NO328143B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av taksanderivater - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av taksanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO328143B1 NO328143B1 NO20032401A NO20032401A NO328143B1 NO 328143 B1 NO328143 B1 NO 328143B1 NO 20032401 A NO20032401 A NO 20032401A NO 20032401 A NO20032401 A NO 20032401A NO 328143 B1 NO328143 B1 NO 328143B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carried out
- carbonate
- iii
- derivative
- hydroxyls
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 N-Boc-β-isobutylisoserinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N dioxobismuth Chemical compound O=[Bi]=O AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 150000001225 Ytterbium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 101150102523 cdc12 gene Proteins 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000011024 colonic benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Det beskrives en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen 13-(N-Boc-P-isobutylisoserinyl)-14 p-hydroksybakkatin 111-1,14-karbonat.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen 13-(N-Boc-p-isobutyliso-serinyl)-14(3-hydroksybakkatin III-l, 14-karbonat med formel
(I) :
Forbindelse (I), som beskrives i WO 01/02407, er spesielt aktiv mot bryst-, lunge-, eggstokk-, tykktarm-, prostata-, nyre- og bukspyttkjertel-svulster, samt mot celler som er resistente mot kjente antisvulstmidler, såsom adriamycin, vinblastin og noen Pt-derivater. 14p-Hydroksy-l,14-karbonat-deacetylbakkatin III-derivater fremstilles vanligvis utgående fra forløperen 14p-hydroksydeacetylbakkatin III, som er en naturlig forbindelse som kan erholdes i små mengder ved ekstrahering av Taxux wallichiana- blader, slik det beskrives i EP 559.019. Det finnes et sterkt behov for en alternativ fremgangsmåte for enkel og effektiv fremstilling av 14p-hydroksy-l,14-karbonatdeacetylbakkatin III-derivater, spesielt av forbindelsene (I).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen benytter seg av 10-de-acetylbakkinat III som utgangsstoff, som i motsetning til 14p~hydroksybakkatin III lett kan isoleres i store mengder fra Taxux baccata- blader.
Dermed vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I) som omfatter de føl-gende trinn:
a) beskyttelse av hydroksylene i 7- og 10-posisjon av 10-deacetylbakkatin III:
hvor R og Ri, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, Ci-Cio-alkyl eller aryl, Ci-Cio-alkyl-eller aryl-karbonyl, trikloracetyl, Ci-C4-trialkylsilyl; når R og Ri er like, er de fortrinnsvis trikloracetyl, mens når de er forskjellige, er R fortrinnsvis trikloracetyl og Ri er acetyl, eller R er trietyl eller trimetylsilyl eller BOC og Ri er acetyl; b) en to-trinns oksidasjon for å gi et derivat som er oksidert til karbonyl i 13-posisjon og hydroksylert i 14-posisj on: c) karbonering av de hosliggende hydroksyler i 1- og 14-posisjon for å gi 1,14-karbonatderivatet: d) reduksjon av karbonylet i 13-posisjon: e) fjerning av de beskyttende grupper i 7- og 10-posisjon: f) selektiv acetylering av hydroksylet i 10-posisjon: g) transformasjon av 14p-hydroksybakkatin-l,14-karbonat III til et derivat som er trietylsilylert i 7-posisjon: h) omsetning av forbindelsen fra trinn (g) med (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenyl)-4-isobutyl-l-oksazolidin-5-karboksylsyre: i) fjerning av trietylsilyl- og dimetoksybenzyliden-beskyttelsesgruppene fra forbindelsen fra trinn (h):
Fremgangsmåtene ved selektiv beskyttelse av 7- og 10-hydroksylene beskrives av Holton et al., Tetrahedron Letters 39 (1998), 2883-2886. Den selektive beskyttelse av hydroksylene i utgangsforbindelsen deacetylbakkatin III er mulig på grunnlag av deres forskjellige reaktivitet. Nærmere bestemt har man funnet at reaktiviteten med acylerende, alkylerende eller silylerende midler varierer i rekkefølgen C(7)-0H > C(10)-OH > C(13)-0H > C(1)-0H, og derfor kan gruppene i 7- og 10-posisjon beskyttes selektivt mens hydroksylene i 1- og 13-posisjon holdes frie. Videre er det ved å endre reaksjonsbetingelsene mulig å reversere reakti-vitetsrekkefølgen av hydroksylene i 7- og 10-posisjon, hvorved en differensiell substitusjon av dem blir mulig. Eksempler på reagensmidler og reaksjonsbetingelser som kan brukes ved beskyttelse av hydroksylene i 10- og 7-posisjon, beskrives i den ovennevnte publikasjon. Lignende selektivi-teter erholdes utgående fra 14p-hydroksybakkatin-l,14-karbonat .
I henhold til en foretrukken utførelse omsettes deacetylbakkatin III med trikloracetylklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin og ved bruk av dimetylaminopyridin (DMAP) i katalytiske mengder. Anvendelse av de beskyttende trikloreddiksyregrupper viste seg å være meget fordelaktig i de påfølgende oksidasjons-, karbonerings- og reduksjons-trinn (henholdsvis (b), (c) og (d)). Nærmere bestemt oksi-deres og karboneres 7,10-bis-trikloracetatderivatet, som erholdes i kvantitative utbytter fra utgangsproduktet, og reduseres deretter enkelt i 13-posisjon under en samtidig avbeskyttelse av trikloreddiksyregruppene for å gi 14-hydroksy-1,14-karbonat-deacetylbakkatin III. Anvendelse av DMAP i katalytiske mengder tilveiebringer åpenbare fordeler fra et industrielt og miljømessig standpunkt, i betraktning av at acyleringen av dette substrat inntil nå er blitt utført i pyridin, som medfører problemer med hensyn til kasting av restløsemidlet.
Oksidasjonstrinnet (b) av hydroksylet i 13-posisjon utføres med mangandioksid eller vismutdioksid eller ozon i et løse-middel valgt fra acetonitril, aceton eller en 9:l-blanding av etylacetat/metylenklorid, under kraftig omrøring, fortrinnsvis med ozon eller mangandioksid i acetonitril eller aceton. Omsetningen med ozon danner raskt derivatet som er oksidert i 13-posisjon, mens omsetningen med Mn02 raskt gir derivatet som er oksidert i 13-posisjon som kan isoleres fra reaksjonsmediet, mens en lengre reaksjonsvarighet gir et 13-oksidert og 14-hydroksylert derivat.
Det påfølgende karboneringstrinn (c) av hydroksylene i 1-og 14-posisjon utføres vanligvis med fosgen eller i en
metylenklorid/toluen-blanding i nærvær av pyridin. Deretter kan det dannede 1,14-karbonatderivat enkelt reduseres i 13-posisjon for å gi det tilsvarende 13-hydroksyderivat (trinn (d)). Reduksjonen finner sted regioselektivt ved karbonylet i 13-posisjon, mens karbonylet i 9-posisjon bevares
uendret. Denne omsetning utføres vanligvis med natriumborhydrid i metanol eller tetrabutylammoniumborhydrid, og gir høyt utbytte. Det påfølgende trinn (e) består i å avbeskyt-te hydroksylene i 7- og 10-posisjon for å gi 14p~hydroksy-1,14-karbonatdeacetylbakkatin III. Betingelsene og reagens-midlene som kan brukes i den selektive avbeskyttelse av hydroksylene i 7- og 10-posisjon, beskrives i Zheng et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2001, og i Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761.
Den selektive acetylering i 10-posisjon (trinn (f)) utføres med eddiksyreanhydrid i nærvær av cerium-, skandium- eller ytterbiumsalter, fortrinnsvis CeCl3-7H20. Deretter beskyttes hydroksylet i 7-posisjon ved silylering (trinn (g) ) . Det påfølgende trinn (h) omfatter en kondensasjon mellom 14p-hydroksy-7-Tes-l,14-karbonatbakkatin III og (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenyl)-4-isobutyl-l-oksazolidin-5-karboksylsyre. Sistnevnte fremstilles slik det beskrives i WO 01/02407. Omsetningen utføres i tørre apolare organiske løsemidler, i nærvær av en base og av et kondensasjonsmid-del såsom dicykloheksylkarbodiimid (DCC).
I trinn (i) kan til slutt trietylsilylgruppen fjernes med pyridiniumfluorid i en acetonitril/pyridin-oppløsning under nitrogen, mens dimetoksybenzylidengruppen kan fjernes i metylenklorid ved tilsetning av metanol-HCl og deretter av NaHC03.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i større detalj.
Eksempel I
Fremstilling av 7, 10- bistrikloracetyl- lO- desacetylbakkatin
III
1. alternativ:
4,77 ml trikloreddiksyreanhydrid (42,32 mmol) ble dryppet inn i en oppløsning av 10 g 10-deacetylbakkatin III (18,4 mmol) i 125 ml tørt metylenklorid og 42 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring i tre timer eller ellers inntil reaksjonen var fullført, hvilket ble overvåket ved TLC på kiselgel ved bruk av en l:l-blanding av n-heksan/etylacetat som elueringsmiddel. Etter fullført reak-sjon tilsatte man 5 ml metanol for å ødelegge overflødig trikloreddiksyreanhydrid, og deretter tilsatte man vann. Den organiske fase ble grundig vasket med vann som var surgjort med HC1, for å fjerne pyridinet, mens den gjen-værende organiske fase ble tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet under vakuum, for å gi et blekgult fast stoff (17 g), som etter krystallisasjon fra kloroform har [a]D
-34° (CH2C12 C5,8) IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 cm"<1>;
<1>H-NMR (200 MHz): 5 8,11 (Bz C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-7, H-29), 5,02 (d, J=8 Hz, H-5), 4,95 (8m, H-13), 4,37 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J=8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J=6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 og 1,11 (s, H-16, H-17), 1,94 (m, H14a), 1,89 (m, H14p).
2. alternativ:
10-DAB III (10 g, 18,38 mmol) ble suspendert i CH2C12 (120 ml), DMAP (220 mg, 1,4 mmol, 0,1 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til 0°C på et isbad. Deretter tilsatte man Et$N (10,26 ml, 73,6 mmol, 4 ekv.) og, umiddel-bart derpå, CI3COCI (4,12 ml, 36,8 mmol, 2 ekv.) under en nitrogenstrøm i løpet av 5 minutter idet man holdt tempera-turen under 10°C. Etter fullført tilsetning fikk blandingen stå under omrøring på isbadet i 15 minutter, deretter ble isbadet fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter 1 time ble reaksjonen overvåket ved TLC (AcOEt 2/n-heksan 3, Rf 10-DAB III = 0,05, Rf 7,10-bistrikloracetyl-10-DAB III = 0,26), og CI3CCOCI (1 ml, 0,5 ekv.) ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 10 minutter, og deretter ble blandingen helt i et beger som inneholdt 160 g triturert is, og man rørte om ved romtemperatur inntil likevekt var oppnådd (ca. 1 time). Deretter ble den vandige fase adskilt og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 40 ml). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med IN HC1 (20 ml) og deretter med en mettet NaHC03-oppløsning (20 ml) og tørket over Na2S04, og løsemidlet ble avdampet. Råvekt: 16,5 g. Etter krystallisasjon fra kloroform var IR-, <1>H-NRM- og [a] D-spektrene i overensstemmelse med spektrene for forbindelsen erholdt ved bruk av pyridin og trikloreddiksyreanhydrid.
Eksempel II
Oksidasjon i 13- posisjon og hydroksylasjon i 14- posisjon av 10- deacetylbakkatin III- 7, 10- bistrikloracetat
Til en oppløsning av 10-deacetylbakkatin III-7,10-bistrikloracetat (3 g) i acetonitril (40 ml) tilsatte man 30 g aktivert Mn02, og suspensjonen ble magnetisk omrørt ved romtemperatur og overvåket ved TLC (petroleumeter/etylacetat 5:5; Rf av utgangsstoffet ca. 0,31). Etter ca. 1 time var dannelsen av 13-dehydroderivatet fullført (TLC-analyse, Rf av 13-dehydroderivatet ca. 0,50). Omrøringen ble deretter fortsatt i 72 timer, mens 13-dehydroderivatet langsomt ble oksidert til sitt 14p-hydroksyderivat (Rf ca. 0,36). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celitt, og kaken ble vasket gjentatte ganger med etylacetat. Løsemid-let ble avdampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (100 ml, elueringsmiddel petroleume-ter/etylacetat 7:3) for å gi 170 mg av 13-dehydroderivatet og 1,05 g av 14p-hydroksy-13-dehydroderivatet.
13-Dehydro-14p-hydroksy-10-deacetylbakkatin III, 7,10-bistrikloracetat : hvitt pulver, smp. 97°C; IR (KBr-disk): 3440, 1780, 1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 cm"1;
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8, 07 (Bz AA' ) , 7,60 (Bz, C) , 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, J=8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, J=8,2 Hz, H-5), 4,37 (d, J=8,2 Hz, H-20a), 4,31 (d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,17 (s, H14), 4,02 (d, J=6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 2,17 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27, 1,01 (s, H-16, H-17 og H-19).
Eksempel III
Oksidasjon i 13- posisjon og hydroksylasjon i 14- posisjon av 7- trietylsilylbakkatin III
Til en oppløsning av 7-trietylsilylbakkatin III (1,0 g) i acetonitril (10 ml) tilsatte man 10 g aktivert Mn02, og suspensjonen ble magnetisk omrørt ved romtemperatur og overvåket ved TLC (petroleumeter/etylacetat 6:4; Rf av utgangsstoffet ca. 0,25). Etter ca. 2 timer var dannelsen av 13-dehydroderivatet fullført (TLC-analyse, Rf av 13-dehydroderivatet ca. 0,45). Omrøringen ble fortsatt i ca. 188 timer, under hvilket tidsrom man tilsatte ytterligere Mn02 (10 g). 13-Dehydroderivatet ble langsomt oksidert til sitt 14p-hydroksyderivat (Rf ca. 0,38). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celitt, og kaken ble vasket med etylacetat. Løsemidlet ble avdampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (40 ml, elueringsmiddel petroleumeter/etylacetat 7:3) for å gi 126 mg av 13-dehydroderivatet, 479 mg (46%) av 14p-hydroksy-13-dehydroderivatet og 189 mg av en blanding derav.
13-Dehydro-7-trietylsilylbakkatin III: hvitt pulver, smp. 168°C, [ a] l5 -35 (CH2C12, C 0,67), IR (KBr) 3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230, 1105 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 5 8, 07 (Bz AA' ) , 7,60 (Bz, C) , 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (s, H-10), 5,69 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,92 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,48 (dd, J=10,6 Hz, H-7), 4,33 (d, J=8,0 Hz, H-20a), 4,12 (d, J=8,0 Hz, H-20b), 3,91 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,96 (d, J=20 Hz, H-14a), 2,65 (d, J=20 Hz, H-20b), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,19 (s, OAc + H-18), 1,67, 1,28, 1,19 (s, H-16, H-17 og H-19), 0,19 (m, TES).
13-Dehydro-14p-hydroksy-10-deacetylbakkatin III, 7,10-bistrikloracetat: hvitt pulver, smp. 153°C, [a]" +20 (CH2C12, C 0,75), IR (KBr) 3431, 1723, 1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 cm<-1>; <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) : 5 8, 06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 5,88 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, J=10,6 7Hz, H-7),
4,30 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,28 (d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,13 (br d, J=2 Hz, H-14), 3,84 (d, J=6,9 Hz, H-3), 3,69 (br d, J=2 Hz, 14-OH), 3,62 (s, 1-OH), 2,52 (m, H-6a), 2,24 (s, OAc), 2,21 (s, OAc), 2,11 (s, H-18), 1,92 (m, H-6p), 1,74, 1,56, 1,28 (s, -H-16, H-17 og H-19), 0,94 (m, TES), 0,59 (m, TES). HRNS: 714,3092 (beregnet for C37H5oOi2Si: 714, 3092) .
Eksempel IV
Fremstilling av 1, 14- karbonat- 13- dehydro- 7- TES- 14p- hydroksybakkatin III
Til en oppløsning av fosgen (1,8 ml 20% oppløsning i toluen, 3,4 mmol, 20 mol-ekv.) og pyridin (0,56 ml, 6,8 mmol, 20 mol-ekv.) i CH2CI2 (2 ml) tilsatte man dråpevis en oppløsning av 13-dehydro-14p-hydroksy-7-trietylsilylbakkatin III (124 mg, 1,17 mmol) i CH2C12 (1 ml) i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter inaktiverte man det overflødige fosgen ved tilsetning av en mettet NaHC03-oppløsning og ekstraherte med CH2CI2. Den organiske fase ble vasket med en mettet NaHC03-oppløsning og saltvann og tørket (Na2S04) . Løsemidlet ble avdampet for å gi et rødaktig residuum, som ble renset på en kort kiselgelkolonne (ca. 5 ml, elueringsmiddel heksan/etylacetat 8:2) for å gi 118 mg (92%) karbonat. Hvis omsetningen utføres ved bruk av trietylamin som base og uten invers tilsetning, erholdes en ca. 1:15-blanding av 1,14-karbonat og 2-debenzoyl-l,2-karbonat-14-benzoat.
13-Dehydro-14p-hydroksy-7-trietylsilylbakkatin III-l,14-karbonat: hvitt pulver, smp. 153°C, [a]" +23 (CH2C12, C 0,75), IR (KBr) No av OH-bånd 1834, 1734, 1709, 1373, 1242, 1225, 1088, 1057 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MHz, CDC13) : P 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 6,12 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,78 (s, H-14), 4,44 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,19 (d, J=8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,19 (s, H-18),
1,92 (m, H-6p), 1,72, 1,39, 1,26 (s, -H-16, H-17 og H-19), 0,90 (m, TES), 0,56 (m, TES). HRNS: 740,2851 (beregnet for C38H480i3Si: 740, 2864) .
13-Dehydro-14p-hydroksybakkatin III-l,14-karbonat: hvitt pulver, 240°C, [a]" -2,5 (CH2C12, CO,4), IR (KBr) 3539, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057, 1024 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 7, 98 (Bz AA' ) , 7,61 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (s, H-10), 6,14 (d, J=6,9 Hz, H-2), 4,98 (d, J=8,2 Hz, H-5), 4,80 (s, H-14), 4,43 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,35 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,24 (d, J=8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,30 (s, OAc), 2,20 (s, OAc), 2,15 (s, H-18), 1,90 (m, H-6P), 1,74, 1,34, 1,25 (s, H-16, H-17 og H-19), HRMS: 626, 2005 (beregnet for C33H34O1: 626, 1999) .
Eksempel V
Fremstilling av 1, 14- karbonat- 7- 0- trietylsilylbakkatin III
Til en oppløsning av 13-dehydro-14p-hydroksy-7-trietylsilylbakkatin III-l,14-karbonat (50 mg) i metanol (5 ml) tilsatte man et overskudd NaBH4 (ca. 20 mg) i små porsjo-ner. Etter 30 minutter tilsatte man mettet NH4C1 til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Løsemidlet ble avdampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (ca. 5 ml, eluering med heksan/etylacetat 8:2) for å gi 35 mg av 13a-hydroksyderivatet og 9 mg av 13P~hydroksyderivatet.
14p-Hydroksy-7-trietylsilylbakkatin III-l,14-karbonat: [a]"
-35 (CH2C12, C 0,60), IR (KBr) 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 8,06 (Bz AA'), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,47 (s, H-10), 6,12 (d, J=6,9 Hz, H-2), 5,05 (br d, J=5,5 Hz, H-13), 4,98 (br d, J=9 Hz, H-5), 4,83 (d, J=5 Hz, H-14), 4,50 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,23 (d, J=8 Hz, H-20b), 3,75 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,56 (m,
H-6a), 2,34 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 1,78 (m, H-6p), 1,35 (s, H-18), 1,75, 1,18, 0,95 (s, -H-16, H-17 og H-19), 0,90 (m, TES), 0,62 (m, TES).
14p-Hydroksy-7-trietylsilyl-13-epibakkatin III-l,14-karbonat: amorft, [a]f -13 (CH2C12, C 0,60), IR (KBr) 3630, 1825, 1734, 1603, 1375, 1262, 1091, 1071, 1049 cm<-1>; <1>H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 8,01 (Bz AA' ) , 7,63 (Bz, C) , 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (s, H-10), 6,12 (d, J=7,2 Hz, H-2), 4,90 (br d, J=9 Hz, H-5), 4,81 (d, J=8 Hz, H-14), 4,48 (br, J=8, H-13), 4,50 (dd, J=10,7 Hz, H-7), 4,41 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,31 (d, J=8 Hz, H-20b), 3,68 (d, J=7,2 Hz, H-3), 2,60 (m, H-6a), 2,32 (s, OAc), 2,26 (s, H-18), 2,21 (s, OAc), 1,80 (m, H-6p), 1,72, 1,43, 1,27 (s, -H-16, H-17 og H-19), 0,93 (m, TES), 0,61 (m, TES).
Eksempel VI
Fremstilling av 13- dehydro- 14p- hydroksy- 7, 10- bistriklor-acetylbakkatin III- l, 14- karbonat
En oppløsning av 13-dehydro-14p~hydroksy-7,10-bistriklor-acetylbakkatin III (200 mg) i CH2C12 (2 ml) ble i løpet av 5 minutter tilsatt til en oppløsning av fosgen (20% i toluen, 3,6 ml, 20 ekv.) og pyridin (1,12 ml, 20 ekv.) i CH2C12 (2 ml) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble det overflødige fosgen inaktivert med en mettet NaHC03-oppløsning (3 ml) . Blandingen ble ekstrahert med CH2C12, og det organiske parti ble vasket med en mettet NaHC03-oppløsning og deretter med en mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04. Løsemidlet ble avdampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel heksan/AcOEt 9:1) for å gi 175 mg (89%) karbonat.
13-Dehydro-14p~hydroksy-7,10-bistrikloracetylbakkatin III-1,14-karbonat: hvitt amorft fast stoff. IR (KBr): 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm<-1>.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 = 8,03 (Bz AA' ) , 7,60 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 5.70 (br t, J=8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,77 (s, H-14), 4,02 (d, J=6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
Eksempel VII
Fremstilling av 14p- hydroksy- 10- deacetylbakkatin III- l, 14-karbonat
En oppløsning av 13-dehydro-14p-hydroksy-7,10-bistriklor-acetylbakkatin III-l,14-karbonat (500 mg) i MeOH (8 ml) ble avkjølt til 0°C på et isbad, og fast NaBH4 (44 mg) ble tilsatt dertil i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter avkjølt til 0°C, aceton (2 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, og det hele ble inndampet under mildt vakuum, fikk deretter tilsatt AcOEt (10 ml) og ble filtrert gjennom Celitt. Den klare oppløsning ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04. Løsemidlet ble avdampet, og residuet (4,5:1-blanding av C13-epimerer) ble renset ved kolonnekromatografi på en kiselgelkolonne (elueringsmiddel heksan/AcOEt 1:1) for å gi 251 mg av tittelforbindelsen og 55 mg av 13-epimeren (88% av totalen) av det avbeskyttede karbonat.
14p-Hydroksy-10-deacetylbakkatin III-l,14-karbonat: hvitt amorft fast stoff. IR (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm-<1>.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 = 8,03 (Bz AA' ) , 7,60 (Bz, C) , 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 4,95 (br d, J=8,2 Hz, H-20b), 4,85 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (br t, J=8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, J=6,7 Hz, H-3), 2.71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
Eksempel VIII
Fremstilling av 13-( N- Boc- p- isobutylserinyl)- 14P~ hydroksybakkatin III- l, 14- karbonat
Til en oppløsning av 14p-hydroksy-10-deacetylbakkatin III-1,14-karbonat (126 mg) i 3 ml tørt tetrahydrofuran tilsatte man 7,5 mg CeCl3-7H20 og 0,078 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 5 timer, under hvilket tidsrom reaksjonsblandingen ble homogen. 1,5 g is ble tilsatt, og man fort-satte omrøringen i 1 time. Det organiske løsemiddel ble avdampet under vakuum, og residuet ble fortynnet med 5 ml H20. Den dannede feining ble filtrert og sugetørket i 18 timer. Det dannede produkt (hvitt pulver, 135 mg) har de følgende egenskaper: <1>H-NMR (400 MHz, CDC12) 8 ppm = 1,25, 1,11 (s, H-16 og H-17), 1,66 (s, H-19), 2,04 (s, H-18), 2,22 (s, OAc), 2,29 (s, OAc), 3,89 (d, J=0,9 Hz, H-3), 4,06 (d, J=7 Hz, C-20b), 4,20 (d, J=7 Hz, H-20a), 4,41 (m, H-7), 4,77 (d, J=4 Hz, H-14), 4,85 (br d, J=4 Hz, H-13), 4,97 (br d, J=8 Hz, H-5), 5,8 (d, J=7 Hz, H-2), 6,31 (s, H-10), 7,44 (t, J (Hz, Bz) , 7,55 (d, J=8 Hz, Bz), 8,07 (d, J=8 Hz, Bz).
14p-Hydroksybakkatin III-l,14-karbonat (130 mg) ble løst opp i dimetylformamid (4 ml), og N-metylimidazol (0,07 ml) ble tilsatt. Trietylklorsilan (0,042 ml) ble tilsatt til oppløsningen under kraftig omrøring ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter helt i 10 ml H20 under kraftig omrøring. Suspensjonen fikk stå ved 4°C i 18 timer, og den dannede hvite felning ble avfiltrert og vasket med H20 (5 ml) og deretter med heksan (2x3 ml). Det dannede hvite faste stoff (150 mg) har de samme spektroskopiske egenskaper som forbindelsen som ble fremstilt i eksempel V.
I en 1 liters rundbunnet kolbe plasserte man 20 g 14p-hydroksy-7-Tes-l,14-karbonatbakkatin III sammen med 300 ml omhyggelig tørt toluen; deretter tilsatte man 10 g (4S,5R), N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenyl)-4-isobutyl-l-oksazolidin-5-karboksylsyre, 2 g N,N-dimetylaminopyridin (DMAP) og 9,5 g dicykloheksylkarbodiimid (DCC) oppløst i CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt, og det felte ureiske produkt ble fjernet. Modervæskene ble vasket med en mettet NaHCC>3-oppløsning for å fjerne ureagert syre, deretter med fortynnet saltsyre for å fjerne DMAP, og deretter igjen med NaHCC>3 til nøytrali-tet. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet for å erholde 41,5 g produkt som kan brukes som sådant i det føl-gende trinn. 40 g av denne forbindelse ble avbeskyttet på to måter, ved å fjerne først Tes og deretter 2,4-dimetoksybenzaldehydet. 40 g av forbindelsen ble løst opp i 100 ml acetonitril/- pyridin-blanding (80:100) under nitrogen, blandingen ble avkjølt til 0°C, og deretter tilsatte man 13 ml pyridiniumfluorid og lot blandingen stå under omrøring i 24 timer. Oppløsningen ble helt i 2 1 vann, og produktet ble filtrert og tørket under vakuum.
Residuet ble løst opp i 60 ml metylenklorid, og denne opp-løsning ble holdt under kraftig omrøring ved 0°C, og fikk tilsatt 40 ml 0,6N metanol-HCl. Reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring i 2 timer, og deretter ble den fortynnet med 150 ml metylenklorid og beveget med en NaHC03-oppløs-ning idet pH ble justert til 6-7. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra aceton/heksan og tørket for å gi 16 g 13-(N-Boc-p-isobutyl-isoserinyl)-14|3-hydroksybakkatin-l, 14-karbonat som har de følgende fysikokjemiske og spektroskopiske egenskaper:
Formel: C44H57NO17
Utseende: hvitt pulver
Smeltepunkt: 245°C
Massespektra:
( NH3, DEP/ CI, positive ioner) : ( m/ z) 889 [(MNH4)<+>], 832 [ (MNH4- (CH3) 3C)+] , 772 [ (MNH4-BocNH2)+] ( NH3, DEP/ CI, negative ioner) : ( m/ z) 871 (M~) , 260 (side-kjede) Infrarødspektrum ( KBr- pellet) : 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm<-1 >UV- spektrum ( MeOH) : 231, 276 og 284 nm; -Ei% ved 231 nm = 180,99 -Ei% ved 276 nm = 14,094 -Ei% ved 284 nm = 12,182
Claims (11)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen 13-(N-Boc-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroksybakkatin III-l,14-karbonat med formel (I)
omfattende: a) beskyttelse av hydroksylene i 7- og 10-posisjon av 10-deacetylbakkatin III:
hvor R og Ri, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, Ci-Cio-alkyl eller aryl, Ci-Cio-alkyl-eller aryl-karbonyl, trikloracetyl, Ci-C4-trialkylsilyl; b) en to-trinns oksidasjon for å gi et derivat som er oksidert til karbonyl i 13-posisjon og hydroksylert i 14-posisj on: c) karbonering av de hosliggende hydroksyler i 1- og 14-posisjon for å gi 1,14-karbonatderivatet: d) reduksjon av karbonylet i 13-posisjon: e) fjerning av de beskyttende grupper i 7- og 10-posisjon : f) selektiv acetylering av hydroksylet i 10-posisjon: g) transformasjon av 14p-hydroksybakkatin-l,14-karbonat III til et derivat som er trietylsilylert i 7-posisjon: h) omsetning av forbindelsen fra trinn (g) med (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoksyfenyl)-4-isobutyl-l-oksazolidin-5-karboksylsyre: i) fjerning av trietylsilyl- og dimetoksybenzyliden-beskyttelsesgruppene fra forbindelsen fra trinn (h):
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R = Ri = trikloracetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R og Ri er forskjellige, og R er trikloracetyl og Ri er acetyl, eller R er trietyl eller trimetylsilyl og Ri er acetyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor avbeskyttelsestrin-net (a) av hydroksylene i 7- og 10-posisjon utføres med trikloracetylklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin og av katalytiske mengder dimetylaminopyridin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn (b) med oksidasjon av hydroksylet i 13-posisjon og hydroksylering i 14-posisjon utføres med mangandioksid eller vismutdioksid eller ozon i et løsemiddel valgt fra acetonitril, aceton og en etylacetat/metylenklorid-blanding.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor karboneringstrinnet (c) av hydroksylene i 1- og 14-posisjon utføres med fosgen i en metylenklorid/toluen-blanding i nærvær av pyridin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reduksjonstrinnet (d) til 13-hydroksy utføres med natriumborhydrid i metanol.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor acetyleringstrinnet (f) av hydroksylgruppen i 10-posisjon utføres med acetyl-klorid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor silyleringstrinnet (g) utføres med trietylklorsilan.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonstrinnet (h) utføres i tørre apolare organiske løsemidler i nærvær av en base og av kondensasjonsmidlet dicykloheksylkarbodiimid (DCC).
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trietylsilyl-beskyttelsesgruppen fjernes i trinn (i) med pyridiniumfluorid i acetonitril/pyridin-oppløsning under nitrogen, og dimetoksybenzyliden-beskyttelsesgruppen fjernes i metylen-kloridløsemiddel ved tilsetning av metanol-HCl og deretter av NaHC03.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002553A IT1320107B1 (it) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| PCT/EP2001/013614 WO2002044161A2 (en) | 2000-11-28 | 2001-11-22 | A process for the preparation of taxan derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032401L NO20032401L (no) | 2003-05-27 |
| NO20032401D0 NO20032401D0 (no) | 2003-05-27 |
| NO328143B1 true NO328143B1 (no) | 2009-12-14 |
Family
ID=11446144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032401A NO328143B1 (no) | 2000-11-28 | 2003-05-27 | Fremgangsmate ved fremstilling av taksanderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737534B2 (no) |
| EP (1) | EP1347984B1 (no) |
| JP (1) | JP4237490B2 (no) |
| KR (1) | KR100799393B1 (no) |
| CN (1) | CN1243005C (no) |
| AT (1) | ATE275149T1 (no) |
| AU (2) | AU2956302A (no) |
| CA (1) | CA2430070C (no) |
| CZ (1) | CZ300793B6 (no) |
| DE (1) | DE60105314T2 (no) |
| DK (1) | DK1347984T3 (no) |
| ES (1) | ES2227316T3 (no) |
| HK (1) | HK1059778A1 (no) |
| HU (1) | HUP0302765A3 (no) |
| IL (2) | IL156141A0 (no) |
| IT (1) | IT1320107B1 (no) |
| NO (1) | NO328143B1 (no) |
| PL (1) | PL362392A1 (no) |
| PT (1) | PT1347984E (no) |
| RU (1) | RU2275365C2 (no) |
| SI (1) | SI1347984T1 (no) |
| SK (1) | SK286711B6 (no) |
| TR (1) | TR200402546T4 (no) |
| WO (1) | WO2002044161A2 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| US7232916B1 (en) | 2006-05-11 | 2007-06-19 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| ES2389518T3 (es) * | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| EP2080763A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| CN104650109B (zh) | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
-
2000
- 2000-11-28 IT IT2000MI002553A patent/IT1320107B1/it active
-
2001
- 2001-11-22 SI SI200130175T patent/SI1347984T1/xx unknown
- 2001-11-22 TR TR2004/02546T patent/TR200402546T4/xx unknown
- 2001-11-22 RU RU2003115804/04A patent/RU2275365C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 DE DE60105314T patent/DE60105314T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 IL IL15614101A patent/IL156141A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-22 ES ES01990433T patent/ES2227316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 DK DK01990433T patent/DK1347984T3/da active
- 2001-11-22 HU HU0302765A patent/HUP0302765A3/hu unknown
- 2001-11-22 EP EP01990433A patent/EP1347984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 AU AU2956302A patent/AU2956302A/xx active Pending
- 2001-11-22 CN CNB018196128A patent/CN1243005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 US US10/432,728 patent/US6737534B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 KR KR1020037006908A patent/KR100799393B1/ko active IP Right Grant
- 2001-11-22 WO PCT/EP2001/013614 patent/WO2002044161A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-22 AT AT01990433T patent/ATE275149T1/de active
- 2001-11-22 PT PT01990433T patent/PT1347984E/pt unknown
- 2001-11-22 AU AU2002229563A patent/AU2002229563B2/en not_active Ceased
- 2001-11-22 CZ CZ20031474A patent/CZ300793B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 CA CA2430070A patent/CA2430070C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 PL PL01362392A patent/PL362392A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 SK SK642-2003A patent/SK286711B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 JP JP2002546531A patent/JP4237490B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032401A patent/NO328143B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 IL IL156141A patent/IL156141A/en unknown
-
2004
- 2004-03-23 HK HK04102108A patent/HK1059778A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328143B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av taksanderivater | |
| AU2002229563A1 (en) | A process for the preparation of taxan derivatives | |
| EP1307436B1 (en) | Process for the preparation of baccatin iii derivatives | |
| AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| EP1339703B1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| AU2002234535A1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| NO334210B1 (no) | Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |