CN101563333A

CN101563333A - 制备紫杉烷衍生物的方法及其中所用的中间体

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Publication number: CN101563333A
Application number: CNA2007800467322A
Authority: CN
Inventors: 金南斗; 申优燮; 郑载赫; 金东骏; 金基净; 文荣; 长永佶; 李宽淳; 崔泰镇
Original assignee: Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 2006-12-18
Filing date: 2007-11-20
Publication date: 2009-10-21
Also published as: EP2125765A1; TW200833322A; US20100317868A1; EP2125765A4; AR064326A1; KR20080056633A; KR100921036B1; WO2008075834A1; JP2010513472A

Abstract

本发明涉及制备具有抗肿瘤和抗白血病活性的紫杉烷衍生物的新方法以及其中所用的中间体。

Description

制备紫杉烷衍生物的方法及其中所用的中间体

发明领域

本发明涉及制备紫杉烷衍生物的新方法以及其中所用的中间体。

发明背景

式(I)的萜烯紫杉烷衍生物是有效的抗肿瘤化学治疗药物，并具有广谱的抗肿瘤和抗白血病活性，其中有些已被批准作为抗卵巢癌和乳腺癌的可上市治疗药物。

其中，

Ph是苯基；

Ac是乙酰基；

Bz是苯甲酰基；

R₁是叔丁氧羰基或苯甲酰基；且

R₂是氢或乙酰基。

所述紫杉烷衍生物，如多西他赛(R₁＝叔丁氧羰基，R₂＝H)和紫杉醇(R₁＝苯甲酰基，R₂＝Ac)的制备包括选择性地或同时地在式(VIII)的10-脱乙酰基浆果赤霉素III的7-和10-位的羟基上引入保护基并保护(2R，3S)-4-苯基异丝氨酸的羟基和胺基。

已提出，10-脱乙酰基浆果赤霉素III的7-和10-位的羟基的期望的保护基是各种酰基，例如，2，2，2-三氯乙氧基羰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基、一氯乙酰基、叔丁氧羰基、3，5-二硝基苯甲酰基和甲硅烷基如三乙基甲硅烷基。另外，(2R，3S)-4-苯基异丝氨酸需要这样的保护基，所述保护基可同时保护其羟基和胺基，而且在其与具有被保护的7，10-羟基的10-脱乙酰基浆果赤霉素III的偶联反应后，所述保护基可以容易地除去。就此，已研究噁唑烷和β-内酰胺的衍生物作为潜在地可行的被保护的(2R，3S)-4-苯基异丝氨酸衍生物。

例如，国际专利公布WO 93/06094公开了通过使用β-内酰胺衍生物来制备多西他赛的方法，但是β-内酰胺衍生物本身的合成非常困难，而且偶联反应必须在无水条件下在低温-45℃的低温条件下进行。

同时，噁唑烷衍生物也已得到广泛研究。例如，韩国专利公布93-702324号(国际专利公布WO 91/09589)和国际专利公布WO 02/12216公开了式(IVa)的噁唑烷衍生物。但是，在制备紫杉烷衍生物的过程中，当在偶联反应后使用甲酸进行开环反应时，叔丁氧羰基从式(IVa)的噁唑烷衍生物除去，因此，为了制备多西他赛必须再引入叔丁氧羰基，而在制备紫杉醇的情况下，则必须引入苯甲酰基。另外，若有机酸如甲酸存在，则引入叔丁氧羰基或苯甲酰基可能会伴有严重的副反应。

其中，

Ph是苯基；

Boc是叔丁氧羰基；且

R₅和R₆各自独立地为C_1-4烷基、由一个或多个芳基取代的C_1-4烷基、或芳基，而且R₅和R₆可任选地与它们所连接的碳原子结合在一起形成4-至7-元环。

分别公开于韩国专利公布95-703546(国际专利公布WO 1994/07877)和韩国专利公布95-703548(国际专利公布WO 1994/07879)的式(IVb)和(IVc)的噁唑烷衍生物的合成步骤非常复杂，而且它们的收率低。

其中，

Ph是苯基；

R₇和R₈各自独立地为氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、或任选地由一个或多个C_1-4烷氧基取代的苯基，而且R₇和R₈可任选地与它们所连接的碳原子结合在一起形成4-至7-元环；

R₉是由一个或多个Cl取代的C_1-4烷基；且

R₁₀是任选地由三卤甲基取代的苯基。

另外，在韩国专利公布95-703547(国际专利公布WO 1994/07878)中，公开了用于制备式(IVd)的噁唑烷衍生物的方法，如反应路线(I)所述。

反应路线(I)

其中，

Ph是苯基；

Boc是叔丁氧羰基；且

R₁₁是氢、或任选地由一个或多个C_1-4烷氧基取代的苯基。

当式(IVd)的R₁₁是由给电子取代基取代的苯基如对甲氧基苯基时，与其它噁唑烷衍生物相比，脱甲基反应可在温和的条件下容易地进行而不会失去叔丁氧羰基基团。但是，反应路线(II)中由式II的化合物制备化合物O的步骤是可逆的，而且当R₁₁是具有给电子取代基的苯基时，这一步骤的收率低于70％。此问题可能起因于这一事实：由于周围的位阻不足，质子或亲核体易于接近噁唑烷环的氧或氮原子。

为了解决上述问题，本发明人试图高收率地制备噁唑烷衍生物，这是通过向其引入萘基取代基，所述萘基取代基产生大的位阻以阻止质子或亲核体接近噁唑烷环的氧或氮原子。与苯基相比，这样的萘基取代基能够向噁唑烷衍生物离域更多的π-电子，并且已发现用于高收率地制备紫杉烷衍生物如多西他赛和紫杉醇的新方法。

发明概述

因此，本发明的目的是提供制备紫杉烷衍生物如多西他赛和紫杉醇的新方法以及其中所用的中间体。

根据本发明的一个方面，提供用于制备式(I)的紫杉烷衍生物的方法，其包括以下步骤：

(i-a)在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，使式(II)的化合物与1-二甲氧基甲基萘反应以得到式(III)的噁唑烷甲酯衍生物，然后(i-b)在碱性条件下使所得式(III)的化合物水解以得到式(IV)的噁唑烷酸(oxazolidic acid)衍生物或其盐；

(ii)在缩合剂的存在下，使式(IV)的化合物或其盐与式(V)的被保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III进行偶联反应以得到式(VI)的具有噁唑烷侧链的紫杉烷；

(iii)在有机溶剂中，在酸的存在下，使式(VI)的化合物进行开环反应，然后进行任选的以苯甲酰基替代所得化合物的叔丁氧羰基的步骤，以得到式(VII)的化合物；和

(iv)除去式(VII)的化合物的7位和10位上的保护基中的至少一个：

其中，

Ph是苯基；

Ac是乙酰基；

Bz是苯甲酰基；

Boc是叔丁氧羰基；

R₁是叔丁氧羰基或苯甲酰基；

R₂是乙酰基或氢；

R₃是为3，5-二硝基苯甲酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基的羟基保护基；且

R₄是R₃或乙酰基。

根据本发明的另一方面，提供在制备式(I)的紫杉烷衍生物中用作中间体的式(IV)的化合物：

其中，

Ph和Boc具有与上述相同的含义。

根据本发明的又一方面，提供具有作为侧链引入的式(IV)的化合物的骨架的式(VI)化合物：

其中，

Ph、Ac、Bz、Boc、R₃和R₄具有与上述相同的含义。

发明详述

本发明的制备紫杉烷衍生物的方法的特征在于使用具有可在其周围产生大位阻的大体积的萘基取代基的噁唑烷衍生物(式(IV))和以所述噁唑烷衍生物为中间体的紫杉烷化合物(式(VI))。

反应路线(II)

其中，

Ph、Ac、Bz、Boc、R₁、R₂、R₃和R₄具有与上述相同的含义。

本发明的式(I)的紫杉烷衍生物，特别是多西他赛或紫杉醇，可按照反应路线(II)中所示的步骤来制备，更详细的解释如下。

在步骤(i-a)中，在有机溶剂中，在酸性催化剂存在下，使式(II)的(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-4-苯基异丝氨酸甲酯与1-二甲氧基甲基萘反应，以得到式(III)的噁唑烷甲酯衍生物，然后将其在碱性条件下水解(步骤(i-b))，以高收率得到式(IV)的新的噁唑烷酸衍生物。

在这一反应中，以(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-4-苯基异丝氨酸甲酯(式(II))计，1-二甲氧基甲基萘的用量可以是1-3当量、优选1-1.5当量。该反应可以在0℃至所述溶剂的沸点的温度范围内进行。此反应中所用的溶剂可以是甲苯、己烷、环己烷、苯、二甲苯或它们的混合物，此反应中所用的酸催化剂可以是对甲苯磺酸吡啶鎓、3-硝基苯磺酸吡啶鎓、苯磺酸吡啶鎓或它们的混合物。用于水解的碱可以是无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化锂。式(IV)的本发明化合物可以胺加成盐的形式使用，并且所述胺优选为三乙胺或吡啶。

在步骤(ii)中，在溶剂中，在缩合剂存在下，使步骤(i)中所得的式(IV)的化合物或其盐与式(V)的被保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III进行偶联反应，以得到具有噁唑烷侧链的式(VI)的紫杉烷衍生物。该反应可以在0℃-60℃的温度范围进行，并且以式(V)的被保护的脱乙酰基浆果赤霉素III计，式(IV)的噁唑烷酸衍生物的用量可以是1-5当量。用于此反应的溶剂可以是乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃，并且以10-脱乙酰基浆果赤霉素III计，此反应中所用缩合剂如二环己基碳二亚胺的用量可以是1-5当量。

另外，以10-脱乙酰基浆果赤霉素III计，可以向反应混合物中加入少于化学计算量的活化剂，如4-二甲基氨基吡啶和吡啶。

另外，10-脱乙酰基浆果赤霉素III的保护基R₃可以是3，5-二硝基苯甲酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基，并且R₄与R₃相同或是乙酰基。

在步骤(iii)中，由步骤(ii)得到的具有噁唑烷侧链的紫杉烷衍生物(式(VI))进行开环反应，以得到具有被保护的7-和10-羟基的紫杉烷衍生物(式(VII))，并且其叔丁氧羰基由苯甲酰基取代。所述开环反应中所用的酸可以是盐酸、硫酸、甲酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物和它们的混合物，优选对甲苯磺酸一水合物，其量以式(VI)的化合物计为0.1-30当量。此反应中所用的有机溶剂可以是氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、四氢呋喃和它们的混合物。

仅使用酸催化剂和水进行的噁唑烷开环反应进行得不顺利，这是因为噁唑烷环周围的憎水性。因此，在不产生不期望的副反应的情况下，使用醇添加剂来替代部分水组分以促进开环反应。可用于此目的的醇是C_1-3醇，优选甲醇。

为了合成紫杉醇，需要以苯甲酰基替代所述叔丁氧羰基的附加步骤。在这一步骤中，在盐酸存在下除去所述叔丁氧羰基，用碱如碳酸氢钠中和，然后向其中加入苯甲酰氯，以得到式(VII)的化合物，其中R₄是乙酰基。

在步骤(iv)中，选择性地除去式(VII)的化合物的7和10位上的保护基中的至少一个，以得到本发明的紫杉烷衍生物。在此反应中，通过使用根据要除去的保护基的性质而选择的酸或碱，可以除去所述保护基。例如，若R₃或R₄是3，5-二硝基苯甲酰基、三氯乙酰基或二氯乙酰基，以式(VII)的化合物计，可以使用1-40当量的碱如吗啉、氨和乙酸铵以得到本发明的紫杉烷衍生物。此反应中所用的溶剂可以是醇，优选C_1-3醇，更优选甲醇。例如，若R₃或R₄是2，2，2-三氯乙氧基羰基，可以根据韩国专利公布88-0001625(欧洲专利公布0253738)，在锌催化剂存在下，用酸除去所述保护基，以得到本发明的紫杉烷衍生物。

按照本发明的方法，可以高收率和高纯度地制备紫杉烷衍生物，如多西他赛或紫杉醇。

以下实施例旨在进一步说明本发明，而不是限定其范围。

实施例1：制备(2R，4S，5R)-2-(1′-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-羧酸

(1-1)制备(2R，4S，5R)-2-(1′-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-羧酸甲酯

将29.5g(2R，3S)N-叔丁氧羰基-4-苯基异丝氨酸甲酯、0.6g对甲苯磺酸吡啶鎓和22.2g 1-二甲氧基甲基萘滴加入600ml甲苯，然后回流所得溶液1小时同时除去300ml甲苯。将所得溶液冷却至室温，用300ml乙酸乙酯稀释，再用150ml饱和碳酸氢钠中和。分离有机相，用150ml饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁并减压除去有机溶剂，得到标题化合物(52g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(m，2H，Ar)，7.42(m，10H，Ar)，5.60(s，1H)，4.58(d，J＝2.7Hz，1H)，3.11(s，3H)，1.06(s，9H)。

(1-2)制备(2R，4S，5R)-2-(1′-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-羧酸

将(1-1)中所得的化合物溶于500ml甲醇，将所得溶液在0℃搅拌2小时，同时向其缓慢滴加60ml3N氢氧化锂。减压下从所得混合物中除去25ml甲醇，然后向其滴加25ml水。用100ml份的乙酸乙酯/己烷(1/10(v/v))洗涤所得混合物的水层两次，然后通过向其缓慢滴加20ml 3N盐酸来中和所得混合物，同时使混合物的温度保持在0℃。然后，向其滴加100ml乙酸乙酯。除去水层后，用100ml饱和NaCl洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压除去有机溶剂，得到标题化合物(41.3g，98.5％)。

b.p.：119℃；

[a]_D ²³＝+56.9°(c＝1，CHCl₃)；且

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(m，2H，Ar)，7.46(m，10H，Ar)，5.60(d，J＝3.1Hz，1H)，4.62(d，J＝3.1Hz，1H)，1.04(s，9H)。

实施例2：制备13-[(2′R，4′S，5′R)-3′-叔丁氧羰基-2′-(1″′-萘基)-4-苯基-1′，3′-噁唑烷-5′-羰基]-7，10-(二-3″，5″-二硝基苯甲酰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III

将9.2g实施例1中得到的(2R4S，5R)-2-(1′-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-羧酸、9.3g 7，10-(二-3′，5′-二硝基苯甲酰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III和61mg 4-(二甲基氨基)吡啶溶解于180ml乙酸乙酯，搅拌所得溶液，同时使溶液的温度保持在30℃。在40℃向其加入5.2g二环己基碳二亚胺并搅拌30min，然后过滤所得的二环己脲。用20ml乙酸乙酯洗涤滤饼，依次用30ml 1N盐酸和30ml饱和碳酸氢钠洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁并减压除去有机溶剂。向所得剩余物中加入80ml乙腈并搅拌1小时，向其缓慢滴加80ml水并搅拌2小时。过滤固体，接着重复上述的加入各80ml水和乙腈并搅拌的步骤。过滤所得固体，得到标题化合物(13.4g，100％)。

b.p.：202℃；

[a]_D ²³＝-16.1°(c＝1，CHCl₃)；

IR(KBr，cm^-1)3560，3446，3102，2977，2939，2897，1740，1718，1628，1548，1547，1344，1268，1162，1069，978，919，729，718；且

¹H NMR(300Hz，CDCl₃)d 9.27(m，1H)，9.20(m，1H)，9.04(m，2H)，8.76(m，2H)，8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，8.02(m，2H)，7.62(m，2H)，7.53-7.43(m，13H)，6.30(s，1H)，5.95(t，J＝8.3Hz，1H)，5.68-5.58(m，3H)，4.93(d，J＝8.0Hz)，4.68(d，J＝4.3Hz)，4.32(d，J＝8.6Hz，1H)，4.14(d，J＝8.6Hz，1H)，3.79(d，J＝7.1Hz，1H)，2.83-2.79(m，1H)，2.20-1.98(m，6H)，1.90(s，3H)，1.56(s，3H)，1.25(s，3H)，1.19(s，3H)，0.86(s，12H)。

实施例3：制备13-[(2′R，4′S，5′R)-3′-叔丁氧羰基-2′-(1″′-萘基)-4′-苯基-1′，3′-噁唑烷-5′-羰基]-7，10-(二-2″，2″，2″-三氯乙氧基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III

除了用7，10-(二-2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III作为式(V)的紫杉烷衍生物外，重复实施例2的步骤，得到标题化合物(14.0g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.62(m，13H)，5.95(s，1H)，5.92(m，1H)，5.60(m，1H)，5.62(d，J＝4.5Hz，1H)，5.58(d，J＝7.0Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.87(d，J＝11.8Hz，1H)，4.83(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.64(d，J＝4.6Hz，1H)，4.58(d，J＝11.8Hz，1H)，4.23(d，J＝8.5Hz)，4.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.66(d，J＝6.8Hz，1H)，2.55-2.70(m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.88(s，3H)，1.75(s，3H)，1.61(s，1H)，1.55(s，3H)，1.10(s，3H)，1.03(s，3H)，0.96(s，9H)。

实施例4：制备13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素III

(4-1)制备13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-7，10-(二-3″，5″-二硝基苯甲酰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III

将13.4g实施例2中得到的13-[(2′R，4′S，5′R)-3′-叔丁氧羰基-2′-(1″′-萘基)-4′-苯基-1′，3′-噁唑烷-5′-羰基]-7，10-(二3″，5″-二硝基苯甲酰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III溶解于67ml氯仿和13ml甲醇的混合物。向其滴加1.92g对甲苯磺酸一水合物并在室温下搅拌3小时。用135ml含有1.3g碳酸氢钠的水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后减压除去有机溶剂。将所得固体溶解于120ml乙醚，向其缓慢滴加240ml己烷并在室温搅拌3小时。过滤此混合物，将所得的固体溶解于33ml乙腈，然后向其缓慢滴加77ml水。室温下搅拌所得溶液3小时，减压除去溶剂，得到标题化合物(10.9g，91％)。

b.p.：173℃；

[a]_D ²³＝-8.9°(c＝1，CHCl₃)；

IR(KBr，cm^-1)3543，3432，3101，2978，2900，1736，1628，1548，1494，1455，1368，1345，1269，1163，1095，1070，978，920，730，718；且

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：d 9.27(m，1H)，9.21(m，1H)，9.03(m，2H)，8.87(m，2H)，8.15(d，J＝7.5Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.54(m，2H)，7.40-7.43(m，5H)，6.63(s，1H)，6.27(m，1H)，5.88(m，1H)，5.80(d，J＝6.9Hz，1H)，5.38(d，J＝9.4Hz，1H)，5.28(m，1H)，5.03(d，J＝8.1Hz，1H)，4.67(d，J＝3.1Hz，1H)，4.41(d，J＝8.6Hz，1H)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H)，4.07(d，J＝6.7Hz，1H)，3.34(d，J＝5.3Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.46(s，3H)，2.42(m，2H)，2.01-2.05(m，3H)，2.01(s，3H)，1.87(s，1H)，1.59(s，3H)，1.39(s，3H)，1.36(s，9H)，1.32(s，3H)。

(4-2)制备13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素III

将6.0g(4-1)中得到的13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-7，10-(二-3″，5″-二硝基苯甲酰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III加入30ml甲醇和6ml吗啉的混合物，并在室温下搅拌3小时。向其滴加50ml乙酸乙酯，然后在0℃向其缓慢滴加70ml 1N盐酸。分离有机层并用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压除去有机溶剂。所得剩余物进行硅胶柱色谱，得到标题化合物，为白色固体(3.5g，87％)。

b.p.：195℃；

[a]_D ²³＝-43.9°(c＝0.74，乙醇)；

IR(KBr，cm^-1)3652，3487，3367，2978，2936，2903，1711，1603，1498，1367，1267，1244，1175，1093，1071，1023，976，896，709；且

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 8.11(d，J＝7.2Hz，2H)，7.61(m，1H)，7.51(m，2H)，7.28-7.42(m，5H)，6.23(m，1H)，5.69(d，J＝7.0Hz，1H)，5.45(d，J＝9.6Hz，1H)，5.29(m，1H)，5.22(s，1H)，4.96(m，1H)，4.64(m，1H)，4.33(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19-4.24(m，3H)，3.93(d，J＝6.9Hz，1H)，3.37(d，J＝5.4Hz，1H)，2.56-2.65(m，1H)，2.39(s，3H)，2.27-3.1(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，1.86(s，3H)，1.78(s，3H)，1.70(s，1H)，1.54(b，1H)，1.36(s，9H)，1.26(s，3H)，1.15(s，9H)。

实施例5：制备13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素III

(5-1)制备13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-7，10-(二-2″，2″，2″-三氯乙氧基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III

将14g实施例3中得到的13-[(2′R，4′S，5′R)-3′-叔丁氧羰基-2′-(1″′-萘基)-4′-苯基-1′，3′-噁唑烷-5′-羰基]-7，10-(二-2″，2″，2″-三氯乙氧基羰基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III溶解于130ml氯仿。向其滴加1.92g对甲苯磺酸一水合物并在室温下搅拌3小时。用130ml含有13g碳酸氢钠的水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后减压除去有机溶剂。所得固体进行柱色谱，得到标题化合物(10.2g，88％)。此化合物的分析和波谱测定的波谱数据与欧洲专利公布0253738中报道的物质的数据相同。

(5-2)制备13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-10-脱乙酰基浆果赤霉素III

除了用(5-1)中得到的化合物作为原料外，重复欧洲专利公布0253738的步骤，得到多西他赛，为标题化合物(6.4g，90％)。此化合物的分析和波谱测定的数据与实施例4化合物的数据相同。

实施例6：制备7-三氯乙酰基浆果赤霉素III

将10g 10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10g)溶解于40ml吡啶和300mlCHCl₃的混合物并搅拌10min。在35℃于3小时内，向其滴加溶于50ml CHCl₃的2.46ml三氯乙酰氯并搅拌1小时。然后，在2小时内，向其缓慢滴加溶于25ml CHCl₃的3.28ml乙酰溴并在室温下搅拌3小时。反应结束后，通过向其缓慢地加入100ml水和40ml浓HCl来中和反应溶液，将其用CHCl₃萃取。有机层用MgSO₄处理并过滤。减压下从滤液中除去有机溶剂，得到标题化合物(13.4g，100％)。

b.p.：180℃；

[a]_D ²³＝62.3°(c＝0.74，乙醇)；且

¹H NMR(CHCl₃)d：8.11(2H，d，J＝7.3)，7.62(1H，t，J＝7.4)，7.49(2H，t，J＝7.8)，6.43(1H，s)，5.74～5.65(2H，m)，5.00(1H，d，J＝7.9)，4.93～4.80(1H，m)，4.35(1H，d，J＝8.3)，4.17(1H，d，J＝8.2)，4.04(1H，d，J＝6.7)，2.80～2.63(1H，m)，2.35～2.29(5H，m)，2.16～2.14(7H，m)，2.01～1.97(1H，m)，1.87(3H，s)，1.59(1H，s)，1.13(3H，s)，1.09(3H，s)。

实施例7：制备13-[(2′R，4′S，5′R)-3′-叔丁氧羰基-2′-(1″-萘基)-4′-苯基-1′，3′-噁唑烷-5′-羰基]-7-三氯乙酰基浆果赤霉素III

将13.4g实施例6中得到的7-三氯乙酰基浆果赤霉素III、9.25g实施例1的(1-2)中得到的(2R，4S，5R)-2-(1′-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-羧酸和100mg 4-(二甲基氨基)吡啶溶解于134ml乙酸乙酯。室温下向其加入5.64g二环己基碳二亚胺并搅拌1小时，然后过滤所得的二环己脲。用20ml乙酸乙酯洗涤滤饼，依次用30ml 1N盐酸和30ml饱和碳酸氢钠洗涤合并的有机层，并用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁并减压除去有机溶剂，得到标题化合物(20.8g，100％)。

¹H NMR(CDCl₃)d：8.35(1H，d，J＝8.1)，8.02(2H，d，J＝7.4)，7.90(2H，t，J＝7.8)，7.66～7.44(12H，m)，7.25(1H，bs)，6.11(1H，s)，5.92(1H，bs)，5.66～5.60(2H，m)，5.43(1H，t，J＝6.5)，4.84(1H，d，J＝8.1)，4.66(1H，d，J＝4.5)，4.27(1H，d，J＝8.4)，4.09(1H，d，J＝8.3)，3.73(1H，d，J＝6.9)，2.72～2.54(1H，m)，2.14(3H，s)，2.07～1.80(7H，m)，1.62～1.58(6H，m)，1.14(3H，s)，1.08(3H，s)，0.99(9H，s)。

实施例8：制备13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-7-三氯乙酰基浆果赤霉素III

将20.8g实施例7中得到的13-[(2′R，4′S，5′R)-3′-叔丁氧羰基-2′-(1′″-萘基)-4′-苯基-1′，3′-噁唑烷-5′-羰基]-7-三氯乙酰基浆果赤霉素III溶解于100ml氯仿和20ml MeOH的混合物，向其滴加3.7g对甲苯磺酸一水合物。搅拌此溶液5小时，通过向其滴加100ml饱和碳酸氢钠将其中和，用CHCl₃萃取所得溶液两次。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除硫酸镁并减压除去有机溶剂。所得剩余物进行柱色谱，得到标题化合物(13.7g，75％)。

¹H NMR(CDCl₃)d：8.11(2H，d，J＝7.2)，7.62(1H，t，J＝7.4)，7.51(2H，t，J＝7.7)，7.41～7.35(5H，m)，6.41(1H，s)，6.23～6.15(1H，t，J＝7.0)，5.72～5.65(2H，m)，5.40(1H，d，J＝9.5)，5.27～5.30(1H，bd)，4.95(1H，d，J＝8.2)，4.64(1H，bs)，4.34(1H，d，J＝8.6)，4.20(1H，d，J＝8.4)，3.97(1H，d，J＝6.6)，3.39(1H，d，J＝5.4)，2.74～2.65(1H，m)，2.40(3H，s)，2.33(2H，d，J＝9.1)，2.17(3H，s)，2.04～1.88(7H，m)，1.75(1H，s)，1.35(9H，s)，1.23(3H，s)，1.18(3H，s)。

实施例9：制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯甲酰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-7-三氯乙酰基浆果赤霉素III

将13.7g实施例8中得到的13-[(2′R，3′S)-3′-叔丁氧羰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-7-三氯乙酰基浆果赤霉素III溶于140ml MeOH。向其滴加35ml 3N HCl并在50～55℃搅拌4小时。冷却反应溶液至室温。向其滴加30ml乙酸乙酯和30ml饱和碳酸氢钠，另外向其滴加2.0ml苯甲酰氯。搅拌所得溶液1小时并用30ml乙酸乙酯萃取两次。用50ml饱和盐溶液洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁并减压除去其中的有机溶剂。所得剩余物进行柱色谱，得到标题化合物(11g，80％)。

¹H NMR(CDCl₃)d：8.11(2H，d，J＝7.1)，7.74(2H，d，J＝7.1)，7.61～7.35(11H，m)，7.13(1H，d，J＝7.8)，6.37(1H，s)，6.22～6.15(1H，t，J＝7.3)，5.87～5.61(3H，m)，4.98(1H，d，J＝7.9)，4.80(1H，s)，4.32(1H，d，J＝8.3)，4.21(1H，d，J＝8.4)，3.95(1H，d，J＝6.7)，3.85(1H，bs)，2.75～2.65(1H，m)，2.41(3H，s)，2.35(2H，d，J＝9.0)，2.17(3H，s)，1.99～1.97(2H，m)，1.88(6H，d，J＝7.0)，1.20(3H，s)，1.15(3H，s)。

实施例10：制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯甲酰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]浆果赤霉素III

将11.0g实施例9中得到的13-[(2′R，3′S)-3′-苯甲酰基氨基-3′-苯基-2′-羟基丙酰基]-7-三氯乙酰基浆果赤霉素III溶于30ml THF和30ml MeOH的混合物。向其加入2.5g乙酸铵并搅拌4小时。减压除去溶液中的溶剂，向其滴加60ml水，用60ml乙酸乙酯萃取所得溶液两次。用100ml饱和盐溶液洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁并减压除去有机溶剂。所得剩余物进行柱色谱，得到标题化合物(7.5g，80％)。

b.p.：218～222℃；

[a]_D ²³＝54.6°(c＝1.0，甲醇)；

IR(KBr，cm^-1)3510.6，3440.2，2962.7，2944.5，1735.0，1712.8，1646.5，1580.4，1541.4，1513.7，1481.9，1451.5，1436.0，1408.9，1370.3，1346.9，1317.2，1244.2，1176.7，1146.4，1108.8，1096.6，1072.9，1025.2，985.0，966.5，945.3，709.7；且

¹H NMR(CDCl₃)d：8.13(2H，d，J＝7.1)，7.73(2H，d，J＝7.1)，7.63～7.34(11H，m)，7.00(1H，d，J＝8.7)，6.27(1H，s)，6.23(1H，t，J＝9.4)，5.80(1H，d，J＝8.9)，5.67(1H，d，J＝7.1)，4.90(1H，d，J＝8.1)，4.78(1H，d，J＝5.3)，4.40～4.34(1H，m)，4.30(1H，d，J＝8.2)，4.20(1H，d，J＝8.7)，3.79(1H，d，J＝6.8)，3.59(1H，d，J＝5.2)，2.65～2.47(2H，m)，2.38～2.32(5H，m)，2.23(3H，s)，1.93～1.85(2H，m)，1.80(3H，s)，1.60(3H，s)，1.23(3H，s)，1.14(3H，s)。

虽然已就以上具体实施方案描述本发明，但应该认识到本发明的不同修改和变化也落入本发明由以下权利要求定义的范围内。

Claims

1、用于制备式(I)的紫杉烷衍生物的方法，其包括以下步骤：

(i-a)在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，使式(II)的化合物与1-二甲氧基甲基萘反应以得到式(III)的噁唑烷甲酯衍生物，然后(i-b)在碱性条件下使所得式(III)的化合物水解以得到式(IV)的噁唑烷酸衍生物或其盐；

其中，

Ph是苯基；

Ac是乙酰基；

Bz是苯甲酰基；

Boc是叔丁氧羰基；

R₁是叔丁氧羰基或苯甲酰基；

R₂是乙酰基或氢；

R₄是R₃或乙酰基。

2、权利要求1的方法，其中以式(II)的化合物计，步骤(i-a)中1-二甲氧基甲基萘的用量范围是1-3当量。

3、权利要求1的方法，其中步骤(i-a)中所用的酸催化剂选自对甲苯磺酸吡啶鎓、3-硝基苯磺酸吡啶鎓、苯磺酸吡啶鎓和它们的混合物。

4、权利要求1的方法，其中步骤(i-b)的水解中所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和它们的混合物。

5、权利要求1的方法，其中以式(V)的被保护的脱乙酰基浆果赤霉素III计，步骤(ii)中所用的式(IV)的噁唑烷酸衍生物的用量范围是1-5当量。

6、权利要求1的方法，其中步骤(ii)中所用的缩合剂是二环己基碳二亚胺。

7、权利要求1的方法，其中在步骤(ii)期间另外加入4-二甲基氨基吡啶或吡啶作为活化剂。

8、权利要求1的方法，其中步骤(iii)中所用的酸选自盐酸、硫酸、甲酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物和它们的混合物。

9、权利要求1的方法，其中以式(VI)的化合物计，步骤(iii)中酸的用量范围是1-30当量。

10、权利要求1的方法，其中在步骤(iii)的开环中另外加入C_1-3醇。

11、式(IV)的化合物：

其中，

Boc和Ph具有与权利要求1中所述相同的含义。

12、式(VI)的化合物：

其中，

Ph、Ac、Bz、Boc、R₃和R₄具有与权利要求1中所述相同的含义。