CN109956993A - Rakicidin衍生物，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途 - Google Patents

Rakicidin衍生物，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)所示的Rakicidin衍生物，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途。

Description

Rakicidin衍生物，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途
技术领域
本发明提供了一种Rakicidin衍生物，并涉及Rakicidin衍生物的制备方法，及其在制备治疗癌症药物中的用途，本发明属于药物技术领域。
背景技术
Rakicidin是由小单胞菌NO.R385-2a(单胞菌属)产生的，具有抗癌活性的一系列化合物的总称。Rakicidin系列化合物是一种包含15元环的环状脂肽类化合物。
根据R基团的差别将化合物命名为Rakicidin A、Rakicidin B、Rakicidin C、Rakicidin D、Rakicidin E和Rakicidin F六个天然产物，其结构见说明书附图1。报道称，BE-43547系列化合物对K562、K562/G+、Ba/F3cells expressing BCR-ABLT315I和PANC-1等癌细胞有抑制活性。2016年，Poulsen等人探究了Rakicidin A对胰腺癌细胞Panc-1的细胞活性，其中，在正常氧含量条件下IC50为400nM，而在缺氧条件下的IC50提高到37nM。以Rakicidin A为例，Rakicidin A对胰腺癌细胞Panc-1在缺氧下的细胞毒性是正常氧条件下的11倍。而缺氧是许多实体瘤的基本特征，并且与肿瘤的转移和化疗耐受相关。因此，研究像Rakicidin A这样的，具有低氧选择细胞毒性的化合物，对于癌症的治疗研究是非常重要的。Rakicidins系列化合物与抗菌素Vinylamycin和具有抗癌活性化合物BE-43547在结构上有类似性。这些化合物都是大环酯肽类天然产物，都含有一种非天然氨基酸4-氨基-2,4-戊二烯酰胺结构片段。此类化合物在抗肿瘤方面均表现出了较好的生物活性，有进一步研究开发的潜力。但是，此类化合物的全合成路线长、总产率低及稳定性较差。对于此类化合物的简化结构修饰，可能有利于增强其成药性。本发明通过对β-羟基天冬氨酸片段和侧链的修饰，合成了Rakicidin衍生物，该衍生物具有治疗癌症的作用。
发明内容
本发明提供了一种如式(I)所示的Rakicidn衍生物，
式(I)中R1为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R2为异丙基或正丙基。
一种制备式(I)所示Rakicidin衍生物的方法，其特征在于以式(II)所示的化合物为原料制备式(I)所示的化合物，
一种如式(I)所示的Rakicidin衍生物，在制备治疗癌症或治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子宫颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、脑瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(I)Rakicidin衍生物在药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。
附图说明
图1.天然产物Rakicidin的结构通式
图2.化合物4和11的合成
图3.化合物17的合成
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
实施例1：Rakicidin衍生物及其盐的合成
具体合成路线见说明书附图2和说明书附图3，具体步骤如下：
氩气保护下，向化合物8(35.7g,70.0mmol)的四氢呋喃(350mL)溶液依次加入四三苯基磷钯(16.19g,14mmol)和N-甲基苯胺(15g,140mmol)，于室温下搅拌反应1.5h，并用乙酸乙酯(500mL)稀释反应液。有机相用1％HCl(120mL)洗涤两次。得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到的粗品用硅胶柱纯化，得到无色油状化合物2(30.25g,92％)
250mL圆底烧瓶中，依次加入上一步得到化合物2(19.2g,40.88mmol)、肌氨酸烯丙酯(7.92g,61.32mmol)和二氯甲烷160mL。将HOBt(8.29g,61.32mmol)和EDCI(15.67g,81.76mmol)依次加至反应体系，继续搅拌反应12h。加入10mL水至反应体系淬灭反应，然后用600mL乙酸乙酯稀释反应液后，分别用1％盐酸水溶液(300mL)、饱和碳酸氢钠(300mL)和饱和食盐水(300mL)各洗一次，将无水硫酸钠加入到盛有有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到的产物3为无色油状物(22.0g,93％)。[α]24 D＝+72.0(c＝0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,4H),7.47–7.32(m,6H),7.20–7.02(m,1H),6.73–6.34(m,2H),5.93–5.78(m,1H),5.28(d,J＝17.3Hz,1H),5.18(d,J＝10.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.44–4.20(m,2H),4.15(s,1H),3.64–3.49(m,2H),3.07(s,2H),2.85(s,1H),1.36(s,9H),0.98(d,J＝10.5Hz,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.1,169.0,166.0,165.7,155.1,143.1,142.3,135.1,132.9,132.3,132.2,129.9,127.9,121.1,120.9,118.0,117.8,79.2,78.0,65.6,65.4,65.1,64.8,53.5,50.7,49.3,36.2,34.4,28.1,26.6,18.8；IR(neat)νmax:3308,2931,2858,1747,1710,1665,1623,1168,1109,702,504cm-1；HRMS(ESI)calcd for C32H44N2NaO6Si+[M+Na]+:603.2866,found603.2865.
氩气保护下，将化合物5(300.3g,690mmol)和HMPA(240.8g,1360mmol)的四氢呋喃(1500mL)溶液置于-78℃下搅拌。向反应液中加入NaHMDS的四氢呋喃溶液(430.0mL,860.0mmol,2mol/L的四氢呋喃溶液)。搅拌30分钟后，将碘甲烷(240.77g,1700mmol)缓慢滴加至反应液。继续搅拌反应3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(600mL)萃灭反应。将反应体系升至室温，萃取分液，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品用硅胶柱纯化，得到的产物6为白色固体物(280.4g,90％)。[α]23 D＝-58.4(c＝1.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(t,J＝6.3Hz,1H),3.45(q,J＝13.8Hz,2H),3.08–2.97(m,1H),2.03(d,J＝6.3Hz,2H),1.96–1.81(m,3H),1.80–1.69(m,1H),1.45–1.20(m,28H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),1.14(s,3H),0.95(s,3H),0.88–0.83(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.5,65.2,53.3,48.3,47.8,44.7,40.5,38.6,32.9,32.8,32.0,29.8,29.8,29.7,29.6,29.5,27.4,26.5,22.8,20.9,20.0,19.1,14.2；IR(neat)νmax:2920,2849,1679,1460,1328,1249,1165,1134,1114,722,681,534,512cm-1；HRMS(MALDI)calcd for C27H49NNaO3S+[M+Na]+:490.3325,found490.3328.
氩气保护下，将化合物6(80.3g,177.0mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液置于-78℃下搅拌。向反应液中加入1mol/L的DIBAL-H的正己烷溶液(220mL,220mmol)。搅拌3小时后，依次加入H2O(8.8mL),15％NaOH(8.8mL)和H2O(26.4mL)淬灭以上反应，反应液用正己烷(100mL)稀释，水相用正己烷(50mL)萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品用硅胶柱纯化，得到的产物7为无色油状物直接用于下一步反应。
氩气保护下，向化合物8(60.22g,221.1mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液依次加入Et3N(31.44g,310.76mmol)和TBSOTf(78.88g,298.18mmol)，于室温下搅拌反应过夜。旋转蒸发除去可挥发性试剂，向得到的残渣里加入正戊烷(800mL)，搅拌10分钟。将上层的正戊烷层缓慢倾倒出后，旋蒸浓缩得到的粗品9溶于二氯甲烷(300mL)，直接用于下一步反应。
氩气保护下，将化合物7的二氯甲烷(100mL)溶液置于-78℃下搅拌。向反应液中加入三氟化硼乙醚溶液(15.13g,105.17mmol)。搅拌30分钟后，将上一步得到的化合物9的二氯甲烷溶液滴加至反应液。继续搅拌反应3h后，加入饱和氯化铵水溶液(250mL)萃灭反应。将反应体系升至室温，萃取分液，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品化合物10，直接用于下一步反应。
氩气保护下，将上一步得到的醇10(120.78g,269mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(180mL/60mL/60mL)置于室温下搅拌。向反应液中加入氢氧化锂一水合物(19.55g,67.3mmol)，室温下搅拌反应4h。浓缩反应除去四氢呋喃和甲醇，将反应体系用10％NaHSO4酸化到pH＝3，用乙酸乙酯(300mL)萃取两次，将无水硫酸钠加入到盛有合并的有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，浓缩，得到的粗品直接用于下一步反应。
500mL圆底烧瓶中，依次加入上一步得到的粗品化合物溶于DMF(250mL)。将碳酸钾(71.35g,510mmol)和烯丙基溴(50mL,590mmol)依次加至反应体系，继续搅拌反应10h。加入100mL水至反应体系淬灭反应，然后用150mL乙酸乙酯萃取反应液后，用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，将无水硫酸钠加入到盛有有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到的产物11为无色油状物(47.59g,四步产率48％)。[α]20 D＝-38.6(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.97–5.84(m,1H),5.31(d,J＝17.2Hz,1H),5.22(d,J＝10.4Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.59(s,1H),2.65(p,J＝7.3Hz,1H),2.48(d,J＝5.7Hz,1H),1.60–1.50(m,1H),1.45–1.36(m,1H),1.29–1.21(m,26H),1.15(d,J＝7.4Hz,3H),0.90–0.82(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.3,132.1,118.5,76.1,65.3,43.3,35.1,34.0,32.0,30.0,29.8,29.5,27.4,26.1,22.8,14.6,14.2,12.9；IR(neat)νmax:3529,2922,2853,1720,1459,1167,983,538cm-1；HRMS(ESI)calcdforC23H44NaO3 +[M+Na]+:391.3183,found391.3188.
25mL圆底烧瓶中，加入化合物11(1.1g,3.0mmol)和化合物12a(1.85g,7.5mmol)，并用6mL二氯甲烷溶解，于0℃搅拌。将DMAP(110mg,0.90mmol)和DIC(1.14g,9.00mmol)依次加至反应烧瓶中，反应体系于室温继续搅拌1.5h。然后向反应液缓慢加入1mL水淬灭反应，然后将反应液浓缩，残渣用100mL乙酸乙酯和20mL的1％的硫酸氢钠水溶液稀释后，分液。有机相用饱和碳酸氢钠(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，使用旋转蒸发仪将溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，得无色油状化合物13a(1.4g,78％)。[α]23 D＝-45.8(c＝2.3,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.00–5.74(m,2H),5.31(d,J＝17.7Hz,1H),5.23(d,J＝10.1Hz,1H),5.15–5.04(m,1H),4.55(s,2H),4.47–4.37(m,1H),2.88–2.79(m,1H),2.75(d,J＝3.2Hz,3H),2.69–2.57(m,1H),1.78–1.65(m,1H),1.40(s,9H),1.22(br,26H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),0.90–0.81(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.2,171.0,170.5,155.7,132.1,118.7,79.8,78.8,65.6,50.8,41.9,37.3,34.4,33.3,32.0,29.8,29.8,29.5,28.4,27.2,26.3,22.8,14.2,14.2,13.7；IR(neat)νmax:3307,2923,2853,1738,1717,1650,1250,1164,557cm-1；HRMS(MALDI)calcd for C33H60N2NaO7 +[M+Na]+:619.4293,found619.4298.
化合物13b(产率：75％)的制备方法同化合物13a。[α]23 D＝-43.5(c＝1.2,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.01–5.69(m,2H),5.30(d,J＝17.5Hz,1H),5.23(d,J＝10.3Hz,1H),5.16–5.01(m,1H),4.55(s,2H),4.39(d,J＝7.5Hz,1H),2.90–2.76(m,1H),2.70–2.47(m,2H),1.79–1.65(m,1H),1.40(s,9H),1.22(brs,26H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.89–0.81(m,6H),0.73–0.67(m,2H),0.52–0.44(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.2,171.3,170.9,155.7,132.1,118.7,79.8,78.7,65.7,50.7,41.9,37.3,34.4,33.3,32.0,29.8,29.8,29.5,28.4,27.2,22.8,22.7,14.3,14.2,13.7,6.4,6.2；IR(neat)νmax:3350,2923,2853,1738,1717,1651,1249,1165,555cm-1；HRMS(MALDI)calcd for C35H62N2NaO7 +[M+Na]+:645.4449,found645.4452.
氩气保护下，向化合物13a(1.25g,2.10mmol)的四氢呋喃(21mL)溶液依次加入四三苯基磷钯(485mg,0.42mmol)和N-甲基苯胺(450mg,4.2mmol)，于室温下搅拌反应1.5h，并用乙酸乙酯(50mL)稀释反应液。有机相用1％HCl(120mL)洗涤两次。得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到的粗品用硅胶柱纯化，得到相应是酸直接用于下一步反应。
250mL圆底烧瓶中，加入化合物3(26g,44.8mmol)并用200mL二氯甲烷溶解，于0℃下搅拌。将三氟乙酸(22mL)加至反应体系，反应体系继续搅拌30min后，转移至室温反应6h。将反应液缓慢加入500mL饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取3次，将无水硫酸钠加入到盛有有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，浓缩，得到黄色油状化合物4，不需纯化直接用于下一步反应。
250mL圆底烧瓶中，依次加入上一步得到的酸、化合物4(1.51g,3.15mmol)和二氯甲烷8.4mL。将HOBt(426mg,3.15mmol)和EDCI(805mg,4.2mmol)依次加至反应体系，继续搅拌反应12h。加入10mL水至反应体系淬灭反应，然后用200mL乙酸乙酯稀释反应液后，分别用1％盐酸水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和食盐水(100mL)各洗一次，将无水硫酸钠加入到盛有有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到的产物14a为无色油状物(1.39g,两步产率65％)。
化合物14b(产率：53％)的制备方法同化合物14a。
氩气保护下，向化合物14a(1.39g,1.37mmol)的四氢呋喃(13.7mL)溶液依次加入四三苯基磷钯(317mg,0.27mmol)和N-甲基苯胺(294mg,2.75mmol)，于室温下搅拌反应1.5h，并用乙酸乙酯(40mL)稀释反应液。有机相用1％HCl(120mL)洗涤两次。得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到的粗品用硅胶柱纯化，得到相应是酸直接用于下一步反应。
25mL圆底烧瓶中，加入上述化合物并用9mL二氯甲烷溶解，于0℃下搅拌。将三氟乙酸(2.3mL)加至反应体系，反应体系继续搅拌30min后，转移至室温反应2h。向反应液加入5mL甲苯稀释反应液，然后将反应液旋蒸除去有机溶剂，得到的残渣为白色固体，不需纯化直接用于下一步反应。
2L圆底烧瓶中，加入HATU(6.50g,17.10mmol)和1100mL无水THF，于室温下搅拌，然后将DIPEA(5.97mL,34.2mmol)加入。将上一步得到的白色固体溶解于20mL无水THF中，使用注射泵将溶液缓慢加至反应液中，滴加过程超过8h。滴加完毕，继续搅拌12h后，将反应液旋干，得到棕黄色残渣。将残渣用300mL乙酸乙酯:甲醇＝2:1的混合溶剂溶解，硅藻土过滤，滤液使用旋转蒸发仪将溶液浓缩后，溶解于250mL乙酸乙酯中。然后分别用1％的盐酸水溶液(60mL)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱(60mL)和食盐水(60mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到白色固体化合物15a(685mg,三步产率58％)。
[α]22 D＝-139.6(c＝0.3,DMSO)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.61(t,J＝6.7Hz,4H),7.48–7.38(m,6H),6.69(dd,J＝14.9,2.6Hz,1H),6.01(d,J＝14.8Hz,1H),5.14(d,J＝10.4Hz,1H),4.74–4.58(m,2H),4.34(d,J＝18.1Hz,1H),3.78(d,J＝18.1Hz,1H),3.65–3.59(m,1H),3.58–3.49(m,1H),2.93(s,3H),2.83–2.76(m,1H),2.59–2.51(m,4H),2.43(dd,J＝15.1,4.4Hz,1H),1.73–1.62(m,1H),1.22(br,26H),1.02–0.92(m,15H),0.84(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.0,169.7,168.5,167.5,165.5,142.0,135.1,135.1,132.8,132.7,130.0,129.9,127.9,119.3,76.9,65.2,52.1,51.1,49.3,41.6,38.4,36.4,33.6,33.2,31.3,29.2,29.0,28.7,27.0,26.6,25.5,22.1,18.8,15.8,13.9,13.1；IR(neat)νmax:3280,2923,2853,1740,1663,1611,1551,1278,1111,701,504cm-1；HRMS(MALDI)calcd forC49H76N4NaO7Si+[M+Na]+:883.5375,found883.5378.
化合物15b(三步产率：52％)的制备方法同化合物15a。
[α]22 D＝-145.1(c＝0.5,DMSO)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝9.1Hz,1H),8.05(d,J＝4.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(t,J＝6.7Hz,4H),7.48–7.34(m,6H),6.67(dd,J＝15.0,2.6Hz,1H),6.03(d,J＝14.0Hz,1H),5.13(d,J＝10.4Hz,1H),4.74–4.56(m,2H),4.37(d,J＝18.1Hz,1H),3.73(d,J＝18.0Hz,1H),3.63–3.57(m,1H),3.56–3.48(m,1H),2.92(s,3H),2.87–2.76(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.37(dd,J＝15.0,4.4Hz,1H),1.71–1.61(m,1H),1.21(br,26H),1.00–0.90(m,15H),0.82(t,J＝6.6Hz,3H),0.59–0.52(m,2H),0.37–0.31(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.0,169.7,169.1,167.5,165.5,142.0,135.1,135.0,132.8,132.7,129.9,129.9,127.9,119.3,76.8,65.2,54.9,52.1,51.2,49.3,41.6,38.5,36.4,33.6,33.3,31.3,29.2,29.1,28.7,27.0,26.5,22.2,22.1,18.8,15.8,13.9,13.1,5.6,5.4；IR(neat)νmax:3284,2923,2854,1740,1665,1609,1551,1280,1112,701,504cm-1；HRMS(MALDI)calcd forC51H78N4NaO7Si+[M+Na]+:909.5532,found909.5535.
10mL圆底烧瓶中，将化合物15a(189mg,0.22mmol)溶解于THF(3mL)中，依次加入HOAc(38μL,0.65mmol)和TBAF(0.65mL,0.65mmol,1MTHF溶液)，继续搅拌反应12h。加入60mL乙酸乙酯和20mL水稀释反应液，水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到化合物16a。
10mL圆底烧瓶中，加入化合物16a(84mg,0.135mmol)并用2.7mL无水THF溶解，于0℃下搅拌。将三乙胺(47μL,0.338mmol)和乙基磺酰氯(25μL,0.27mmol)依次加至反应体系，反应体系继续搅拌30min后。向反应液加入200μL水，使用旋转蒸发仪将溶液浓缩，残渣用EtOAc(80mL)溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩得到残渣，未经纯化直接用于下一步反应。
10mL圆底烧瓶中，加入上一步得到的白色固体并溶解于5.4mL无水THF中，与室温下搅拌。然后加入DBU(0.64g,1.08mmol)，继续搅拌反应1h。然后加入乙酸乙酯稀释后，用1％硫酸氢钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，使用旋转蒸发仪将溶液浓缩至大致为3mL的浓缩液，将浓缩液用硅胶柱纯化，得到的溶液使用旋转蒸发仪将溶液浓缩至大致为3mL的浓缩液，加入3mL叔丁醇稀释，继续使用旋转蒸发仪将溶液浓缩至大致为3mL的浓缩液，再加入3mL蒸馏水，用冷冻干燥机干燥，得到粉末状化合物17a(65mg,三步产率49％)。
[α]18 D＝-48.6(c＝0.2,MeOH/CHCl3＝4:1)；1H NMR(400MHz,MeOD-d4/CDCl3＝4:1)δ7.16(d,J＝15.0Hz,1H),6.30(d,J＝15.1Hz,1H),5.62(s,1H),5.57(s,1H),5.35(d,J＝9.5Hz,1H),4.99–4.93(m,1H),4.54(d,J＝17.7Hz,1H),3.97(d,J＝17.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.07–2.96(m,1H),2.87(dd,J＝15.6,6.4Hz,1H),2.78(s,3H),2.74(dd,J＝15.6,4.3Hz,1H),1.99–1.84(m,1H),1.36(br,26H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,MeOD-d4/CDCl3＝4:1)δ172.5,169.4,169.2,167.6,165.9,138.5,138.1,118.7,116.5,77.5,52.4,49.3,41.9,38.4,36.5,33.8,33.1,31.3,31.1,29.8,29.2,29.1,29.0,28.7,26.9,22.1,22.1,15.2,13.9,13.1,5.6,5.4；IR(neat)νmax:3251,2920,2851,1743,1679,1639,1611,1544,1259,1238,990,693,530cm-1；HRMS(MALDI)calcd for C33H56N4NaO6 +[M+Na]+:627.4092,found627.4098.
化合物17b(三步产率：43％)的制备方法同化合物16a。[α]18 D＝-41.5(c＝0.1,DMSO/CHCl3＝3:1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6/CDCl3＝3:1)δ8.83(s,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.84(d,J＝15.0Hz,1H),6.15(d,J＝15.0Hz,1H),5.35(s,1H),5.32(s,1H),5.04(d,J＝9.8Hz,1H),4.69–4.60(m,1H),4.35(d,J＝17.8Hz,1H),3.72(d,J＝17.8Hz,1H),2.96(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.57–2.51(m,1H),2.50–2.35(m,2H),1.72–1.62(m,1H),1.19(br,26H),1.02(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(t,J＝6.7Hz,3H),0.57–0.50(m,2H),0.36–0.28(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6/CDCl3＝3:1)δ172.5,169.4,169.2,167.6,165.9,138.5,138.1,118.7,116.5,77.5,52.4,49.3,41.9,38.4,36.5,33.8,33.1,31.3,31.1,29.8,29.2,29.0,29.0,28.7,26.9,22.1,22.1,15.2,13.9,13.1,5.6,5.4；IR(neat)νmax:3305,2921,2852,1716,1688,1650,1614,1537,1279,1252,897,548cm-1；HRMS(MALDI)calcd for C35H58N4NaO6 +[M+Na]+:653.4249,found653.4250.
实施例2：Rakicidin衍生物对人胰腺癌细胞系Panc-1，ASPC-1和PATU8988的常氧和低氧生物活性
将待测试细胞配成2×105/mL细胞悬液，加入96孔板圆底细胞培养板内，分别加入待测化合物，每一测试浓度3孔，置37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养72小时，用MTT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(A)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
表1.Rakicidin衍生物对各种胰腺癌癌细胞的抑制活性(IC50，μM)
如表1所示，所测试化合物对测试的癌细胞系显示出较强的抗癌活性。

Claims (4)

1.一种如式(I)所示的Rakicidin衍生物，
式(I)中R1为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R2为异丙基或正丙基。
2.一种制备式(I)所示Rakicidin衍生物的方法，其特征在于以式(II)所示的化合物为原料制备式(I)所示的化合物，
3.一种如式(I)所示的Rakicidin衍生物，在制备治疗癌症或治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子宫颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、脑瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
4.一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(I)Rakicidin衍生物在药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。
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