KR20010102444A - 10-데아세틸바카틴 ⅲ으로부터 탁산류의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
7- 및 10-위치가 트리클로로아세칠기로 보호된 10-데아세틸바카틴 III을 일반식 (VII)의 화합물과 반응시킨 후, 보호기를 제거하고 옥사졸리딘 고리를 가수분해하여 탁산(taxane) 유도체를 제조하는 방법.
Ⅶ
Description
본 발명은 10-데아세틸바카틴 III으로부터 탁산류(taxanes)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
파클리탁셀(Paclitaxel)은 탁산(taxane) 골격을 가진 공지의 항암제로서 그 공업적 제법은 특히 복잡하다.
파클리탁셀은 최초에 탁수스 브르비폴리아(Taxus brevifolia)의 줄기 껍질에서 추출되었고, 현재는 중간체로서 다양한 종류의 탁수스(taxus), 특히 탁수스 바카타(Taxus baccata L.)의 잎에 존재하는 10-데아세틸바카틴 III으로부터 출발하여 합성되는데, 그 결과 탁수스 브르비폴리아(T. brevifolia) 껍질의 제한된 자원과 관련된 환경문제를 극복할 수 있었다.
이와 관련하여 많은 합성 방법이 문헌에 보고되었다: 미국재등록특허 제34277호(US Re. 34,277; 특허 제4,924,011호의 재발행)은 C-7 하이드록실기가 트리알킬실릴, 특히 트리에칠실릴기로 보호되고 10-위치가 아세틸 기로 보호된 10-데아세틸바카틴 III으로부터 출발하는 파클리탁셀의 반합성을 공개하고 있다.
WO 98/08832에서는 C-7 하이드록실기가 트리클로로아세틸기를 사용하여 보호되었다. 이렇게 보호된 바카틴 III 유도체는 브롬화 아세틸과 반응시키고 이어서 적당한 페닐이소세린(phenylisoserine) 유도체와 반응시킨 다음, 7과 2′ 위치의 하이드록실기를 탈보호시키고 아민을 벤조일화(benzoylation)시켜 파클리탁셀을 얻었다.
WO 93/06094에서는 베타-락탐 형의 화합물을 7-트리에칠실릴-바카틴 III와 반응시켜 파클리탁셀을 합성하였다. 원하는 목적물은 산성 상태에서 탈보호시켜 얻었다.
미국특허 제5476954호에서는 파클리탁셀의 합성이 10-데아세틸바카틴 III으로부터 출발하여 수행되었는데, C-7 하이드록실기가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, Troc)로 보호되었고 C-10 하이드록실 기는 Troc 또는 아세틸기로 보호되었다.
따라서 파클리탁셀 합성의 결정적인 단계(critical step)는 제거가 쉽고 선택적인 그룹을 사용한 C-7 위치의 선택적 에스테르화임이 명백하다. 지금까지는 7-트리에칠실릴-데아세틸바카틴 III가 핵심적인 중간체라고 여겨져 왔다. 10-데아세틸바카틴 III의 7-트리에칠실릴-10-데아세틸바카틴 III으로의 유도체화에 대한 수율은 5 내지 20 몰의 실릴화제를 사용하여 약 85%라고 보고되어 있다. 7-트리에칠실릴바카틴 III를 합성하는 다음 단계의 아세틸화에 대한 수율도 약 85%이다.
미국특허 제5 621 121호와 미국특허 제5 637 723호에는 파클리탁셀을 포함하는 탁산의 합성을 공개하고 있는데, 적절히 보호된 바카틴 III 또는 10-데아세틸바카틴 III을 알콕시기로 치환된 페닐기가 2-위치에 있는 옥사졸리딘-5-카르복실산과반응시키거나 (미국특허 제5 621 121호)또는 트리할로알킬, 특히 트리클로로메칠기와 반응시킨 다음 (미국특허 제5 637 723호) 옥사졸리딘 고리의 개환에 의한 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
특히 적절하다고 여겨지는 보호기로는 실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 또는 2-(2(트리클로로메칠)프로폭시)카르보닐기가 있다.
치료에 광범위하게 사용되는 또 다른 공지의 탁산 유도체인 도세탁셀(Docetaxel)의 합성에 실질적으로 동일한 방법이 또한 사용될 수 있다.
공지의 방법에 비해 수율이 높은 탁산의 제조방법, 특히 파클리탁셀과 도세탁셀의 제조방법이 이제 밝혀졌다.
다음 스킴(Scheme)에 보인 바와 같이 이 발명의 과정은 다음과 같이 구성되어 있다:
가) 10-데아세틸바카틴 III의 7- 및 10-위치에 있는 하이드록실기들을 트리클로로아세틸기로 동시에 보호한다;
나) 이어서 13-위치에 있는 하이드록실기를 일반식 (VII)의 화합물과 반응시켜 에스테르화하고;
Ⅶ
상기 식에서, R은 3급부톡시카르보닐, 벤조일, 또는 직쇄 또는 측쇄 지방족산의 잔기이고, R1은 페닐이거나 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐이다;
다) 트리클로로아세틸 보호기를 제거한다;
라) R2가 아세틸인 화합물의 경우 임의로 10-위치에 있는 하이드록실을 선택적으로 아세틸화한다;
마) 옥사졸리딘 고리를 산 가수분해한다.
반응스킴
이 발명의 과정은 상기 언급한 공지 과정들에 비해 반응경로가 단순하고 얻어진 수율에서 현저한 개선효과가 있다는 점에서 선행기술과 다르다.
가)단계는 적당한 용매를 사용하여 피리딘, 트리에칠아민 등과 같은 염기 존재하에 트리클로로아세트산 무수물(trichloroacetic anhydride)과 통상적으로 반응시킨다.
옥사졸리딘-5-카르복실산 유도체를 사용한 에스테르화는 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide) 또는 기타 공지 반응물들과 같은 하나의 축합제 존재하에, 무수 유기용매, 바람직하게는 지방족, 방향족 또는 염소화 탄화수소의 용매에서, 그리고 상온 내지 사용된 용매의 비등점 범위내의 온도에서 수행된다.
그다음, 결과적으로 얻어진 옥사졸리딘 에스테르는 지방족 알코올, 바람직하게는 메탄올에서 NH4OH/NH4Cl로 처리하여 7- 및 10-트리클로로아세틸기를 제거함으로써 탈보호된다.
10-위치에 있는 하이드록실에 대한 선택적 아세틸화는 세륨(cerium) III, 스칸듐(scandium) 또는 이터븀(ytterbium) 염 존재하에, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 에칠 아세테이트와 같은 용매에서, 그리고 5 내지 40℃ 범위내의 온도에서 아세트산 무수물과 반응시켜 수행된다.
메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란과 같은 용매하에 약 -2 내지 +2℃ 범위내의 온도에서 유기산 또는 무기산으로 처리하면 원하는 탁산 유도체가 얻어진다. 테트라히드로퓨란 용매하에 0℃의 온도에서 개미산(formic acid)을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
옥사졸리딘 중간체들은 공지이거나 공지의 방법인 이소세린(isoserine) 에스테르를 4-메톡시-벤즈알데히드와 반응시켜 얻을 수 있다.
미국특허 제5 621 121, 5 637 723호(롱-프랑 로러) 및 제5 821 363호(업죤)에 기술된 방법과 달리, 다음 단계에 아주 유용하고 유리한 점으로 옥사졸리딘 산이 쉽게 결정화되고 95:5의 이성체 비율로 조정된다는 점에서 아니식 알데히드(anisic aldehyde)를 사용하는 것은 옥사졸리딘의 형성에 특히 중요하다. 또한 아니식 알데히드와의 반응에서 얻어지는 옥사졸리딘 카르복실산은 트리클로로아세틱 에스테르의 탈보호 단계와 뒤이은 아세틸화 단계에서 특히 안정하다. 이러한 조건 하에서는 미국특허 제5 821 363호에서 사용된 2,4-디메톡시벤즈알데히드 또는 미국특허 제5 621 121 및 5 637 723호(롱-프랑 로러)에 기술된 클로랄 또는 p-트리클로로메칠-벤즈알데히드는 충분히 안정하지 못하다.
이 발명의 방법은 파클리탁셀 (R = 벤조일, R1= 페닐) 및 도세탁셀 (R = 3급부톡시카르보닐, R1= 페닐) 외에도 다른 탁산 유도체들 또한 효과적으로 그리고 편리하게 제공한다.
일반식 IV의 화합물들은 이전에 기술된 바가 없으며, 따라서 탁산 유도체 합성에 유용한 중간체로서 발명의 또 다른 목적물이다.
다음 실시예들이 발명을 더 상세하게 설명한다.
실시예 17,10-비스-트리클로로아세틸-10-데아세틸바카틴 III의 제조.
10-데아세틸바카틴 III 10 g (18.4 mmol)의 건조 메틸렌 클로라이드 125 ml와 피리딘 42 ml 용액에 트리클로로아세트산 무수물 4.77 ml (42.32 mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 세 시간 또는 5:5 n-헥산/에칠 아세테이트 혼합액을 전개액으로 사용한 실리카겔에서의 TLC에 의해 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 교반한다. 반응이 완료되었을 때 메탄올 5 ml를 가하여 과량의 트리클로로아세트산 무수물을 파괴한 다음 물을 가한다. 유기층을 염산(0.1 M 수용액)으로 완전히 세척하여 피리딘을 제거한 후 MgSO4에서 건조하고 진공 농축하여 건조상태로 만든다. 얻어진 연노란 색의 고체(17 g)는 클로로포름에서 결정화하면 다음과 같은 화학적 및 분광학적 특성을 보인다:
실시예 2 13-(2-(4-메톡시페닐)-N-벤조일-4-페닐-옥사졸리딜)-10-데아세틸바카틴 III의 제조.
7,10-비스-트리클로로아세틸-10-데아세틸바카틴 III 17 g을 무수 톨루엔 250 ml에 녹이고 교반하면서 2-(4-메톡시페닐)-N-벤조일-4-페닐-옥사졸리딘-5-카르복실산 12.6 g과 DCC 6 g을 가한다. 40℃에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고농축하여 건조상태로 만든다. 잔사를 메탄올/테트라히드로퓨란 300 ml에 녹이고 2M NH3수용액 24 ml를 가한다. 상온에서 1.5 시간 경과 후 반응 혼합물을 감압 농축하여 감량한 다음 물로 희석하고 전체를 에칠 아세테이트로 추출한다. 추출물을 농축하여 건조상태로 만들고 잔사를 1:1 에틸 아세테이트/석유에테르 혼합액으로 실리카겔 칼럼에서 전개하여 정제하면 표제 물질 16.8 g이 얻어지고, m.p. 135℃ 및 [α]D= -58°(MeOH, c = 0.5)의 값을 갖는다.
실시예 3 13-(2-(4-메톡시페닐)-N-벤조일-4-페닐-옥사졸리딜)-바카틴 III의 제조.
실시예 2의 생성물 13.7 g의 테트라히드로퓨란 200 ml 용액에 CeCl3·7H2O의 10% 테트라히드로퓨란 현탁액 56 ml를 가하고 이어서 무수 초산 5.5 ml를 가한다. 상온에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고 여과액에 메탄올을 가한 다음 농축하여 감량한다. 혼합물을 H2O로 희석하고 에칠 아세테이트로 추출하여 다음과 같은 물리적 및 분광학적 특성을 갖는 13-(2-(4-메톡시벤질리덴)-N-벤조일-4-페닐-옥사졸리딜)-바카틴 III 12 g (84%)을 얻는다:
실시예 4파클리탁셀의 제조.
13-(2-(4-메톡시페닐)-N-벤조일-4-페닐-옥사졸리딜)-바카틴 III 12 g을 테트라히드로퓨란 50 ml에 녹이고 0℃에서 개미산 5 ml를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 세 시간 교반한 다음 물로 희석한다. 개미산을 KHCO3로 중화하고 그 현탁액을 에칠 아세테이트로 반복하여 추출한다. 에테르-아세틱 추출액을 물로 세척하고 농축하여 감량한다. 동일한 용매에서 결정화하면 문헌에 기술된 것과 동일한 화학적-물리적 및 분광학적 특성을 갖는 파클리탁셀 10.5 g이 얻어진다.
실시예 5 세탁셀의 제조.
7,10-비스-트리클로로아세틸-10-데아세틸바카틴 III 17 g을 무수 톨루엔 250 ml에녹이고 교반하면서 2-(4-메톡시페닐)-N-3급부톡시카르보닐-4-페닐-옥사졸리딘-5-카르복실산 11.6 g과 DCC 6 g을 가한다. 40℃에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 건조상태로 만든다. 잔사를 메탄올/테트라히드로퓨란 300 ml에 녹이고 2M NH3수용액 24 ml를 가한다. 상온에서 1.5 시간 경과 후 반응 혼합물을 감압 농축하여 감량한 다음 물로 희석하고 전체를 에칠 아세테이트로 추출한다. 추출물을 농축하여 건조상태로 만들고 이 잔사 10 g을 THF에 녹인 다음 0℃에서 개미산 5 ml를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 세 시간 교반한 다음 물로 희석한다. 개미산을 KHCO3로 중화하고 그 현탁액을 에칠 아세테이트로 반복하여 추출한다. 유기 추출액을 물로 세척하고 농축하여 감량한다. 동일한 용매에서 결정화하면 문헌에기술된 것과 동일한 화학적, 물리적 및 분광학적 특성을 갖는 도세탁셀 9.2 g이 얻어진다.
Claims (9)
- 하기 공정으로 이루어진 하기 일반식 I의 화합물의 제조 방법.Ⅰ상기 식에서, R은 3급부톡시카르보닐, 벤조일, 또는 직쇄 또는 측쇄 지방족 산의 잔기이고, R1은 페닐이거나 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐이며, R2는 수소 또는 아세틸이다.(하 기)이 제조 방법은 다음과 같이 구성되어 있다:가) 10-데아세틸바카틴 III의 7- 및 10-위치에 있는 하이드록실기들을 트리클로로아세틸기로 동시에 보호한다;나) 이어서 13-위치에 있는 하이드록실기를 일반식 (VII)의 화합물과 반응시켜 에스테르화하고;Ⅶ상기 식에서, R은 3급부톡시카르보닐, 벤조일, 또는 직쇄 또는 측쇄 지방족 산의 잔기이고, R1은 페닐이거나 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐이다;다) 트리클로로아세틸 보호기를 제거한다;라) 임의로 10-위치에 있는 하이드록실을 선택적으로 아세틸화한다;마) 옥사졸리딘 고리를 산 가수분해한다.
- 제1항에 있어서, 나)단계를 축합제 및 염기 존재하에 수행하는 방법.
- 제2항에 있어서, 축합제가 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbo- diimide)이고, 염기가 피리딘인 방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서, 7- 및 10-위치에 있는 트리클로로아세톡시기를 지방족 용매에서 NH4OH/NH4Cl로 처리하여 제거하는 방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서, 라)단계의 선택적 아세틸화를 세륨(cerium) III, 스칸듐(scandium) 또는 이터븀(ytterbium) 염 존재하에 아세트산 무수물과의 반응에 의해 수행하는 방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서, 마)단계를 지방족 알코올 또는 테트라히드로퓨란에서 유기산 또는 무기산과의 반응에 의해 수행하는 방법.
- 제6항에 있어서, 가수분해를 개미산과의 반응에 의해 수행하는 방법.
- 상기 항중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 (R = 벤조일, R1= 페닐, R2= 아세틸) 또는 도세탁셀 (R = 3급부톡시카르보닐, R1= 페닐, R2= H)을 제조하는 방법.
- 일반식 IV의 중간체.Ⅳ상기 식에서, R 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같다.
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| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
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