JP2010513267A - ドセタキセルの製造方法及びそれに用いられる中間体 - Google Patents

ドセタキセルの製造方法及びそれに用いられる中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP2010513267A
JP2010513267A JP2009541213A JP2009541213A JP2010513267A JP 2010513267 A JP2010513267 A JP 2010513267A JP 2009541213 A JP2009541213 A JP 2009541213A JP 2009541213 A JP2009541213 A JP 2009541213A JP 2010513267 A JP2010513267 A JP 2010513267A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
iii
docetaxel
producing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2009541213A
Other languages
English (en)
Inventor
キム、ナム・ドゥ
シン、ウォソブ
ジュン、ジェヒュク
キム、ドン・ジュン
キム、ギ・ジョン
モン、ユン・ホ
チャン、ユン−キル
リー、グワン・スン
Original Assignee
ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． filed Critical ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー．
Publication of JP2010513267A publication Critical patent/JP2010513267A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】本発明は、抗腫瘍及び抗白血病の活性を有するドセタキセルの新規な製造方法及びそれに用いられる中間体化合物を提供することである。
【解決手段】式ＩＩの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを塩基の存在下で式ＩＩＩのハロゲン式ベンゾイルと反応させて、保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＩＶの化合物を製造する段階と、前記式ＩＶの化合物を縮合剤の存在下で式Ｖのオキサゾリジン誘導体またはその塩とカップリング反応させて、式ＶＩのオキサゾリジン側鎖を有するタキサンを製造する段階と、前記式ＶＩの化合物の側鎖環を有機溶媒中で酸の存在下で開環反応させて、保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＶＩＩのドセタキセルを製造する段階と、前記式ＶＩＩの化合物の７位及び１０位における保護基を溶媒中で塩基を用いて除去する段階とを含む、式Ｉのドセタキセルを製造する方法。
【選択図】なし

Description

本発明はドセタキセルの新しい製造方法及びそれに用いられる中間体に関する。
テルペンタキサン系誘導体である式Ｉのドセタキセルは、広範囲の抗腫瘍及び抗白血病活性を有する強力な抗癌化学療法剤であり、既に乳房癌、卵巣癌などに対する有効な治療剤として市販が許可されている。
Figure 2010513267
前記式中、
Ｐｈはフェニル；
Ａｃはアセチル；
Ｂｚはベンゾイル；及び
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルである。
以下、Ｐｈ、Ａｃ、Ｂｚ及びＢｏｃは前記定義に従う。
ドセタキセルの製造のための半合成法及び合成法が多く研究されてきた。式Ｘの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩからドセタキセルを製造する一般的な方法は、（ａ）式IIの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの７−及び１０−ヒドロキシ基に選択的に保護基を導入する段階；（ｂ）段階（ａ）で得られた化合物を縮合剤存在下でオキサゾリジン誘導体またはその塩と縮合させる段階；（ｃ）得られた生成物のオキサゾリジン環を開環する段階；及び（ｄ）段階（ｃ）で得られた化合物から７−及び１０−ヒドロキシ基の保護基を除去する段階の４段階からなる。
Figure 2010513267
Figure 2010513267
しかし、多くの公知の合成方法は、段階（ａ）の選択的保護基の導入段階で不満足な結果を示している。すなわち、反応式Ａに示されている段階（ａ）での選択性が十分でなく、式ＩＶａの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを精製し難いために最終生産物の収率が非常に低く、且つ精製工程が複雑になる。
Figure 2010513267
反応式Ａ
前記式中、Ｐはヒドロキシ基の保護基である。
例えば、下記反応式Ｂに示しているように、ヨーロッパ特許第０２５３７３８号または文献［Ｇｕｅｒｉｔｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２，４４５１（１９８６）］には、化ＩＩの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩをピリジン溶媒中で３当量のクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルと８０℃で反応させて、保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＩＶｂの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを製造する方法が開示されている。しかし、目的物の収率は８５〜８７％であるが、副生成物として保護された７−、１０−及び１３−ヒドロキシ基を有する式ａの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩが８〜１２％の量で生成する。この場合、前記生成混合物はドセタキセルの製造に用いられる前にカラムクロマトグラフィーを用いて精製しなければならない。
Figure 2010513267
反応式Ｂ
また、国際特許公開第ＷＯ２００４／０３３４４２号に開示されている方法（反応式Ｃ）を用いる場合には、保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＩＶｃの１０−デアセチルバッカチンの収率が８３〜８６％であり、副生成物として保護された７−、１０−及び１３−ヒドロキシ基を有する式ｂの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩと、保護された７−又は１０−ヒドロキシ基を有する式ｃ及び式ｄのデアセチルバッカチンＩＩＩとが、それぞれ８〜１４％及び０〜３％の収率で共に生じた。従って、この工程も前記ヨーロッパ特許第０２５３７３８号と同様な精製問題がある。
Figure 2010513267
反応式Ｃ
更に、米国特許第６５００９６６号に開示されている方法（反応式Ｄ）を用いる場合には、トリクロロアセチル保護基で保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＩＶｄの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの収率は３７〜４５％であり、副生成物として保護された７−、１０−及び１３−ヒドロキシ基を有する式ｅの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ及び不明の白色固体が生成する。従って、この工程も上述の方法と同様な問題を有する。
Figure 2010513267
反応式Ｄ
本発明者らは、再結晶によって容易に精製することができる選択性の高い保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを製造し、カップリング反応で効率的に用いられるオキサゾリジン誘導体を製造するために鋭意研究した結果、高収率でドセタキセルを製造するための新規の改善された方法を見出して本発明を完成するに至った。
ヨーロッパ特許第０２５３７３８号 国際特許公開第ＷＯ２００４／０３３４４２号 米国特許第６５００９６６号 Ｇｕｅｒｉｔｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２，４４５１（１９８６）
従って、本発明の目的は、ドセタキセルを製造する新規な方法、及びそれに用いられる中間体を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明の一実施態様によると、
（ｉ）式ＩＩの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、塩基の存在下で式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾイルと反応させて、保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＩＶの化合物を製造する段階；
（ｉｉ）前記式ＩＶの化合物を、縮合剤の存在下で、式Ｖのオキサゾリジン誘導体またはその塩とカップリング反応させて、式ＶＩのオキサゾリジン側鎖を有するタキサンを製造する段階；
（ｉｉｉ）前記式VIの化合物の側鎖を、有機溶媒中で酸の存在下で開環反応させて、保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＶＩＩのドセタキセルを製造する段階；及び
（ｉｖ）前記式ＶＩＩの化合物の７位及び１０位における保護基を、溶媒中で塩基を用いて除去する段階
を含む、式Ｉのドセタキセルの製造方法を提供する。
Figure 2010513267
Figure 2010513267
Figure 2010513267
Figure 2010513267
Figure 2010513267
Figure 2010513267
Figure 2010513267
前記式中、
Ｐｈはフェニル；
Ａｃはアセチル；
Ｂｚはベンゾイル；
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；
Ｒは４−メトキシフェニル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；
Ｂは
Figure 2010513267
Ｒ´及びＲ″はそれぞれ独立的に水素またはニトロ；及び
Ｘはハロゲンである。
本発明の他の実施態様によると、前記式Ｉのドセタキセルの製造に中間体として用いられる式ＩＶの化合物を提供する：
Figure 2010513267
前記式中、
Ａｃ及びＢｚは前記で定義したものと同一であり；
Ｂは４−ニトロベンゾイル、３，５−ジニトロベンゾイルまたは２，４−ジニトロベンゾイルである。
本発明のまた他の実施態様によると、前記式Ｉのドセタキセルの製造に中間体として用いられる式Ｖａの化合物を提供する。
Figure 2010513267
前記式中、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；及び
Ｒ１はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。
本発明の更に他の実施態様によると、
（ｉ）溶媒中で溶解された式ＶＩＩＩの（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンギ酸メチルエステル塩をイソブチルアルデヒド又はトリメチルアセトアルデヒドと反応させた後、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを添加して式ＩＸのオキサゾリジン環化合物を製造する段階；及び
（ｉｉ）前記式ＩＸの化合物を塩基の存在下で加水分解する段階を含む、式Ｖａの化合物の製造方法が提供される：
Figure 2010513267
Figure 2010513267
Figure 2010513267
前記式中、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；及び
Ｒ１はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。
本発明によるドセタキセルの製造方法は、７−及び１０−ヒドロキシ基が一つ以上の任意のニトロ置換体を有するベンゾイル基で選択的に保護された式ＩＶの化合物とともに、式ＩＶの化合物とカップリング反応する式Ｖのオキサゾリジン誘導体を用いることを特徴とする。
本発明の式Ｉのドセタキセルは、反応式Ｅに示された工程によって製造することができる。
Figure 2010513267
反応式Ｅ
前記式中、Ｂ、Ｘ及びＲは前記定義と同一である。
段階（ｉ）においては、式ＩＩの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、塩基の存在下で、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾイル（Ｂ−Ｘ）と反応させて、本発明において重要な中間体として用いられる選択的に保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＩＶの新規化合物が製造される。この反応は２０〜６０℃の温度範囲で行うことが好ましく、ここで用いられるハロゲン化ベンゾイルとしては、４−ニトロベンゾイルクロライド、３，５−ジニトロベンゾイルクロライド、または１，４−ジニトロベンゾイルクロライドなどが挙げられ、３，５−ジニトロベンゾイルクロライドが好ましい。得られた生成物は、特に３，５−ジニトロベンゾイルクルロライドを用いる場合、メタノールなどの溶媒を用いて再結晶させて容易に精製することができ、高収率で純粋な式ＩＶのデアセチルバッカチンＩＩＩが得られる。前記反応でハロゲン化ベンゾイルは、式ＩＩの化合物に対して２〜５モル当量の量で用いることが好ましい。この反応に用いられる塩基としては、ピリジン及びトリエチルアミンなどのアミン類が好ましく、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなどが好ましい。
段階（ｉｉ）では、段階（ｉ）から得られた式ＩＶの化合物を、縮合剤の存在下で式Ｖのオキサゾリジン誘導体またはその塩とカップリング反応させて、式ＶＩのオキサゾリジン側鎖含有タキサン誘導体を得る。この反応は０〜８０℃の温度範囲で行うことが好ましく、式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物に対して１．５〜５モル当量の量で用いることが好ましい。ここで用いられる溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、クロロホルムまたはジクロロメタンなどが挙げられ、縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドを、式ＩＶの化合物に対して１〜５モル当量範囲の量で用いることができる。また、この反応には、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどのアミン類活性化剤を、式ＩＶの化合物に対して当量未満の量で反応混合物に添加しても良い。この段階から得られた式ＶＩのタキサン誘導体を、メタノール−ヘキサン混合物またはアセトニトリル−水の混合液を用いて再結晶することによって、精製された形態の式ＶＩの化合物が得られる。
段階（ｉｉｉ）では、前記段階（ｉｉ）で得られたオキサゾリジン側鎖含有式ＶＩの化合物を有機溶媒中で酸の存在下で開環反応させて、保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＶＩＩのドセタキセルを得ることができる。開環反応に用いられる酸は、塩酸、硫酸、ギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、式ＶＩの化合物に対して１〜１００当量の量で用いることが好ましい。この反応に用いられる有機溶媒は、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物であっても良い。
Ｒが４−メトキシフェニルの場合、ｔ−ブトキシカルボニル基が脱離していない式ＶＩＩの化合物が得られる。しかし、Ｒがイソプロピルまたはｔ−ブチルの場合、ｔ−ブトキシ基を除去し得る。このような場合、反応溶液を適切な塩基で中和させて水を加えた後、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを添加して式ＩＩの化合物が得られる。得られた式ＩＩの化合物は、ジエチルエーテル−ヘキサン混合液またはアセトニトリル−水の混合液を用いて再結晶することによって、容易に精製することができる。
段階（ｉｖ）では、式ＶＩＩの化合物の保護基Ｂを溶媒中で塩基の存在下で除去して式Ｉのドセタキセルを得る。この反応で用いられる塩基としては、式ＶＩＩのドセタキセルに対して１〜４０当量の量でモルホリン、ジエチルアミン、アンモニア、メチルアミンまたはｔ−ブチルアミンであってもよく、溶媒としては、Ｃ１−３アルコールが好ましく、メタノールが最も好ましい。
一方、本発明の段階（ｉｉ）で用いられる化Ｖのオキサゾリジン誘導体の製造方法は下記の通りである。
Figure 2010513267
反応式Ｆ
前記式中、Ｒ１は前記の定義と同一である。
この反応においては、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランのような溶媒に溶解された式ＶＩＩＩの（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン・ギ酸メチルエステルの酸付加塩に、イソブチルアルデヒドまたはトリメチルアセトアルデヒドのような脂肪族アルデヒド（Ｒ１ＣＨＯ）を添加して、式ＩＸのＮ−ｔ−ブチル−カルボニル基含有オキサゾリジン環化合物を得る。次いで、得られた化合物を適切な塩基を用いて加水分解して式Ｖａのオキサゾリジン誘導体を製造することができ、ここで用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどが挙げられる。
一方、前記化ＶにおけるＲが４−メトキシフェニル基である場合、大韓民国特許公報第１９９５−０７０３５４７に記載の方法に基づいて製造することができる。
本発明のドセタキセルの製造方法を用いると、先行技術で達成できなかった高純度のドセタキセルを高収率で製造することができる。
本発明によれば、ドセタキセルの製造方法は、高純度のドセタキセルを高収率で製造することができる。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するものであって、本発明の内容が下記実施例によって限定されることではない。
実施例１：７，１０−（ジ−３´，５´−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（式ＩＶの化合物）の製造
１１．０ｇの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを２８ｍＬのピリジンと５５ｍＬのクロロホルムの混合液に溶解させた後、これに１１．０ｇの３，５−ジニトロベンゾイルクロライドを徐々に滴加した。この際反応温度を３８〜４２℃に維持しながら滴加した。次いで、ピリジンを減圧下で除去して収率９７．１％の７，１０−（ジ−３´，５´−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを得、副生成物として０．３％の７−または１０−（３´，５´−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、０．９％の７，１０，１３−（トリ−３´，５´−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを得た。残渣に１１０ｍＬのメタノールと５０ｍＬの１Ｎ塩酸との混合液を滴加してから１時間激しく攪拌した後、濾過した。得られた固体を２２０ｍＬのメタノールに加えてから室温で１時間攪拌した後、濾過した。得られた固体を乾燥して標題化合物１６．９ｇ（収率：９３％、純度：９８．５％）を得た。
融点：２３４℃；
ａＤ ２３＝−７７．８゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４５８，３１０３，２９４９，１７３９，１７１７，１６２８，１６００，１５５０，１４５３，１３４３，１２７３，１１６７，１１０９，１０７１，９７３，９１８，８３５，７１６；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．２７（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０７（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；
元素分析：Ｃ４３Ｈ４０Ｎ４Ｏ２０；
理論値：Ｃ，５５．３７；Ｈ，４．３２；Ｎ，６．０１；及び
実測値：Ｃ，５５．４２Ｈ，４．２９Ｎ，６．１３．
実施例２：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸（化Ｖａ化合物）の製造
（２−１）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニルメチルエステルの製造
５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン・ギ酸メチルエステルを１．６ｍＬのピリジンと１００ｍＬのＣＨＣｌ３との混合溶媒に溶解させた。１．８ｍＬのイソブチルアルデヒドを滴加し、５０℃の反応溶液の温度を維持しながら２時間攪拌した。その後、得られた反応溶液を室温まで冷却した。前記反応溶液に３．０ｇのＮａＨＣＯ３を滴加してから１時間攪拌した。前記反応混合物から固体を濾過させて分離した後、４．４ｇのジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを徐々に滴加した。得られた反応溶液を室温で１２時間攪拌し、有機溶媒を減圧下で蒸留させて精製されない標題化合物７．２４ｇ（収率１００％）を得た。
ａＤ２３＝−２４．０゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４９９，３３９５，３０９０，３０６４，３０３２，４２９７４，２９３３，２８７６，１７５７，１７０５，１４５６，１３６７，１２５３，１１６４，１１１５，１０９２，１０１８，９４２，８４９，７６４，６９８，６００，４６５；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ１Ｏ５；
理論値：Ｃ，６５．３１；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１；及び
実測値：Ｃ，６５．４３Ｈ，７．７１Ｎ，４．１２
（２−２）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造
前記（２−１）から得られた７．０ｇの化合物を３５ｍＬのメタノールに溶解させた。これに、７ｍＬの３Ｎ水酸化リチウムを徐々に滴加してから室温で２時間攪拌した。２０ｍＬのメタノールを減圧留去した後、これに、２０ｍＬの水を添加した。３０ｍＬのヘキサンで２回にわたって水−メタノール溶液を洗浄した後、０℃で４０ｍＬの酢酸エチルを添加した。次いで、得られた反応混合物を激しく攪拌しながら７ｍＬの３Ｎ塩酸を添加して中和させた。有機層を分離して水層を４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、有機溶媒を減圧下でろ液から除去して標題化合物４．７ｇ（収率：７０％）を得た。
ａＤ２３＝＋０．１゜（溶媒ＣＨＣｌ３Ｃ＝１）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３０６５，３０３４，２９７４，２９３４，２８７６，１７５７，１７０６，１６７３，１４７０，１４５６，１３６８，１２５５，１１６４，１０９３，１００３，９４１，８４８，７６２，６９９，５９５，４６４；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４−７．５４（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ１Ｏ５；
理論値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，７．５１；Ｎ，４．１８；及び
実測値：Ｃ，６４．４３Ｈ，７．４８Ｎ，４．１９．
実施例３：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔ−ブチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸（化Ｖａの化合物）の製造
（３−１）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ｔ−ブチル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５カルボニルメチルエステルの製造
イソブチルアルデヒドの代わりにトリメチルアセトアルデヒドを用いたことを除いて実施例２の（２−１）の工程を繰り返して標題化合物７．５３ｇ（収率１００％）を得た。
ａＤ２３＝＋０．５゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３０６３，２９７４，２９３４，１７５６，１７１０，１４８０，１４５１，１３６７，１３５１，１２５４，１１６３，９４８，８７９，７７８，６９７；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２７−７．４４（ｍ，５Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ１Ｏ５；
理論値：Ｃ，６６．０９；Ｈ，８．０４；Ｎ，３．８５；及び
実測値：Ｃ，６６．１３Ｈ，７．９８Ｎ，３．８８．
（３−２）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔ−ブチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造
前記（３−１）から得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ｔ−ブチル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニルメチルエステルを用いたことを除いて、実施例２の（２−２）の工程を繰り返して標題化合物２．９ｇ（収率：４１％）を得た。
ａＤ ２３＝＋２０．２゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１６７９，３０６４，２９７５，２９１０，１７１１，１４９７，１４８０，１３６８，１２５６，１１６３，１０９８，１０３２，９４８，８８１，７５８，６９７；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４−７．１４（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；
元素分析：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ１Ｏ５；
理論値：Ｃ，６５．３１；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１；及び
実測値：Ｃ，６５．３３Ｈ，７．６８Ｎ，４．１２．
実施例４：ドセタキセル（式Ｉの化合物）の製造
（４−１）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニル７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（化ＶＩ）の化合物）の製造
前記実施例１から得られた９．３ｇの７，１０−（ジ−３´，５´−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、１０．０ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸（国際特許公開 ＷＯ１９９４／０７８７８に基づいて製造）と６１ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンとを１８０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた後、反応容器内の温度を４０℃に維持しながら攪拌した。これに、５．２ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを添加してから３０分間攪拌した後、得られたジシクロヘキシル尿素を濾過により分離させた。得られた濾過ケーキを２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、結合された有機層を３０ｍＬの１Ｎ塩酸及び３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗った後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、有機溶媒を減圧下でろ液から除去した。残渣に１３ｍＬのメタノールと１３０ｍＬのヘキサンを添加してから３時間攪拌した後、濾過した。得られた固体に１３０ｍＬのアセトニトリルと６５ｍＬの水を添加してから３時間攪拌した後、濾過して標題化合物１３．１ｇ（収率：１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．２６（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，８Ｈ），６．９３（ｍ，ｄ＝８．４Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；
元素分析：Ｃ６５Ｈ６３Ｎ５Ｏ２５；
理論値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，４．８３；Ｎ，５．３３；及び
実測値：Ｃ，５９．３５Ｈ，４．８６Ｎ，５．４２．
（４−２）１３−［（２´Ｒ，３´Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル］７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（化ＶＩＩの化合物）の製造
前記（４−１）から得られた１３．１ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニル７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを１３０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた後、これに、６０μＬの３７％（Ｗ／Ｗ）塩酸水溶液を添加してから室温で３時間攪拌した。有機層を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して有機溶媒を減圧下でろ液から除去した。得られた固体を１２０ｍＬのジエチルエーテルに溶解させた後、２４０ｍＬのヘキサンを徐々に滴加した。その後、反応混合物を室温で３時間攪拌してから濾過によって固体を分離し、得られた固体を３３ｍＬのアセトニトリルに溶解させた後、７７ｍＬの水を徐々に滴加した。得られた反応溶液を室温で３時間攪拌した後、濾過によって溶媒を除去して標題化合物１０．８ｇ（収率９１％）を得た。
融点：１７３℃；
ａＤ ２３＝−８．９゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３５４３，３４３２，３１０１，２９７８，２９００，１７３６，１６２８，１５４８，１４９４，１４５５，１３６８，１３４５，１２６９，１１６３，１０９５，１０７０，９７８，９２０，７３０，７１８；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．２７（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；
元素分析：Ｃ５７Ｈ５７Ｎ５Ｏ２４；
理論値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．８６；及び
実測値：Ｃ，５７．２１Ｈ，４．８８Ｎ，５．９０．
（４−３）ドセタキセルの製造
前記（４−２）から得られた６．０ｇの１３−［（２´Ｒ，３´Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル］７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを３０ｍＬのメタノールと６ｍＬのモルホリンとの混合液に添加してから室温で３時間攪拌した。反応混合物に５０ｍＬの酢酸エチルを滴加してから７０ｍＬの１Ｎ塩酸を０℃で徐々に滴加した。有機層を分離して無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して有機溶媒を減圧下でろ液から除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体の標題化合物３．６ｇ（収率９０％）を得た。
融点：１９５℃；
ａＤ ２３＝−４３．９゜（ｃ＝０．７４，エタノール）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３６５２，３４８７，３３６７，２９７８，２９３６，２９０３，１７１１，１６０３，１４９８，１３６７，１２６７，１２４４，１１７５，１０９３，１０７１，１０２３，９７６，８９６，７０９；及び
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７−３．１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｂ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．
実施例５：ドセタキセル（式Ｉの化合物）の製造
（５−１）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニル７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（化ＶＩの化合物）の製造
オキサゾリジン誘導体として（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の代わりに実施例２から得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸を用いたことを除いて実施例４の（４−１）の工程を繰り返して標題化合物６．３ｇ（収率１００％）を得た。
融点：２３４℃；
ａＤ ２３＝−５２．９゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４４６，３１０３，２９７５，２９０１，１７３８，１７１９，１６２９，１５９９，１５４８，１４５８，１３４４，１２６９，１１６３，１０９５，１０７２，１００４，９８１，９２０，８３６，７２９，７１８；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．２７（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；
元素分析：Ｃ６１Ｈ６３Ｎ５Ｏ２４；
理論値：Ｃ，５８．６０Ｈ，５．０８Ｎ，５．６０；及び
実測値：Ｃ，５８．４９Ｈ，５．０７Ｎ，５．６８．
（５−２）
１３−［（２´Ｒ，３´Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル］７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（化ＶＩＩの化合物）の製造
前記（５−１）から得られた６．３ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニル７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを６３ｍＬのギ酸、６．３ｍＬのメタノール及び３２ｍＬのクロロホルムの混合液に滴加してから室温で１２時間攪拌した後、ギ酸を減圧下で蒸留させて固体を得た。残渣に６３ｍＬの酢酸エチルを滴加し、有機層を６０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、１．３ｇのジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを滴加した。次いで、混合物を室温で１２時間攪拌してから有機溶媒を減圧下で蒸留させて固体を得た。得られた固体を６０ｍＬのジエチルエーテルに溶解させた後、１２０ｍＬのヘキサンを徐々に滴加してから室温で３時間攪拌して、濾過させて固体を得た。得られた固体を１６ｍＬのアセトニトリルに溶解させた後、３２ｍＬの水を徐々に滴加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌してから濾過によって溶媒を除去して標題化合物４．２ｇ（収率：７０％）を得た。
（５−３）ドセタキセル（式Ｉの化合物）の製造
出発物質として前記（５−２）の化合物を用いたことを除いては、実施例４の（４−３）の工程を繰り返して標題化合物２．４ｇ（収率：８５％）を得た。
実施例６：ドセタキセル（式Ｉの化合物）の製造
（６−１）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔ−ブチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニル７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（化ＶＩの化合物）の製造
オキサゾリジン誘導体として（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の代わりに実施例３から得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔ−ブチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸を用いたことを除いて実施例４の（４−１）の工程を繰り返して標題化合物３．２ｇ（収率１００％）を得た。
融点：２３５℃；
ａＤ ２３＝−６．４゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４４５，３１０５，２９７５，１７４０，１７１８，１６２８，１５４９，１４５８，１３４４，１２６９，１１６３，１０９４，１０７０，９７８，７２９，７１８；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．２８（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ））；
元素分析：Ｃ６２Ｈ６５Ｎ５Ｏ２４；
理論値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，５．１８；Ｎ，５．５４；及び
実測値：Ｃ，５８．８６Ｈ，５．２３Ｎ，５．６０．
（６−２）１３−［（２´Ｒ，３´Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル］７，１０−（ジ−３″，５″−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（化ＶＩＩ化合物）の製造
出発物質として前記（６−１）の化合物を用いたことを除いては、実施例５の（５−２）の工程を繰り返して標題化合物２．５ｇ（収率：８３％）を得た。
（６−３）ドセタキセル（式Ｉの化合物）の製造
出発物質として前記（６−２）の化合物を用いたことを除いては、実施例４の（４−３）の工程を繰り返して標題化合物１．５ｇ（収率：９０％）を得た。
前記実施例５及び実施例６のドセタキセルは、実施例４の方法により得られた化合物と全ての分析的及び分光学的データが同一である。
本発明によって３，５−ジニトロベンゾイルクロライドを１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに導入することにより高い選択性で７−及び１０−ヒドロキシ基を保護することができ、得られた副産物はメタノールを用いて容易に再結晶することで９８％以上の純度を有する保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを製造することができる。
前記結果を前記反応式２〜４に言及された従来の保護基と比較すると、下記表１の通りである。
Figure 2010513267
前記表１から分かるように、本発明のドセタキセルの製造方法は既存のドセタキセル製法に比べて顕著に高い収率を示す。
以上、本発明を前記実施例により説明したが、これらの実施例によって本発明が限定されず、本発明の技術分野における通常の知識を有する者なら多様な変形及び実施できることは自明である。なお、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物も本発明の技術的範囲に属するものというべきである。

Claims (12)

  1. （ｉ）式ＩＩの１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを塩基の存在下で式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾイルと反応させて保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する式ＩＶの化合物を製造する段階；
    （ｉｉ）前記式ＩＶの化合物を縮合剤の存在下で化Ｖのオキサゾリジン誘導体またはその塩とカップリング反応させて化ＶＩのオキサゾリジン側鎖を有するタキサンを製造する段階；
    （ｉｉｉ）前記化ＶＩの化合物の側鎖環を有機溶媒中で酸の存在下で開環反応させて、保護された７−及び１０−ヒドロキシ基を有する化ＶＩＩのドセタキセルを製造する段階；及び
    （ｉｖ）前記化ＶＩＩの化合物の７位及び１０位における保護基を溶媒中で塩基を用いて除去する段階
    を含む、式Ｉのドセタキセルの製造方法。
    Figure 2010513267
    Figure 2010513267
    Figure 2010513267
    Figure 2010513267
    Figure 2010513267
    Figure 2010513267
    Figure 2010513267
     前記式中、
    Ｐｈはフェニル；
    Ａｃはアセチル；
    Ｂｚはベンゾイル；
    Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；
    Ｒは４−メトキシフェニル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；
    Ｂは
    Figure 2010513267
     Ｒ´及びＲ″はそれぞれ独立に水素またはニトロ；及び
    Ｘはハロゲンである。
  2. 前記段階（ｉ）において、前記式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾイルが４−ニトロベンゾイルクロライド、３，５−ジニトロベンゾイルクロライド、または１，４−ジニトロベンゾイルクロライドである請求項１に記載のドセタキセルの製造方法。
  3. 前記段階（ｉ）において、前記式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾイルが１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに対して２〜５当量の量で用いられる請求項１に記載のドセタキセルの製造方法。
  4. 前記段階（ｉ）において、前記塩基がピリジンまたはトリエチルアミンである請求項１に記載のドセタキセルの製造方法。
  5. 前記段階（ｉｉ）において、前記縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミドである請求項１に記載のドセタキセルの製造方法。
  6. 前記段階（ｉｉ）において、前記活性化剤として４−ジ−メチルアミノピリジンまたはピリジンをさらに添加する請求項１に記載のドセタキセルの製造方法。
  7. 前記段階（ｉｉｉ）において、前記酸が、塩酸、硫酸、ギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸である請求項１に記載のドセタキセルの製造方法。
  8. 前記酸が化ＶＩの化合物に対して１〜１００当量の量で用いられる請求項１に記載のドセタキセルの製造方法。
  9. 前記段階（ｉｖ）において、前記塩基がモルホリン、ジエチルアミン、アムモニア、メチルアミンまたはｔ−ブチルアミンである請求項１に記載のドセタキセルの製造方法。
  10. 式ＩＶの化合物：
    Figure 2010513267
     前記式中、
    Ａｃはアセチル；
    Ｂｚはベンゾイル；及び
    Ｂは４−ニトロベンゾイル、３，５−ジニトロベンゾイルまたは２，４−ジニトロベンゾイルである。
  11. 化Ｖａの化合物：
    Figure 2010513267
     前記式中、
    Ｂｏｃはｔ−ブトキシカボルニル；及び
    Ｒ１はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。
  12. （ｉ）溶媒中に溶解された化ＶＩＩＩの（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン・ギ酸メチルエステル塩をイソブチルアルデヒド又はトリメチルアセトアルデヒドと反応させた後、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを添加して化ＩＸのオキサゾリジン環化合物を製造する段階；及び
    （ｉｉ）前記化ＩＸの化合物を塩基の存在下で加水分解する段階を含む、請求項１１の化Ｖａの化合物の製造方法：
    Figure 2010513267
    Figure 2010513267
    Figure 2010513267
     前記式中、
    Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；及び
    Ｒ１はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。
JP2009541213A 2006-12-14 2007-12-03 ドセタキセルの製造方法及びそれに用いられる中間体 Withdrawn JP2010513267A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060127757A KR100847331B1 (ko) 2006-12-14 2006-12-14 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
PCT/KR2007/006190 WO2008072849A1 (en) 2006-12-14 2007-12-03 Method of preparing docetaxel and intermediates used therein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010513267A true JP2010513267A (ja) 2010-04-30

Family

ID=39511836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009541213A Withdrawn JP2010513267A (ja) 2006-12-14 2007-12-03 ドセタキセルの製造方法及びそれに用いられる中間体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100099896A1 (ja)
EP (1) EP2108014A4 (ja)
JP (1) JP2010513267A (ja)
KR (1) KR100847331B1 (ja)
CN (1) CN101558051A (ja)
AR (1) AR064325A1 (ja)
TW (1) TW200831073A (ja)
WO (1) WO2008072849A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024101298A1 (ja) * 2022-11-07 2024-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 マクロライド化合物の製造方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584632A (zh) * 2011-09-28 2012-07-18 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
KR101379694B1 (ko) * 2011-09-30 2014-03-31 주식회사 삼양바이오팜 탁산유도체의 제조방법
CN102424672A (zh) * 2011-10-20 2012-04-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法
CN102382080B (zh) * 2011-12-15 2014-06-18 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种多西他赛的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696459B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
BR9710366A (pt) * 1996-07-15 1999-08-17 Yakult Honsha Kk Derivados de taxane e drogas que os contêm
JPH1192468A (ja) * 1997-09-17 1999-04-06 Yakult Honsha Co Ltd 新規なタキサン誘導体
IT1308636B1 (it) * 1999-03-02 2002-01-09 Indena Spa Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024101298A1 (ja) * 2022-11-07 2024-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 マクロライド化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR100847331B1 (ko) 2008-07-21
EP2108014A1 (en) 2009-10-14
WO2008072849A1 (en) 2008-06-19
KR20080054986A (ko) 2008-06-19
CN101558051A (zh) 2009-10-14
AR064325A1 (es) 2009-03-25
EP2108014A4 (en) 2011-03-16
US20100099896A1 (en) 2010-04-22
TW200831073A (en) 2008-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0161499B1 (ko) 옥사지논을 사용하는 탁솔의 제조방법
JP5593342B2 (ja) ドセタキセルの製造方法
JP2015057423A (ja) 無水ドセタキセルの製造方法
HU215839B (hu) Új, furil- és tienil-csoporttal szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
HU225914B1 (en) Process for producing of new metal alkoxides
JP2004043439A (ja) β−ラクタム
CA2634453A1 (en) Novel compounds and methods for forming taxanes and using the same
HUT73780A (en) Method for preparing taxane derivatives
JP2010513267A (ja) ドセタキセルの製造方法及びそれに用いられる中間体
AU712898B2 (en) Method for the preparation of taxol and its derivatives
RU2275365C2 (ru) Способ получения производных таксана
RU2326876C2 (ru) Способ получения паклитаксела
KR100921036B1 (ko) 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
JP2004505961A (ja) バッカチンｉｉｉ誘導体の調製方法
JP5154546B2 (ja) タキサン誘導体の調製法
WO2002012216A1 (en) An improved process for the preparation of docetaxel
EP1370541B1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
WO2003087077A1 (en) A semi-synthetic process for the preparation of n­ debenzoylpaclitaxel
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
JP5870197B2 (ja) タキサン誘導体の製造方法
WO2009137084A2 (en) Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
WO2017006573A1 (ja) パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20101130

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20110411