JP2010506932A - 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 - Google Patents
結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010506932A JP2010506932A JP2009533389A JP2009533389A JP2010506932A JP 2010506932 A JP2010506932 A JP 2010506932A JP 2009533389 A JP2009533389 A JP 2009533389A JP 2009533389 A JP2009533389 A JP 2009533389A JP 2010506932 A JP2010506932 A JP 2010506932A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- debenzoyl
- butoxycarbonyl
- tert
- docetaxel
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[C@](C(C1(C)C)=C(C)CCC1(CC1C2(C)[C@@](*)CC3OCCC13*)O)C2=O Chemical compound C[C@](C(C1(C)C)=C(C)CCC1(CC1C2(C)[C@@](*)CC3OCCC13*)O)C2=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
ドセタキセルの新規な無水結晶形態、ならびに無水ドセタキセルおよびドセタキセル3水和物を製造する方法を提供する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
1.発明の分野
この発明は、ドセタキセルの新規な結晶形態、およびその製造方法に関する。
この発明は、ドセタキセルの新規な結晶形態、およびその製造方法に関する。
2.関連技術の記載
ドセタキセルは、抗腫瘍活性を呈することが分かっている化合物である。現在、TAXOTERE(登録商標)の商品名で販売されている。ドセタキセルを合成するための既知の方法があるけれども、この抗癌化合物を製造でき、かつこの化合物が化学的に安定した形態である、改善された化学的方法が必要とされている。
ドセタキセルは、抗腫瘍活性を呈することが分かっている化合物である。現在、TAXOTERE(登録商標)の商品名で販売されている。ドセタキセルを合成するための既知の方法があるけれども、この抗癌化合物を製造でき、かつこの化合物が化学的に安定した形態である、改善された化学的方法が必要とされている。
本発明の第1の態様によれば、約8.0、12.4、および16.8±0.2度に2シータのピークを有する粉末X線回折によって特徴付けられる、新規な結晶性の無水ドセタキセルが見出される。
新規な結晶性の無水ドセタキセルは、約11.3、13.8、15.4、20.3、および23.3±0.2度に2シータのピークを有する粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられることが好ましい。
結晶性の無水ドセタキセルは、約4.6、9.2、18.1、18.4、19.5、20.8、22.5、23.7、24.1、28.3および30.6±0.2度に2シータのピークを有する粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられることがより好ましい。
新規な結晶性の無水ドセタキセルは、図3または図4に実質的に示される、粉末X線回折パターンによって特徴付けられることが好ましい。
新規な結晶性の無水ドセタキセルは、図3または図4に実質的に示される、粉末X線回折パターンによって特徴付けられることが好ましい。
驚くべきことに、本発明によるドセタキセルの結晶性の無水形態は、3水和物の形態よりも安定であることが見出された(図2参照)。本発明によるドセタキセルの結晶性の無水形態の治療的に有効な量は、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤とともに製剤化して、医薬組成物を形成することができる。
このような組成物は、ヒトのような哺乳動物に投与して、増殖性疾患を治療することができる。
このような組成物は、ヒトのような哺乳動物に投与して、増殖性疾患を治療することができる。
本発明の第2の態様によれば、結晶性の無水ドセタキセルを製造する方法が提供される。この方法は、
(a)ドセタキセルとハロ炭化水素とを混合して溶液を形成する工程、および(b)逆溶媒(antisolvent)を上記の溶液に加えて結晶を沈殿させる工程
を含む。
(a)ドセタキセルとハロ炭化水素とを混合して溶液を形成する工程、および(b)逆溶媒(antisolvent)を上記の溶液に加えて結晶を沈殿させる工程
を含む。
ハロ炭化水素は、クロロ炭化水素であることが好ましく、ジクロロメタンであることがより好ましい。
逆溶媒は、C3〜C8の直鎖状または分枝鎖状のアルカン類、好ましくはn−ヘプタンである。
逆溶媒は、C3〜C8の直鎖状または分枝鎖状のアルカン類、好ましくはn−ヘプタンである。
本発明の第3の態様によれば、ドセタキセル3水和物を製造する方法が提供される。
この方法は、
a)無水ドセタキセルとアセトニトリルとを混合する工程、
b)工程a)の混合物を約30〜60℃に加熱する工程、
c)工程b)の加熱混合物に水を加える工程、
d)工程c)の混合物を10〜30℃に冷却してスラリーを得る工程、およびe)工程d)のスラリーを濾過し、洗浄し、乾燥してドセタキセル3水和物を得る工程
を含む。
この方法は、
a)無水ドセタキセルとアセトニトリルとを混合する工程、
b)工程a)の混合物を約30〜60℃に加熱する工程、
c)工程b)の加熱混合物に水を加える工程、
d)工程c)の混合物を10〜30℃に冷却してスラリーを得る工程、およびe)工程d)のスラリーを濾過し、洗浄し、乾燥してドセタキセル3水和物を得る工程
を含む。
本発明は、以下に詳述するように、ドセタキセルおよび新規な結晶性のドセタキセル3水和物を合成する、新規な方法も提供する。
本発明を特徴付ける新規な種々の特徴は、特に、本明細書に添付されてその一部を構成する特許請求の範囲における特徴的事項により示される。
本発明の好適な実施形態を例示し、説明した図面および記載事項は、本発明、その操作上の利点、およびその使用により達成される特定の目的をよりよく理解するために参照されるべきである。
本発明を特徴付ける新規な種々の特徴は、特に、本明細書に添付されてその一部を構成する特許請求の範囲における特徴的事項により示される。
本発明の好適な実施形態を例示し、説明した図面および記載事項は、本発明、その操作上の利点、およびその使用により達成される特定の目的をよりよく理解するために参照されるべきである。
図面において、
図1は、ドセタキセルを製造する半合成方法を示す。
図2は、結晶性の無水ドセタキセルおよびドセタキセル3水和物の安定性を示す。
図3は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルの粉末X線回折パターンを示す。
図4は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのX線回折ピークの一覧表である。
図5は、ドセタキセルを製造する半合成方法を示す。
図6は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルの粉末X線回折パターンを示す
図7は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルの粉末X線回折パターンを示す。
図8は、この明細書に記載された方法従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのX線回折ピークの一覧表である。
図9は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのDSCパターンを示す。
図10は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのIRパターンを示す。
図11は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのIRパターンを示す。
図12は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのIRパターンを示す。
図13は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのIRパターンを示す。
図14は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル3水和物の粉末X線回折パターンを示す。
図15は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル3水和物の粉末X線回折パターンを示す。
図16は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル3水和物のX線回折ピークの一覧表である。
図17は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル3水和物のDSCパターンを示す。
図18は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル3水和物のIRパターンである。
図19は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル3水和物のIRパターンである。
図20は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル3水和物のIRパターンである。
図21は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル3水和物のIRパターンである。
好ましい実施形態の詳細な説明
一例として、ドセタキセルを製造するのに用いられる半合成方法を図1に概説する。
この方法は、出発物質としての(2R,3S)−3−フェニルイソセリン塩酸塩から、ある種のオキサゾリジン(A−5)を合成する工程を含む。
次いで、7および10の両位置に2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル保護基を有する10−デアセチル−バッカチンIII(SPT1141−M1)を、トルエン中のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび4−ジメチルアミノピリジンの存在下に、オキサゾリジン(A−5)でエステル化して、エステル中間体(SPT1141−M2)を製造する。
一例として、ドセタキセルを製造するのに用いられる半合成方法を図1に概説する。
この方法は、出発物質としての(2R,3S)−3−フェニルイソセリン塩酸塩から、ある種のオキサゾリジン(A−5)を合成する工程を含む。
次いで、7および10の両位置に2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル保護基を有する10−デアセチル−バッカチンIII(SPT1141−M1)を、トルエン中のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび4−ジメチルアミノピリジンの存在下に、オキサゾリジン(A−5)でエステル化して、エステル中間体(SPT1141−M2)を製造する。
このエステル中間体を、5工程の操作によりドセタキセルに変換する。
塩酸加水分解は、β−アミノエステル(SPT1141−M3)を生成する。
t−ブトキシカルボニルを結合させて、SPT1141−M4を生成する。
SPT1141−M4を亜鉛および酢酸と反応させて、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル保護基を脱離して、SPT1141−M5を生成する。
メタノール中のオゾンとの反応、およびそれに続くテトラヒドロフラン中のo−フェニレンジアミンおよび酢酸との反応により、保護基をさらに脱離して、粗ドセタキセルを生成する。
塩酸加水分解は、β−アミノエステル(SPT1141−M3)を生成する。
t−ブトキシカルボニルを結合させて、SPT1141−M4を生成する。
SPT1141−M4を亜鉛および酢酸と反応させて、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル保護基を脱離して、SPT1141−M5を生成する。
メタノール中のオゾンとの反応、およびそれに続くテトラヒドロフラン中のo−フェニレンジアミンおよび酢酸との反応により、保護基をさらに脱離して、粗ドセタキセルを生成する。
工程8aに記載の精製工程において、上記の粗ドセタキセルを酢酸エチル中に溶解し、これを濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、この残留物にジクロロメタンを加えて溶解する。この溶液を、アセトンおよびn−ヘプタンを溶離液とするクロマトグラフィにより精製する。精製した溶液を真空下で濃縮し、濾過してドセタキセルを得る。
工程8bの再結晶−無水では、精製されたドセタキセルをジクロロメタン中に溶解し、n−ヘプタンを加え、この溶液にドセタキセルの種晶を加える。この溶液を冷却し、得られるスラリーを濾過し、湿ったケーキを乾燥すると、無水ドセタキセルが得られる。
得られた無水ドセタキセルは、工程8cの再結晶(3水和物の形態)において、無水ドセタキセルをアセトニトリルおよび氷酢酸と混合し、これに30〜50℃で水を加え、その後さらに水を加え、ドセタキセルの種晶を加えて、3水和物の形態にさらに変換することができる。
得られたスラリーを、次いで濾過し、水洗し、湿ったケーキを真空下に60℃で乾燥して、ドセタキセル3水和物を得る。
得られたスラリーを、次いで濾過し、水洗し、湿ったケーキを真空下に60℃で乾燥して、ドセタキセル3水和物を得る。
本発明者らは、驚くべきことに、ドセタキセルの無水の形態は、アセトニトリル中で3水和物の形態(1883−12−11、1883−12−21、2016−109−05)より安定である(2168−115−16)ことを見出した(図2参照)。
また、無水の形態は、アセトニトリル/水(9/1)中よりも、アセトニトリル中でより安定である。これらのデータは、ドセタキセルが水との混合溶媒中では安定性が低下することを示した。ドセタキセルは、水との混合溶媒(ACN/水/酢酸)中よりも、非水溶媒中の方がより安定である。
さらに、ドセタキセルの不純物、7−エピ−ドセタキセルは、非水溶媒中より水との混合溶媒中で、より迅速に生成する。7−エピ−ドセタキセルの生成は、酢酸の添加によって抑制することができる。
以下に、図2に示される方法の各工程を、より詳細に説明する。
以下に、図2に示される方法の各工程を、より詳細に説明する。
工程1:保護
10−デアセチルバッカチンIII(約14kg)、ピリジン(約137kg)および2,2,2−トリクロロエチル クロロホルメート(約14kg)を、適当な容器に入れる。混合物を10℃より低い温度で撹拌する。反応が完了した後、溶液を水で急冷し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水で洗浄する。この有機層を60℃より低い温度で濃縮し、沈殿させるために水を加える。固形物を集め、水で洗浄する。次いで、湿ったケーキを酢酸エチル中に懸濁させ、これにヘプタンを加える。固形物を単離し、洗浄し、真空下に60℃より低い温度で乾燥して、SPT1141 M1(約22kg)を得る。
10−デアセチルバッカチンIII(約14kg)、ピリジン(約137kg)および2,2,2−トリクロロエチル クロロホルメート(約14kg)を、適当な容器に入れる。混合物を10℃より低い温度で撹拌する。反応が完了した後、溶液を水で急冷し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水で洗浄する。この有機層を60℃より低い温度で濃縮し、沈殿させるために水を加える。固形物を集め、水で洗浄する。次いで、湿ったケーキを酢酸エチル中に懸濁させ、これにヘプタンを加える。固形物を単離し、洗浄し、真空下に60℃より低い温度で乾燥して、SPT1141 M1(約22kg)を得る。
工程2−1:加水分解
SPT2039 A4(約2.7kg)、テトラヒドロフラン(約11kg)および約1Nの水酸化リチウム溶液(約6.6kg)を、適当な容器に入れる。この混合物を撹拌する。反応が完了した後、トルエンおよび塩酸を加えて、混合物をpH3未満に調整する。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて水を除去する。濾液を濃縮して、トルエン溶液中にSPT2039 A5を得る。この混合物を次の工程で直接用いる。
SPT2039 A4(約2.7kg)、テトラヒドロフラン(約11kg)および約1Nの水酸化リチウム溶液(約6.6kg)を、適当な容器に入れる。この混合物を撹拌する。反応が完了した後、トルエンおよび塩酸を加えて、混合物をpH3未満に調整する。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて水を除去する。濾液を濃縮して、トルエン溶液中にSPT2039 A5を得る。この混合物を次の工程で直接用いる。
工程2−2:カップリング反応
SPT1141 M1(約3.8kg)、トルエン(約11kg)、4−ジメチルアミノピリジン(約114g)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(約1.3kg)を、工程2−1からの混合物に加える。反応混合物を撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を塩酸で急冷する。スラリーを濾過し、濾液を集めて分離する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。有機相を濃縮して、トルエン溶液中にSPT1141 M2を得る。この混合物を次の工程で直接用いる。
SPT1141 M1(約3.8kg)、トルエン(約11kg)、4−ジメチルアミノピリジン(約114g)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(約1.3kg)を、工程2−1からの混合物に加える。反応混合物を撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を塩酸で急冷する。スラリーを濾過し、濾液を集めて分離する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。有機相を濃縮して、トルエン溶液中にSPT1141 M2を得る。この混合物を次の工程で直接用いる。
工程3:脱保護
テトラヒドロフラン(約21kg)を上記の混合物に加える。この溶液を10℃より低い温度に冷却し、塩酸のメタノール溶液をゆっくり加える。混合物を、反応が完了するまで40℃より低い温度で撹拌する。次いで、得られる混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を加える。有機層を集め、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。濃縮した後、SPT1141 M3を酢酸エチルに溶解し、この溶液を次の工程で直接用いる。
テトラヒドロフラン(約21kg)を上記の混合物に加える。この溶液を10℃より低い温度に冷却し、塩酸のメタノール溶液をゆっくり加える。混合物を、反応が完了するまで40℃より低い温度で撹拌する。次いで、得られる混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を加える。有機層を集め、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。濃縮した後、SPT1141 M3を酢酸エチルに溶解し、この溶液を次の工程で直接用いる。
工程4:BOC保護
ジ−tert−ブチルジカルボネート(約1kg)を、SPT1141 M3溶液中の4−ジメチルアミノピリジン(約15g)の溶液を入れた適当な容器中に加える。反応が完了した後、溶液を希塩酸で急冷し、塩化ナトリウム溶液を加える。有機層を濃縮し、テトラヒドロフランを加えて、SPT1141 M4の溶液を得る。この溶液を次の工程で直接用いる。
ジ−tert−ブチルジカルボネート(約1kg)を、SPT1141 M3溶液中の4−ジメチルアミノピリジン(約15g)の溶液を入れた適当な容器中に加える。反応が完了した後、溶液を希塩酸で急冷し、塩化ナトリウム溶液を加える。有機層を濃縮し、テトラヒドロフランを加えて、SPT1141 M4の溶液を得る。この溶液を次の工程で直接用いる。
工程5:脱保護
亜鉛(約2.7kg)、氷酢酸(約10.8kg)、テトラヒドロフランおよびSPT1141 M4の溶液を適当な容器に入れる。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液の溶媒をイソプロパノールと交換する。得られる溶液に水を加える。固形物を濾過し、洗浄して、粗SPT1141 M5(約4kg)を得る。
粗SPT1141 M5(約4kg)およびジクロロメタン(約54kg)を、適当な容器に入れる。この溶液を塩化ナトリウム溶液で抽出する。氷酢酸を有機層に加える。次いで、混合物を濃縮し、結晶化のためにヘプタンを加える。固形物を濾過し、洗浄し、乾燥して、SPT1141 M5(約3.3kg)を得る。
亜鉛(約2.7kg)、氷酢酸(約10.8kg)、テトラヒドロフランおよびSPT1141 M4の溶液を適当な容器に入れる。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液の溶媒をイソプロパノールと交換する。得られる溶液に水を加える。固形物を濾過し、洗浄して、粗SPT1141 M5(約4kg)を得る。
粗SPT1141 M5(約4kg)およびジクロロメタン(約54kg)を、適当な容器に入れる。この溶液を塩化ナトリウム溶液で抽出する。氷酢酸を有機層に加える。次いで、混合物を濃縮し、結晶化のためにヘプタンを加える。固形物を濾過し、洗浄し、乾燥して、SPT1141 M5(約3.3kg)を得る。
工程6:オゾン分解
SPT1141 M5(約5.5kg)、メタノール(約88kg)および氷酢酸(約55g)の混合物を収容した適当な容器に、−40℃より低い温度でオゾンを加え、その間−40℃より低い温度を維持する。反応が完了した後、−40℃より低い温度に維持しながら、ジメチルスルフィドを加え、混合物を20〜30℃に加温する。混合物を濃縮し、沈殿させるために水を加える。固形物を濾過し、洗浄し、乾燥して、SPT1141 M6(約4.6kg)を得る。
SPT1141 M5(約5.5kg)、メタノール(約88kg)および氷酢酸(約55g)の混合物を収容した適当な容器に、−40℃より低い温度でオゾンを加え、その間−40℃より低い温度を維持する。反応が完了した後、−40℃より低い温度に維持しながら、ジメチルスルフィドを加え、混合物を20〜30℃に加温する。混合物を濃縮し、沈殿させるために水を加える。固形物を濾過し、洗浄し、乾燥して、SPT1141 M6(約4.6kg)を得る。
工程7:濃縮
SPT1141 M6(約4.6kg)および1,2−フェニレンジアミン(約1.8kg)のテトラヒドロフラン溶液を収容した適当な容器に、氷酢酸(約5kg)を加える。次いで、混合物を空気中、60℃より低い温度で反応させ、1,2−フェニレンジアミンを加える。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、60℃より低い温度でメタノールと溶媒交換する。固形の副生物を除去し、濾液を塩酸溶液と混合する。固形物を単離し、洗浄し、乾燥して、粗ドセタキセル(約4kg)を得る。
SPT1141 M6(約4.6kg)および1,2−フェニレンジアミン(約1.8kg)のテトラヒドロフラン溶液を収容した適当な容器に、氷酢酸(約5kg)を加える。次いで、混合物を空気中、60℃より低い温度で反応させ、1,2−フェニレンジアミンを加える。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、60℃より低い温度でメタノールと溶媒交換する。固形の副生物を除去し、濾液を塩酸溶液と混合する。固形物を単離し、洗浄し、乾燥して、粗ドセタキセル(約4kg)を得る。
工程8a:精製
粗ドセタキセル(約3kg)および酢酸エチル(約41kg)を適当な容器に入れる。この混合物を60℃より低い温度で撹拌し、セライト、活性炭および活性酸性白土でプレコーティングした濾床を通して濾過する。この濾床を酢酸エチルで洗浄し、濾液を集め、残留物の容量が約9Lになるまで、真空下に60℃より低い温度で濃縮する。次いで、残留物にジクロロメタンを加えて、(カラムクロマトグラフィのための)粗ドセタキセルの溶液を得る。
粗ドセタキセル(約3kg)および酢酸エチル(約41kg)を適当な容器に入れる。この混合物を60℃より低い温度で撹拌し、セライト、活性炭および活性酸性白土でプレコーティングした濾床を通して濾過する。この濾床を酢酸エチルで洗浄し、濾液を集め、残留物の容量が約9Lになるまで、真空下に60℃より低い温度で濃縮する。次いで、残留物にジクロロメタンを加えて、(カラムクロマトグラフィのための)粗ドセタキセルの溶液を得る。
工程8b:再結晶−無水の形態
結晶化のためのドセタキセル(約1kg)およびジクロロメタンを適当な容器に入れる。混合物を固形物が溶解するまで45℃より低い温度で撹拌し、結晶化のためにn−ヘプタンを加える。スラリーを濾過し、洗浄し、乾燥して、約0.8kgの無水のドセタキセルを得る。次いで、この固形物を3水和物の形成に用いる。
結晶化のためのドセタキセル(約1kg)およびジクロロメタンを適当な容器に入れる。混合物を固形物が溶解するまで45℃より低い温度で撹拌し、結晶化のためにn−ヘプタンを加える。スラリーを濾過し、洗浄し、乾燥して、約0.8kgの無水のドセタキセルを得る。次いで、この固形物を3水和物の形成に用いる。
工程8c:再結晶(ドセタキセル3水和物)
無水のドセタキセル(約0.8kg)、アセトニトリル(約3.8kg)および氷酢酸(約7.6g)を適当な容器に入れる。混合物を45℃より低い温度に加熱し、沈殿させるために精製水(約9.6kg)を加える。スラリーを濾過し、洗浄し、湿潤環境下で乾燥して、ドセタキセル3水和物(約0.7kg)を得る。
図5は、ドセタキセルの製造に用いられる半合成方法を示す。
無水のドセタキセル(約0.8kg)、アセトニトリル(約3.8kg)および氷酢酸(約7.6g)を適当な容器に入れる。混合物を45℃より低い温度に加熱し、沈殿させるために精製水(約9.6kg)を加える。スラリーを濾過し、洗浄し、湿潤環境下で乾燥して、ドセタキセル3水和物(約0.7kg)を得る。
図5は、ドセタキセルの製造に用いられる半合成方法を示す。
本発明は、単に一例として示された上記の実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲により定義された保護範囲内で、種々変更することができる。
関連特許
この出願は、2006年10月20日に出願された米国仮特許出願第60/853,341号からの優先権を主張するものである。米国仮特許出願第60/853,341号の全ての開示内容は、参照としてここに明確に組み込まれる。
この出願は、2006年10月20日に出願された米国仮特許出願第60/853,341号からの優先権を主張するものである。米国仮特許出願第60/853,341号の全ての開示内容は、参照としてここに明確に組み込まれる。
Claims (23)
- 約8.0、12.4および16.8±0.2度に2シータのピークを有する粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性の無水N−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール。
- 約11.3、13.8、15.4、20.3および23.3±0.2度に2シータのピークを有する粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性の無水N−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール。
- 約4.6、9.2、18.1、18.4、19.5、20.8、22.5、23.7、24.1、28.3および30.6±0.2度に2シータのピークを有する粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性の無水N−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール。
- 図3に実質的に示される粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性の無水N−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール。
- 図4に実質的に示される粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性の無水N−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール。
- 約710、1248、1723、2978および3430(cm-1)にバンドを有する赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性の無水N−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール。
- 図10に実質的に示される赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性の無水N−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール。
- 式I:
- 約8.8、13.9および17.7±0.2度に2シータのピークを有する粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性のN−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール3水和物。
- 約4.4、11.0および22.2±0.2度に2シータのピークを有する粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項9に記載の結晶性のN−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール3水和物。
- 図14に実質的に示される粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる、請求項9に記載の結晶性のN−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール3水和物。
- 約710、1268、1737、2981および3374(cm-1)にバンドを有する赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項9に記載の結晶性のN−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール3水和物。
- 図19に実質的に示される赤外スペクトルのパターンによってさらに特徴付けられる、請求項9に記載の結晶性のN−デベンゾイル−N−tert−ブトキシカルボニル−10−デアセチル タキソール3水和物。
- (a)ドセタキセルおよびハロ炭化水素を混合して溶液を形成し、そして
(b)この溶液に逆溶媒を加えて結晶を沈殿させる
工程を含む、無水ドセタキセルの製造方法。 - 前記のハロ炭化水素がクロロ炭化水素である、請求項14に記載の製造方法。
- 前記のクロロ炭化水素がジクロロメタンである、請求項15に記載の製造方法。
- 前記の逆溶媒がC3〜C8の直鎖状および分枝鎖状のアルカン類からなる群から選択される、請求項14に記載の製造方法。
- 前記の逆溶媒がn−ヘプタンである、請求項14に記載の製造方法。
- ドセタキセル、ハロ炭化水素および逆溶媒の溶液の温度を約25〜40℃に維持する工程を含む、請求項14に記載の製造方法。
- 前記の溶液を約0〜30℃に冷却して結晶を沈殿させる工程をさらに含む、請求項14に記載の製造方法。
- (a)ドセタキセルおよびアセトニトリルを混合し、
(b)工程(a)の混合物を約30〜60℃に加熱し、
(c)工程(b)の加熱混合物に水を加え、
(d)工程(c)の混合物を約10〜30℃に冷却してスラリーを得、
(e)工程(d)のスラリーを濾過し、洗浄し、乾燥してドセタキセル3水和物を得る
ことを含む、ドセタキセル3水和物の製造方法。 - 請求項1に記載の結晶性の無水ドセタキセルの治療有効量、および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む組成物。
- 請求項21に記載の組成物を、増殖性疾患を患っている哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85334106P | 2006-10-20 | 2006-10-20 | |
PCT/US2007/022309 WO2008051465A2 (en) | 2006-10-20 | 2007-10-19 | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013087629A Division JP2013155191A (ja) | 2006-10-20 | 2013-04-18 | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010506932A true JP2010506932A (ja) | 2010-03-04 |
JP2010506932A5 JP2010506932A5 (ja) | 2010-11-25 |
Family
ID=39325127
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009533389A Pending JP2010506932A (ja) | 2006-10-20 | 2007-10-19 | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 |
JP2013087629A Pending JP2013155191A (ja) | 2006-10-20 | 2013-04-18 | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 |
JP2014233275A Pending JP2015057423A (ja) | 2006-10-20 | 2014-11-18 | 無水ドセタキセルの製造方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013087629A Pending JP2013155191A (ja) | 2006-10-20 | 2013-04-18 | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 |
JP2014233275A Pending JP2015057423A (ja) | 2006-10-20 | 2014-11-18 | 無水ドセタキセルの製造方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7662980B2 (ja) |
EP (2) | EP2094084A4 (ja) |
JP (3) | JP2010506932A (ja) |
KR (1) | KR101266549B1 (ja) |
CN (1) | CN101534642A (ja) |
AR (1) | AR063347A1 (ja) |
AU (1) | AU2007309534B2 (ja) |
CA (2) | CA2756603C (ja) |
NZ (1) | NZ576355A (ja) |
WO (1) | WO2008051465A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019055989A (ja) * | 2013-10-23 | 2019-04-11 | インデナ エッセ ピ ア | カバジタキセルの結晶性無水和物形態、その調製方法ならびにその医薬組成物 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8703982B2 (en) * | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
US9346029B2 (en) | 2005-06-06 | 2016-05-24 | The University Of British Columbia | Polymer-based serum albumin substitute |
US20100160653A1 (en) * | 2006-03-21 | 2010-06-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
KR100878455B1 (ko) * | 2007-04-10 | 2009-01-13 | 한미약품 주식회사 | 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법 |
WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
WO2010059916A2 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of docetaxel |
PL388144A1 (pl) * | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
ES2621613T3 (es) * | 2009-11-04 | 2017-07-04 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Un proceso mejorado para la preparación de derivados de taxano |
KR101149600B1 (ko) * | 2009-12-31 | 2012-05-29 | 주식회사 삼양제넥스바이오 | 고순도 무수결정형 도세탁셀 제조방법 |
CA2999629C (en) | 2010-03-01 | 2020-12-15 | The University Of British Columbia | Derivatized hyperbranched polyglycerols |
ES2652509T3 (es) | 2010-05-03 | 2018-02-02 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Formulaciones de proemulsión de taxano no acuosas y métodos para la preparación y el uso de las mismas |
EP2447268A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-02 | INDENA S.p.A. | Crystalline form of 13-[(N-tert-butoxycarbonyl)-2'-O-hexanoyl-3-phenylisoserinyl]-10-deacetylbaccatin III |
KR20120096200A (ko) * | 2011-02-22 | 2012-08-30 | 동아제약주식회사 | 결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법 |
US8829210B2 (en) * | 2011-04-01 | 2014-09-09 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel and its hydrate |
US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
WO2012160568A1 (en) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel trihydrate polymorph |
JO3685B1 (ar) * | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
KR101508302B1 (ko) * | 2013-06-10 | 2015-04-06 | 숭실대학교산학협력단 | 초음파를 이용한 도세탁셀 수화물 제조방법 |
US10500285B2 (en) | 2015-05-15 | 2019-12-10 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Docetaxel and human serum albumin complexes |
US11419842B2 (en) | 2016-10-27 | 2022-08-23 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Neutral pH compositions of Docetaxel and human serum albumin |
CN109836401B (zh) * | 2017-11-28 | 2023-02-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种多西他赛的纯化方法 |
CN111718316A (zh) * | 2020-07-02 | 2020-09-29 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种三水多西他赛生产工艺 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5791983A (en) * | 1980-10-01 | 1982-06-08 | Glaxo Group Ltd | Ranitidine, manufacture and medicinal composition containing same |
JPH06192228A (ja) * | 1992-10-19 | 1994-07-12 | Bayer Ag | 結晶性(r)−(−)−2−シクロヘプチル−n−メチルスルフオニル−[4−(2−キノリニルメトキシ)−フエニル]−アセトアミド |
JPH0753581A (ja) * | 1993-06-07 | 1995-02-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 結晶質l−アスコルビン酸−2−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
WO2005061474A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Quiral Química Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
FR2722191B1 (fr) | 1994-07-08 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
US5688977A (en) | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
US5917062A (en) | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
US6531611B2 (en) | 2001-03-23 | 2003-03-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making taxane derivatives |
US6881852B2 (en) | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
AU2003226287A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Natural Pharmaceuticals, Inc. | Conversion of taxane molecules |
US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
US6956123B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-10-18 | Natural Pharmaccuticals, Inc. | Purification of taxanes and taxane mixtures using polyethyleneimine-bonded resins |
CN1268619C (zh) | 2003-05-08 | 2006-08-09 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法 |
AU2003292572A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Daido Steel Co., Ltd | Hot work tool steel and mold member excellent in resistance to melting |
JP2008523111A (ja) * | 2005-10-12 | 2008-07-03 | シコール インコーポレイティド | ドセタキセルの結晶形及びそれらの調製方法 |
KR100995390B1 (ko) * | 2006-01-02 | 2010-11-19 | 주식회사 삼양제넥스 | 무정형, 무수결정형 또는 수화 결정형 도세탁셀의 제조방법 |
US20100160653A1 (en) | 2006-03-21 | 2010-06-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
-
2007
- 2007-10-19 AU AU2007309534A patent/AU2007309534B2/en not_active Ceased
- 2007-10-19 NZ NZ576355A patent/NZ576355A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-19 US US11/975,511 patent/US7662980B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-19 CA CA2756603A patent/CA2756603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-19 KR KR1020097010170A patent/KR101266549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-10-19 AR ARP070104643A patent/AR063347A1/es unknown
- 2007-10-19 CN CNA2007800391041A patent/CN101534642A/zh active Pending
- 2007-10-19 JP JP2009533389A patent/JP2010506932A/ja active Pending
- 2007-10-19 EP EP07861453A patent/EP2094084A4/en not_active Ceased
- 2007-10-19 EP EP10170486A patent/EP2330101A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-19 CA CA2667416A patent/CA2667416C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-19 WO PCT/US2007/022309 patent/WO2008051465A2/en active Application Filing
-
2009
- 2009-07-13 US US12/501,883 patent/US8357811B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-18 JP JP2013087629A patent/JP2013155191A/ja active Pending
-
2014
- 2014-11-18 JP JP2014233275A patent/JP2015057423A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5791983A (en) * | 1980-10-01 | 1982-06-08 | Glaxo Group Ltd | Ranitidine, manufacture and medicinal composition containing same |
JPH06192228A (ja) * | 1992-10-19 | 1994-07-12 | Bayer Ag | 結晶性(r)−(−)−2−シクロヘプチル−n−メチルスルフオニル−[4−(2−キノリニルメトキシ)−フエニル]−アセトアミド |
JPH0753581A (ja) * | 1993-06-07 | 1995-02-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 結晶質l−アスコルビン酸−2−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
WO2005061474A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Quiral Química Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5007022380; ZASKE L: JOURNAL DE PHYSIQUE IV V11, 2001, P221-226, EDITIONS DE PHYSIQUE. * |
JPN6009055961; 医薬審第307号 , 19980330 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019055989A (ja) * | 2013-10-23 | 2019-04-11 | インデナ エッセ ピ ア | カバジタキセルの結晶性無水和物形態、その調製方法ならびにその医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013155191A (ja) | 2013-08-15 |
EP2094084A4 (en) | 2010-01-13 |
WO2008051465A2 (en) | 2008-05-02 |
CA2756603A1 (en) | 2008-05-02 |
US20080108693A1 (en) | 2008-05-08 |
AR063347A1 (es) | 2009-01-21 |
WO2008051465A3 (en) | 2009-04-16 |
CA2756603C (en) | 2013-05-28 |
CA2667416C (en) | 2013-12-17 |
EP2330101A1 (en) | 2011-06-08 |
US7662980B2 (en) | 2010-02-16 |
CN101534642A (zh) | 2009-09-16 |
AU2007309534A1 (en) | 2008-05-02 |
CA2667416A1 (en) | 2008-05-02 |
US8357811B2 (en) | 2013-01-22 |
EP2094084A2 (en) | 2009-09-02 |
NZ576355A (en) | 2012-04-27 |
JP2015057423A (ja) | 2015-03-26 |
KR101266549B1 (ko) | 2013-05-24 |
US20090275762A1 (en) | 2009-11-05 |
AU2007309534B2 (en) | 2012-08-16 |
KR20090080986A (ko) | 2009-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010506932A (ja) | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 | |
JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
HU215839B (hu) | Új, furil- és tienil-csoporttal szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra | |
JP2002505326A (ja) | 強塩基と求電子を用いる、7−ヒドロキシルの保護によるバッカチンiiiからのパクリタキセルの合成 | |
AU5823500A (en) | Taxane derivatives and processes for the preparation thereof | |
KR100847331B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
KR100921036B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
AU2012203862B2 (en) | Process for making docetaxel trihydrate | |
CN107778271B (zh) | 抗癌化合物cx1409的合成方法 | |
BRPI0711805A2 (pt) | processo para a preparação de um derivado de taxano | |
JP5870197B2 (ja) | タキサン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101007 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101007 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130122 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130625 |