RU2275365C2 - Способ получения производных таксана - Google Patents
Способ получения производных таксана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2275365C2 RU2275365C2 RU2003115804/04A RU2003115804A RU2275365C2 RU 2275365 C2 RU2275365 C2 RU 2275365C2 RU 2003115804/04 A RU2003115804/04 A RU 2003115804/04A RU 2003115804 A RU2003115804 A RU 2003115804A RU 2275365 C2 RU2275365 C2 RU 2275365C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iii
- carbonate
- carried out
- stage
- hydroxyls
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- -1 N-Boc-β-isobutylisoserinyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N dioxobismuth Chemical compound O=[Bi]=O AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 4
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 14beta-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 150000001225 Ytterbium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GKRZNOGGALENQJ-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylacetamide Chemical compound CC(=O)NC(N)=O GKRZNOGGALENQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производных таксана, а именно 13-(N-Вос-β-изобутилизосеринил)-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбоната формулы (I)
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения 13-(N-Boc-β-изобутилизосеринил)-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбоната формулы (I):
Соединение (I), описанное в РСТ WO 01/02407, является особенно активным по отношению к опухолям молочной железы, легкого, яичников, ободочной кишки, простаты, почки и поджелудочной железы, а также по отношению к клеткам, устойчивым к известным противоопухолевым препаратам, таким как адриамицин, винбластин и некоторые производные Pt. Производные 14β-гидрокси-1,14-карбонатдеацетилбаккатина III обычно готовят, используя в качестве исходного вещества 14β-гидроксидеацетилбаккатин III, природное соединение, получаемое в небольших количествах экстракцией листьев Taxus wallichiana, как описано в ЕР 559019. Существует необходимость в альтернативных легких и эффективных способах получения производных 14β-гидрокси-1,14-карбонатдеацетилбаккатина III, в частности соединений (I).
Согласно способу настоящего изобретения в качестве исходного материала используют 10-деацетилбаккатин III, который в противоположность 14β-гидроксибаккатину III, можно легко выделить в значительных количествах из листьев Taxus baccata.
Таким образом изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), который включает следующие стадии:
а) защиты гидроксилов 10-диацетилбаккатина III в 7- и 10-положениях:
где R и R1, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из C1-С10 алкила или арила, C1-С10 алкил- или арилкарбонила, трихлорацетила, C1-C4 триалкилсилила;
предпочтительно, когда R и R1 являются одинаковыми, они представляют собой трихлорацетил, тогда как если они различные, предпочтительно, R представляет собой трихлорацетил, а R1 является ацетилом, или R представляет собой триэтил- или триметилсилил или ВОС, а R1 является ацетилом;
b) двухстадийного окисления, чтобы получить производное, окисленное до карбонила в положении 13 и гидроксилированное в положении 14:
c) карбоксилирования вицинальных гидроксилов в 1- и 14-положениях, чтобы получить 1,14-карбонатное производное:
d) восстановления карбонила в положении 13:
e) снятия защитных групп в 7- и 10-положениях:
f) селективного ацетилирования гидроксила в положении 10:
g) превращения 14β-гидроксибаккатин-1,14-карбоната III в производное, триэтилсилилированное в положении 7:
h) реакции соединения, полученного на стадии (g), с (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислотой:
i) удаления триэтилсилильной и диметоксибензилиденовой защитных групп из соединения, полученного на стадии (h):
Процедуры селективной защиты гидроксилов в 7- и 10-положениях описываются в работе Holton et al., Tetrahedron Letters 39 (1998), 2883-2886. Селективная защита гидроксилов исходного соединения деацетилбаккатина III является возможной благодаря их различной реакционной способности. В частности, реакционная способность по отношению к ацилирующим, алкилирующим или силилирующим агентам, как было обнаружено, изменяется в порядке С(7)-ОН>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH, поэтому группы в 7- и 10-положении можно селективно защитить, в то же время сохраняя гидроксилы в 1- и 13-положениях свободными. Более того, изменяя условия реакции, можно повернуть в противоположном направлении порядок реакционной способности гидроксилов в 7- и 10-положениях, таким образом давая возможность их дифференциального замещения. Примеры реагентов и реакционных условий, которые удобны для защиты гидроксилов в 10- и 7-положении, сообщаются в цитируемой выше публикации. Аналогичные селективности получают, используя в качестве исходного материала 14β-гидроксибаккатин-1,14-карбонат.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения на практике деацетилбаккатин III реагирует с трихлорацетилхлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина и с использованием диметиламинопиридина (ДМАП) в каталитических количествах. Использование защитных трихлорацетатных групп, как оказалось, является очень благоприятным на последующих стадиях окисления, карбоксилирования и восстановления (соответственно, (b), (c) и (d)). В частности, 7,10-бис-трихлорацетатное производное, которое с количественными выходами получают из исходного вещества, окисляют и карбоксилируют, затем легко восстанавливают в положении 13 с одновременным снятием защитных трихлорацетатных групп, получая 14-гидрокси-1,14-карбонат-деацетилбаккатин III. Использование ДМАП в каталитических количествах предоставляет очевидные преимущества с промышленной и экологической точки зрения, поскольку ацилирование данного вещества до настоящего времени проводили в пиридине, что приводит к проблеме удаления остаточного растворителя.
Стадию окисления (b) гидроксила в положении 13 проводят диоксидом марганца или диоксидом висмута или озоном в растворителе, выбранном из ацетонитрила, ацетона или смесей этилацетат/метиленхлорид 9:1, при энергичном перемешивании, предпочтительно озоном или диоксидом марганца в ацетонитриле или ацетоне. В реакции с озоном происходит быстрое образование соединения, окисленного в положении 13, тогда как в случае MnO2 реакция протекает быстро, давая соединение, окисленное в положении 13, которое можно выделить из реакционной среды, поскольку более длительная реакция дает производное, окисленное в положении 13 и гидроксилированное в положении 14.
Последующую стадию карбоксилирования (с) гидроксилов в 1- и 14-положениях обычно осуществляют фосгеном или в смеси метиленхлорид/толуол в присутствии пиридина. Затем полученное в результате 1,14-карбонатное производное можно легко восстановить в положении 13, получая соответствующее 13-гидрокси производное (стадия (d)). Указанное восстановление происходит региоселективно на карбониле в 13 положении, в то время как карбонил в положении 9 остается неизменным. Данную реакцию обычно осуществляют боргидридом натрия в метаноле или боргидридом тетрабутиламмония, и она идет с высокими выходами. Последующая стадия (е) заключается в снятии защиты гидроксилов в положениях 7 и 10, давая 14β-гидрокси-1,14-карбонатдеацетилбаккатин III. Условия и реагенты, которые можно использовать при селективном снятии защиты гидроксилов в положениях 7 и 10, описывается в работах Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001 и Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761.
Селективное ацетилирование в положении 10 (стадия (f)) проводят уксусным ангидридом в присутствии солей церия, скандия или иттербия, предпочтительно CeCl3·7H2O. Затем гидроксил в положении 7 защищают силилированием (стадия (g)). Последующая стадия (h) включает реакцию конденсации 14β-гидрокси-7-Tes-1,14-карбонат-баккатина III с (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислотой. Последнюю готовят способом, описанным в РСТ WO 01/02407. Реакцию проводят в сухих неполярных органических растворителях в присутствии основания и конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК).
Наконец, на стадии (i) триэтилсилильную группу можно удалить фторидом пиридиния в растворе ацетонитрил/пиридин под атмосферой азота, тогда как диметоксибензилиденовую группу можно удалить в метиленхлориде добавлением HCl в метаноле и затем NaHCO3.
Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение более детально.
Пример I Получение 7,10-бис-трихлорацетил-10-деацетилбаккатина III
1я Альтернатива:
В раствор 10 г 10-деацетилбаккатина III (18,4 ммоль) в 125 мл сухого метиленхлорида и 42 мл пиридина по каплям добавляют 4,77 мл трихлоруксусного ангидрида (42,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов или иным способом, пока реакция не закончится, что контролируют тонкослойной хроматографией (ТСХ) на силикагеле, используя смесь н-гексан/этилацетат 1:1 в качестве элюента. После завершения реакции добавляют 5 мл метанола, чтобы ликвидировать избыток трихлоруксусного ангидрида, и затем добавляют воду. Органическую фазу тщательно промывают водой, подкисленной HCl, чтобы удалить пиридин, в то время как оставшуюся органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют до сухого состояния под вакуумом, получая бледно-желтое твердое вещество (17 г), которое после кристаллизации из хлороформа имеет: [α]D -34° (CH2Cl2 C5,8) ИК (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 см-1;
1Н-ЯМР (200 МГц): δ 8,11 (Bz С), 7,46 (Bz, ВВ'), 6,50 (с, Н-10), 5,72 (м, Н-7 Н-29), 5,02 (д, J=8 Гц, Н-5), 4,95 (8 м, Н-13), 4,37 (д, J=8 Гц, Н-20a), 4,18 (д, J=8 Гц, Н-20b), 4,02 (д, J=6 Гц, Н-3), 2,32 (с, 4-Ас), 2,22 (с, Н-18), 1,91 (с, Н-19), 1,25 и 1,11 (с, Н-16, Н-17), 1,94 (м, Н14α), 1,89 (м, Н14β).
2я Альтернатива
10-ДАБ III (10 г, 18,38 ммоль) суспендируют в CH2Cl2 (120 мл), добавляют ДМАП (220 мг, 1,4 ммоль, 0,1 экв.) и смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. Затем в потоке азота в течение 5 мин добавляют Et3N (10,26 мл, 73,6 ммоль, 4 экв.) и сразу после этого Cl3COCl (4,12 мл, 36,8 ммоль, 2 экв.), поддерживая температуру ниже 10°С. После завершения добавления смесь продолжают перемешивать на ледяной бане в течение 15 мин, затем баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После 1 ч реакцию контролируют ТСХ (AcOEt/н-гексан 2:3, Rf 10-ДАБ III = 0,05, Rf 7,10-бис-трихлорацетил-10-ДАБ III = 0,26) и добавляют Cl3CCOCl (1 мл, 0,5 экв.). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин, затем смесь выливают в химический стакан, содержащий 160 г измельченного льда, перемешивают при комнатной температуре до равновесного состояния (примерно 1 час). После этого отделяют водную фазу и экстрагируют CH2Cl2 (3 х 40 мл). Объединенные органические фазы промывают 1 н. HCl (20 мл), затем насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают. Масса неочищенного вещества: 16,5 г. После кристаллизации из хлороформа, ИК, 1Н-ЯМР и [α]D спектры согласуются со спектрами соединения, полученного с использованием пиридина и трихлоруксусного ангидрида.
Пример II
Окисление 10-деацетилбаккатин III 7,10-бис-трихлорацетата в положении 13 и гидроксилирование в положении 14.
К раствору 10-деацетилбаккатин III 7,10-бис-трихлорацетата (3 г) в ацетонитриле (40 мл) добавляют 30 г активированного MnO2, суспензию перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре и реакцию контролируют ТСХ (петролейный эфир-этилацетат 5:5; Rf исходного материала примерно 0,31). Примерно через час образование 13-дегидропроизводного завершается (анализ ТСХ, Rf 13-дегидропроизводного примерно 0,50). Затем перемешивание продолжают примерно в течение 72 часов, в течение которых 13-дегидропроизводное медленно окисляется до своего 14β-гидроксипроизводного (Rf примерно 0,36). Реакционную смесь фильтруют через Celite и осадок несколько раз промывают этилацетатом. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100 мл, элюент:петролейный эфир-этилацетат 7:3), получая 170 мг 13-дегидропроизводного и 1,05 г 14β-гидрокси-13-дегидропроизводного.
13-Дегидро-14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 7,10-бис-трихлорацетат: белый порошок, Тпл=97°С; ИК (KBr диск): 3440, 1780, 1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 см-1;
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (с, Н-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, Н-2), 5,70 (шир. т, J=8,0 Гц, Н-7), 4,95 (шир. д, J=8,2 Гц, Н-5), 4,37 (д, J=8,2 Гц, Н-20а), 4,31 (д, J=8,2 Гц, Н-20b), 4,17 (с, Н14), 4,02 (д, J=6,7 Гц, Н-3), 2,71 (м, Н-6), 2,29 (с, OAc), 2,17 (с, OAc), 1,96 (с, Н-18), 1,27, 1,01 (с, Н-16, Н-17 и Н-19).
Пример III
Окисление 7-триэтилсилилбаккатина III в положении 13 и гидроксилирование в положении 14.
К раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляют 10 г активированного MnO2, суспензию перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре и реакцию контролируют ТСХ (петролейный эфир-этилацетат 6:4, Rf исходного материала около 0,25). Примерно через 2 часа образование 13-дегидропроизводного завершается (анализ ТСХ, Rf 13-дегидропроизводного около 0,45). Перемешивание продолжают в течение примерно 188 часов, в течение которых добавляют дополнительное количество MnO2 (10 г). 13-дегидропроизводное медленно окисляют до его 14β-гидроксипроизводного (Rf примерно 0,38). Реакционную смесь фильтруют через Celite и осадок промывают этилацетатом. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40 мл, элюент:петролейный эфир-этилацетат 7:3, получая 126 мг 13-дегидропроизводного, 479 мг (46%) 14β-гидрокси-13-дегидропроизводного и 189 мг их смеси.
13-Дегидро-7-триэтилсилилбаккатин III: белый порошок, Тпл=168°С [α]D 25 -35 (CH2Cl2, C 0,67) ИК (KBr): 3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230, 1105 см-1; 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (с, Н-10), 5,69 (д, J=6,9 Гц, Н-2), 4,92 (д, J=8,2 Гц, Н-5), 4,48 (дд, J=10,6 Гц, Н-7), 4,33 (д, J=8,0 Гц, Н-20а), 4,12 (д, J=8,0 Гц, Н-20b), 3,91 (д, J=6,9 Гц, Н-3), 2,96 (д, J=20 Гц, Н-14а), 2,65 (д, J=20 Гц, Н-20b), 2,50 (м, Н-6α), 2,23 (с, OAc), 2,19 (с, ОАс + Н-18), 1,67, 1,28, 1,19 (с, Н-16, Н-17 и Н-19), 0,19 (м, TES).
13-Дегидро-14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 7,10-бис-трихлорацетат: белый порошок, Тпл.=153 °С [α]D 25 +20(CH2Cl2, C 0,75) ИК (KBr): 3431, 1723, 1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 см-1; 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (с, Н-10), 5,88 (д, J=6,9 Гц, Н-2), 4,90 (д, J=8,2 Гц, Н-5), 4,47 (дд, J=10,6 7 Гц, Н-7), 4,30 (д, J=8,0 Гц, Н-20а), 4,28 (д, J=8,2 Гц, Н-20b), 4,13 (шир. д, J=2 Гц, Н-14), 3,84 (д, J=6,9 Гц, Н-3), 3,69 (шир. д, J=2 Гц, 14-ОН), 3,62 (с, 1-ОН) 2,52 (м, Н-6α), 2,24 (с, ОАс), 2,21 (с, ОАс), 2,11 (с, Н-18), 1,92 (м, Н-6β), 1,74, 1,56, 1,28 (c, H-16, H-17 и Н-19), 0,94 (м, TES), 0,59 (м, TES). HRNS: 714,3092 (рассчитано для С37H50O12Si 714,3092).
Пример IV
Получение 1,14-карбонат-13-дегидро-7-TES-14β-гидрокси-баккатина III.
К раствору фосгена (1,8 мл 20% раствора в толуоле, 3,4 ммоль, 20 мол. экв.) и пиридина (0,56 мл, 6,8 ммоль, 20 мол. экв.) в CH2Cl2 (2 мл) по каплям в течение 5 мин добавляют раствор 13-дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатина III (124 мг, 1,17 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем гасят избыток фосгена, добавляя насыщенный раствор NaHCO3, и экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором и сушат (Na2SO4). Растворитель выпаривают, получая красноватый остаток, который очищают на короткой силикагелевой колонке (примерно 5 мл, элюент гексан/этилацетат 8:2), получая 118 мл (92%) карбоната. Если реакцию проводят, используя в качестве основания триэтиламин и без обратного добавления, то получают смесь 1:15 1,17-карбоната и 2-дебензоил-1,2-карбонат-14-бензоата.
13-Дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбонат. Белый порошок, Тпл = 153°С [α]D 25 +23 (CH2Cl2, C 0,75) ИК (KBr) ОН полоса отсутствует 1834, 1734, 1709, 1373, 1242, 1225, 1088, 1057 см-1; 1Н-ЯМР (200 МГц CDCl3): δ 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (с, Н-10), 6,12 (д, J=6,9 Гц, Н-2), 4,90 (д, J=8,2 Гц, Н-5), 4,78 (с, Н-14), 4,44 (дд, J=10,7 Гц, Н-7), 4,34 (д, J=8 Гц, Н-20а), 4,19 (д, J=8,2 Гц, Н-20b), 3,80 (д, J=6,9 Гц, Н-3), 2,50 (м, Н-6α), 2,23 (с, ОАс), 2,22 (с, ОАс), 2,19 (с, Н-18), 1,92 (м, Н-6β), 1,72, 1,39, 1,26 (c, H-16, H-17 и Н-19), 0,90 (м, TES), 0,56 (м, TES). HRNS: 740,2851 (рассчитано для С38H48O13Si 740,2864).
13-Дегидро-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат. Белый порошок, 240°С [α]D 25 - 2,5 (CH2Cl2, C 0,4) ИК (KBr) 3539, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057, 1024 см-1; 1Н-ЯМР (200 МГц CDCl3): δ 7,98 (Bz AA'), 7,61 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (с, Н-10), 6,14 (д, J=6,9 Гц, Н-2), 4,98 (д, J=8,2 Гц, Н-5), 4,80 (с, Н-14), 4,43 (дд, J=10,7 Гц, Н-7), 4,35 (д, J=8 Гц, Н-20а), 4,24 (д, J=8,2 Гц, Н-20b), 3,80 (д, J=6,9 Гц, Н-3), 2,50 (м, Н-6α), 2,30 (с, ОАс), 2,20 (с, ОАс), 2,15 (с, Н-18), 1,90 (м, Н-6β), 1,74, 1,34, 1,25 (c, H-16, H-17 и Н-19). HRNS: 626,2005 (рассчитано для С33H34O1 626, 1999).
Пример V
Получение 1,14-карбонат-7-О-триэтилсилилбаккатина III.
К раствору 13-дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбоната (50 мг) в метаноле (5 мл) небольшими частями добавляют избыточное количество NaBH4 (примерно 20 мг). Через 30 мин в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор NH4Cl, экстрагируют этилацетатом, промывают соляным раствором и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (примерно 5 мл, элюирование смесью гексан/этилацетат 8:2), получая 35 мг 13α-гидроксипроизводного и 9 мг 13β-гидроксипроизводного.
14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбонат [α]D 25 - 35 (CH2Cl2, C 0,60) ИК (KBr) 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069 см-1; 1Н-ЯМР (200 МГц CDCl3): δ 8,06 (Bz AA'), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,47 (с, Н-10), 6,12 (д, J=6,9 Гц, Н-2), 5,05 (шир. д, J=5,5 Гц, Н-13), 4,98 (шир. д, J=9 Гц, Н-5), 4,83 (д, J= 5 Гц, Н-14), 4,50 (дд, J=10,7 Гц, Н-7), 4,34 (д, J=8,0 Гц, Н-20а), 4,23 (д, J=8 Гц, Н-20b), 3,75 (д, J=6,9 Гц, Н-3), 2,56 (м, Н-6α), 2,34 (с, ОАс), 2,22 (с, ОАс), 1,78 (м, Н-6β), 1,35 (с, Н-18), 1,75, 1,18, 0,95 (c, H-16, H-17 и Н-19), 0,90 (м, TES), 0,62 (м, TES).
14β-гидрокси-7-триэтилсилил-13-эпибаккатин III 1,14-карбонат.
Аморфный, [α]D 25 - 13 (CH2Cl2, C 0,60) ИК (KBr) 3630, 1825, 1734, 1603, 1375, 1262, 1091, 1071, 1049 см-1; 1Н-ЯМР (200 МГц CDCl3): δ 8,01 (Bz AA'), 7,63 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (с, Н-10), 6,12 (д, J=7,2 Гц, Н-2), 4,90 (шир. д, J=9 Гц, Н-5), 4,81 (д, J= 8 Гц, Н-14), 4,48 (шир. д, J=8, Н-13), 4,50 (дд, J=10,7 Гц, Н-7), 4,41 (д, J=8 Гц, Н-20а), 4,31 (д, J=8 Гц, Н-20b), 3,68 (д, J=7,2 Гц, Н-3), 2,60 (м, Н-6α), 2,32 (с, ОАс), 2,26 (с, Н-18), 2,21 (с, ОАс), 1,80 (м, Н-6β), 1,72, 1,43, 1,27 (c, H-16, H-17 и Н-19), 0,93 (м, TES), 0,61 (м, TES).
Пример VI
Получение 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетил-баккатин III 1,14-карбоната.
Раствор 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетил-баккатина III (200 мг) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют в течение 5 мин к раствору фосгена (20% в толуоле, 3,6 мл, 20 экв.) и пиридина (1,12 мл, 20 экв.) в CH2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем избыток фосгена гасят насыщенным раствором NaHCO3 (3 мл). Смесь экстрагируют CH2Cl2, органическую часть промывают насыщенным раствором NaHCO3, затем насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/AcOEt 9:1), получая 175 мг (89%) карбоната.
13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин III 1,14-карбонат. Белое аморфное твердое вещество. ИК (KBr) 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 см-1.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (с, Н-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, Н-2), 5,70 (шир. т, J=8,0 Гц, Н-7), 4,95 (шир. д, J=8,2 Гц, Н-20b), 4,77 (c, Н-14), 4,02 (д, J=6,7 Гц, Н-3), 2,71 (м, Н-6), 2,29 (с, OAc), 1,96 (с, Н-18), 1,27- 1,01 (м, Н-16, Н-17 и Н-19).
Пример VII
Получение 14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-карбоната.
Раствор 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бис-трихлорацетил-баккатин III 1,14-карбоната (500 мг) в MeOH (8 мл) охлаждают до 0°С на ледяной бане и к нему в течение 5 мин добавляют твердый NaBH4 (44 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем охлаждают до 0°С, в течение 5 мин добавляют ацетон (2 мл) и концентрируют при умеренном вакууме, затем добавляют AcOEt (10 мл) и фильтруют через Celite. Прозрачный раствор промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают, остаток (смесь С13 эпимеров 4,5:1) очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент:гексан/AcOEt), получая 251 мг указанного в заголовке соединения и 55 мг 13-эпимера (88% от общего) карбоната со снятыми защитными группами.
14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-карбонат. Белое аморфное твердое вещество. ИК (KBr): 3520 (ОН), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 см-1.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (с, Н-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, Н-2), 4,95 (шир. д, J=8,2 Гц, Н-20b), 4,85 (м, Н-13), 4,77 (c, Н-14), 4,42 (шир. т, J=8,0 Гц, Н-7), 4,02 (д, J=6,7 Гц, Н-3), 2,71 (м, Н-6), 2,29 (с, OAc), 1,96 (с, Н-18), 1,27- 1,01 (м, Н-16, Н-17 и Н-19).
Пример VIII
Получение 13-(N-Boc-β-изобутилизосеринил)-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбоната
К раствору 14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-карбоната (126 мг) в 3 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 7,5 мг CeCl3·7H2O и 0,078 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, в течение которых реакционная смесь становится гомогенной. Добавляют 1,5 г льда, продолжая перемешивание в течение 1 часа. Органический растворитель выпаривают под вакуумом и остаток разбавляют 5 мл Н2О. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат отсосом под разрежением в течение 18 часов. Полученный в результате продукт (белый порошок, 135 мг) имеет следующие характеристики:1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δм.д = 1,25, 1,11 (с, Н-16 и Н-17), 1,66 (с, Н-19), 2,04 (С,Н-18), 2,22 (с, ОАс), 2,29 (с, ОАс), 3,89 (д, J=0,9 Гц, Н-3), 4,06 (д, J=7 Гц, С20b), 4,20 (д, J=7 Гц, Н-20a), 4,41 (м, Н-7), 4,77 (д, J=4 Гц, Н-14), 4,85 (шир. д, J=4 Гц, Н-13), 4,97 (шир. д, J=8 Гц, Н-5), 5,8 (д, J=7 Гц, Н-2), 6,31 (с, Н-10), 7,44 (т, J (Гц, Bz), 7,55 (д, J=8 Гц, Bz), 8,07 (д, J=8 Гц, Bz).
14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат (130 мг) растворяют в диметилформамиде (4 мл) и добавляют N-метилимидазол (0,07 мл). Через 1 час к данному раствору, интенсивно перемешиваемому при комнатной температуре, добавляют триэтилхлорсилан (0,042 мл). Затем смесь выливают в 10 мл Н2О при интенсивном перемешивании. Суспензию оставляют при 4°С на 18 часов, образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают Н2О (5 мл), затем гексаном (2х3 мл). Полученное в результате белое твердое вещество (150 мг) имеет такие же спектроскопические характеристики, как соединение, полученное в примере V.
В 1 л круглодонную колбу помещают 20 г 14β-гидрокси-7-Tes-1,14-карбонатбаккатина III вместе с 300 мл тщательно осушенного толуола; затем добавляют 10 г (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислоты, 2 г N,N-диметиламинопиридина (ДМАП) и 9,5 г дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), растворенного в СН2Cl2. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают и удаляют осажденный продукт ацетилмочевины. Маточные растворы промывают насыщенным раствором NaHCO3 для удаления непрореагировавшей кислоты, затем разбавленной хлористоводородной кислотой для удаления ДМАП, затем снова NaHCO3 до нейтральности. Органическую фазу концентрируют до сухого состояния, получая 41,5 г продукта, который можно использовать в последующей стадии без очистки.
40 г данного соединения подвергают реакции снятия защиты двумя стадиями, сначала удаляя Tes и затем 2,4-диметоксибензальдегид, 40 г данного соединения растворяют в 100 мл смеси ацетонитрил/пиридин (80:100) под атмосферой азота и смесь охлаждают до 0°С, затем добавляют 13 мл фторида пиридиния и продолжают перемешивание в течение 24 часов. Раствор выливают в 2 л воды, продукт отфильтровывают и сушат под вакуумом.
Остаток растворяют в 60 мл метиленхлорида, данный раствор энергично перемешивают при 0°С и к нему добавляют 40 мл 0,6 н. раствора HCl в метаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, затем разбавляют 150 мл метиленхлорида и взбалтывают с раствором NaHCO3, регулируя рН до 6-7. Органическую фазу концентрируют до сухого состояния, остаток кристаллизуют из смеси ацетон/гексан и сушат, получая 16 г 13-(N-Boc-β-изобутилизосеринил)-14β-гидроксибаккатин-1,14-карбоната, имеющего следующие физико-химические и спектроскопические характеристики:
Формула:C44H57NO17
Внешний вид: белый порошок
Температура плавления: 245°С
| Таблица 1 Химические сдвиги (м.д) 1Н-ЯМР в растворе CDCl3 (200 МГц) |
|||
| Н | м.д мультиплетность (Гц) | Н | м.д мультиплетность (Гц) |
| 2 | 6,09-д (7,8) | 2' | 4,30-дд (6,4; 3,2) |
| 3 | 3,68-д (7,4) | 3' | 4,08-м |
| 5 | 4,91-дд (9,7;2,5) | 4'a | 1,21-м |
| 6α | 2,52-ддд (14,8; 9,8; 6,9) | 4'b | 1,43-м |
| 6β | 1,86-м | 5' | 1,65-м |
| 7 | 4,37-м | 6' | 0,96-д (6,3) |
| 10 | 6,25-с | 7' | 0,95-д (6,3) |
| 13 | 6,44-д (широкий, 6,9) | 4-OCOCH3 | 2,40-с |
| 14 | 4,84-д (6,9) | 10-OCOCH3 | 2,22-с |
| 16 | 1,25-с | Boc | 1,35-с |
| Продолжение таблицы 1 | |||
| 17 | 1,32-с | о-бензоил | 8,01-м |
| 18 | 1,87-д (1,6) | м-бензоил | 7,46-м |
| 19 | 1,69-с | п-бензоил | 7,58-м |
| 20α | 4,27-д (8,4) | 3'-NH | 4,72-д (9,0) |
| 20β | 4,20-д (8,4) | ||
| Таблица 2: Химические сдвиги (м.д 13С ЯМР в растворе CDCl3 (50.308 МГц) |
|||
| С | м.д мультиплетность | С | м.д мультиплетность |
| 9 | 201,8-c | 8 | 58,2-c |
| 1' | 172,6-с | 3' | 51,2-д |
| 4-OCOCH3 | 170,5-с | 3 | 44,6-д |
| 10-OCOCH3 | 170,2-с | 15 | 41,3-с |
| 2-COPh | 164,3-с | 4' | 39,9-т |
| C=O (Boc) | 155,8-с | 6 | 34,9-т |
| C=O (карбонат) | 151,4-с | (CH3)3CBoc | 27,7-к |
| 12 | 139,4-с | 17 | 25,5-к |
| 11 | 133,1-с | 16 | 22,6-к |
| (Me)3C(Boc) | 80,0-с | 4-OCOCH3 | 22,0-к |
| 5 | 83,8-д | 10-OCOCH3 | 20,2-к |
| 1 | 87,7-с | 5' | 24,3-д |
| 4 | 80,0-с | 6' | 22,7-к |
| 2 | 69,0-д | 7' | 21,6-к |
| 20 | 75,5-т | 18 | 14,6-к |
| 2' | 73,3-д | 19 | 9,8-к |
| 7 | 71,2-д | q-бензоил | 127,5-с |
| 10 | 74,3-д | о-бензоил | 129,5-д |
| 13 | 74,1-д | м-бензоил | 128,6-д |
| 14 | 79,1-д | п-бензоил | 133,7-д |
Масс-спектр: (NH3, быстрый нагрев на проволоке/хим. иониз., положительные ионы): (m/z) 889 [(MNH4)+], 832 [(MNH4-(CH3)3C)+, 772 [(MNH4-BocNH2)+];
(NH3, быстрый нагрев на проволоке/хим. иониз., отрицательные ионы): (m/z) 871 (М-), 260 (боковая цепь).
Инфракрасный спектр (KBr таблетка): 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 см-1.
УФ-спектр (МеОН): 231, 276 и 284 нм.
-Е1% при 231 нм = 180,99.
-Е1% при 276 нм = 14,094.
-Е1% при 284 нм = 12,182.
Claims (11)
1. Способ получения соединения 13-(N-Boc-β-изобутилизосеринил)-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбоната формулы (I)
который включает:
а) защиту гидроксилов 10-деацетилбаккатина III в 7- и 10-м положениях:
где R и R1, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из C1-С10 алкила или арила, C1-С10 алкил- или арилкарбонила, трихлорацетила, C1-C4 триалкилсилила;
b) двухстадийное окисление, чтобы получить производное, окисленное до карбонила в положении 13 и гидроксилированное в положении 14:
с) карбоксилирование вицинальных гидроксилов в 1- и 14 -м положениях, чтобы получить 1,14-карбонатное производное:
d) восстановление карбонила в положении 13:
е) снятие защитных групп в 7- и 10-м положениях:
f) селективное ацетилирование гидроксила в положении 10:
g) превращение 14β-гидроксибаккатин-1,14-карбоната III в производное, содержащее триэтилсилильную группу в положении 7:
h) реакцию соединения, полученного на стадии (g), с (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислотой:
i) удаление триэтилсилильной и диметоксибензилиденовой защитных групп из соединения, полученного на стадии (h):
2. Способ по п.1, где R=R1=трихлорацетил.
3. Способ по п.1, где R и R1 являются различными и R представляет собой трихлорацетил, а R1 представляет собой ацетил, или R представляет собой триэтил- или триметилсилил, а R1 представляет собой ацетил.
4. Способ по п.1, где стадию снятия защиты (а) гидроксилов в 7- и 10-м положениях проводят трихлорацетилхлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина и каталитических количеств диметиламинопиридина.
5. Способ по п.1, где стадию окисления (b) гидроксила в положении 13 и гидроксилирования в положении 14 проводят диоксидом марганца или диоксидом висмута или озоном в растворителе, выбранном из ацетонитрила, ацетона или смеси этилацетат/метиленхлорид.
6. Способ по п.1, где стадию карбоксилирования (с) гидроксилов в 1- и 14-м положениях проводят фосгеном в смеси метиленхлорид/толуол в присутствии пиридина.
7. Способ по п.1, где стадию восстановления (d) до 13-гидрокси проводят боргидридом натрия в метаноле.
8. Способ по п.1, где стадию ацетилирования (f) гидроксила в положении 10 проводят ацетилхлоридом.
9. Способ по п.8, где стадию силилирования (g) проводят триэтилхлорсиланом.
10. Способ по п.1, где реакционную стадию (h) проводят в сухих неполярных органических растворителях в присутствии основания и конденсирующего агента дициклогексилкарбодиимида (ДЦК).
11. Способ по п.1, где триэтилсилильную защитную группу удаляют на стадии (i) фторидом пиридиния в растворе ацетонитрил/пиридин под атмосферой азота, а диметоксибензилиденовую защитную группу удаляют в растворителе метиленхлориде добавлением HCl в метаноле и затем NaHCO3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002553A IT1320107B1 (it) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI2000A002553 | 2000-11-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003115804A RU2003115804A (ru) | 2004-12-10 |
| RU2275365C2 true RU2275365C2 (ru) | 2006-04-27 |
Family
ID=11446144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003115804/04A RU2275365C2 (ru) | 2000-11-28 | 2001-11-22 | Способ получения производных таксана |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737534B2 (ru) |
| EP (1) | EP1347984B1 (ru) |
| JP (1) | JP4237490B2 (ru) |
| KR (1) | KR100799393B1 (ru) |
| CN (1) | CN1243005C (ru) |
| AT (1) | ATE275149T1 (ru) |
| AU (2) | AU2956302A (ru) |
| CA (1) | CA2430070C (ru) |
| CZ (1) | CZ300793B6 (ru) |
| DE (1) | DE60105314T2 (ru) |
| DK (1) | DK1347984T3 (ru) |
| ES (1) | ES2227316T3 (ru) |
| HK (1) | HK1059778A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0302765A3 (ru) |
| IL (2) | IL156141A0 (ru) |
| IT (1) | IT1320107B1 (ru) |
| NO (1) | NO328143B1 (ru) |
| PL (1) | PL362392A1 (ru) |
| PT (1) | PT1347984E (ru) |
| RU (1) | RU2275365C2 (ru) |
| SI (1) | SI1347984T1 (ru) |
| SK (1) | SK286711B6 (ru) |
| TR (1) | TR200402546T4 (ru) |
| WO (1) | WO2002044161A2 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| US7232916B1 (en) | 2006-05-11 | 2007-06-19 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| EP2080763A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
-
2000
- 2000-11-28 IT IT2000MI002553A patent/IT1320107B1/it active
-
2001
- 2001-11-22 SK SK642-2003A patent/SK286711B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 PL PL01362392A patent/PL362392A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 PT PT01990433T patent/PT1347984E/pt unknown
- 2001-11-22 AT AT01990433T patent/ATE275149T1/de active
- 2001-11-22 WO PCT/EP2001/013614 patent/WO2002044161A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-22 KR KR1020037006908A patent/KR100799393B1/ko active IP Right Grant
- 2001-11-22 EP EP01990433A patent/EP1347984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 AU AU2956302A patent/AU2956302A/xx active Pending
- 2001-11-22 JP JP2002546531A patent/JP4237490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 ES ES01990433T patent/ES2227316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 HU HU0302765A patent/HUP0302765A3/hu unknown
- 2001-11-22 US US10/432,728 patent/US6737534B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 TR TR2004/02546T patent/TR200402546T4/xx unknown
- 2001-11-22 AU AU2002229563A patent/AU2002229563B2/en not_active Ceased
- 2001-11-22 RU RU2003115804/04A patent/RU2275365C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 SI SI200130175T patent/SI1347984T1/xx unknown
- 2001-11-22 CZ CZ20031474A patent/CZ300793B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 IL IL15614101A patent/IL156141A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-22 CN CNB018196128A patent/CN1243005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 CA CA2430070A patent/CA2430070C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 DK DK01990433T patent/DK1347984T3/da active
- 2001-11-22 DE DE60105314T patent/DE60105314T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-27 IL IL156141A patent/IL156141A/en unknown
- 2003-05-27 NO NO20032401A patent/NO328143B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-23 HK HK04102108A patent/HK1059778A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2275365C2 (ru) | Способ получения производных таксана | |
| KR100660663B1 (ko) | 10-데아세틸바카틴 ⅲ으로부터 탁산류의 제조 방법 | |
| AU2002229563A1 (en) | A process for the preparation of taxan derivatives | |
| US6828445B2 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| RU2276147C2 (ru) | Способ получения паклитаксела | |
| RU2291866C2 (ru) | Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201123 |