CN108467378A - 一种二氢吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成领域，涉及一种新型的二氢吡喃酮类化合物，及其制备方法和用途。所述的二氢吡喃酮类化合物化学式如下通式I 所示，本发明经生物实验结果表明，所述的二氢吡喃酮类化合物对微管蛋白 (Tubulin) 具有良好的抑制活性，可用作制备防治与 Tubulin 相关的疾病的药物，特别是制备防治与 Tubulin 相关的癌症的药物；其中，R1为叔丁基时，R2为H；R1为H是，R2为‑CH2‑CH=CH‑CH3。
Description
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及新型二氢吡喃酮类化合物，其制备方法和应用，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与微管蛋白相关的疾病，特别是微管蛋白相关的癌症的用途。
背景技术
癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，运用科学的方法对癌症进行预防控制已成为全球最重要的公共卫生问题之一。近几十年来，随着疾病模式的转变和人口老龄化趋势，我国癌症负担日益增加，癌症防治面临严峻的形势。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。肿瘤细胞增长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败。据有关统计，90％以上的化疗失败与肿瘤细胞的多药耐药相关，常规治疗副作用大，治疗效果不佳，肿瘤预后复发，转移等现象迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。国际医学界将分子基础上的个体化化疗和靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。
微管(microtubule)是广泛存在于各种真核细胞中的一种中空管状结构(内径约15nm，外径约24-26nm，璧厚约5nm)。其基本组成单位是由α和β微管蛋白(tubulin)结合而成的异二聚体(heterodimer)。作为真核细胞的组分，微管具有多种重要的生物学功能。
近年来人们对微管参与信号转导的研究越来越多，已证明微管参与ehog、JNK、Wnt以及ERK蛋白激酶信号转导通路，信号分子可通过直接与微管作用或通过马达蛋白或通过一些支架蛋白来与微管作用。微管的信号转导功能具有重要的生物学作用，它与细胞的极化、微管的不稳定动力学行为、微管的稳定性变化、微管的方向性及微管的组织中心的位置均有关。(Nogales E.Annu.Rev.BioPhyS.Biomol.Struct.,2001,30:397-420,PhiliPE.T.,Clinical Cancer Research 2004,10(2):415-427,Wittmann T.,Hyman A.,Nat.CellBiof.2001,3(l):28-34,Gurdersen G.G.,Cook T.,Cell Biol.,1999,11(l):81-94)由于微管在肿瘤细胞的生长和发育中起到非常关键的作用，使得微管成为比较理想的抗肿瘤药物研究的靶点。
PM060184是2013年西班牙PharmaMar公司从马达加斯加海域采集到的海绵Lithoplocamia lithistoides提取得到的一种新型聚酮类化合物，对多种肿瘤细胞增殖抑制活性均为亚纳摩尔级，而且能够克服对P-gp介导的肿瘤耐药，目前正在进行I期临床研究。(María J.M et al.,J.Am.Chem.Soc.2013,135,10164-10171,P.Aviles et al.,Eur.J.Cancer,2013,49,A888,M.Hidalgo et al.,Eur.J.Cancer,2013,49,A889)PM060184分子具有4个手性中心及多烯等复杂骨架结构，依据现有公开专利，PM060184化学全合成需要35步，这极大提高了应用开发成本(WO2007144423A1，WO2014191578A1)。
基于现有技术的现状，本发明拟对PM060184进行构效关系研究和化学结构改造，提供新型具有较强抗肿瘤活性且化学合成难度较低的化合物。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供具有通式I结构的二氢吡喃酮类化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及一种含苯环或吡啶的二氢吡喃酮类化合物，该类化合物对多种肿瘤细胞具有亚纳摩尔抑制增殖活性，从而发挥防治癌症的作用。
其中，R1为叔丁基时，R2为H；R1为H是，R2为-CH2-CH＝CH-CH3。
本发明的目的之二在于，提供通式I所示化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于，提供包含通式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的目的之四在于，提供通式I所示化合物或其药学上可接受盐在制备防治肿瘤的药物中的应用。
第一方面，本发明提供具有通式I结构的二氢吡喃酮类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为叔丁基时，R2为H；R1为H是，R2为-CH2-CH＝CH-CH3。
第二方面，本发明提供如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：
第三方面，本发明提供如第一或第二方面所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐为所述化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸有机酸或天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、或铵盐；或与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐、或与乙醇胺盐；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸碱性氨基酸形成酯后的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、或乙酸盐。
第四方面，本发明提供了一种制备第一～第三方面中任一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)由片段B脱保护制备片段C；
(2)片段C发生缩合反应制得片段D；
(3)片段D与片段A发生偶联反应制备得通式I所示化合物。
本发明提供了含有治疗有效量的上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂。
本发明中，优选的化合物具有如下结构：
以化合物1-1为例，本发明的化合物的制备过程如下：
以1,3-丙二醇为原料，用TBS对羟基进行选择性保护，然后经过Dess-Martin氧化得到醛，与手性试剂进行羟醛缩合，构建两个手性中心；将裸露的羟基进行TBS保护，将手性辅基脱去；羟基氧化成醛然后与膦试剂进行Wittig反应；酯基用DIBAL-H还原成醇，然后用MnO2氧化成醛；然后与膦试剂进行Stork-Zhao反应得到顺式碘代烯烃；然后选择性脱除伯羟基的TBS保护基，然后将羟基经二氧化锰氧化生成醛，与膦试剂发生Wittig-Hornor反应，最后在浓盐酸的作用下关环得到片段A。
以1,3-丙二醇为原料，用TBDPS对羟基进行选择性保护，然后经过Dess-Martin氧化得到醛，然后与膦试剂进行Stork-Zhao反应得到顺式碘代烯烃。与叔丁基(S)-(1-氨基-3,3-二甲基-1-氧代-2-丁基)氨基甲酸进行偶联反应，然后将Boc保护脱去，与3-丁基锡基丙烯酸进行缩合得到锡中间体；与片段A发生偶联反应构建基本骨架。将TBDPS保护基脱去得到羟基，进行甲酰胺化得到目标产物。
本发明测试了所述化合物对人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞HT-29和人肝癌细胞HepG2的体外增殖抑制作用，结果显示，本发明的化合物显示出较好的癌细胞增殖抑制作用，其中化合物1-1对HepG2细胞系显示出强烈抑制作用，效果与对照化合物PM060184相当，但合成路线比PM060184少五步，更加简单高效，使得合成成本下降；本发明的化合物可以进一步研制开发新型的微管蛋白抑制剂和抗肿瘤药物。
本发明中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法；
本发明中，本发明的新型二氢吡喃酮类化合物尤其可制备微管蛋白抑制剂和抗肿瘤药物。由于微管蛋白在细胞分裂中有极其重要的作用，所以抑制微管蛋白可以抑制多种恶性肿瘤增殖；本发明所述的恶性肿瘤包括肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等多种肿瘤。
具体实施方式
实施例1：化合物1-1，(Z)-4-((S)-2-((S，2Z，4Z，6E)-8-((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基壬-2,4,6-三烯酰胺基)-3,3-二甲基丁酰氨基)丁-3-烯-1-基氨基甲酸酯(化合物1-1)的合成
步骤1:3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙醇的合成，反应式如下：
1,3-丙二醇(5g，65.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，随后依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(10g,66.35mmol)和咪唑(11g,162mmol)，室温搅拌过夜，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和盐水洗涤一次，有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物不经纯化，直接进行下一步反应；
步骤2:3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙醛的合成，反应式如下：
将3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙醇(1.90g,10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入戴斯马丁试剂(6.36g,15mmol)，室温搅拌4小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和盐水洗涤一次，有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到无色油状物1.55g，收率82％；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.81(t,J＝2.1Hz,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.61(td,J＝6.0,2.3Hz,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H).；
步骤3:(S)-4-苄基-3-((2R，3S)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-羟基-2-甲基戊酰基)-2-恶唑烷酮的合成，反应式如下：
氮气氛围冰浴下，将(R)-(-)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮(1.0g,4.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，随后加入四氯化钛(0.49mL,4.50mmol)，反应液冰浴搅拌5分钟后，加入鹰爪豆碱(2.51g,10.72mmol)冰浴下搅拌20分钟，随后加入3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙醛(0.89g 4.72mmol)，反应液冰浴反应1小时后，加入半饱和的氯化铵水溶液淬灭，反应液用硅藻土过滤并用二氯甲烷(100mL)稀释，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物1.29g，收率65％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.30-7.05(m,5H),4.65-4.55(m,1H),4.17-4.01(m,3H),3.82-3.66(m,3H),3.51(d,J＝1.8Hz,1H),3.18(dd,J＝8.3,13.1Hz,1H),2.70(dd,J＝9.4,13.4Hz,1H),1.75-1.63(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),0.82(s,9H),0.17(s,6H)；
步骤4:(S)-4-苄基-3-((2R，3S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基戊酰基)-2-恶唑烷酮的合成，反应式如下：
氮气氛围冰浴下将(S)-4-苄基-3-((2R，3S)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-羟基-2-甲基戊酰基)-2-恶唑烷酮(0.50g,1.18mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.32g,0.34mL,2.96mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，随后加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(0.35mL,1.54mmol)，反应室温搅拌过夜，反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物0.59g，收率93％；1H NMR(CDCl3,400MHz)7.31-7.10(m,5H),4.60-4.51(m,1H),4.17-4.01(m,3H),3.89-3.80(m,1H),3.71-3.56(m,2H),3.22(dd,J＝3.0,13.4Hz,1H),2.71(dd,J＝9.6,13.4Hz,1H),1.88-1.68(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(s,18H),0.02,0.00,0.00,-0.03(s,12H)；
步骤5:(2S，3S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基戊醇的合成，反应式如下：
将(S)-4-苄基-3-((2R，3S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基戊酰基)-2-恶唑烷酮(925mg,1.72mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，随后冰浴下加入硼氢化钠(261mg,6.9mmol)。反应液室温搅拌2小时后，冰浴下缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌1小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤一次和盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物471mg，收率75％；1H NMR(CDCl3,400MHz)3.95-3.88(m,1H),3.72-3.56(m,3H),3.52(dd,J＝5.1,10.6Hz,1H),2.87(br.s,1H),2.02-1.91(m,1H),1.68(q,J＝6.31Hz,1H),0.87(s,18H),0.78(d,J＝7.1Hz,3H),0.08(s,3H),0.06(s,3H),0.02(s,6H)；
步骤6:(2R，3S)-3,5-双(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基戊醛的合成，反应式如下：
将(2S，3S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基戊醇(500mg,1.40mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和二甲基亚砜(3mL)的混合溶剂中，随后加入三乙胺(0.96mL,6.90mmol)，反应液室温下搅拌10分钟，冰浴下加入三氧化硫吡啶，冰浴下搅拌2小时。然后用二氯甲烷稀释，1M稀盐酸淬灭。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物370mg，收率74％；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.79(s,1H),4.30(m,1H),3.65(m,2H),2.51(m,1H),1.69(m,2H),1.04(d,3H,J＝6.9Hz),0.88-0.85(m,18H),0.03-0.07(m,12H)；
步骤7：(4S，5S，E)-5,7-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2,4-二甲基庚-2-烯酸乙酯的合成，反应式如下：
将((2R，3S)-3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2-甲基戊醛(45mg,0.13mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，随后加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(113mg,0.31mol)，反应液60℃反应17小时，随后将反应液冷却至室温，真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物53mg，收率96％；1H NMR(CDCl3,400MHz):6.71(dd,1H,J＝1.5,10.2Hz),4.19(m,2H),3.77(m,1H),3.66(m,2H),2.61(m,1H),1.85(d,3H,J＝1.5Hz),1.68(m,2H),1.30(t,3H,J＝7.2Hz),0.98(d,3H,J＝6.9Hz),0.90(m,18H),0.05(m,12H)；
步骤8：(4S，5S，E)-5,7-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2,4-二甲基庚-2-烯醇的合成，反应式如下：
将(4S，5S，E)-5,7-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2,4-二甲基庚-2-烯酸乙酯(80mg,0.18mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，移至-78℃低温反应器中。随后加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液)(400μL,0.40mmol)，反应17小时后，用甲醇将反应淬灭，真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物53mg，收率77％；1H NMR(CDCl3,400MHz):5.31(d,1H,J＝9.6Hz),3.98(m,2H),3.66(m,3H),2.49(m,1H),1.67(s,3H),1.70-1.62(m,2H),0.91(d,3H,J＝6.9Hz),0.88(m,18H),0.03(m,12H)；
步骤9：(4S，5S，E)-5,7-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2,4-二甲基-2-庚烯醛的合成，反应式如下：
将(4S，5S，E)-5,7-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2,4-二甲基庚-2-烯醇(312mg,0.78mmol)溶于乙醚(5mL)中，室温搅拌2小时，将二氧化锰滤去，滤液浓缩得到无色油状物291mg，收率94％；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.37(s,1H),6.44(d,1H,J＝9.6Hz),3.82(dd,1H,J＝6.3,10.8Hz),3.65(m,2H),2.82(m,1H),1.74(s,3H),1.67(m,2H),1.02(d,3H,J＝6.9Hz),0.86(s,18H),0.04-0.01(m,12H)；
步骤10：(S)-5-((S，3E，5Z)-6-碘-4-甲基六-3,5-二烯-2-基)-2,2,3,3,9,9,10,10-六氢-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成，反应式如下：
将碘甲基-三苯基-碘化磷(96mg,0.18mmol)溶于无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加1M双(三甲基硅基)氨基钠四氢呋喃溶液(181μL,0.18mmol)，搅拌5分钟后移至-78℃，加入N,N-二甲基丙烯基脲(43μL,0.36mmol)和(4S，5S，E)-5,7-二(叔丁基二甲基硅氧基)-2,4-二甲基-2-庚烯醛(29mg,72mmmol)。-78℃反应2小时，硅藻土过滤，正己烷洗涤。滤液浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物29mg，收率84％。1H NMR(CDCl3,400MHz):6.73(d,1H,J＝8.4Hz),6.09(dd,1H,J＝8.4,1.2Hz),5.57(dd,1H,J＝9.6,1.2Hz),3.71-3.63(m,3H),2.58(m,1H),1.90(s,3H),1.70(m,2H),0.96(dd,3H,J＝6.6,1.2Hz),0.88(s,18H),0.04(m,12H)；
步骤11：(3S，4S，5E，7Z)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-碘-4,6-二甲基-5,7- 辛二烯醇的合成，反应式如下：
将(S)-5-((S，3E，5Z)-6-碘-4-甲基六-3,5-二烯-2-基)-2,2,3,3,9,9,10,10-六氢-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷(120mg,0.23mmol)溶于乙醇(10mL)中，随后冰浴下加入4-甲基苯磺酸吡啶(201mg,0.08mmol)，反应液室温搅拌25小时后，真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物636mg，收率93％；1H NMR(CDCl3,400MHz):6.69(d,1H,J＝8.4Hz),6.12(d,1H,J＝8.4Hz),5.47(d,1H,J＝9.9Hz),3.87-3.67(m,4H),2.71(m,1H),1.89(s,3H),1.86-1.73(m,2H),1.01(d,3H,J＝6.9Hz),0.91(s,H),0.09(s,3H),0.07(m,3H)；
步骤12：(3S，4S，5E，7Z)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-碘-4,6-二甲基-5,7-辛二烯醛的合成，反应式如下：
将(3S，4S，5E，7Z)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-碘-4,6-二甲基-5,7-辛二烯醇(87mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和二甲基亚砜(2mL)的混合溶剂中，随后加入三乙胺(148μL,0.11mmol)，反应液室温下搅拌10分钟，冰浴下加入三氧化硫吡啶(843mg,0.53mmol)，冰浴下搅拌2小时。然后用二氯甲烷稀释，1M稀盐酸淬灭。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物69mg，收率80％；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.89(t,1H,J＝1.5Hz),6.67(d,1H,J＝8.4Hz),6.13(d,1H,J＝8.4Hz),5.43(d,1H,J＝10.2Hz),3.98(m,1H),2.69-2.59(m,3H),1.85(s,3H),1.01(d,3H,J＝6.6Hz),0.86(s,9H),0.06(s,3H),0.03(s,3H)；
步骤13：(2E，5S，6S，7E，9Z)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-10-碘-2-甲氧基-6,8-二甲基癸-2,7,9-三烯酸甲酯的合成，反应式如下：
将(甲氧基(甲氧羰基)甲基)膦酸二乙酯(55mg,0.145mmol)和18-冠醚-6(115mg,0.433mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，-78℃下搅拌5分钟后加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(433μL,0.5M in toluene,0.217mmol)。-78℃下搅拌15分钟后加入(3S，4S，5E，7Z)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-碘-4,6-二甲基-5,7-辛二烯醛(59mg,0.145mmol)的无水四氢呋喃溶液，-78℃反应1.5小时。然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物42mg，收率59％；1H NMR(CDCl3,400MHz):6.70(d,1H,J＝8.4Hz),6.08(d,1H,J＝8.4Hz),5.47(d,1H,J＝9.9Hz),5.37(t,1H,J＝7.2Hz),3.78(s,3H),3.60(s,3H),3.60(m,1H),2.79(m,1H),2.67-2.52(m,2H),1.83(s,3H),0.99(d,3H,J＝6.6Hz),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)；
步骤14：(S)-6-((S，3E，5Z)-6-碘-4-甲基六-3,5-二烯-2-基)-3-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮的合成，反应式如下：
将(2E，5S，6S，7E，9Z)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-10-碘-2-甲氧基-6,8-二甲基癸-2,7,9-三烯酸甲酯(83mg,0.168mmol)溶于甲醇(5mL)中，室温下加入浓盐酸(21μL)，反应6小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物55mg，收率94％；1H NMR(CDCl3,400MHz):6.71(d,1H,J＝8.4Hz),6.20(d,1H,J＝8.4Hz),5.64(dd,1H,J＝2.3,7.0Hz),5.60(d,1H,J＝9.8Hz),4.40(dt,1H,J＝3.8,13.0Hz),3.66(s,3H),2.83(m,1H),2.62(m,1H),2.30(ddd,1H,J＝17.4,7.0,3.6Hz),1.88(s,3H),1.16(d,3H,J＝6.9Hz)；
步骤15：3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙醇的合成，反应式如下：
1,3-丙二醇(5g，65.7mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，随后依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(17.25mL,66.35mmol)和咪唑(11g,162mmol)，室温搅拌过夜，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和盐水洗涤一次，有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经纯化，直接进行下一步反应；
步骤16：3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙醛的合成，反应式如下：
将3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙醇(1.90g,10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。冰浴下加入戴斯马丁试剂(6.36g,15mmol)，室温搅拌4小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和盐水洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化，得到无色油状物1.55g，收率82％；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.82(t,J＝2.2Hz,1H),7.70-7.64(m,4H),7.45-7.30(m,6H),4.02(t,J＝6.1Hz,2H),2.61(td,J＝6.1,2.2Hz,2H),1.04(s,9H)
步骤17：(Z)-((4-碘-3-丁烯-1-基)氧基)二苯基硅烷的合成，反应式如下：
将碘甲基-三苯基-碘化磷(3.95g,7.44mmol)溶于无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加2M双(三甲基硅基)氨基钠四氢呋喃溶液(3.72mL,7.44mmol)，搅拌5分钟后移至-78℃。加入3-(叔丁基二苯基硅氧基)丙醛(1g,5.32mmol)。-78℃反应2小时。硅藻土过滤，正己烷洗涤，滤液浓缩，经柱色谱纯化，得到黄色油状物67mg，收率62％。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.75-7.68(m,4H),7.45-7.34(m,6H),6.31-6.21(m,2H),3.68(2H,t,J＝6.4Hz),2.24-2.04(m,2H),1.06(s,9H)；
步骤18：(S，Z)-(1-((4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-丁烯-1-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代-2-丁基)氨基甲酸酯的合成，反应式如下：
将碘化亚铜(232mg,1.22mmol)，碳酸钾(1.688g,12.23mmol)和Boc-tBu-Ala-NH2(2.474g,6.12mmol)在氮气氛围下加入反应瓶中，随后N,N'-二甲基乙二胺(0.26mL,2.45mmol)，(((S，1Z，6Z)-1-碘八-1,6-二烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(2g,4.08mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，90℃下搅拌18小时。反应液冷却至室温，用水淬灭，乙酸乙酯稀释，用水洗涤一次盐水洗涤一次，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物1.06g，收率44％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.75-7.69(m,4H),7.43-7.35(m,6H),7.10(d, 1H,J＝10.5Hz),6.75(dd,1H,J＝10.2,9.6Hz),4.90-4.82(m,2H),3.73-3.60(m,1H),2.18-2.07(m,2H),1.43(s,9H),1.06(s,9H),0.96(s,9H).
步骤19：(S，Z)-2-氨基-N-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-丁烯-1-基)-3,3-二甲基丁酰胺的合成，反应式如下：
将(S，Z)-(1-((4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-丁烯-1-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(847mg,1.43mmol)溶于乙二醇(50mL)中。200℃搅拌15分钟后，冷却至室温。用二氯甲烷(100mL)稀释，用盐水洗涤一次，有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，不经纯化直接进行下一步；1H NMR(CDCl3,400MHz):1H NMR(CDCl3,400MHz):7.70-7.67(m,4H),7.43-7.35(m,6H),7.10(d,1H,J＝10.5Hz),6.75(dd,1H,J＝10.2,9.6Hz),4.86-4.78(m,2H),3.87-3.80(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.06(s,9H),0.96(s,9H).
步骤20：(S)-N-((Z)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-丁烯-1-基)-3,3-二甲基-2-((Z)-3-(三丁基甲锡烷基)丙烯酰氨基)丁酰胺的合成，反应式如下：
将((S，Z)-2-氨基-N-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-丁烯-1-基)-3,3-二甲基丁酰胺(918mg,2.27mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)和N,N'-二甲基乙二胺(1mL)中，加入3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(1028mg,2.84mmol)的无水二氯甲烷溶液。冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(0.6mL,3.4mmol)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(310mg,2.27mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(860mg,2.27mmol)，室温下搅拌2小时，反应液用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物1110mg，收率66％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.70-7.68(m,4H),7.43-7.36(m,6H),7.02(d,1H,J＝12.3Hz),6.95(d,1H,J＝10.8Hz),6.65(d,1H,J＝12.3Hz),6.45(t,1H,J＝9.3Hz),4.88-4.83(m,2H),3.89-3.82(m,1H),2.26-2.02(m,2H),1.52-1.40(m,6H),1.33-1.20(m,6H),1.06(s,9H),0.96(s,9H),0.94-0.87(m,9H),0.85-0.78(m,6H).
步骤21：(S，2Z，4Z，6E)-N-((S)-1-(((Z)-4-(叔丁基二苯基硅氧基) 丁-1-烯-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-8-((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基-6-三烯酰胺的合成，反应式如下：
将(S)-N-((Z)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-丁烯-1-基)-3,3-二甲基-2-((Z)-3-(三丁基甲锡烷基)丙烯酰氨基)丁酰胺(78mg,0.090mmol)和(S)-6-((S，3E，5Z)-6-碘-4-甲基六-3,5-二烯-2-基)-3-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(37mg,0.109mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入噻吩-2-碳酸酯(26mg,0.136mmol)的无水二氯甲烷溶液。冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.34mmol)冰浴下搅拌45分钟，室温下搅拌20分钟，反应液用中性氧化铝过滤，乙酸乙酯洗涤两次，滤液硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物46mg，收率66％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.66-7.64(m,4H),7.43-7.36(m,6H),7.20(t,1H,J＝12.0Hz),6.78(t,1H,J＝12.0Hz),6.60(dd,1H,J＝10.5,9.3Hz),6.44(d,1H,J＝9.3Hz),6.01(d,1H,J＝12.0Hz),5.70(d,1H,J＝11.9Hz),5.63(dd,1H,J＝5.7,5.1Hz),5.27(d,1H,J＝9.9Hz),4.83-4.75(m,1H),4.32(d,1H,J＝9.3Hz),4.20-4.14(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.63(s,3H),2.42-2.37(m,2H),2.22-2.14(m,2H),1.81(s,3H),1.13(d,3H,J＝6.9Hz),1.03(s,9H),0.97(s,9H).
步骤22，(S，2Z，4Z，6E)-N-((S)-1-(((Z)-4-羟基-1-丁烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)-8-((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基-2,4,6-三烯酰胺的合成，反应式如下：
将(S，2Z，4Z，6E)-N-((S)-1-(((Z)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-丁烯-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-8-((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基-6-三烯酰胺(25mg,0.035mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(23μL,0.023mmol)的1M无水四氢呋喃溶液，室温下搅拌18小时，反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物13mg，收率78％；1H NMR(CDCl3,400 MHz):9.01(d,1H,J＝10.0Hz),7.20(t,1H,J＝12.0Hz),6.80(t,1H,J＝11.7Hz),6.75(t,1H,J＝9.9Hz),6.60(d,1H,J＝8.9Hz),6.16(d,1H,J＝11.4Hz),5.70(d,1H,J＝11.4Hz),5.64(dd,1H,J＝5.4,3.9Hz),4.87-4.82(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.64(s,3H),2.96-2.92(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.47-2.41(m,2H),2.25-2.17(m,2H),1.82(s,3H),1.14(d,3H,J＝6.6Hz),1.02(s,9H).
步骤23：(S，1Z，6Z)-1-(2-((S，2Z，4Z，6E)-8-((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基壬-2,4,6-三烯酰氨基)乙酰氨基)八-1,6-二烯-4-基氨基甲酸酯的合成，反应式如下：
将(S，2Z，4Z，6E)-N-((S)-1-(((Z)-4-羟基-1-丁烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)-8-((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基-2,4,6-三烯酰胺(5mg,2.27mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氯乙酰异氰酸酯(6μL,0.007mmol)的1M无水四氢呋喃溶液，冰浴下搅拌30分钟，随后加入中性氧化铝。反应搅拌30分钟，将中性氧化铝过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物3mg，收率66％；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.63(d,1H,J＝10.8Hz),7.33(dd,1H,J＝11.5,11.5Hz),6.90(dd,1H,J＝11.5,11.5Hz),6.80-6.74(m,1H),6.60(d,1H,J＝9.5Hz),6.17(d,1H,J＝11.5Hz),5.45(d,1H,J＝9.8Hz),4.90-4.83(m,1H),4.51(d,1H,J＝9.5Hz),4.32-4.28(m,2H),3.66(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.34-2.28(m,2H),2.09-2.02(m,1H),2.00(s,3H),1.15(d,3H,J＝6.7Hz),1.04(s,9H)。
实施例2：(S，2Z，4Z，6E)-N-(2-(((S，1Z，6Z)-4-羟基八-1,6-二烯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-8-(S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基-去甲基-2,4,6-三烯酰胺(化合物2-1)的合成
步骤24∶1-(3-丁烯氧基)二甲基叔丁基硅烷的合成，反应式如下：
将3-丁烯醇(1.19mL,13.87mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.5g,16.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温下加入咪唑(1.89g,27.74mmol)。反应搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，不经纯化，直接进行下一步反应；
步骤25：(R)-叔丁基二甲基(2-(2-环氧乙烷)乙氧基)硅烷的合成，反应式如下：
将1-(3-丁烯氧基)二甲基叔丁基硅烷(2.21g,11.87mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(4.10g,17.81mmol)，反应搅拌4小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到淡黄色液体，不经纯化，直接进行下一步反应。将淡黄色液体溶于无水四氢呋喃(7.5mL)，加入(R,R)-(-)-N,N’-双(3,5-二-叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)(45mg,0.0074mmol)和醋酸(14μL)，冰浴下加入水(120μL)。反应室温搅拌18小时。反应也浓缩后，经柱色谱纯化，得到无色油状物1.36g,收率94％；1H NMR(CDCl3,400MHz):3.74(t,2H,J＝6.3Hz),3.01(m,1H),2.74(t,1H,J＝4.6Hz),2.48(dd,1H,J＝5.1,3.1Hz),1.70(m,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H).
步骤26：(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-庚炔-3-醇的合成，反应式如下：
将丙炔(4.12mL,74.3mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，-78℃下加入正丁基锂(2.5M in hexanes,31.68mL,79.2mol)搅拌5分钟后加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(433μL,0.5M in toluene,0.217mmol)。-78℃下搅拌30分钟，然后加入(R)-叔丁基二甲基(2-(2-环氧乙烷)乙氧基)硅烷(10g,49.5mmol)的无水四氢呋喃溶液和三氟化硼乙醚(9.33mL,74.3mmol)，-78℃反应1小时，冰浴下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙醚稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物9.95g，收率83％；1H NMR(CDCl3,400MHz):3.90-3.75(m,3H),3.47(d,1H,J＝2.7Hz,OH),2.34(m,2H),1.79,(t,3H,J＝2.4Hz),1.75(m,2H),0.89(s,9H),0.07(s,6H).
步骤27：(S)-5-(2-丁炔-1-基)-2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成，反应式如下：
将(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-庚炔-3-醇(288mg,1.19mmol)，叔丁基二苯基氯硅烷(439μL,1.69mmol)和4-二甲氨基吡啶(5mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后用水淬灭，乙醚稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物530mg，收率93％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.70-7.66(m,4H),7.40-7.34(m,6H),3.99-3.95(m,1H),3.70-3.62(m,2H),2.23-2.22(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.69(t,3H,J＝2.7Hz),1.05(s,9H),0.84(s,9H),0.01(s,6H).
步骤28：(S，Z)-5-(2-丁烯-1-基)-2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二氮杂-二硅烷的合成，反应式如下：
将(S)-5-(2-丁炔-1-基)-2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷(473mg,0.985mmol)，喹啉(58μL,0.492mmol)和林德拉催化剂(218mg)溶于乙酸乙酯(10mL)中。室温进行氢化反应2小时，然后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到无色油状物427mg，收率90％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.70-7.67(m,4H),7.44-7.36(m,6H),5.48(m,1H),5.36-5.27(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.71-3.55(m,2H),2.16(dd,2H,J＝6.9,6.3Hz),1.73-1.66(m,2H),1.41(dd,3H,J＝6.6,1.2Hz),1.05(s,9H),0.84(s,9H),-0.02(s,6H).
步骤29：(S，Z)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-庚烯醇的合成，反应式如下：
将(S，Z)-5-(2-丁烯-1-基)-2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二氮杂-二硅烷(400mg,0.833mmol)溶于乙醇(10mL)中，室温下加入4-甲基苯磺酸吡啶(84mg,0.333mmol)，室温下搅拌7小时，反应液浓缩后用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和盐水洗涤一次，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物212mg，收率69％；1H NMR(CDCl3, 400MHz):7.73-7.69(m,4H),7.44-7.36(m,6H),5.44-5.38(m,1H),5.21-5.17(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.69-3.64(m,1H),2.32-2.14(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.37(d,3H,J＝6.9Hz),1.07(s,9H).
步骤30：(S，Z)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-庚烯醛的合成，反应式如下：
将(S，Z)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-庚烯醇(205mg,0.556mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(9mg,0.056mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入碘苯二乙酸(197mg,0.611mmol)，室温下搅拌18小时，反应液用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物173mg，收率79％；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.72(t,1H,J＝2.7Hz),7.74-7.67(m,4H),7.48-7.37(m,6H),5.56-5.45(m,1H),5.32-5.23(m,1H),4.29-4.20(m,1H),2.51-2.48(m,2H),2.31-2.27(m,2H),1.43(dd,3H,J＝6.9,1.5Hz),1.06(s,9H).
步骤31：(((S，1Z，6Z)-1-碘八-1,6-二烯-4-基)氧基)二苯基硅烷的合成，反应式如下：
将碘甲基-三苯基-碘化磷(166mg,0.31mmol)溶于无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加2M双(三甲基硅基)氨基钠四氢呋喃溶液(156μL,0.313mmol)，搅拌5分钟后移至-78℃，加入(S，Z)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-庚烯醛(80mg,0.22mmol)。-78℃反应2小时。硅藻土过滤，正己烷洗涤。滤液浓缩，经柱色谱纯化，得到黄色油状物67mg，收率62％。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.70-7.66(m,4H),7.45-7.34(m,6H),6.31-6.21(m,2H),5.49-5.43(m,1H),5.35-5.27(m,1H),3.94-3.75(m,1H),2.30-2.27(m,2H),2.24-2.04(m,2H),1.43(d,3H,J＝6.6Hz),1.06(s,9H).
步骤32：(2-(((S，1Z，6Z)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-1,6-辛二烯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成，反应式如下：
将碘化亚铜(12mg,0.06mmol)，碳酸钾(84mg,0.61mmol)和Boc-tBu-Ala-NH2(123mg,0.31mmol)在氮气氛围下加入反应瓶中。随后N,N'-二甲基乙二胺(13μL,0.12mmol)，(((S，1Z，6Z)-1-碘八-1,6-二烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(100mg,0.20mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。90℃下搅拌18小时，反应液冷却至室温，用水淬灭，乙酸乙酯稀释，用水洗涤一次盐水洗涤一次，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物47mg，收率44％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.70-7.67(m,4H),7.43-7.35(m,6H),7.10(d,1H,J＝10.5Hz),6.70(dd,1H,J＝10.5,9.6Hz),5.51-5.45(m,1H),5.31-5.25(m,1H),4.80-4.73(m,2H),3.85-3.73(m,1H),2.23-2.05(m,4H),1.44(d,3H,J＝6.9Hz),1.43(s,9H),1.05(s,9H).
步骤33：2-氨基-N-((S，1Z，6Z)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八-1,6-二烯-1-基)乙酰胺的合成，反应式如下：
将(2-(((S，1Z，6Z)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-1,6-辛二烯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(847mg,1.58mmol)溶于乙二醇(10mL)中，200℃搅拌15分钟后，冷却至室温，用二氯甲烷(100mL)稀释，用盐水洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，不经纯化直接进行下一步；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.62(d,1H,J＝11Hz),7.70-7.66(m,4H),7.45-7.33(m,6H),6.72(dd,1H,J＝11,9.3Hz),5.55-5.47(m,1H),5.34-5.25(m,1H),4.84-4.77(m,2H),3.88-3.81(m,1H),2.20-2.12(m,4H),1.43(d,3H,J＝6.9Hz),1.05(s,9H).
步骤34：(Z)-N-(2-(((1S，1Z，6Z)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)八-1,6-二烯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三丁基甲锡基)丙烯酰胺的合成，反应式如下：
将(2-(((S，1Z，6Z)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-1,6-辛二烯-1-基)氨基) -2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(420mg,0.96mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)和N,N'-二甲基乙二胺(1mL)中，加入3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(822mg,2.27mmol)的无水二氯甲烷溶液，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(0.48mL,2.72mmol)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(248mg,1.82mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(688mg,1.82mmol)，室温下搅拌2小时，反应液用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物494mg，收率66％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.70-7.68(m,4H),7.43-7.36(m,6H),7.00(d,1H,J＝12.0Hz),6.95(d,1H,J＝10.8Hz),6.75(d,1H,J＝12.0Hz),6.60(t,1H,J＝9.3Hz),6.36(d,1H,J＝9.6Hz),5.50-5.35(m,1H),4.80-4.74(m,2H),3.84-3.78(m,1H),2.26-2.13(m,4H),1.50-1.42(m,6H),1.43(d,3H,J＝6.9Hz),1.33-1.20(m,6H),1.05(s,9H),0.95-0.87(m,9H),0.85-0.77(m,6H).
步骤35：(S，2Z，4Z，6E)-N-(2-(((S，1Z，6Z)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)八-1,6-二烯-1-基)氨基)-8-氧代-8((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基-去甲基-2,4,6-三烯酰胺的合成，反应式如下：
将(Z)-N-(2-(((1S，1Z，6Z)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)八-1,6-二烯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三丁基甲锡基)丙烯酰胺(220mg,0.25mmol)和(S)-6-((S，3E，5Z)-6-碘-4-甲基六-3,5-二烯-2-基)-3-甲氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(106mg,0.31mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入噻吩-2-碳酸酯(73mg,0.38mmol)的无水二氯甲烷溶液，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,0.96mmol)冰浴下搅拌45分钟，室温下搅拌20分钟，反应液用中性氧化铝过滤，乙酸乙酯洗涤两次，滤液硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物96mg，收率54％；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.68-7.63(m,4H),7.43-7.34(m,6H),7.15(t,1H,J＝12.0Hz),6.75(t,1H,J＝12.0Hz),6.58(dd,1H,J＝10.5,9.3Hz),6.35(d,1H,J＝9.3Hz),6.20(d,1H,J＝11.3Hz),5.65(d,1H,J＝11.3Hz),5.56(dd,1H,J＝5.7,5.1Hz),5.48-5.39(m,1H),5.32-5.27(m,1H),5.25(d,1H,J＝9.9Hz),4.83-4.75(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.60(s,3H),2.86-2.78(m,1H),2.40-2.33(m,2H),2.20-2.11(m,4H),1.81(s,3H),1.40(d,3H,J＝6.9Hz),1.13(d,3H,J＝6.9Hz),1.05(s,9H).
步骤36：(S，2Z，4Z，6E)-N-(2-(((S，1Z，6Z)-4-羟基八-1,6-二烯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-8-(S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基-去甲基-2,4,6-三烯酰胺的合成，反应式如下：
将(Z)-N-(2-(((1S，1Z，6Z)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)八-1,6-二烯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三丁基甲锡基)丙烯酰胺(80mg,0.11mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(0.22mL,0.22mmol)的1M无水四氢呋喃溶液。室温下搅拌18小时，反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯稀释，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物37mg，收率72％；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.82(d,1H,J＝10.2Hz),7.12(t,1H,J＝12.0Hz),6.78(t,1H,J＝12.0Hz),6.70(t,1H,J＝9.6Hz),6.60(d,1H,J＝8.7Hz),6.12(d,1H,J＝11.4Hz),5.85(d,1H,J＝11.4Hz),5.74(dd,1H,J＝5.4,3.9Hz),5.63-5.58(m,1H),5.44-5.35(m,1H),5.26(d,1H,J＝9.9Hz),4.38-4.30(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.81-3.71(m,2H),3.64(s,3H),2.96-2.92(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.28-2.14(m,4H),1.82(s,3H),1.56(d,3H,J＝6.6Hz),1.14(d,3H,J＝6.6Hz).
步骤37：(S，1Z，6Z)-1-(2-((S，2Z，4Z，6E)-8-((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基壬-2,4,6-三烯酰氨基)乙酰氨基)八-1,6-二烯-4-基氨基甲酸酯的合成，反应式如下：
将(S，2Z，4Z，6E)-N-((S)-1-(((Z)-4-羟基-1-丁烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)-8-((S)-5-甲氧基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-6-甲基-2,4,6-三烯酰胺(4mg,0.008mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氯乙酰异氰酸酯(5μL,1.54mmol)的1M无水四氢呋喃溶液，冰浴下搅拌30分钟，随后加入中性氧化铝，反应搅拌30分钟，将中性氧化铝过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液真空浓缩，经柱色谱纯化，得到无色油状物3mg，收率74％；1H NMR(CDCl3,400MHz):8.69(d,J＝10.4Hz,1H),7.31(dd,J＝11.6,11.6Hz,1H),6.90(dd,J＝11.6,11.6Hz,1H),6.82(m,1H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),6.15(d,J＝11.6Hz,1H),5.63(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),5.58-5.51(m,1H),5.40-5.35(m,1H),5.29(d,J＝9.9Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),4.53-4.47(m,1H),4.25-4.18(m,2H),3.66(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.46-2.40(m,2H),2.35-2.27(m,3H),2.12-2.05(m,1H),1.82(s,3H),1.63(dd,J＝6.8,1.0Hz,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例3：体外肿瘤细胞增殖抑制活性测试
试验方法：
A549，HT-29和HepG2肿瘤细胞的生长抑制检测采用CCK-8方法，具体步骤包括：处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔，作用结束后，每孔加入10μL CCK-8，培养箱中孵育4h后，SpectraMax 190酶标仪测定450nm波长下的光密度(OD值)；
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得；
结果表明(如表1所示)，本发明的化合物显示出较好的肿瘤细胞增殖抑制活性，化合物1-1和化合物2-1对于细胞增殖抑制活性IC50值均小于10nM。
表1：目标化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性
Claims (9)
1.通式I所示结构的二氢吡喃酮类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为叔丁基时，R2为H；R1为H是，R2为-CH2-CH=CH-CH3。
2.根据权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：
。
3.根据权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：
。
4.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述的药学上可接受的盐为所述化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸有机酸或天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、或铵盐；或与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐、或与乙醇胺盐；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸碱性氨基酸形成酯后的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、或乙酸盐。
5.一种制备权利要求 1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1) 由片段 B 脱保护制备片段 C ；
(2) 片段 C 发生缩合酯反应制得片段 D；
(3) 片段 D 与片段 A 发生偶联反应制备得通式 I 所示化合物；
。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备防治肿瘤药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐占所述药物组合物总重量的20％～99％。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、气味剂、香味剂、赋形剂或稀释液。
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| WO2010149688A2 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral compounds |
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