284 mg, Rückgewinnung: 56,3%.
Das Produkt ist die Esterverbindung der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe wie das der Verbindung in Beispiel 16.
(Beispiel 39: Methyl-2-furanoylacetat)
β-Ketoester: 20 Äquivalente, Reaktionszeit: 8 Stunden, Ausbeute: 61 mg, Rückgewinnung: 66%.
Das Produkt ist die Esterverbindung der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe wie das der Verbindung in Beispiel 19.
(Beispiel 40: Methylcyclohexanoylacetat)
β-Ketoester: 10 Äquivalente, Reaktionszeit: 6 Stunden, Ausbeute: 90 mg, Rückgewinnung: 95%.
Das Produkt ist die Esterverbindung der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe wie das der Verbindung in Beispiel 20.
(Beispiel 41: Methylcyclopropanoylacetat)
β-Ketoester: 10 Äquivalente, Reaktionszeit: 6 Stunden, Ausbeute: 85 mg, Rückgewinnung: 94%.
Das Produkt ist die Esterverbindung der folgenden Strukturformel und sein ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) ist dasselbe wie das der Verbindung in Beispiel 23.
(Beispiel 42: Methyl-2-oxocyclopentylacetat)
β-Ketoester: 20 Äquivalente, Reaktionszeit: 5 Stunden, Ausbeute: 84 mg, Rückgewinnung: 93%.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Esterverbindung der folgenden Strukturformel:
σ(ppm)
0,53–0,60(m, 6H, TES), 0,86–0,93 (m, 9H, TES), 1,17 (s), 1,21 (s), 1,56 (s), 1,69 (s), 1,70 (s), 2,05 (s), 1,86–1,98(m, 2H), 2,12–2,58 (m, 8H), 3,22 (t, J = 7,6 Hz, 2'–H), 3,24 (t, J = 8,8 Hz, 2'–H), 3,80 (d, J = 6,7 Hz, 3-H), 3,81 (d, J = 5,5 Hz, 3–H), 4,17 (d, J = 8,8 Hz, 20-H), 4,30 (d, J = 8,6 Hz, 20-H), 4,45 (dd, J = 6,8, 10,4 Hz, 7-H), 4,49 (dd, J = 6,7, 10,7 Hz, 7-H), 4,95 (m, 1H; 5-H), 5,16 (d, J = 12,2 Hz, Bn), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, Bn), 5,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H, 2-H), 6,16 (t, J = 8,3 Hz, 13-H), 6,24 (t, J = 9,0 Hz, 13-H), 6,27 (s, 10-H), 6,31 (s, 10-H), 7,16–7,26 (m, 1H), 7,32–7,42 (m, 4H), 7,45–7,52 (m, 2H), 7,57–7,64 (m, 1H), 8,06–8,11 (m, 2H)
Beispiel 43
In den Beispielen 34 bis 42 war die Bedingungen des verringerten Druckes 20 mmHg, aber in Beispiel 43 wurde die Umsetzung bei einem Druck von 1 mmHg durchgeführt.
384 mg Methyl-2-methylbenzoylacetat wurden zu 79 mg der Verbindung (3) in Beispiel 24 zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C unter verringertem Druck (1 mmHg) für 25 Stunden umgesetzt, und die Reaktionslösung wurde in eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, konzentriert und durch eine Kieselgelsäule gereinigt, um 19 mg der Esterverbindung (C₅₃H₆₄O₁₄Si, ein Molekulargewicht von 953,17) zu ergeben.
Diese Verbindung wurde in Chloroform-d gelöst und durch ¹H-NMR analysiert, und ihre Struktur wurde durch Zuweisung jedes Peaks bestimmt. So wurde bestätigt, dass das Produkt durch die folgende Strukturformel repräsentiert wurde.
σ(ppm)
0,48–0,64 (m, 6H), 0,78–0,99 (m, 9H), 1,08–1,37 (m, 9H), 1,50–2,44 (m, 12H), 2,44–2,60 (m, 1H), 3,69–3,91 (m, 1H), 4,07–4,19 (m, 2H), 4,23–4,35 (m, 1H), 4,37–4,53 (m, 1H), 4,86–5,03 (m, 1H), 5,10–5,29 (m, 2H), 5,61–5,76 (m, 1H), 6,14–6,46 (m, 2H), 7,12–7,68 (m, 11H), 7,77-8,14 (m, 4H)

Claims

Baccatin-Derivat de allgemeinen Formel (I):
wobei R¹ und R² gleichzeitig oder unabhängig eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, R³ einen aus einem unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Furylrest, einem unsubstituierten oder substituierten Pyridinylrest, einem Alkylrest, einem Hydroxyalkylrest, einem halogenierten Alkylrest, einem cyclischen Alkylrest und einer Thienylgruppe ausgewählten Rest bedeutet, R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, Bz eine Benzoylgruppe bedeutet und Ac eine Acetylgruppe bedeutet.
Verfahren zur Herstellung eines Baccatin-Derivats der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, umfassend das Umsetzen eines Baccatins der allgemeinen Formel (II):
wobei R¹ und R² gleichzeitig oder unabhängig eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, Bz eine Benzoylgruppe bedeutet und Ac eine Acetylgruppe bedeutet, bei 60°C bis 120°C mit einem Überschuss (5 bis 30 Äquivalente) eines β-Ketoesters in Gegenwart einer Zinnverbindung oder einer Aminbase.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Umsetzung bei verringertem Druck durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Baccatin-Derivats der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, umfassend das Umsetzen eines Baccatins der allgemeinen Formel (Π):
wobei R¹ und R² gleichzeitig oder unabhängig eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, Bz eine Benzoylgruppe bedeutet und Ac eine Acetylgruppe bedeutet, bei 60°C bis 120°C mit einem Überschuss (5 bis 30 Äquivalente) eines β-Ketoesters in Abwesenheit eines Katalysators.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Umsetzung bei verringertem Druck durchgeführt wird.
Baccatin-Derivat der allgemeinen Formel (III):
wobei R¹ und R² gleichzeitig oder unabhängig eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Bz eine Benzoylgruppe bedeutet und Ac eine Acetylgruppe bedeutet.
Verwendung eines Baccatin-Derivats der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Baccatin-Derivats der allgemeinen Formel (III) gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von Taxoidverbindungen wie etwa Paclitaxel.