RU2326876C2 - Способ получения паклитаксела - Google Patents
Способ получения паклитаксела Download PDFInfo
- Publication number
- RU2326876C2 RU2326876C2 RU2005102395/04A RU2005102395A RU2326876C2 RU 2326876 C2 RU2326876 C2 RU 2326876C2 RU 2005102395/04 A RU2005102395/04 A RU 2005102395/04A RU 2005102395 A RU2005102395 A RU 2005102395A RU 2326876 C2 RU2326876 C2 RU 2326876C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- baccatin iii
- reaction
- added
- paclitaxel
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims abstract description 25
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical class ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PMFXBVOLZORTNG-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound O=C1C(O[Si](CC)(CC)CC)C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 PMFXBVOLZORTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000003834 baccatin III group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002407 reforming Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- -1 10-deacetyl-baccatin compound Chemical class 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical group CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- JYOYPBLJRSNZKR-UVDWMJHKSA-N 7-Acetylbaccatin III Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 JYOYPBLJRSNZKR-UVDWMJHKSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения паклитаксела, который содержит: (а) ацетилирование 10-деацетил-баккатина III в позиции С-10 в присутствии третичного аминооснования для выделения баккатина III; (b) защиту баккатина III в позиции С-7 путем реагирования баккатина III с защитной группой, такой как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат в присутствии в качестве катализатора третичного амина; (с) преобразование продукта, полученного на этапе (b), в паклитаксел. Паклитаксел является известным противоопухолевым средством. Технический результат - упрощение процесса и повышение выхода. 10 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к способу получения химиотерапевтического агента паклитаксела.
Паклитаксел является известным противоопухолевым соединением, которое при желании можно выделить из коры Taxus brevifolia (Western Yew). Его химическое наименование: сложный эфир 5β,20-эпокси-1,2α,4,7,β,10,β,13α-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13 с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином. Его химическая структура показана ниже.
Известны синтетические и полусинтетические способы получения этого соединения. Один из таких способов описан в US 5229526 и частичном продолжении US 5274124 Холтона. Как и во многих процессах синтеза, в этих патентах описывается способ получения паклитаксела из соединения 10-деацетил-баккатин. Первоначальными использованными этапами являются этапы, описанные Грином и др. (J.Am.Chem.Soc., 1988, 110, 5917-5919), где 10-деацетил-баккатин сначала подвергают силилированию, а затем ацетилированию по следующей схеме:
Сообщается (в вышеуказанных патентах), что выход силилированного продукта после очистки должен составлять 84-86%, а выход ацетилированного продукта - 86%. Ацетилированный продукт затем преобразуется в паклитаксел с помощью стереоспецифического сочетания с соответствующим β-лактамом с последующим лишением защиты.
Хотя вышеописанный процесс является в некоторых отношениях удовлетворительным, мы предлагаем теперь усовершенствованный процесс, в котором выход промежуточных соединений намного больше, так что не требуется очистка промежуточных продуктов.
В данном изобретении предлагается способ получения паклитаксела, содержащий следующие этапы:
a) ацетилирование 10-деацетил-баккатина III (I) в позиции С-10 в присутствии третичного аминооснования для выделения баккатина III (II);
b) защита баккатина III (II) в позиции С-7 путем реагирования баккатина III с защитной группой;
c) преобразование продукта, полученного на этапе (b), в паклитаксел.
В соответствии с наиболее предпочтительным аспектом изобретения на этапе (b) в качестве защитной группы мы предлагаем использовать 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (Troc).
Таким образом, в отличие от предшествующих способов процесс, предлагаемый в данном изобретении, включает прежде всего ацетилирование 10-деацетил-баккатина III в позиции С-10 с последующей защитой в позиции С-7. Мы обнаружили, что с помощью такого выполнения способа достигается намного большая хемоселективность. В результате этого как баккатин III, так и производное баккатина III, защищенное С-7, получают со значительно большим выходом, чем промежуточные продукты, получаемые прежними способами. При нашем способе обнаружилось, что выход баккатина, по существу, количественный, то есть, составляет 100% или очень близок к 100%. Производное баккатина III, защищенное С-7, также получают с количественным или фактически количественным выходом (то есть, 100%). Например, когда в качестве защитной группы используется Troc, мы получаем выход 7-Troc-баккатин III от 97 до 100% в зависимости от конкретных условий. Наоборот, мы установили, что, первоначально используя в качестве защиты С-7 триэтилсилилхлорид (TES-Cl) с последующим ацетилированием в позиции С-10 (как в вышеупомянутом патенте US), промежуточный 7-триэтилсилил-10-деацетил-баккатин III получали с выходом 74%, а промежуточный 7-триэтилсилил-баккатин III - с выходом 78,5%. Высокий выход промежуточных продуктов, получаемых нашим способом, означает отсутствие необходимости дополнительных этапов очистки, которые обычно требуются, хотя они, конечно, могут быть введены при желании. При обычных способах очистка промежуточных продуктов приводит к общей потере производительности, поэтому отсутствие такой необходимости делает данный способ более экономичным и эффективным.
Мы установили, что использование третичного аминооснования на этапе (а) процесса необычайно сокращает время реакции на этом этапе до 1 часа или менее и обеспечивает очень чистый продукт при фактически количественном выходе. Холтон и др. (Tetrahedron letters 39 (1998) 2883-2886) указывают на избирательную защиту гидроксильных групп С(7) и С(10) в 10-деацетил-баккатине III. При получении баккатина III максимальный указанный выход составляет 95% (когда используются CeCl3 и ангидрид уксусной кислоты), который меньше достигнутого в данном изобретении. Кроме того, Холтон и др. сообщают о добавлении основания для стимулирования образования побочных продуктов 7-ацетил-10-диаминобензидина и 7-ацетил-баккатина III. Для сравнения, мы обнаружили, что использование третичного аминооснования может дать превосходные результаты, касающиеся времени реакции, выхода и чистоты продукта. Однако, мы также обнаружили, что повторение соответствующих примеров из Холтона и др. дает высокий уровень примесей, вызывая тем самым необходимость дополнительной очистки. В данном процессе можно использовать любое подходящее третичное аминооснование, например, любой представитель триалкиламинов (включая изомеры), в том числе триалкиламины, в которых каждая алкильная группа представляет собой независимо от других любую группу от C1 до С10. Особенно хорошие результаты были достигнуты при использовании триэтиламина, поэтому мы предпочитаем использовать именно это соединение, хотя сходные соединения также могут быть использованы. Завершение реакции в пределах 1 часа или менее способствует эффективности и экономичности процесса и обеспечивает значительную выгоду для масштабного промышленного производства.
Ацетилирование на этапе (а) может выполняться любым подходящим способом. Например, его можно выполнять, используя ангидрид уксусной кислоты или хлорангидрид уксусной кислоты. Ангидрид уксусной кислоты можно использовать, например, в присутствии CeCl3 или ZnCl2, или YbCl3, применяя систему органических растворителей, такую как тетрагидрофуран (THF).
На этапе (b) может быть использована любая подходящая защитная группа, хотя мы предпочитаем использовать 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (Troc). Мы нашли выгодным использовать в данном процессе Troc, поскольку при этом для снятия защиты требуются только мягкие условия. Следовательно, устраняются жесткие или чрезмерно кислые условия, которые могут повлиять на другие части молекулы токсана. В прежних процессах используемые защитные группы требовали для снятия защиты условий сильной кислотности, и это приводило к неочищенному продукту с большим количеством примесей. В этих обстоятельствах продукт трудно поддавался очистке и таким образом получался низкий выход. Использование Troc устраняет эти трудности и тем самым способствует более полному выходу продукта. Другие подходящие защитные группы включают карбобензилоксикарбонил, или t-бутоксикарбонил или 9-флуренилметоксикарбонил.
Использование Troc дает промежуточный продукт 7-Troc-баккатин III (соединение III). Преимущественно, для выполнения этапа (b) используется катализатор. Может быть использован любой подходящий катализатор, хотя мы предпочитаем использовать 4-диметиламинпиридин (DMAP). При желании можно использовать другие подходящие третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин. Применение катализатора на этапе (b) помогает обеспечить фактически количественный выход продукта, что касается баккатина III.
В наиболее предпочтительном аспекте данного изобретения этап (b) выполняется при температуре ниже комнатной (то есть, ниже 20°С), а еще лучше ниже 0°С. Особенно предпочтительно использование низкой температуры, например, от -5° до -15°С, еще лучше от -5°С до -10°С. Мы установили, что использование низкой температуры на этом этапе дает меньше примесей, чем в случае, когда реакция происходит при комнатной температуре, а также уменьшает время реакции. Низкотемпературные условия являются особенно подходящими, когда в качестве защитной группы применяется Troc.
Предпочтительно также на этапе (b) добавлять защитную группу во время реакции двумя или несколькими порциями. Это помогает улучшить как выход, так и чистоту продукта, и, что существенно, также уменьшает время реакции для этого этапа. Обычно время реакции при добавлении двух отдельных порций защитной группы уменьшается до 1 часа. Добавление защитной группы двумя или более порциями особенно предпочтительно, когда применяется Troc, так как это дает очень хорошие результаты. Например, добавление Troc двумя порциями в баккатин III для получения 7-Troc-баккатина III при DMAR в качестве катализатора и температуре от -5°С до -15°С дает количественный выход 7-Troc-баккатина III (то есть, 100%), незначительные примеси и время реакции 1 час. Подобные результаты получаются и при использовании подходящих катализаторов помимо DMAP.
Исходное вещество, 10-деацетил-баккатин III можно получить с помощью известных процессов. Например, его можно при желании получить из игл Taxus baccata.
Этап (с) включает преобразование продукта этапа (b), который является предпочтительно 7-Troc-баккатином III, и это достигается любым подходящим способом. Один такой способ описывается в US 5229526 и US 5274124. Обычно этап (с) включает взаимодействие продукта этапа (b) с соответствующим соединением для получения бокового ответвления β-амидоэфира в позиции С-13 с последующим снятием защиты в позиции С-7. Мы предпочитаем использовать в реакции сочетания подходящий β-лактам, например, N-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенил-азетидин-2-он.
Предпочтительная схема процесса выглядит следующим образом:
Реакция сочетания на этапе (с) предпочтительно выполняется с использованием 7-Troc-баккатина III и рацемической смеси N-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она в присутствии n-бутиллития. Она является продуктивной реакцией и дает высокую стереоселективность. Однако, как понятно всем специалистам в данной области, при желании можно использовать другие способы сочетания соответствующей боковой цепочки β-амидоэфира с промежуточным продуктом баккатина III, защищенным С-7 и С-10.
Обычно за реакцией сочетания следует этап снятия защиты. Может быть использован любой подходящий способ снятия защиты, хотя мы предпочитаем избегать жестких или чрезмерно кислых условий. Когда требуется снятие защиты 7-Troc, оно выполняется с помощью использования цинка и уксусной кислоты. Для вышеприведенной схемы следует заметить, что снятие защиты происходит как в позиции С-7, так и в боковой цепочке, несущей триэтилсилиловую (TES) группу.
Паклитаксел, полученный в соответствии со способом, предлагаемым в данном изобретении, может быть введен в фармацевтические лекарственные формы, включая (но не ограничиваясь указанными) капсулы, таблетки, инфузионные растворы/взвеси и инъекционные концентраты. Как понятно все специалистам в данной области, в вышеуказанных формах могут быть использованы соответствующие фармацевтические наполнители.
В качестве иллюстрации изобретения служат следующие примеры:
Пример 1
(I) В перемешиваемый раствор 100 г 10-ацетил-баккатина III (I) в 3,8 л THF (тетрагидрофуран) в азотистой атмосфере добавляли 25 г CeCl3 с последующим добавлением 25 мол.экв. триэтиламина. Добавляли ангидрид уксусной кислоты (425 мл, 10 мол.экв.) в холодном состоянии при температуре окружающей среды и реакционную смесь оставляли на ночь в холодном состоянии при температуре окружающей среды и при помешивании. Реакция контролировалась с помощью тонкослойной хроматографии, элюент гептан/этилацетат ≠1/1. Раствор разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия и соляным раствором. Затем его просушивали над сернокислым натрием и пропускали через силикагель, а элюент выпаривали при пониженном давлении, получая 107 г баккатина III, температура плавления 243-245°С.
(II) Раствор 200 г (II), 100 мл пиридина и 5,6 г диметиламинопиридина в 4 литрах MDC перемешивали при комнатной температуре в азотистой атмосфере. К смеси добавляли 100 мл (20 экв.) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата. По истечении 45 минут добавляли еще 60 мл 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата и продолжали перемешивание в течение 10 минут. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (СН2Cl2/метанол 9:1). Реакционную смесь разбавляли 3 литрами MDC и промывали 3 литрами водного 0,5N бисульфата калия, водой, насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой просушивали над сернокислым натрием и выпаривали досуха при пониженном давлении. Результирующий белый остаток разрушали ультразвуком в диэтиловом эфире и фильтровали. Рекристаллизация в метаноле давала 260 г 7-Troc-баккатина III (III).
(III) 10 г (III) растворяли в 100 мл безводного THF в азотистой атмосфере. Добавляли n-бутиллитий в гексане 2,5М (10,7 мл) при -40°С. Реагирующую массу перемешивали в течение 30 минут при -40°С. Добавляли раствор 27,4 г (IV) в 100 мл безводного THF с температурой между -30°С и -50°С. Температуре смеси самопроизвольно позволяли подняться до 0°С и при этой температуре перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 100 мл 10-процентной уксусной кислоты/THF. Смесь разбавляли 1 литром этилацетата и добавляли 1 литр насыщенного раствора NaHCO3. Отделяли органический слой и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колончатой хроматографии на силикагеле 60, элюент 99:1 СН2Cl2/метанол, чтобы получить связанный продукт (V).
(IV) 30 г (V) растворяли в 80 мл уксусной кислоты, затем добавляли 20 мл THF, 20 мл воды и 15 г цинкового порошка. Реакция происходила при 30-60°С. Реакцию контролировали с помощью 1:1 ацетон/гексана. После завершения реакции твердые вещества отфильтровывали. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата и в фильтрат добавляли 200 мл насыщенного раствора NaHCO3. Органическую фазу отделяли и промывали NaHCO3, водой и соляным раствором. Раствор просушивали над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении до сухого остатка. После очистки на колонке получали чистый паклитаксел (VI).
Пример 2
Преобразование 10-DAB (10-деацетил-баккатин III) в BAC-III (баккатин III), используя вместо основания хлорид церия
К перемешиваемому раствору 100 мг 10-деацетил-баккатина III в 3,8 мл THF (тетрагидрофуран) в азотистой атмосфере добавляли 25 мг CeCl3 с последующим добавлением 25 мол.экв. триэтиламина. Ангидрид уксусной кислоты (425 микролитров, 10 мол.экв.) добавляли в холодном состоянии при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии, элюент гептан/этилацетат; 1:1. Раствор разбавляли водой, экстрагировали с помощью этилацетата и промывали бикарбонатом натрия и соляным раствором. Затем его просушивали над сернокислым натрием и выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить титульный продукт. Дополнительную очистку производили с помощью колончатой хроматографии (силикагель 60-120#, дихлорметан/метанол 99:1), получая 107 мг баккатина III (чистота 98%).
Пример 3
Преобразование 10-DAB в BAC-III, используя вместо основания безводный хлористый цинк
К перемешиваемому раствору 100 мг 10-деацетил-баккатина III в 3,8 мл THF в азотистой атмосфере добавляли 88 мг безводного хлористого цинка (3,5 мол.экв.) с последующим добавлением 88 микролитров триэтиламина. При температуре окружающей среды добавляли ангидрид уксусной кислоты (88 микролитров, 5 мол.экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды и перемешивании в течение одного часа. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии, элюент гептан/этилацетат, 1:1. Раствор разбавляли водой, экстрагировали с помощью этилацетата, промывали бикарбонатом натрия и соляным раствором. Затем его просушивали над сернокислым натрием и выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить титульный продукт. Дополнительная очистка для удаления следов загрязнения проводилась с помощью колончатой хроматографии (силикагель 60-120#, дихлорметан/метанол, 99:1), получая 107 мг баккатина III (чистота 99%).
Пример 4
Преобразование баккатина III в 7-Troc-баккатин III, используя Troc-Cl двумя порциями при низкой температуре
Раствор 200 мг баккатина III, 100 микролитров пиридина и 5,6 мг диметиламинопиридина в 4 мл дихлорметана перемешивали при -15°С в азотистой атмосфере. К смеси добавляли 100 микролитров (2,22 мол.экв.) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата. По истечении 45 минут добавляли еще 60 микролитров (1,28 мол.экв.) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата и продолжали перемешивать в течение 10 минут. Реагирующую массу перемешивали в течение 1-1,5 часа при температуре от -5 до -15°С. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол, 9:1). Реакционную смесь разбавляли 30 мл дихлорметана и промывали 30 мл водного 0,5N бисульфата калия, водой, насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой просушивали над сернокислым натрием и выпаривали досуха при пониженном давлении. Результирующий белый твердый остаток разрушали ультразвуком в диэтиловом эфире и отфильтровывали. С помощью рекристаллизации в метаноле получали 259 мг 7-Troc-баккатина III (чистота 99%).
Пример 5 (сравнительный)
Преобразование 10-DAB в BAC-III, используя вместо основания хлорид церия
К перемешиваемому раствору 100 мг 10-деацетил-баккатина III в 3,8 мл THF в азотистой атмосфере добавляли 25 мг CeCl3. Ангидрид уксусной кислоты (425 микролитров, 10 мол.экв.) добавляли в холодном состоянии при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии, элюент гептан/этилацетат, 1;1. В течение трех часов продолжали перемешивание, во время которого ежечасно проводили контроль с помощью тонкослойной хроматографии. Когда замечали увеличение образования примесей, несмотря на то, что реакция оставалась незавершенной, реакцию прекращали, раствор разбавляли водой, экстрагировали с помощью этилацетата и промывали бикарбонатом натрия и соляным раствором. Затем его просушивали над сернистым натрием и выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт. Дополнительную очистку производили с помощью колончатой хроматографии (силикагель 60-120, дихлорметан/метанол 99:1), получая 52 мг баккатина III (чистота 95%). Можно видеть, что как выход, так и чистота являются намного меньшими по сравнению с примером 2.
Пример 6
Преобразование баккатина III в 7-Boc-баккатин III, используя двутретичный бутил-пирокарбонат (Boc-ангидрид) двумя порциями при низкой температуре.
Раствор 200 мг баккатина III, 100 микролитров пиридина и 5,6 мг диметиламинопиридина в 4 мл дихлорметана перемешивали при -15°С в азотистой атмосфере. К смеси добавляли 170 микролитров двутретичного бутил-пирокарбоната (Boc-ангидрид). По истечении 45 минут добавляли дополнительно 60 микролитров двутретичного бутил-пирокарбоната и продолжали перемешивание в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол, 9:1). Реакционную смесь разбавляли 30 мл дихлорметана и промывали 30 мл водного 0,5N бисульфата калия, водой, насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой просушивали над сернистым натрием и выпаривали досуха при пониженном давлении. Результирующий белый твердый остаток разрушали ультразвуком в диэтиловом эфире и отфильтровывали. При рекристаллизации из этанола получали 160 мг 1-Вос-баккатина III (чистота 90%).
Пример 7
Преобразование баккатина III в 7-Troc-баккатин III, используя Troc-Cl двумя порциями при комнатной температуре
Раствор 200 мг баккатина III, 100 микролитров пиридина и 5,6 мг диметиламинопиридина в 4 мл дихлорметана перемешивали при 25°С в азотистой атмосфере. К смеси добавляли 100 микролитров (2,22 экв.) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата. По истечении 45 минут добавляли дополнительно 60 микролитров (1,28 экв.) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата и реагирующую массу перемешивали в течение 1-1,5 часа при 25-30°С. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол, 9:1). Реакционную смесь разбавляли 30 мл дихлорметана и промывали 30 мл водного 0,5N бисульфата калия, водой, насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой просушивали над сернистым натрием и выпаривали досуха при пониженном давлении. Результирующий белый твердый остаток разрушали ультразвуком в диэтиловом эфире и отфильтровывали. При рекристаллизации в метаноле получали 244 мг 7-Troc-баккатина III, чистота 82%.
Claims (11)
1. Способ получения паклитаксела, который содержит (а) ацетилирование 10-деацетил-баккатина III в позиции С-10 в присутствии третичного аминооснования для получения баккатина III; (b) защиту баккатина III в позиции С-7 путем реакции баккатина III с защитной группой, такой как 2,2,2,-трихлорэтилхлорформиат в присутствии в качестве катализатора - третичного амина; (с) преобразование продукта этапа (b) в паклитаксел.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что третичное аминооснование является триэтиламином.
3. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что этап (b) выполняется при температуре ниже 0°С, предпочтительно от -5 до -15°C или от -10 до -15°C.
4. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что на этапе (b) защитная группа добавляется в реакционную смесь двумя или несколькими отдельными порциями.
5. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют диметиламинопиридин.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что этап (с) выполняется путем сочетания продукта этапа (b) с N-бензоил-3-триэтилсилокси-4-фенилазетидин-2-она, причем это соединение предпочтительно используется в качестве рацемата с последующим снятием защиты.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что упомянутое сочетание выполняется в присутствии п-бутиллития.
8. Способ по любому из п.1 или 6, отличающийся тем, что этап (с) включает снятие защиты с использованием цинка и слабой кислоты, такой как уксусная кислота.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что этап (а) ацетилирования выполняется с использованием ангидрида уксусной кислоты, предпочтительно в присутствии CeCl3.
10. Способ по любому из п.1 или 9, отличающийся тем, что на этапе (а) используется триэтиламин, при этом 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат добавляется двумя или несколькими порциями, причем температура реакции на этапе (b) составляет от -5 до -15°С.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что этап (b) выполняется с использованием катализатора - третичного амина, например, 4-диметиламинопиридина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0216412.7A GB0216412D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-07-15 | Chemical process |
| GB0216412.7 | 2002-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005102395A RU2005102395A (ru) | 2006-06-10 |
| RU2326876C2 true RU2326876C2 (ru) | 2008-06-20 |
Family
ID=9940483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005102395/04A RU2326876C2 (ru) | 2002-07-15 | 2003-07-15 | Способ получения паклитаксела |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| AP (1) | AP2005003229A0 (ru) |
| AU (1) | AU2003254450A1 (ru) |
| GB (2) | GB0216412D0 (ru) |
| RU (1) | RU2326876C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004007473A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200501234B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| CN101274924B (zh) * | 2007-03-27 | 2010-11-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| CN104250235B (zh) * | 2014-09-24 | 2016-10-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种紫杉醇的制备方法 |
| CN105418543A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-03-23 | 贵州大学 | 从南方红豆杉植物中提取巴卡亭iii对照品的方法 |
| CN109438395A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-08 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种紫杉醇中间体的合成方法及其产品 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998017656A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| US6020507A (en) * | 1998-03-02 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile |
-
2002
- 2002-07-15 GB GBGB0216412.7A patent/GB0216412D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-15 AP AP2005003229A patent/AP2005003229A0/xx unknown
- 2003-07-15 RU RU2005102395/04A patent/RU2326876C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-15 AU AU2003254450A patent/AU2003254450A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-15 GB GB0500809A patent/GB2405637B/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-15 WO PCT/GB2003/003041 patent/WO2004007473A1/en not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-11 ZA ZA200501234A patent/ZA200501234B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200501234B (en) | 2006-10-25 |
| GB2405637A (en) | 2005-03-09 |
| AU2003254450A1 (en) | 2004-02-02 |
| RU2005102395A (ru) | 2006-06-10 |
| GB2405637B (en) | 2006-02-22 |
| AP2005003229A0 (en) | 2005-03-31 |
| GB0216412D0 (en) | 2002-08-21 |
| GB0500809D0 (en) | 2005-02-23 |
| WO2004007473A1 (en) | 2004-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0663905B1 (fr) | Nouveau procede d'esterification de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| US5808113A (en) | Preparation of Taxol and docetaxel through primary amines | |
| HU209299B (en) | Process for producing taxol with utilizing oxazion | |
| CA2634453A1 (en) | Novel compounds and methods for forming taxanes and using the same | |
| US20070027207A1 (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| JP2009531446A (ja) | タキサン誘導体の合成のためのコンバージェントプロセス | |
| EP0832080B9 (en) | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same | |
| EP0847393B1 (en) | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same | |
| US5760251A (en) | Taxol process and compounds | |
| EP0837846B1 (en) | C-2' hydroxyl-benzyl protected, n-carbamate protected (2r,3s)-3-phenylisoserine and production process therefor | |
| KR20010102444A (ko) | 10-데아세틸바카틴 ⅲ으로부터 탁산류의 제조 방법 | |
| ZA200501234B (en) | Process for preparing paclitaxel | |
| KR100847331B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| JP3445973B2 (ja) | パクリタクセルおよびその類似体の半合成に有用な中間体ならびに方法 | |
| US20080064887A1 (en) | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl)ethoxycarbon1]-5-oxazolidine carboxylic acids | |
| KR100846891B1 (ko) | 파클리탁셀의 제조방법 | |
| RU2162844C2 (ru) | Производные 7-(2,2,2-трихлор-трет.бутоксикарбонил)-10-гидрокситаксана, способ их получения и промежуточные соединения в синтезе таксанов | |
| AU745731B2 (en) | Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from C-7, C-10 di-CBZ baccatin III | |
| JP5154546B2 (ja) | タキサン誘導体の調製法 | |
| EP1370541B1 (en) | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid | |
| KR100250241B1 (ko) | 파클리탁셀의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160716 |