KR101266549B1

KR101266549B1 - 결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR101266549B1
Application number: KR1020097010170A
Authority: KR
Inventors: 유안-시우 랴오; 멩-펜 호; 슈-핑 첸; 치아-닝 린; 유-리 린; 쯩-유 샤오
Original assignee: 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2013-05-24
Also published as: JP2010506932A; CA2667416C; WO2008051465A3; CA2756603A1; EP2094084A2; EP2330101A1; US20080108693A1; US7662980B2; EP2094084A4; KR20090080986A; US8357811B2; AU2007309534A1; CN101534642A; JP2013155191A; WO2008051465A2; NZ576355A; AR063347A1; JP2015057423A; US20090275762A1; CA2756603C

Abstract

신규한 무수 결정 형태의 도세탁셀, 및 무수 도세탁셀 및 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법이 제공된다.

도세탁셀, 무수 결정 형태, 도세탁셀 삼수화물

Description

결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법 {PROCESS FOR MAKING CRYSTALLINE ANHYDROUS DOCETAXEL}

관련 출원

본 출원은 2006년 10월 20일에 출원된 미국가특허출원번호 제60/853,341호로부터의 우선권을 주장한다. 미국가특허출원번호 제60/853,341호의 전체 내용은 명시적으로 본원에 참고문헌으로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 신규한 결정 형태의 도세탁셀 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

도세탁셀(docetaxel)은 항종양 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 화합물이다. 이는 현재 상표명 TAXOTERE

로 판매되고 있다. 도세탁셀을 합성하기 위한 기술이 알려져 있지만, 여전히 화학적으로 안정한 형태의 이러한 항암 화합물을 형성시킬 수 있는 개선된 화학적 공정들이 요구되고 있다.

발명의 개요

본 발명의 제 1 양태에 따라, 분말 X-선 회절이 약 8.0, 12.4, 및 16.8 ± 0.2도(degree)의 2 세타(theta)에서 피크를 가짐을 특징으로 하는 신규한 결정형 무수 도세탁셀이 발견되었다.

바람직하게는, 신규한 결정형 무수 도세탁셀은 추가로 분말 X-선 회절패턴이 약 11.3, 13.8, 15.4, 20.3, 및 23.3 ± 0.2도의 2 세타에서 피크를 가짐을 특징으로 한다. 더욱 바람직하게는, 결정형 무수 도세탁셀은 추가로 분말 X-선 회절패턴이 약 4.6, 9.2, 18.1, 18.4, 19.5, 20.8, 22.5, 23.7, 24.1, 28.3, 및 30.6 ± 0.2도의 2 세타에서 피크를 가짐을 특징으로 한다. 신규한 결정형 무수 도세탁셀은 바람직하게는 실질적으로 도 3 또는 도 4에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절패턴을 가짐을 특징으로 한다.

본 출원인은 놀랍게도, 본 발명에 따른 결정형 무수 형태의 도세탁셀이 삼수화물 형태보다 더욱 안정하다는 것을 발견하였다[도 2 참조]. 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 결정형 무수 형태의 도세탁셀은 약제 조성물을 형성시키기 위하여 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 증식성 질환(proliferative disorder)을 치료하기 위하여, 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 수 있다.

본 발명의 제 2 양태에 따라, 결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 (a) 도세탁셀과 할로탄화수소(halohydrocarbon)를 혼합하여 용액을 형성시키고; (b) 상기 용액에 역용매(antisolvent)를 첨가하여 결정체를 침전시킴을 포함한다. 할로탄화수소는 바람직하게는 클로로탄화수소, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다. 역용매는 C3-C8 선형 또는 분지형 알칸, 바람직하게는 n-헵탄일 수 있다.

본 발명의 제 3 양태에 따라, 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 a) 무수 도세탁셀과 아세토니트릴을 혼합하는 단계; b) 단계 (a)의 혼합물을 약 30 내지 60℃로 가열시키는 단계; c) 단계 (b)의 가열된 혼합물에 물을 첨가하는 단계; d) 단계 (c)의 혼합물을 약 10 내지 30℃로 냉각시켜 슬러리를 수득하는 단계; 및 e) 단계 (d)의 슬러리를 여과, 세척 및 건조시켜 도세탁셀 삼수화물을 수득하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 하기에서 상세히 설명되는 바와 같이 도세탁셀을 제조하는 신규한 방법 및 신규한 결정형 도세탁셀 삼수화물을 제공한다.

본 발명의 특징을 나타내는 신규성의 여러 특징들은 상세한 설명의 일부를 형성하고 이에 첨부된 청구범위에 상세하게 지시되어 있다. 본 발명, 이의 작용 이점, 및 이의 사용에 의해 달성되는 특정된 목적을 더욱 이해하기 위하여, 참고로 본 발명의 바람직한 구체예들을 설명하고 기술한 설명 부분 및 도면이 첨부되어 있다.

일 예로서, 도세탁셀을 제조하기 위해 사용된 반합성 방법을 도 1에 개략적으로 나타내었다. 이러한 방법은 출발물질로서 (2R,3S)-3-페닐이소세린 HCl로부터 특정 옥사졸리딘(A-5)의 합성을 포함한다. 7번 및 10번 위치 둘 모두에 2,2,2-트리-클로로에톡시-카보닐 보호기를 갖는 10-데아세틸-바카틴(baccatin) III (SPT1141-M1)은 이후 톨루엔 중 디시클로헥실카르보디이미드 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 옥사졸리딘(A-5)로 에스테르화시켜 에스테르 중간체(SPT1141-M2)를 형성시킨다. 에스테르 중간체는 5-단계 과정에 의해 도세탁셀로 변환된다. 염산 가수분해는 β-아미노 에스테르(SPT1141-M3)를 형성시킨다. T-부톡시카보닐이 부착되어 SPT1141-M4를 형성시킨다. SPT1141-M4를 아연 및 아세트산과 반응시킴으로써 2,2,2-트리-클로로에톡시-카보닐 보호기가 제거되어 SPT1141-M5를 형성시킨다. 메탄올 중에서 오존과의 반응 및 이후 테트라히드로푸란에서 o-페닐렌디아민 및 아세트산과의 반응에 의한 보호기의 추가 제거는 미정제 도세탁셀을 형성시킨다.

단계 8a의 정제(Purification) 단계에서, 미정제 도세탁셀은 에틸 아세테이트에 용해되고, 여과되고, 진공하에서 농축되어 잔여물을 형성하며, 디클로로메탄이 첨가되어 잔여물을 용해시키며, 용액은 용리액으로서 아세톤과 n-헵탄을 이용한 크로마토그래피에 의해 정제된다. 정제된 용액은 진공하에서 농축되며, 도세탁셀은 여과에 의해 얻어진다.

단계 8b의 재결정-무수(Recrystallization-anhydrous)에서, 정제된 도세탁셀은 디클로로메탄에 용해되고, n-헵탄이 첨가되고, 이 용액에 도세탁셀 종결정(seed)을 첨가한다. 용액은 냉각되고, 얻어진 슬러리는 여과되고, 습윤 케이크(wet cake)는 건조되어 무수 도세탁셀을 제공한다. 얻어진 무수 도세탁셀은 추가로 단계 8c의 재결정화 (삼수화물 형태)에서, 무수 도세탁셀을 아세토니트릴 및 빙초산과 혼합하고, 물을 30 내지 50℃의 온도에서 첨가하고, 이후 추가로 물을 첨가하고, 도세탁셀 종결정을 첨가하여, 삼수화물 형태로 변환시킬 수 있다. 얻어진 슬러리는 이후 여과되고, 물로 세척되고, 습윤 케이크는 진공하에, 60℃에서 건조되어 도세탁셀 삼수화물을 제공한다.

본 출원인은 놀랍게도 무수 형태의 도세탁셀이 아세토니트릴에서 삼수화물 형태(1883-12-11, 1883-12-21, 2016-109-05) 보다 더욱 안정하다는 것(2168-115-16)을 발견하였다[도 2 참조]. 또한 무수 형태는 아세토니트릴/물(9/1)에서 보다 아세토니트릴 중에서 더욱 안정하다. 이러한 데이타는 도세탁셀이 물과의 혼합 용매(co-water solvent)에서 보다 덜 안정한 것으로 나타내었다. 도세탁셀은 물과의 혼합 용매(ACN/물/아세트산) 보다 비수 용매(non-water solvent)에서 더욱 안정하다. 더욱이, 도세탁셀의 불순물인 7-에피-도세탁셀(7-epi-docetaxel)은 비수 용매에서 보다 물과의 혼합 용매에서 더욱 빠르게 발생된다. 7-에피-도세탁셀의 성장은 아세트산의 첨가에 의해 억제될 수 있다.

도 2에 도시된 방법의 각 단계에 대한 보다 상세한 설명은 하기에 제공된다.

단계 1: 보호(Protection)

10-데아세틸 바카틴 III(약 14 Kg), 피리딘(약 137 Kg), 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(약 14 Kg)를 적합한 용기에 채웠다. 얻어진 혼합물을 10℃ 이하(NMT)에서 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 용액을 물로 퀀칭하고(quenched), 이후 디클로로메탄으로 추출하였다; 유기층을 분리하고, 물로 세척하였다. 유기층을 60℃ 이하에서 농축하고, 침전을 위해 물을 첨가하였다. 고형물을 수집하고, 물로 세척하였다. 습윤 케이크를 이후 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 헵탄을 첨가하였다. 고형물을 분리하고, 세척하고, 진공하에, 60℃ 이하에서 건조시켜 SPT1141 M1(약 22 Kg)을 수득하였다.

단계 2-1: 가수분해(Hydrolysis)

SPT2039 A4(약 2.7 Kg), 테트라히드로푸란(약 11 Kg), 및 약 1N 리튬 히드록사이드 용액(약 6.6 Kg)을 적합한 용기에 채웠다. 혼합물을 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 톨루엔 및 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 3 미만으로 조절하였다. 유기층을 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트를 첨가하여 물을 제거하였다. 여과물을 농축하여 톨루엔 중 SPT2039 A5 용액을 수득하고, 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 2-2: 커플링 반응(Coupling Reaction)

SPT1141 M1(약 3.8 Kg), 톨루엔(약 11 Kg), 4-디메틸아미노피리딘(약 114 g), 및 1,3-디시클로헥실카르본디이미드(약 1.3 Kg)를 단계 2-1로부터의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 염산으로 퀀칭하였다. 슬러리를 여과하고, 여과물을 수집하고, 분리하였다. 유기층을 소듐 비카보네이트 용액으로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기상을 농축하여 톨루엔 용액 중 SPT11141 M2를 수득하고, 이 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3: 탈보호(Deprotection)

테트라히드로푸란(약 21 Kg)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 10℃ 이하로 냉각시키고, 메탄올 중 염산 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 이하에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 소듐 비카보네이트 용액을 이후 얻어진 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다. 농축한 후에, SPT1141 M3을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 4: BOC 보호(BOC protection)

D1-3차-부틸 디카보네이트(약 1 Kg)를 SPT1141 M3 용액 중 4-디메틸아미노피리딘(약 15 g)의 용액을 넣은 적합한 용기에 채웠다. 반응이 완결된 후에, 용액을 묽은 염산으로 퀀칭하고, 소듐 클로라이드 용액을 첨가하였다. 유기층을 농축하고, 테트라히드로푸란을 첨가하여 SPT1141 M4 용액을 수득하였다. 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 5: 탈보호(Deprotection)

아연(약 2.7 Kg), 빙초산(약 10.8 Kg), 테트라히드로푸란, 및 SPT1141 M4 용액을 적합한 용기에 채웠다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 이소프로판올과 용매 교환하였다(solvent swapped). 물을 얻어진 용액에 첨가하였다. 고형물을 여과하고, 세척하여 미정제 SPT1141 M5(약 4 Kg)를 수득하였다.

미정제 SPT1141 M5(약 4 Kg) 및 디클로로메탄(약 54 Kg)을 적합한 용기에 채웠다. 이 용액을 소듐 클로라이드 용액으로 추출하였다. 빙초산을 유기층에 첨가하였다. 혼합물을 이후 농축하고, 결정화를 위해 헵탄을 첨가하였다. 고형물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜 SPT1141 M5(약 3.3 Kg)를 수득하였다.

단계 6: 오존 분해(Ozonolysis)

오존을 -40℃ 이하에서 SPT1141 M5(약 5.5 Kg), 메탄올(약 88 Kg), 및 빙초산(약 55 g)의 혼합물을 함유한 적합한 용기에 첨가하고, 첨가하는 동안 온도를 -40℃ 이하로 유지시켰다. 반응이 완결된 후에, 온도를 -40℃ 이하로 유지시키면서 디메틸 설피드를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 30℃로 가온시켰다. 혼합물을 농축시키고, 침전을 위해 물을 첨가하였다. 고형물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜 SPT1141 M6(약 4.6 Kg)을 수득하였다.

단계 7: 축합(Condensation)

빙초산(약 5 Kg)을 테트라히드로푸란(약 110 Kg) 중 SPT1141 M6(약 4.6 Kg) 및 1,2-페닐렌디아민(약 1.8 Kg)의 용액을 함유한 적합한 용기에 첨가하였다. 혼합물을 이후 공기하에, 60℃ 이하에서 반응시키고, 1,2-페닐렌디아민을 첨가하였다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 60℃ 이하에서 메탄올과 용매 교환하였다. 고체 부산물을 제거하고, 여과물을 염산 용액과 혼합하였다. 고형물을 분리하고, 세척하고, 건조시켜 미정제 도세탁셀(약 4 Kg)을 수득하였다.

단계 8a: 정제(Purification)

미정제 도세탁셀(약 3 Kg) 및 에틸 아세테이트(약 41 Kg)를 적합한 용기에 채웠다. 혼합물을 60℃ 이하에서 교반하고, 셀라이트, 활성탄, 및 활성화된 산성 클레이로 예비 코팅된 필터층을 통해 여과하였다. 필터층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 수집하고, 진공하에, 60℃ 이하에서 잔여물의 부피가 약 9L가 될 때까지 농축하였다. 디클로로메탄을 이후 잔여물에 첨가하여 미정제 도세탁셀 용액(컬럼 크로마토그래피용)을 수득하였다.

단계 8b: 재결정화(Recrystallization) - 무수 형태

결정화를 위한 도세탁셀 (약 1 Kg) 및 디클로로메탄을 적합한 용기에 채웠다. 혼합물을 45℃ 이하에서 고형물이 용해될 때까지 교반하고, 결정화를 위해 n-헵탄을 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 세척하고, 건조시켜 약 0.8 Kg의 도세탁셀 무수물을 수득하였다. 고형물을 이후 삼수화물 형성을 위해 사용하였다.

단계 8c: 재결정화 (도세탁셀 삼수화물)

도세탁셀 무수물(약 0.8 Kg), 아세토니트릴(약 3.8 Kg) 및 빙초산(약 7.6 g)을 적합한 용기에 채웠다. 혼합물을 45℃ 이하로 가열시키고, 침전을 위해 정제된 공정 수(process water)(약 9.6 Kg)를 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 세척하고, 습한 환경(moist environment)하에서 건조시켜 도세탁셀 삼수화물(약 0.7 Kg)을 수득하였다.

도 5는 또한 도세탁셀을 제조하기 위해 사용되는 반합성 방법을 도시한 것이다.

본 발명은 상기 기술된 구체예에 의해 제한되지 않으며, 이는 단지 예로서 기술된 것으로서 첨부된 특허청구범위에 의해 규정된 보호 범위 내에서 여러 방식으로 변형될 수 있다.

도면에서,

도 1은 도세탁셀을 제조하는 반합성(semisynthetic) 방법을 도시한 것이다.

도 2는 결정형 무수 도세탁셀 및 도세탁셀 삼수화물의 안정성을 도시한 것이다.

도 3은 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 무수 도세탁셀의 X-선 분말 회절패턴을 도시한 것이다.

도 4는 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 무수 도세탁셀에 대한 X-선 회절피크를 나열한 것이다.

도 5는 또한 도세탁셀을 제조하는 반합성 방법을 도시한 것이다.

도 6 및 도 7은 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 무수 도세탁셀의 X-선 분말 회절패턴을 도시한 것이다.

도 8은 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 무수 도세탁셀에 대한 X-선 회절 피크를 나열한 것이다.

도 9는 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 무수 도세탁셀의 DSC 패턴을 도시한 것이다.

도 10 내지 도 13은 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 무수 도세탁셀의 IR 패턴을 도시한 것이다.

도 14 및 도 15는 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 도세탁셀 삼수화물의 X-선 분말 회절패턴을 도시한 것이다.

도 16은 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 도세탁셀 삼수화물에 대한 X-선 회절 피크를 나열한 것이다.

도 17은 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 도세탁셀 삼수화물의 DSC 패턴을 도시한 것이다.

도 18 내지 도 21은 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 결정형 도세탁셀 삼수화물의 IR 패턴을 도시한 것이다.

Claims

분말 X-선 회절패턴(powder x-ray diffraction pattern)이 8.0, 12.4, 16.8, 4.6, 9.2, 18.1, 18.4, 19.5, 20.8, 22.5, 23.7, 24.1, 28.3, 및 30.6 ± 0.2도(degree)의 2 세타(theta)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 무수 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔.
제1항에 있어서, 분말 X-선 회절패턴이 11.3, 13.8, 15.4, 20.3, 및 23.3 ± 0.2도의 2 세타에서 피크를 가짐을 추가적인 특징으로 하는 결정형 무수 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔.
삭제
제1항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정형 무수 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정형 무수 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔.
제1항에 있어서, 적외선 스펙트럼이 710, 1248, 1723, 2978, 및 3430 (cm^-1)에서 밴드(band)를 가짐을 추가적인 특징으로 하는 결정형 무수 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 가짐을 추가적인 특징으로 하는 결정형 무수 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔.
하기 화학식 I의 옥사졸 중간체를 하기 화학식 II의 바카틴(baccatin) III 유도체와 커플링시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계;

화학식 III의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계;

화학식 IV의 화합물을 보호하여(protecting) 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키는 단계;

화학식 V의 화합물을 아연과 아세트산의 존재 하에 탈보호하여(deprotecting) 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계;

화학식 VI의 화합물을 오존 분해시켜(ozonolysing) 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;

화학식 VII의 화합물을 축합하여 미정제 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔을 수득하는 단계; 및

미정제 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔을 결정화시켜 결정형 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔을 수득하는 단계를 포함하여, 결정형 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔을 제조하는 방법:

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI

화학식 VII

도세탁셀
분말 X-선 회절패턴이 8.8, 13.9, 및 17.7 ± 0.2도의 2 세타에서 피크를 가지고, 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 가짐을 특징으로 하는 결정형 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔 삼수화물.
제9항에 있어서, 분말 X-선 회절패턴이 4.4, 11.0, 및 22.2 ± 0.2도의 2 세타에서 피크를 가짐을 추가적인 특징으로 하는 결정형 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔 삼수화물.
제9항에 있어서, 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절패턴을 가짐을 추가적인 특징으로 하는 결정형 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔 삼수화물.
제9항에 있어서, 적외선 스펙트럼이 710, 1268, 1737, 2981, 및 3374 (cm^-1)에서 밴드를 가짐을 추가적인 특징으로 하는 결정형 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔 삼수화물.
삭제
(a) 도세탁셀과 할로탄화수소(halohydrocarbon)를 혼합하여 용액을 형성시키는 단계; 및

(b) 상기 용액에 역용매(antisolvent)를 첨가하여 결정체를 침전시키는 단계를 포함하여, 무수 도세탁셀을 제조하는 방법.
제14항에 있어서, 할로탄화수소가 클로로탄화수소인 방법.
제15항에 있어서, 클로로탄화수소가 디클로로메탄인 방법.
제14항에 있어서, 역용매가 C₃-C₈ 선형 또는 분지형 알칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
제14항에 있어서, 역용매가 n-헵탄인 방법.
제14항에 있어서, 도세탁셀, 할로탄화수소 및 역용매의 용액의 온도를 25 내지 40℃로 유지시키는 단계를 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 용액을 0 내지 30℃로 냉각시켜 결정체를 침전시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
a) 도세탁셀과 아세토니트릴을 혼합하는 단계;

b) 단계 (a)의 혼합물을 30 내지 45℃로 가열시키는 단계;

c) 단계 (b)의 가열된 혼합물에 물을 첨가하는 단계;

d) 단계 (c)의 혼합물을 10 내지 30℃로 냉각시켜 슬러리를 수득하는 단계; 및

e) 단계 (d)의 슬러리를 여과, 세척 및 건조시켜 도세탁셀 삼수화물을 수득하는 단계를 포함하여, 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법.
삭제
삭제
제9항에 있어서, 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 가짐을 추가적인 특징으로 하는 결정형 N-데벤조일-N-3차-부톡시카보닐-10-데아세틸 탁솔 삼수화물.