CN104039771B - 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了由10‑脱乙酰巴卡亭(III)起始至卡巴他赛(I)的方法，包括7‑OH单甲硅烷基化（经过式V）或者7,13‑二甲硅烷基化（经过式XI、XII）的步骤。还描述了卡巴他赛的异丙醇溶剂化物及其制备方法。

Description

包括C(7)-OH和C(13)-OH甲硅烷基化或仅C(7)-OH甲硅烷基化 的用于制备卡巴他赛的方法
技术领域
本发明涉及用于制备具有更好收率和纯度的卡巴他赛（Cabazitaxel）及其中间物(intermediate)的改进的方法，该方法避免了使用有害(hazardous)试剂。
背景技术
卡巴他赛，化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧紫杉-11-烯-13α-基酯，用式(I)表示。
卡巴他赛是与强的松（prednisone）结合指示的微管抑制剂，用于治疗患有激素难治性转移性前列腺癌且预先用含多西他赛（docetaxel）的治疗方案治疗的病人，其商品名为
美国专利US5,847,170公开了通过使用10-脱乙酰巴卡亭（10-deacetylbaccatin）III合成卡巴他赛。如美国专利US5,847,170中公开的卡巴他赛的合成概括为图式-I
图式-I如美国专利US5,847,170中公开的卡巴他赛的合成
美国专利US5,847,170中公开的方法的主要缺点为，通过在吡啶中使用三甲基氯硅烷（trimetheyl silyl chloride）使10-DAB甲硅烷基化的过程中，形成了几种副产物，且甲硅烷基化产物仅以40-50%的收率获得。
本方法避免了使用有害试剂，如在甲硅烷基化步骤中的吡啶和在去保护步骤中的三乙胺氟化氢络合物（3HF.Et3N）。
本方法还使用了化学计算量的碘甲烷以用于甲基化，相比之下，在专利US5,847,170描述的方法中所使用的碘甲烷的量要高得多，实施例1中使用碘甲烷作为溶剂。
美国专利US5,962,705公开了具有式(II)的卡巴他赛的中间物的合成。
多个专利公开了通过使用三乙基氯硅烷(triethylsilyl chloride)和咪唑使10-DAB甲硅烷基化，例如US6,410,757、US6,500,858、US6,727,369和US7,186,851中所描述的，这些内容在此仅作为参考引入。
Tetrahedron Letters,Vol.35,pp.5543-5546,1994公开了通过使用在二甲基甲酰胺中的三乙基氯硅烷和咪唑在C-7位上进行甲硅烷基化。
美国专利US5,962,705公开了在无水介质中通过在阴离子化剂例如一种或多种强碱的存在下使用碘甲烷或硫酸甲酯的甲基化作用。
发明概述
本发明的第一个方面提供了用于制备式(I)的卡巴他赛的第一种方法，
包括：
a)在碱和适合的有机溶剂的存在下，用甲硅烷基化剂处理式(III)的10-脱乙酰巴卡亭1-10小时，
以获得式(IV)的化合物；
b)在碱和甲基化剂的存在下，甲基化式(IV)的化合物，以获得式(V)的化合物；
c)在适合的有机溶剂和碱的存在下，去保护式(V)的化合物的甲硅烷基，以获得式(VI)的化合物；
d)在适合的有机溶剂和碱的存在下，甲基化式(VI)的化合物，以获得式(II)的化合物；
e)用式(VII)的酸或盐酯化式(II)的化合物的C-13位，
其中，R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基，其中R2表示支链的或无支链的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、苯基、叔丁基或含氮杂环基，R3和R4相同或不同且表示氢、烷基、烷氧基或任选地取代的芳基，且Ar表示芳基，优选苯基，从而获得通式(VIII)的产物；
f)去保护所述式(VIII)的产物的侧链，以获得式(IX)的化合物，其中R1和Ar如上定义；
g)任选地将式(IX)的化合物转化为卡巴他赛(I)。
在本发明的一个优选实施方案中，芳基（aryl rest）Ar为苯基（phenyl rest）Ph，R1为叔丁氧羰基（tert-Butyloxycarbonyl-rest）tBOC。在该实施方案中，不需要进行步骤g)，因为在该情况下式IX表示卡巴他赛。
如果Ar-与Ph-不同和/或R1与tBOC-不同，则进行方法1中可选的步骤g)，以将式IX的化合物转化为卡巴他赛。
本发明的第二个方面提供了用于制备式(I)的卡巴他赛的第二种方法，包括：
a)在碱和适合的有机溶剂的存在下，用甲硅烷基化剂处理式(III)的10-脱乙酰巴卡亭15-20小时，
以获得式(X)的化合物；
b)在适合的有机溶剂和碱的存在下，甲基化式(X)的化合物，以获得式(XI)的化合物；
c)在适合的有机溶剂和碱的存在下，去保护式XI化合物的甲硅烷基，以获得式(XII)的化合物；
d)在适合的有机溶剂和碱的存在下，甲基化式(XII)的化合物，以获得式(XIII)的化合物；
e)在适合的有机溶剂和碱的存在下，去保护式XIII化合物的C-13位上的甲硅烷基，以获得式(II)的化合物；
f)用式(VII)的酸或盐酯化式(II)的化合物的C-13位，
其中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基，其中R2表示支链的或无支链的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、苯基、叔丁基或含氮杂环基，R3和R4相同或不同且表示氢、烷基、烷氧基或任选地取代的芳基，且Ar表示芳基，优选苯基，从而获得通式(VIII)的产物；
g)去保护所述式(VIII)的产物的侧链，以获得式(IX)的化合物，其中R1和Ar如上定义；以及
h)任选地将式(IX)的化合物转化为卡巴他赛(I)。
优选，选择性地进行所述去保护步骤c)，使得大部分产物在C13-OH上而非在C7-OH上包含一个保护性甲硅烷基。
在一个优选实施方案中，芳基取代基Ar-是苯基取代基Ph-，且R1取代基是叔丁氧羰基取代基（tBOC-）。如此，在本发明一个优选实施方案中，合成的最终产物是卡巴他赛，也被称为(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(乙酰氧基)-15-{[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酰]氧基}-1-羟基-9,12-二甲氧基-10,14,17,17-四甲基-11-氧-6-氧杂四环[11.3.1.03,10.04,7]十七碳-13-烯-2-基苯甲酸酯。在该实施方案中，不需要进行步骤g)，因为在该情况下式IX表示卡巴他赛。
如果Ar-与Ph-不同和/或R1与tBOC-不同，则进行方法2中可选的步骤h)，以将式IX的化合物转化为卡巴他赛。
本发明的第三个方面涉及新的式(XII)化合物的中间物。
式(XII)的化合物在化学上为4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-9-氧-10β-甲氧基-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯(taxene)。
本发明的第四个方面涉及新的式(XIII)化合物的中间物。
式(XIII)的化合物在化学上为4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧基-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯。
本发明的第五个方面提供了卡巴他赛(I)的异丙醇溶剂化物。
附图说明
图1表示本发明的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的X射线（粉末）衍射图。
图2表示本发明的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的差示扫描量热分析（DSC）。
图3表示本发明的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的TGA。
发明详述
式(III)的10-脱乙酰巴卡亭III可通过本领域中任何已知的方法获得，例如US5,393,895、US5,736,366、US6,124,482和US5,453,521中所描述的那些方法。
第一种和第二种方法的步骤a)中式III的甲硅烷基化可以通过使用甲硅烷基化剂来进行。
所述甲硅烷基化剂可选自包括以下的组：三甲硅基卤化物、三乙硅基卤化物、叔丁基二甲硅基卤化物、三异丙基硅氧基甲基卤化物和三异丙基硅基卤化物。
第一种和第二种方法中式III的甲硅烷基化可以在碱的存在下进行，所述碱可选自于由有机碱或无机碱所组成的组。
所述有机碱可选自于由C1-C4烷基氨；单、二或三C1-C4烷基胺，如三乙基胺、二异丙基乙基胺；单、二或三羟基C1-C4烷基胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）、肼、咪唑和吡咯烷所组成的组。最优选的碱为咪唑。
所述无机碱可选自于由金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、碳酸钙和碳酸镁；金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钡、碳酸氢钙和碳酸氢镁；以及金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙和氢氧化镁所组成的组。
第一种和第二种方法中式III的甲硅烷基化可以在适合的溶剂的存在下进行。适合的溶剂可以选自于下组：醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；腈类，如乙腈；氯化烃类，如亚甲基氯、二氯乙烷；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚类，如二氧六环和四氢呋喃；及其混合物。最优选的溶剂为亚甲基氯。
第一种和第二种方法中式III的甲硅烷基化可以在-15℃至60℃，且更优选20℃至30℃的温度范围内进行，以获得甲硅烷基化产物。
所获得的甲硅烷基化产物可以通过使用适合的有机溶剂如甲基叔丁基醚来进一步纯化。
第一种方法中式III的甲硅烷基化可以进行约1-10小时且更优选4-5小时，由此产生仅带有一个甲硅烷基的产物。
第二方面中式III的甲硅烷基化可以进行约15-30小时且更优选18-20小时，由此产生带有位于两个不同位置的两个甲硅烷基的产物。
第一种和第二种方法的步骤b)和d)中羟基官能的甲基化可以在碘甲烷、硫酸甲酯、重氮甲烷、碳酸二甲酯、硝酸甲酯等的存在下进行。最优选的甲基源为碘甲烷。
第一种和第二种方法的步骤b)和d)中羟基官能的甲基化可以在碱金属氢化物如氢化钠；碱金属氨基化物如氨基化锂；或碱金属烷基化物如丁基锂的存在下进行。
第一种和第二种方法的步骤b)和d)中羟基的甲基化也可以在适合的溶剂的存在下进行。适合的溶剂可以选自：水；醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；腈类，如乙腈；氯化烃类，如亚甲基氯、二氯乙烷；醚类，如二乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚类，如二氧六环和四氢呋喃；及其混合物。最优选的溶剂为甲基异丁基醚和四氢呋喃的混合物。
第一种和第二种方法的步骤b)和d)中羟基的甲基化可以在-5℃至50℃，且更优选-5℃至15℃的温度范围内进行。
第一种和第二种方法的步骤c)中甲硅烷基的去保护可以在酸如氢氟酸或三氟乙酸或氟化物如四丁基氟化铵（TBAF）的存在下进行。
第一种和第二种方法的步骤c)中甲硅烷基的去保护可以在溶剂如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙醇和二甲基甲酰胺的存在下进行。
第一种和第二种方法的步骤c)中甲硅烷基的去保护可以在-5℃至50℃，且更优选-5℃至10℃的温度范围内进行。
进行第二种方法的步骤c)中的去保护，使得两个保护单元中连接到C7-OH上的一个被去除，而另一个仍然保留并继续保护C13-OH。这通过搅拌反应混合物约2-8小时来实现。更优选为约4-5小时。
式(II)的化合物在C-13位上的酯化可以通过使用现有技术例如US5,637,723和US5,847,170中所描述的方法来进行。
式(II)的化合物借助于通式(VII)的酸在C-13位上的酯化可以在缩合剂/偶联剂反应物的存在下进行。缩合剂可以选自：碳化二亚胺，如二环碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或乙基-(N-N’-二甲基氨基丙基碳化二亚胺和反应性碳酸酯，如二-2-吡啶基碳酸酯，且最优选碳化二亚胺。
式(II)的化合物在C-13位上的酯化可以在催化剂的存在下进行。催化剂可以选自氨基吡啶类，如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。
式(II)的化合物在C-13位上的酯化可以在适合的溶剂的存在下进行。适合的溶剂可以选自：水；醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；腈类，如乙腈；氯化烃类，如亚甲基氯、二氯乙烷；醚类，如二乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚类，如二氧六环和四氢呋喃；及其混合物。最优选的溶剂为乙酸乙酯。
式(II)的化合物借助于式(VII)的酸或盐在C-13位上的酯化可以在10-50℃的温度范围内进行，以获得式(VIII)的化合物。
式(VIII)的侧链的去保护可以在无机酸，如盐酸、硫酸或硝酸，或有机酸，如醋酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸或对甲苯磺酸的存在下进行。
式(VIII)的侧链的去保护可以在适合的溶剂的存在下进行。适合的溶剂可以选自：水；醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；腈类，如乙腈；氯化烃类，如亚甲基氯、二氯乙烷；醚类，如二乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚类，如二氧六环和四氢呋喃；及其混合物。最优选的溶剂为水和乙酸乙酯的混合物。
式(VIII)的侧链的去保护可以在-10℃至60℃，且优选0-5℃的温度范围内进行，以获得式(IX)的化合物。
当式IX的化合物中R1是叔丁氧羰基，且其中芳基是苯基时，其为式(I)的卡巴他赛。
通过本发明获得的卡巴他赛可能为卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的形式。
这里报道的XRPD数据通过使用Cu Kα射线获得，该射线具有1.541的波长并使用Bruker AXS D8advance粉末X射线衍射仪获得。
卡巴他赛的异丙醇溶剂化物可表征为：其XRPD在衍射角2-θ约7.3678,7.8537,8.9596,10.2918,12.5727,12.8651,13.3343,13.5721,14.4207,14.7600,15.1798,15.3152,15.6282,15.7413,16.5402,16.9857,17.6849,17.9590,18.3018,18.6973,18.7727,19.4610,20.4624,20.6809,21.1058,21.1565,21.4007,21.7609,21.9196,22.2176,23.1030,23.5156,23.7025,24.2617,24.7859,25.1584,25.8322,26.3237,27.0935,27.4874,27.7876,28.3142,28.9803,30.1735,30.6174,31.2054,31.5714,32.2104,32.3404,32.9802±0.2处有峰。
卡巴他赛的异丙醇溶剂化物可进一步表征为：其DSC曲线在约156.98℃具有吸热峰。
卡巴他赛的异丙醇溶剂化物可进一步表征为：其TGA曲线对应于约0.3494w/w%的重量损失。
式(XII)的化合物可表征为：其核磁共振谱带（NMR band）在约δ0.65(m,9H),0.96(s,3H),0.99(s,3H),0.99(t,J=8.4Hz,6H),1.48(s,3H),1.64(m,1H),1.94(s,3H),2.17(m,2H),2.20(s,3H),2.27(m,1H),3.27(s,3H),3.70(d,J=7.2Hz,1H),4.03(bs,2H),4.11(m,1H),4.52(s,1H,OH),4.86(s,1H),4.91(m,2H),5.02(d,J=7.2Hz,1H,OH),5.40(d,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),8.0(d,J=7.2Hz,2H)，且通过质谱进一步表征为：673(M+H)+。
式(XIII)的化合物可表征为：其核磁共振谱带在约δ0.65(m,6H),0.95(s,3H),0.99(s,3H),0.99(t,J=8.0Hz,9H),1.48(m,1H),1.52(s,3H),1.97(s,3H),2.10-2.22(m,2H),2.21(s,3H),2.66(m,1H),3.21(s,3H),3.30(s,3H),3.70(d,J=6.8Hz,1H),3.80(dd,J=10.4Hz&6.4Hz,1H),4.03&4.06(2×d,J=7.6Hz,2H),4.56(s,1H,OH),4.72(s,1H),4.87(m,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),5.38(d,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),7.99(d,J=7.2Hz,2H)，且通过质谱进一步表征为：687(M+H)+。
通过下列实施例提供适合于制备卡巴他赛的新方法的详细实验参数，这些实施例意图说明而非限制本发明所有可能的实施方案。
实施例
实施例1
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯的合成
在20-25℃下取100g的10-DAB并冷却至0-5℃。在0-5℃加入37.52g的咪唑并搅拌。搅拌10-15分钟后，在0-5℃加入55.30g三乙基氯硅烷在100ml亚甲基氯的溶液，并搅拌30-40分钟。将反应混合物置于室温下并搅拌4-5小时。将反应混合物用500ml去离子水稀释并搅拌10-20分钟。将有机相分离并用250ml DM水洗涤两次。再次用200ml10%的NaCl溶液洗涤有机相，并再将有机相分离并在低于40℃下浓缩，直至有机层减半。将正己烷加入残余物中并在20-25℃下搅拌30-40分钟。将浆液过滤并用200ml正己烷洗涤两次。将产物在50-55℃干燥6-8小时，获得113g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯。
收率：93.4%
实施例2
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯的合成
取7.7升二氯甲烷和936.9g咪唑。将反应混合物加热至20-25℃并搅拌15-30分钟。将50g10-DAB和2.5升10-DAB加入反应混合物中并在20-30℃下搅拌1小时。在一个单独的容器中加入2.5L二氯甲烷和207.4g三乙基氯硅烷。将该混合物在20-30℃下在1-2小时内缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物另行搅拌4-5小时。加入2.5L纯水并搅拌5-10分钟。将有机层分离并用含水HCl（250ml HCl溶解于2.5L水中）进行处理。搅拌5-10分钟后，将有机层分离。将2.5L水加入到有机层中并再次搅拌5-10分钟。将所述有机层分离并通过微米过滤器进行过滤。将所述层在低于40℃且减压下进行浓缩，以获得固体产物。向该固体中加入2.0L甲基叔丁基醚并搅拌5-10分钟。将所述溶液冷却至0-5℃并在相同的温度下搅拌1小时。将固体过滤并用甲基叔丁基醚进行洗涤（250×2）。将湿饼吸干(suck dried)1小时，并将获得的固体材料在40-50℃下真空干燥4-6小时，以获得556g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯。
收率：91.7%
色谱纯度：91.7%
实施例3
4α-乙酰氧-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯的合成
添加25g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯、125ml甲基叔丁基醚和50ml THF，并在20-25℃下搅拌10分钟。将反应混合物置于-5℃至0℃的温度下，向反应混合物中加入7.59g氢化钠并在-5℃至0℃下搅拌18-20小时。通过加入150ml二氯甲烷稀释反应混合物并搅拌10-20分钟。将13.68ml醋酸在10ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃下逐滴加入到反应混合物中并搅拌20-30分钟，随后加入DM水并在10-20℃下搅拌10-15分钟。将有机相分离并用100ml DM水洗涤两次和用50ml10%的NaCl溶液洗涤，并在低于40℃下浓缩以获得24.2g固体。
1H NMR(400MHz;CDCl3,ppm)δ:8.10(d,J=8.0Hz,2H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,2H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),4.90-4.97(m,3H),4.43(dd,J=7.2&10.8Hz,1H),4.30(d,J=8.4Hz,1H),4.15(d,J=8.4Hz,1H),3.88(d,J=6.8Hz,1H),3.41(s,3H),2.42-2.52(m,1H),2.27-2.28(m,4H),2.11(s,3H),2.03(d,J=5.6Hz,1H),1.86-1.92(m,1H),1.68(s,3H),1.58(brs,1H,OH),1.17(s,3H),1.07(s,3H),0.96(t,J=8.0Hz,9H),0.57(m,6H)
MS(ES+)m/z:673(M+H)+
收率：95%
实施例4
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯的合成
添加556g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯、1.39L二甲基乙酰胺并在-5℃至-15℃下搅拌。在相同的温度下向反应混合物中加入359.4g碘甲烷和7.59g氢化钠并搅拌1小时。将10.15g氢化钠再次加入反应混合物中并将反应混合物在-5℃至-15℃下搅拌4-5小时。将67.6ml醋酸缓慢加入到反应物中使得pH≤7。将2.78L纯水缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物在20-30℃下搅拌1-2小时。将沉淀物过滤并用水（2.78×3）洗涤湿饼。将湿饼干燥2小时。将固体材料在50-60℃下真空干燥4-6小时以获得560g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯。
实施例5
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧-1β,13α,7β-三羟基-11-紫杉烯的合成
将125ml THF加入到25g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯中。在20-25℃下搅拌5-10分钟之后，将反应混合物冷却至0-5℃。将55.8ml四丁基氟化铵（TBAF）加入到反应混合物中并在搅拌4-5小时之后，在20-25℃下加入溶于250ml DM水中的3.35ml醋酸的溶液并将反应混合物搅拌10-20分钟。将反应混合物用250ml乙酸乙酯稀释，将水相分离，并用250ml乙酸乙酯萃取。将有机相混合，用硫酸钠干燥并过滤。将有机相在低于45℃下浓缩。将正己烷加入到浆液中并在室温下搅拌1-1.5小时。将固体过滤并用正己烷洗涤两次。将产物在50-55℃下真空干燥20-24小时，以获得17g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧-1β,13α,7β-三羟基-11-紫杉烯。
收率：81.9%
实施例6
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧-1β,13α,7β-三羟基-11-紫杉烯的合成
将3.892升THF加入到25g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯中。在20-25℃下搅拌5-10分钟之后，将反应混合物冷却至0-5℃。将1.69ml四丁基氟化铵（TBAF）加入到反应混合物中并在0-5℃下搅拌4-5小时之后，加入溶于19.46L水中的106.2ml醋酸的溶液。将所得物在0-5℃下冷却并搅拌1-2小时。将获得的固体过滤并用纯水洗涤。将材料在室温下吸燥2-3小时，然后在50-60℃下真空干燥4-6小时。将固体材料用3.63L乙酸乙酯进行处理。将所得物在40-50℃下加热并于真空中在50℃下浓缩，以获得固体产物。将730ml甲基叔丁基醚加入固体中并在20-30℃下搅拌。将固体过滤并用370ml甲基叔丁基醚洗涤。将材料首先在室温下干燥30分钟，然后在40-50℃下真空干燥4-6小时。
收率：72.9%
色谱纯度：97.95%
实施例7
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯的合成
将10g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧-1β,13α,7β-三羟基-11-紫杉烯在60ml二甲基乙酰胺中的溶液搅拌直到溶液清澈，并冷却至-10℃至-15℃。将1.49g氢化钠加入到反应混合物中，随后逐滴加入7.31g碘甲烷。将反应混合物在-10℃至-15℃下搅拌3.5-4小时。将反应混合物在20-22℃倒入60ml20%的NH4Cl水溶液中，并在-10℃至-15℃下搅拌15-10分钟。将350ml水加入到反应混合物中。将获得的固体过滤，用20ml的水洗涤并干燥20分钟。通过使用50ml乙酸乙酯和15ml己烷纯化粗制材料，以获得5.35g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯。
收率：52%
实施例8
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯的合成
将325g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧-1β,13α,7β-三羟基-11-紫杉烯在1.95L的二甲基乙酰胺（DMA）中的溶液冷却至-10℃至-15℃。将734.5g碘甲烷和23.3g氢化钠加入反应混合物中。将反应混合物在-5℃至-15℃下搅拌1小时。将17.17g氢化钠加载入反应混合物中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌4-5小时。向此溶液中缓慢加入104.8ml醋酸并搅拌30分钟。向此反应混合物中加入3.25L纯水并将反应混合物在20-30℃下搅拌4小时。将反应物料过滤，用纯水（1.625×2）和甲醇（325×2）洗涤湿饼。将湿饼用4.06L甲醇（325×2）处理，将固体材料过滤并再次用甲醇洗涤。将获得的固体材料在40-50℃下真空干燥4-6小时，以获得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯。
收率=58.8%
色谱纯度：97.13%
实施例9
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β-二羟基-9-氧-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯的合成
在20-25℃下取30g10-DAB，并在氩气氛下冷却至0-5℃。在0-5℃下加入18.7g咪唑和6.7g DMAP并搅拌。在0-5℃下加入41.5g三乙基氯硅烷在50ml DCM中的溶液。将反应混合物置于室温下并搅拌18-20小时。用150ml DM水稀释反应物。将有机相分离并用100ml DM水洗涤两次。分离有机相，然后浓缩至干燥。通过柱层析法使用5-15%的乙酸乙酯和正己烷的溶液纯化产物。在低于40℃下将仅含有期望产物的部分浓缩至干燥，以获得25.5g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β-二羟基-9-氧-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯。
收率：59.8%
实施例10
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-9-氧-10β-甲氧基-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯的合成
在20-25℃下将96ml碘甲烷加入到24g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β-二羟基-9-氧-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯中并在0-5℃下搅拌。加入24mlTHF并在0-5℃下搅拌。将2.98g氢化钠加入到反应混合物中并在-5℃至0℃下搅拌。通过加入7.45g醋酸在100ml二氯甲烷中的溶液来稀释反应混合物并在0-5℃下搅拌10-20分钟，随后加入50ml DM水。将有机相分离并用40ml DM水洗涤。将有机层分离并浓缩直到出现固体。通过使用50ml乙酸乙酯和300ml正己烷使固体材料结晶。将浆液于真空中在30-40℃下过滤并干燥，以获得19g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-9-氧-10β-甲氧基-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯。
收率：77.7%
实施例11
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-9-氧-10β-甲氧基-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯的合成
将36ml的THF加入到12g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-9-氧-10β-甲氧基-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯中，在氮气中0-5℃下搅拌后，将18.3ml的四丁基氟化铵（TBAF）加入到反应混合物中并在0-5℃下搅拌4-5小时。通过加入10ml二氯甲烷和30ml DM水稀释反应混合物。分离有机层并用20ml DM水洗涤。浓缩有机层以获得固体残余物。通过柱层析法使用20-40%的乙酸乙酯和正己烷的溶液纯化固体残余物。在低于40℃下将仅含有期望产物的部分浓缩至干燥，以获得8.3g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-9-氧-10β-甲氧基-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯。
收率：86.5%
光谱数据：
1H NMR(400MHz;DMSO-d6,ppm)δ:0.65(m,9H),0.96(s,3H),0.99(s,3H),0.99(t,J=8.4Hz,6H),1.48(s,3H),1.64(m,1H),1.94(s,3H),2.17(m,2H),2.20(s,3H),2.27(m,1H),3.27(s,3H),3.70(d,J=7.2Hz,1H),4.03(bs,2H),4.11(m,1H),4.52(s,1H,OH),4.86(s,1H),4.91(m,2H),5.02(d,J=7.2Hz,1H,OH),5.40(d,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),8.0(d,J=7.2Hz,2H).
MS(ES+)m/z:673(M+H)+
实施例12
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯的合成
在20-25℃下将55ml的碘甲烷加入到5.5g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-9-氧-10β-甲氧基-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯。加入5.5ml THF并在0-5℃下搅拌。向反应混合物中加入0.65g的氢化钠并在-5℃至0℃下搅拌。通过加入0.93g醋酸在6ml二氯甲烷中的溶液来稀释反应混合物并在0-5℃下搅拌10-20分钟，随后加入38.5ml的DM水。分离有机相并用30ml DM水洗涤。分离有机层并浓缩直至出现固体。通过柱层析法使用5-25%的乙酸乙酯和己烷的溶液纯化固体材料，以获得4.5g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯。
收率：76.6%
光谱数据：
1H NMR(400MHz;DMSO-d6,ppm)δ:0.65(m,6H),0.95(s,3H),0.99(s,3H),0.99(t,J=8.0Hz,9H),1.48(m,1H),1.52(s,3H),1.97(s,3H),2.10-2.22(m,2H),2.21(s,3H),2.66(m,1H),3.21(s,3H),3.30(s,3H),3.70(d,J=6.8Hz,1H),3.80(dd,J=10.4Hz&6.4Hz,1H),4.03&4.06(2×d,J=7.6Hz,2H),4.56(s,1H,OH),4.72(s,1H),4.87(m,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),5.38(d,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),7.99(d,J=7.2Hz,2H).
MS(ES+)m/z:687(M+H)+
实施例13
4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯的合成
将19.8ml的THF加入到4.3g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯中，在氮气中0-5℃下搅拌后，将9.4ml的四丁基氟化铵（TBAF）加入到反应混合物中并在0-5℃下搅拌4-5小时。将反应混合物于真空中在低于25℃下浓缩至接近一半的体积。通过加入0.1ml醋酸在50ml水中的溶液稀释反应混合物。过滤浆液并将固体材料用30ml DM水洗涤。用50ml乙酸乙酯萃取滤液。将有机层浓缩至干燥并用100ml乙酸乙酯回流。过滤浆液并将固体材料于真空中在40-45℃下干燥，以获得1.05g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯。
收率：29.3%
实施例14
(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯的合成
在20-25℃下将0.78g的二环己基碳二亚胺和0.085g的4-(N,N-二甲氨基)吡啶相继加入到含有1.35g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯和1.41g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸在12ml的乙酸乙酯中的悬浮液中。将反应混合物在20-25℃下搅拌48小时。用50ml DM水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机相并用20ml5%的NaHCO3溶液洗涤，随后过滤。减压下在40℃浓缩有机相。通过层析法在100g硅胶上使用10%的乙酸乙酯和正己烷的溶液纯化获得的残余物。在低于40℃下将仅含有期望产物的部分浓缩至干燥，以获得1.2g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯。
收率：75%
实施例15
(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯的合成
将190g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯溶解在3.8L的四氢呋喃中并在20-30℃下搅拌30分钟。将20.24g的4-(N,N-二甲氨基)吡啶（DMAP）和198.8g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸加至反应混合物中，并在20-30℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入83.7g的二异丙基碳化二亚胺，并将反应混合物搅拌4-5小时。过滤固体并用四氢呋喃（425×2）洗涤。将滤液加入5.13L的水中并在20-30℃下搅拌反应物料3-4小时。将固体过滤并用水（425×2）洗涤。将固体用570ml甲醇再次洗涤并吸干2小时。将固体用1.33升的甲醇通过加热回流2小时来再次处理。将溶液冷却至室温并将固体过滤。将固体用570ml甲醇洗涤并吸干1小时。在40-50℃下真空干燥材料4-6小时，以获得260g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯。
收率：82.5%
色谱纯度：98.84%
实施例16
卡巴他赛的合成
将1.6g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯在15ml乙酸乙酯中的溶液和12ml0.25N的乙酸乙酯和HCl的溶液在0℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用20ml乙酸乙酯稀释并用15ml NaHCO3溶液洗涤。于真空中在低于40℃下浓缩有机相直至干燥。将产物通过柱层析法在100g硅胶上使用500ml的10%的乙酸乙酯和正己烷的溶液进行纯化。在低于40℃下将仅含有期望产物的部分进行浓缩至干燥，以获得1.0g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯。
收率：71%
光谱数据：
1H NMR(400MHz;CDCl3,ppm)δ:1.20(s,3H,CH3),1.21(s,3H,CH3),1.35(s,9H,t-Bu),1.69(s,1H,OH在1位),1.68(s,3H,CH3),1.76-1.79(m,1H,CH6aH6b),1.87(s,3H,CH3),2.24-2.29(m,2H,CH216),2.35(s,3H,COCH3),2.67-2.70(m,1H,CH6aH6b),3.30(s,3H,OCH3),3.45(s,3H,OCH3),3.45(brs,1H,OH在2’位),3.80(d,J=6.8Hz,1H,H3),3.85(dd,J=10.0&6.0Hz,1H,H7),4.17&4.29(2d,J=8.4Hz,1H每个,CH20aH20b&CH20aH20b),4.62(brs,1H,H-2’),4.79(s,1H,H-10),4.96(d,J=8.8Hz,1H,H-5),5.26(d,J=7.6Hz,1H,H-3’),5.43(d,J=9.2Hz,1H,CONH),5.62(d,6.8Hz,1H,H-2),6.20(t,1H,H-13),7.32-7.34(m,1H,芳族质子),7.38-7.42(m,4H,芳族质子),7.48(t,2H,OCOC6H5H在间位),7.60(t,1H,OCOC6H5,H在对位)and8.09(d,J=7.2Hz,2H,OCOC6H5,H在邻位)
MS(ES+)m/z:836(M+H)+&853(M+NH4)+
实施例17
卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的合成
将220g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯溶解在3.3L的甲醇和2.4g的HCl中。将溶液在20-30℃下搅拌6-7小时。搅拌后将1.76L的纯水缓慢加入上述溶液中，将反应物料在20-30℃下搅拌1小时。再将2.64L的纯水缓慢加入到反应混合物中并在20-30℃下搅拌1小时。将固体过滤并用高纯水（HPW）（1.1L×3）洗涤。将湿饼吸干并用1.2L异丙醇处理。将反应物料在20-30℃下搅拌1小时并冷却至0-10℃。过滤固体并用预冷的异丙醇（35ml×2）洗涤。将材料吸干1小时。将固体材料溶解于308ml的二氯甲烷中并在20-30℃下搅拌30分钟。将460ml异丙醇缓慢加入到反应混合物中，并将反应物料在20-30℃下搅拌30分钟。将1.85L的IPA再次缓慢加入并在20-30℃下搅拌2小时。将反应物料冷却至0至10℃并在0至10℃下搅拌1小时。过滤固体，用预冷的异丙醇（154×2）洗涤并吸干2小时。将材料在70-80℃下真空干燥6-8小时，以获得152g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯的IPA溶剂化物。
收率：69%
色谱纯度：99.79%
DSC：156.98℃
TGA：0.3494%w/w
PXRD角度2-θ（Cu Kα射线，λ=1.541）：7.3678,7.8537,8.9596,10.2918,12.5727,12.8651,13.3343,13.5721,14.4207,14.7600,15.1798,15.3152,15.6282,15.7413,16.5402,16.9857,17.6849,17.9590,18.3018,18.6973,18.7727,19.4610,20.4624,20.6809,21.1058,21.1565,21.4007,21.7609,21.9196,22.2176,23.1030,23.5156,23.7025,24.2617,24.7859,25.1584,25.8322,26.3237,27.0935,27.4874,27.7876,28.3142,28.9803,30.1735,30.6174,31.2054,31.5714,32.2104,32.3404,32.9802±0.2。

Claims (22)

1.用于制备卡巴他赛(I)的方法，包括下列步骤：
a)在咪唑和适合的有机溶剂的存在下，用甲硅烷基化剂在20-30℃下处理式(III)的10-脱乙酰巴卡亭1-10小时，
以获得式(IV)的化合物：
其中所述甲硅烷基化剂是三乙基甲硅烷基卤化物；
b)在二甲基乙酰胺和氢化钠的存在下，甲基化式(IV)的化合物，以获得式(V)的化合物；以及
c)在适合的有机溶剂和碱的存在下，去保护式(V)的化合物的三乙基甲硅烷基，以获得式(VI)的化合物；
d)在二甲基乙酰胺和氢化钠的存在下，甲基化式(VI)的化合物，以获得式(II)的化合物；以及
e)将式(II)的化合物任选地转化为卡巴他赛(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂为三乙基氯硅烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其中用于步骤a)中的处理的所述适合的有机溶剂选自下组：醇类、腈类、氯化烃类、偶极非质子溶剂、酯类、环醚类及其混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂为氯化烃。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述氯化烃为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的处理进行4-5小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲基化在甲基化剂的存在下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述甲基化剂为碘甲烷。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲基化在-5℃至+15℃下进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中，所述碱为四丁基氟化铵(TBAF)。
11.根据权利要求1所述的方法，其中用于去保护的所述适合的有机溶剂选自下组：醇类、腈类、氯化烃类、醚类、偶极非质子溶剂、酯类、环醚类及其混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述去保护在-5℃至+10℃下进行。
14.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)的化合物在C-13位上的酯化是通过用式(VII)的酸或盐对其进行处理来进行，
其中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基，其中R2表示支链的或无支链的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、苯基或含氮杂环基，R3和R4相同或不同且表示氢、烷基、烷氧基或任选地取代的芳基，且Ar表示芳基，从而获得通式(VIII)的产物
15.根据权利要求14所述的方法，其中R2表示叔丁基。
16.根据权利要求14所述的方法，其中将式VIII的化合物去保护，以获得式(IX)的化合物
17.根据权利要求16所述的方法，其中Ar为苯基取代基，且R1为叔丁氧羰基。
18.根据权利要求1所述的方法，其中将所获得的卡巴他赛进一步转化为卡巴他赛的异丙醇溶剂化物。
19.根据权利要求18所述的方法，包括：
a)将卡巴他赛溶解在二氯甲烷中以获得溶液，
b)向所述溶液中加入异丙醇，以及
c)分离卡巴他赛的异丙醇溶剂化物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所获得的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物表征为：X射线粉末衍射(XRD，(Cu-K-α))图在2-θ为7.3678,7.8537,8.9596,10.2918,12.5727,12.8651,13.3343,13.5721,14.4207,14.7600,15.1798,15.3152,15.6282,15.7413,16.5402,16.9857,17.6849,17.9590,18.3018,18.6973,18.7727,19.4610,20.4624,20.6809,21.1058,21.1565,21.4007,21.7609,21.9196,22.2176,23.1030,23.5156,23.7025,24.2617,24.7859,25.1584,25.8322,26.3237,27.0935,27.4874,27.7876,28.3142,28.9803,30.1735,30.6174,31.2054,31.5714,32.2104,32.3404,32.9802±0.2度具有峰值。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所获得的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物表征为：通过差示扫描量热法测量的熔融吸热为156.98℃。
22.根据权利要求19所述的方法，其中，所获得的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物表征为：通过热重分析法测量的卡巴他赛的重量损失为0.3494％。
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