SK286711B6 - Spôsob výroby 13-(N-Boc-beta-izobutylizoserinyl)-14beta- hydroxybakatín III-1,14-karbonátu - Google Patents
Spôsob výroby 13-(N-Boc-beta-izobutylizoserinyl)-14beta- hydroxybakatín III-1,14-karbonátu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286711B6 SK286711B6 SK642-2003A SK6422003A SK286711B6 SK 286711 B6 SK286711 B6 SK 286711B6 SK 6422003 A SK6422003 A SK 6422003A SK 286711 B6 SK286711 B6 SK 286711B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbonate
- iii
- positions
- carried out
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 22
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N dioxobismuth Chemical compound O=[Bi]=O AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(C)=C1 GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KAKIEONGVIRLLB-UHFFFAOYSA-N CBOC Chemical compound CBOC KAKIEONGVIRLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Je opísaný spôsob výroby 13-(N-Boc-beta-izobutylizoserinyl)- 14beta-hydroxybakatín III-1,14-karbonátu vzorca (I), ktorý zahrnuje: a) zavedenie ochranných skupín hydroxylov v polohách 7 a 10 10-deacetylbalkatínu III; b) dvojkrokovú oxidáciu za poskytnutia derivátov oxidovaných na karbonyl v polohe 13 a hydroxylovaných v polohe 14; c) karbonáciu susedných hydroxylov v polohách 1 a 14 za poskytnutia 1,14-karbonátových derivátov; d) redukciu karbonylu v polohe 13; e) odstránenie ochranných skupín v polohách 7 a 10; f) selektívnu acetyláciu hydroxylu v polohe 10; g) transformáciu 14beta-hydroxybakatín-1,14-karbonátu III na derivát trietylsilylovaný v polohe 7; h) reakciu zlúčeniny z kroku g) s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4- izobutyl-1-oxazolidín-5-karboxylovou; i) odstránenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny zo zlúčeniny z kroku h).
Description
Tento vynález sa týka spôsobu výroby zlúčeniny 13-(jV-Boc-3-izobutylizoserinyl)-143-hydroxybakatín III-l,14-karbonátu všeobecného vzorca (I)
(I).
Doterajší stav techniky
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) opísaná v PCT WO 01/02407 je účinná najmä proti rakovine prsníka, pľúc, vaječníkov, tračníka, prostaty, obličiek a pankreasu, ako aj proti bunkám rezistentným na známe protinádorové činidlá, ako je napríklad adriamycín, vinblastín a niektoré Pt deriváty. Deriváty 143-hydroxy-l,14-karbonát-deacetylbakatínu III sa bežne pripravujú z prekurzora 14p-hydroxy-deacetylbakatínu III, prírodnej látky, ktorú možno získať v malých množstvách extrakciou z listov Taxus wallichiana, ako je opísané v EP 559,019. Existuje veľká potreba alternatívneho spôsobu na jednoduchú a efektívnu výrobu 143-hydroxy-1,14-karbonát-deacetylbakatínových III derivátov, najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Spôsob podľa vynálezu používa ako východiskový materiál 10-deacetylbakatín III, ktorý sa na rozdiel od 143-hydroxybakatínu III môže ľahko vo veľkých množstvách izolovať z listov Taxus baccata.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby 13-(A-Boc-3-izobutylizoserinyl)-143-hydroxybakatín 111-1,14-karbonátu všeobecného vzorca (I), ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:
a) zavedenie ochranných skupín hydroxylov v polohách 7 a 10 10-deacetylbalkatínu III
kde R a R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, C|-C,o alkyl alebo aryl, C|-C|0 alkyl- alebo aryl-karbonyl, trichlór-acetyl, CrC4 trialkylsilyl; výhodne, keď je R a R1 rovnaké, sú obe trichlóracetyl, zatiaľ čo keď sú rôzne, výhodne je R trichlóracetyl a R1 je acetyl, alebo R je trietylalebo trimetylsilyl, alebo BOC a R1 je acetyl;
b) dvojkrokovú oxidáciu za poskytnutia derivátov oxidovaných na karbonyl v polohe 13 a hydroxylovaných v polohe 14
c) karbonáciu susedných hydroxylov v polohách 1 a 14 za poskytnutia 1,14-karbonátových derivátov
d) redukciu karbonylu v polohe 13
e) odstránenie ochranných skupín v polohách 7 a 10
f) selektívnu acetyláciu hydroxylu v polohe 10
g) transformáciu 14p-hydroxybakatín-l,14-karbonátu III na derivát trietylsilylovaný v polohe 7
h) reakciu zlúčeniny z kroku g) s kyselinou (4S,5/?)-A'-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovou
i) odstránenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny zo zlúčeniny z kroku h)
Spôsoby selektívnej ochrany 7- a 10-hydroxylov sú opísané vHolton a ďalší, Tetrahedron Letters 39, (1998) 2883 až 2886. Selektívna ochrana hydroxylov východiskovej zlúčeniny deacetylbakatínu III je možná kvôli ich rozličnej reaktivite. Zistilo sa, že najmä reaktivita proti acylačným, alkylačným alebo silylačným činidlám sa mení v poradí C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH, preto skupiny v polohách 7 a 10 sa môžu selektívne chrániť, pričom hydroxyly v polohách 1 a 13 ostávajú voľné. Ďalej je možné zmenením reakčných podmienok obrátiť poradie reaktivity hydroxylov v polohách 7 a 10, a teda umožniť ich odlišnú substitúciu. Príklady reakčných činidiel a reakčných podmienok, ktoré sa môžu použiť pri ochrane hydroxylov v polohách 10 a 7, sú opísané v uvedených publikáciách. Podobné selektivity sa dosiahnu, ak sa vychádza zo 14p-hydroxybakatm-l, 14-karbonátu.
Podľa výhodného uskutočnenia reaguje deacetylbakatín III s trichlóracetylchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu a použitím dimetylaminopyridínu (DMAP) v katalytických množstvách. Ukázalo sa, že použitie ochranných trichlóroctových skupín je veľmi výhodné v nasledujúcich krokoch, a to v oxidačnom, karbonačnom a redukčnom kroku (jednotlivo b), c) a d)). Najmä 7,10-bis-trichlóroctový derivát, ktorý sa získal v kvantitatívnych výťažkoch z východiskového produktu, sa oxidoval a karbonoval, potom ľahko redukoval v polohe 13, pričom simultánne prebiehalo odstránenie ochranných trichlóroctových skupín za poskytnutia 14-hydroxy-l,14-karbonát-deacetylbakatínu III. Použitie DMAP v katalytických množstvách poskytuje jasné výhody z priemyselného aj environmentálneho hľadiska, ak sa berie do úvahy, že acylácia tohto substrátu sa doteraz uskutočňovala v pyridíne, čo zahrnovalo problémy s odstránením zvyškového rozpúšťadla.
Oxidačný krok b) hydroxylu v polohe 13 sa uskutočňuje s oxidom manganičitým alebo oxidom bizmutičitým, alebo ozónom v rozpúšťadle vybranom zo skupiny zahrnujúcej acetonitril, acetón alebo etylacetát/metylénchlorid 9 : 1, za silného miešania, výhodne s ozónom alebo oxidom manganičitým v acetonitrile alebo acetóne. Reakcia s ozónom rýchlo tvorí derivát oxidovaný v polohe 13, zatiaľ čo s MnO2 prebieha reakcia rýchlo za poskytnutia derivátu oxidovaného v polohe 13, ktorý sa môže izolovať z reakčného činidla, zatiaľ čo dlhšia reakcia poskytne derivát oxidovaný v polohe 13 a hydroxylovaný v polohe 14.
Nasledujúci karbonačný krok c) hydroxylov v polohách 1 a 14 sa bežne uskutočni s fosgénom alebo v zmesi metylénchlorid/toluén v prítomnosti pyridínu. Následne sa výsledný 1,14-karbonátový derivát môže ľahko redukovať v polohe 13 za poskytnutia príslušného 13-hydroxyderivátu (krok d)). Uvedená redukcia sa uskutoční regioselektívne na karbonyle v polohe 13, pričom karbonyl v polohe 9 ostáva nezmenený. Táto reakcia sa bežne uskutoční s borhydridom sodným v metanole alebo borhydridom tetrabutylamónnym a poskytne vysoké výťažky. Nasledujúci krok e) spočíva v odstránení ochranných skupín hydroxylov v polohách 7 a 10 za poskytnutia 14[)-hydroxy-l,14-karbonát-deacetylbakatínu III. Podmienky a reakčné činidlá, ktoré sa môžu použiť v selektívnom odstránení ochranných skupín hydroxylov v polohách 7 a 10 sú opísané v Zheng a ďalší, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001, a v Datta a ďalší, J. Org. Chem., 1995, 60, 761.
Selektívna acetylácia v polohe 10 (krok f)) sa uskutoční s acetanhydridom v prítomnosti solí ceria, skandia alebo yterbia, výhodne CeCl3.7H2O. Potom sa hydroxyl v polohe 7 chráni silyláciou (krok g)). Nasledujúci krok h) zahrnuje kondenzáciu medzi 143-hydroxy-7-Tes-l,14-karbonát-bakatínom III a kyselinou (45',5R)-A-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovou. Tá sa pripravila spôsobom opísaným v PCT WO 01/02407. Reakcia sa uskutoční v suchom nepolámom organickom rozpúšťadle v prítomnosti bázy a kondenzačného činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC).
Nakoniec, v kroku i), sa trietylsilylová skupina môže odstrániť s pyridíniumfluoridom v roztoku acetonitril/pyridín pod dusíkom, zatiaľ čo dimetoxybenzylidénová skupina sa môže odstrániť v metylénchloride pridaním metanolovej HC1 a následne HaHCO3.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález vo väčších detailoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 7,10-bistrichlóracetyl-10-deacetylbakatínu III Prvá alternatíva
4,77 ml trichlóracetanhydridu (42,32 mmol) sa po kvapkách pridalo do roztoku 10 g 10-deacetylbakatínu III (18,4 mmol) v 125 ml suchého metylénchloridu a 42 ml pyridínu. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny alebo kým reakcia nebola ukončená, čo sa sledovalo TLC na silikagéli, s použitím zmesi n-hexán/etylacetát 1 : 1 ako eluenta. Po ukončení reakcie sa pridalo 5 ml metanolu, čím sa zničil nadbytok trichlóracetanhydridu, a potom sa pridala voda. Organická fáza sa dôkladne premyla vodou okyslenou HC1, čím sa odstránil pyridín, potom sa výsledná organická fáza vysušila nad MgSO4 a skoncentrovala do sucha vo vákuu, čím sa získala svetložltá tuhá látka (17 g), ktorá mala po kryštalizácii z chloroformu: [a] d -34° (CH2C12 C5,8) IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 cm’1;
’H-NMR (200 MHz): δ 8,11 (Bz C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-7 H-29), 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,95 (8m, H-13), 4,37 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J = 6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 a 1,11 (s, H-16,H-17), 1,94 (m, H14a), 1,89 (m, Η14β).
Druhá alternatíva
10-DAB III (10 g, 18,38 mmol) sa suspendoval v CH2C12 (120 ml), pridal sa DMAP (220 mg, 1,4 mmol, 0,1 ekv.) a zmes sa ochladila na 0 °C v ľadovom kúpeli. Pridal sa Et3N (10,26 ml, 73,6 mmol, 4 ekv.) a okamžite potom C13CCOC1 (4,12 ml, 36,8 mmol, 2 ekv.) pod prúdom dusíka počas 5 minút za udržiavania teploty pod 10 °C. Po ukončení pridávania sa zmes miešala 15 minút v ľadovom kúpeli, potom sa kúpeľ odstránil a zmes sa miešala pri teplote miestnosti hodinu. Po hodine sa reakcia sledovala TLC (AcOEt 2/n-hexán 3, Rf 10-DAB III = 0,05, Rf 7,10-bistrichlór-acetyl-10-DAB III = 0,26) a potom sa pridal C13CCOC1 (1 ml, 0,5 ekv.). Miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti 10 minút, potom sa zmes naliala do kadičky obsahujúcej 160 g triturovaného ľadu, a zmes sa miešala pri teplote miestnosti, kým nenastal rovnovážny stav (približne hodinu). Potom sa vodná fáza oddelila a extrahovala CH2C12 (3 x 40 ml). Spojené organické fázy sa premyli IN HC1 (20 ml), potom nasýteným roztokom NaHCO3 (20 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a nakoniec sa rozpúšťadlo odparilo. Surová váha: 16,5 g. Po kryštalizácii z chloroformu, IR, lH-NMR a [a]D spektrá boli zhodné so spektrami zlúčeniny získanej s použitím pyridínu a trichlóracetanhydridu.
Príklad 2
Oxidácia v polohe 13 a hydroxylácia v polohe 14 10-deacetylbakatín 111-7,10-bis-trichlóracetátu
Do roztoku 10-deacetylbakatín III-7,10-bistrichlóracetátu (3 g) v acetonitrile (40 ml) sa pridalo 30 g aktivovaného MnO2 a suspenzia sa magneticky miešala pri teplote miestnosti a sledovala TLC (petroléteretylacetát 5 : 5, Rf východiskového materiálu približne 0,31). Po asi 1 hodine sa tvorba 13-dehydroderivátu ukončila (TLC analýza, Rf 13-dehydroderivátu približne 0,50). Miešanie pokračovalo asi 72 hodín, počas čoho sa 13-dehydroderivát pomaly oxidoval na jeho 14b-hydroxy-derivát (Rf približne 0,36). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a koláč sa opakovane premyl etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (100 ml, eluent petroléter-etylacetát 7 : 3), čím sa získalo 170 mg 13-dehydroderivátu a 1,05 g 14P-hydroxy-13-dehydroderivátu.
13-Dehydro-14β-hydroxy-10-deacetylbakaΐín III-7,10-bistrichlóracetát: biely prášok, teplota topenia 97 °C, IR (KBr disk): 3440, 1780, 1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 cm'1;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J = 6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, J = 8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,37 (d, J = 8,2 Hz, H-20a), 4,31 (d, J = = 8,2 Hz, H-20b), 4,17 (s, H14), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 2,17 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27, 1,01 (s, H-16, H-17 a H-19).
Príklad 3
Oxidácia v polohe 13 a hydroxylácia v polohe 14 7-trietylsilylbakatínu III
Do roztoku 7-trietylsilylbakatínu III (1,0 g) v acetonitrile (10 ml) sa pridalo 10 g aktivovaného MnO2 a suspenzia sa magneticky miešala pri teplote miestnosti a sledovala TLC (petroléter-etylacetát 6 : 4, Rf východiskového materiálu približne 0,25). Po asi 2 hodinách sa tvorba 13-dehydroderivátu ukončila (TLC analýza, Rf 13-dehydroderivátu približne 0,45). Miešanie pokračovalo približne 188 hodín, počas čoho sa pridalo ďalšie množstvo MnO2 (10 g). 13-Dehydroderivát sa pomaly oxidoval na jeho 14P-hydroxyderivát (Rf asi 0,38). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a koláč sa premyl etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (40 ml, eluent petroléter-etylacetát 7 : 3), čím sa získalo 126 mg 13-dehydroderivátu, 479 mg (46 %) 14β-hydroxy-13-dehydroderivátu a 189 mg ich zmesi.
13-Dehydro-7-trietylsilylbakatm III. Biely prášok, teplota topenia 168 °C [α]υ’5 -35 (CH2C12, C 0,67) IR (KBr) 3488,1726,1711, 1676, 1373, 1269,1244,1230,1105 cm’1;
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (s, H-10), 5,69 (d, J = = 6,9 Hz, H-2), 4,92 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,48 (dd, J = 10,6 Hz, H-7), 4,33 (d, J = 8,0 Hz, H-20a), 4,12 (d, J = = 8,0 Hz, H-20b), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,96 (d, J = 20 Hz, H-14a), 2,65 (d, J = 20 Hz, H-20b), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,19 (s, OAc + H-18), 1,67, 1,28, 1,19 (s, H-16, H-17 a H-19), 0,19 (m, TES). 13-Dehydro-14P-hydroxy-10-deacetylbakatín III-7,10-bistrichlóracetát: biely prášok, teplota topenia 153 °C [a]D 25 +20 (CH2C12, C 0,75) IR(KBr) 3431,1723, 1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 cm’1;
Ή-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB1), 6,51 (s, H-10), 5,88 (d, J = = 6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, J = 10,6, 7 Hz, H-7), 4,30 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,28 (d. J = 8,2 Hz, H-20b), 4,13 (br d, J = 2 Hz, H-14), 3,84 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 3,69 (br d, J = 2 Hz, 14-OH), 3,62 (s, 1-OH), 2,52 (m, H-6a), 2,24 (s, OAc), 2,21 (s, OAc), 2,11 (s, H-18), 1,92 (m, Η-6β), 1,74, 1,56, 1,28 (s, H-16, H-17 a H-19), 0,94 (m, TES), 0,59 (m, TES). HRNS: 714,3092 (vypočítané pre C37H5()O12Si 714,3092).
Príklad 4
Príprava 1,14-karbonát-13-debydro-7-TES-14p-hydioxybakatmu III
Do roztoku fosgénu (1,8 ml 20 % roztoku v toluéne, 3,4 mmol, 20 molekv.) apyridmu (0,56 ml, 6,8 mmol, 20 molekv.) v CH2C12 (2 ml) sa počas 5 minút pridal po kvapkách roztok 13-dehydro-14P-hydroxy-7-trietylsilylbakatinu III (124 mg, 1,17 mmol) v CH2C12 (1 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu, nasledovalo uhasenie nadbytku fosgénu pridaním nasýteného roztoku NaHCO3 a extrakcia s CH2C12. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou a vysušila (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal načervenalý zvyšok, ktorý sa čistil na krátkom silikagélovom stĺpci (asi 5 ml, eluent hexán/etyl-acetát 8 : 2), čím sa získalo 118 mg (92 %) karbonátu. Keď sa reakcia uskutoční s použitím trietylamínu ako bázy a bez inverznej adície, získa sa zmes 1 : 15 1,14-karbonátu a 2-debenzoyl-l,2-karbonát-14-benzoátu.
13-Dehydro-14P-hydroxy-7-trietylsilylbakatín III-l,14-karbonát. Biely prášok, teplota topenia 153 °C [a]D 25 +23 (CH2C12, C 0,75) IR (KBr) por. číslo OH pásma 1834, 1734, 1709, 1373, 1242, 1225, 1088, 1057 cm’1;
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 6,12 (d, J = = 6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,78 (s, H-14), 4,44 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,19 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,19 (s, H-18), 1,92 (m, Η-6β), 1,72, 1,39, 1,26 (s, -H-16, H-17 a H-19), 0,90 (m, TES), 0,56 (m, TES). HRNS: 740,2851 (vypočítané pre C38H48O13Si 740,2864).
l3-Dehydro-14p-hydroxybakatín III-l,14-karbonát. Biely prášok, teplota topenia 240 °C [cx](} 25 -2,5 (CH2C12, C 0,4) IR(KBr) 3539, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057, 1024 cm’1;
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,98 (Bz AA'), 7,61 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (s, H-10), 6,14 (d, J = = 6,9 Hz, H-2), 4,98 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,80 (s, H-14), 4,43 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,35 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,24 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,30 (s, OAc), 2,20 (s, OAc), 2,15 (s, H-18), 1,90 (m, Η-6β), 1,74, 1,34, 1,25 (s, H-16, H-17 a H-19), HRMS: 626,2005 (vypočítané pre C3:iH34O| 626,1999).
Príklad 5
Príprava l,14-karbonát-7-O-trietylsilylbakatínu III
Do roztoku 13-dehydro-14β-hydroxy-7-trietylsilylbakatín III-1,14-karbonátu (50 mg) vmetanole (5 ml) sa v malých dávkach pridal nadbytok NaBH4 (asi 20 mg). Po 30 minútach sa do reakčnej zmesi pridal nasýtený roztok NH4C1, zmes sa extrahovala etylacetátom, premyla soľankou a vysušila nad Ňa2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (asi 5 ml, elúcia so zmesou hexán-etylacetát 8 : 2), čím sa získalo 35 mg 13a-hydroxyderivátu a 9 mg 13p-hydroxyderivátu. 14P-Hydroxy-7-trietylsilylbakatín III-l,14-karbonát [ct]D 25 -35 (CH2C12, C 0,60) IR (KBr) 3054, 1819, 1736, 1603,1371, 1261, 1238, 1090, 1069 cm';
'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 8,06 (Bz AA'), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,47 (s, H-10), 6,12 (d, J = = 6,9 Hz, H-2), 5,05 (br d, J = 5,5 Hz, H-13), 4,98 (br d, J = 9 Hz, H-5), 4,83 (d, J = 5 Hz, H-14), 4,50 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,23 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,75 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,56 (m, H-6a), 2,34 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 1,78 (m, Η-6β), 1,35 (s, H-18), 1,75, 1,18, 0,95 (s, -H-16, H-17 a H-19), 0,90 (m, TES), 0,62 (m, TES).
14p-Hydroxy-7-trietylsilyl-13-epibakatín III-l,14-karbonát. Amorfná látka, [a]o25 -13 (CH2C12, C 0,60) IR (KBr) 3630, 1825, 1734, 1603, 1375, 1262, 1091, 1071, 1049 cm ';
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 8,01 (Bz AA'), 7,63 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (s, H-10), 6,12 (d, J = = 7,2 Hz, H-2), 4,90 (br d, J = 9 Hz, H-5), 4,81 (d, J = 8 Hz, H-14), 4,48 (br, J = 8 Hz, H-13), 4,50 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,41 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,31 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,68 (d, J = 7,2 Hz, H-3), 2,60 (m, H-6a), 2,32 (s, OAc), 2,26 (s, H-18), 2,21 (s, OAc), 1,80 (m, Η-6β), 1,72, 1,43, 1,27 (s, -H-16, H-17 a H-19), 0,93 (m, TES), 0,61 (m, TES).
Príklad 6
Príprava 13-dehydro-14p-hydroxy-7,10-bistrichlóracetyl-bakatín III-1,14-karbonátu
Roztok 13-dehydro-l4p-hydroxy-7,l0-bistrichlóracetyl-bakatínu III (200 mg) v CH2C12 (2 ml) sa počas 5 minút pridal do roztoku fosgénu (20 % v toluéne, 3,6 ml, 20 ekv.) a pyridínu (1,12 ml, 20 ekv.) v CH2C12 (2 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa nadbytok fosgénu uhasil nasýteným roztokom NaHCO3 (3 ml). Zmes sa extrahovala CH2C12, organická časť sa premyla nasýteným roztokom NaHCO3, potom nasýteným roztokom NaCl a vysušila sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent hexán/AcOEt 9 : 1), čím sa získalo 175 mg (89 %) karbonátu. 13-Dehydro-143-hydroxy-7,10-bistrichlóracetylbakatín III-l,14-karbonát. Biela amorfná tuhá látka. IR (KBr) 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm’1;
’H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB1), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J = = 6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, J = 8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, J = 8,2 Hz. H-20b), 4,77 (s, H-14), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27 -1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
Príklad 7
Príprava 14P-hydroxy-10-deacetylbakatín III-1,14-karbonátu
Roztok 13-dehydro-14P-hydroxy-7,10-bistrichlóracetylbakatín III-1,14-karbonátu (500 mg) vMeOH (8 ml) sa ochladil na 0 °C v ľadovom kúpeli a počas 5 minút sa pridal tuhý NaBH4 (44 mg). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa ochladila na 0 °C, počas 5 minút sa pridal acetón (2 ml), a zmes sa skoncentrovala v slabom vákuu, potom sa pridal AcOEt (10 ml) a zmes sa prefiltrovala cez celit. Číry roztok sa premyl nasýteným roztokom NaCl a vysušil nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok (zmes 4,5 : 1 C13 epimérov) sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent hexán/AcOEt 1 ; 1), čim sa získalo 251 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny a 55 mg 13-epiméru (celkom 88 %) karbonátu, z ktorého boli odstránené ochranné skupiny.
14p~Hydroxy-10-deacetylbakatm III-l,14-karbonát. Biela amorfná tuhá látka. IR (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm1, 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, J = = 6,7 Hz, H-2), 4,95 (br d, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,85 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (br t, J = 8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27 -1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
Príklad 8
Príprava 13-(A'-Boc-P-izobutylsenny I)-14p-hydroxybakatín 111-1,14-karbonátu
Do roztoku I4p-hydroxy-10-deacctylbakatín III-1,14-karbonátu (126 mg) v 3 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridalo 7,5 mg CeCl3.7H2O a 0,078 ml acetanhydndu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 hodín, počas ktorých sa reakčná zmes stala homogénnou. Pridalo sa 1,5 g ľadu a miešanie pokračovalo 1 hodinu. Organické rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa zriedil 5 ml H2O. Vytvorená zrazenia sa prefiltrovala a vysušila podtlakom v priebehu 18 hodín. Výsledný produkt (biely prášok, 135 mg) má nasledujúcu charakteristiku:
’H-NMR (400 MHz, CDCI5): ôppm = 1,25, 1,11 (s, H-16 a H-17), 1,66 (s, H-19), 2,04 (s, H-18), 2,22 (s, OAc), 2,29 (s, OAc), 3,89 (d, J = 0,9 Hz, H-3), 4,06 (d, J = 7 Hz, C20b), 4,20 (d, J = 7 Hz, H-20a), 4,41 (m, H-7), 4,77 (d, J = 4 Hz, H-14), 4,85 (br d, J = 4 Hz, H-13), 4,97 (br d, J = 8 Hz, H-5), 5,8 (d, J = 7 Hz, H-2), 6,31 (s, H-10), 7,44 (t, J = Hz, Bz), 7,55 (d, J = 8 Hz, Bz), 8,07 (d, J = 8 Hz, Bz).
14p-Hydroxybakatin III-l,14-karbonát (130 mg) sa rozpustil v dimetylformamide (4 ml) a pridal sa N-metylimidazol (0,07 ml). K roztoku sa za silného miešania pri teplote miestnosti v priebehu 1 hodinu pridal trietylchlórsilán (0,042 ml). Zmes sa potom za silného miešania naliala do 10 ml H2O. Suspenzia sa nechala stáť pri teplote 4 °C 18 hodín a potom sa vytvorená biela zrazenina prefiltrovala a premyla H2O (5 ml), potom hexánom (2x3 ml). Výsledná biela tuhá látka (150 mg) mala rovnaké spektroskopické charakteristiky ako sú tie, ktoré má zlúčenina pripravená v príklade 5.
Do 1 litrovej banky s guľatým dnom sa umiestnilo 20 g 14p-hydroxy-7-Tes-l,14-karbonát-bakatínu III spolu s 300 ml dôkladne vysušeného toluénu; potom sa pridalo 10 g kyseliny (4S,5/?)-A/-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazo1idín-5-karboxylovej, 2 g Λζ/V-dimetylaminopyridínu (DMAP) a 9,5 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) rozpusteného v CH2C12. Reakčná zmes sa refluxovala 3 hodiny, potom sa ochladila a vyzrážaný močovinový produkt sa odstránil. Materské lúhy sa premyli nasýteným roztokom NaSK 286711 B6
HCOj za odstránenia nezreagovanej kyseliny, potom sa zriedili kyselinou chlorovodíkovou za odstránenia DMAP, potom znovu s NaHCO3 do neutrality. Organické fázy sa skoncentrovali do sucha za získania 41,5 g produktu, ktorý sa môže použiť sám osebe v nasledujúcom kroku.
Zo 40 g tejto zlúčeniny sa odstránili ochranné skupiny v dvoch krokoch, najskôr odstránením Tes a potom 2,4-dimetylbenzaldehydu. 40 g zlúčeniny sa rozpustilo v 100 ml zmesi acetonitril/pyridín (80 : 100) pod dusíkom a zmes sa ochladila na teplom 0 °C, potom sa pridalo 13 ml pyridíniumfluoridu a zmes sa miešala 24 hodín. Roztok sa nalial do 2 1 vody a produkt sa prefiltroval a sušil za vákua.
Zvyšok sa rozpustil v 60 ml metylénchloridu a tento roztok sa udržiaval za silného miešania pri teplote 0 °C a potom sa pridalo 40 ml 0,6N metanolovej HC1. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny, potom sa zriedila so 150 ml metylénchloridu a pretrepala s roztokom NaHCO3, čím sa pH upravilo na 6 až 7. Organická fáza sa skoncentrovala do sucha a zvyšok kryštalizoval zo zmesi acetón/hexánu a vysušil sa za získania 16 g 13-(/V-Boc^-izobutylizoserinyl)-143-hydroxybakatín-l,14-karbonátu, ktorý mal nasledujúce fyzikálno-chemické spektroskopické charakteristiky:
Vzorec: C44H57NO17
Vzhľad: biely prášok
Teplota topenia: 245 °C
Tabuľka 1: Chemické posuny (ppm) Ή-NMR v CDC13 roztoku (200 MHz)
| H | ppm, násobnosť (Hz) |
| 2 | 6,09-d (7,8) |
| 3 | 3,68-d (7,4) |
| 5 | 4,91-dd (9,7, 2,5) |
| 6a | 2,52-ddd (14,8, 9,8, 6,9) |
| 6β | 1,86-m |
| 7 | 4,37-m |
| 10 | 6,25-s |
| 13 | 6,44-d (široký, 6,9) |
| 14 | 4,84-d (6,9) |
| 16 | 1,25-s |
| 17 | 1,32-s |
| 18 | l,87-d(l,6) |
| 19 | 1,69-s |
| 20α | 4,27-d(8,4) |
| 20β | 4,20-d (8,4) |
| 2' | 4,30-dd (6,4, 3,2) |
| 3' | 4,08-m |
| 4'a | 1,21-m |
| 4b | 1,43-m |
| 5' | 1,65-m |
| 6' | 0,96-d (6,3) |
| 7’ | 0,95-d (6,3) |
| 4-OCOCH3 | 2,40-s |
| 10- OCOCH3 | 2,22-s |
| Boe | 1,35-s |
| o-benzoyl | 8,01-m |
| m-benzoyl | 7,46-m |
| p-benzoyl | 7,5 8-m |
| 3’-NH | 4,72-d (9,0) |
Tabuľka 2: Chemické posuny (ppm) l3C NMR v CDC13 roztoku (50,308 MHz)
| C | ppm, násobnosť (Hz) |
| 9 | 201,8-s |
| ľ | 172,6-s |
| 4-OCOCH3 | 170,5-s |
| ÍO-OCOCH, | 170,2-s |
| 2-COPh | 164,3-s |
| C=O (Boe) | 155,8-s |
| C=O (karbonát) | 151,4-s |
| 12 | 139,4-s |
| 11 | 133,1-s |
| (Me)3C(Boc) | 80,0-s |
| 5 | 83,8-d |
| 1 | 87,7-s |
| 4 | 80,0-s |
| 2 | 69,0-d |
| 20 | 75,5-t |
| 2' | 73,3-d |
| 7 | 71,2-d |
| 10 | 74,3-d |
| 13 | 74,1-d |
| 14 | 79,1-d |
| 8 | 58,2-s |
| 3' | 51,2-d |
| 3 | 44,6-d |
| 15 | 41,3-s |
| 4’ | 39,9-t |
| 6 | 34,9-t |
| (CH3)3CBoc | 27,7-q |
| 17 | 25,5-q |
| 16 | 22,6-q |
| 4-OCOCH3 | 22,0-q |
| io-ococh3 | 20,2-q |
| 5' | 24,3-d |
| 6' | 22,7-q |
| 7' | 21,6-q |
| 18 | 14,6-q |
| 19 | 9,8-q |
| <7-benzoyl | 127,5-s |
| o-benzoyl | 129,5-d |
| /«-benzoyl | 128,6-d |
| p-benzoyl | 133,7-d |
Hmotnostné spektrá: (NH3, DEP/CI, pozitívne ióny): (m'z) 889 [(MNH4)+J, 832 [(MNH4-(CH3)3C )+], 772 [(MNH4-BocNH2)+] (NH3, DEP/CI, negatívne ióny): (nv'z) 871 (M'), 260 (bočný reťazec)
Infračervené spektrum (KBr peleta): 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm’1
UV spektrum (MeOH): 231, 276 a 284 nm;
-Ep/0 pri 231 nm= 180,99
-E1% pri 276 nm = 14,094
-Ep/, pri 284 nm = 12,182
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
15 1. Spôsob výroby lS-ÍY-Boc-P-izobutylizoserinylj-HP-hydroxybakatín III-l,14-karbonátu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
a) zavedenie ochranných skupín hydroxylov v polohách 7 a 10 10-deacetylbalkatínu III kde R a R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, Cj-Cm alkyl alebo aryl, C|-C|o alkyl- alebo aryl-karbonyl, trichlór-acetyl, C]-C4 trialkylsílyl;
10 b) dvojkrokovú oxidáciu za poskytnutia derivátov oxidovaných na karbonyl v polohe 13 a hydroxylovaných v polohe 14
15 c) karbonáciu susedných hydroxylov v polohách 1 a 14 za poskytnutia 1,14-karbonátových derivátov
d) redukciu karbonylu v polohe 13
e) odstránenie ochranných skupín v polohách 7 a 10
f) selektívnu acetyláciu hydroxylu v polohe 10
g) transformáciu 14P-hydroxybakatín-l,14-karbonátuIII na derivát trietylsilylovaný v polohe 7
15 h) reakciu zlúčeniny z kroku g) s kyselinou ('4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovou
SK 286711 Β6
i) odstránenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny zo zlúčeniny z kroku h)
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým,žeR=R'= trichlóracetyl.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že Ra R1 sú odlišné, pričom R je trichlóracetyl a R1 je acetyl, alebo R je trietyl- alebo trimetylsilyl a R1 je acetyl.
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že krok a) zavedenie ochranných skupín hydroxylov v polohách 7 a 10 sa uskutočňuje s trichlóracetylchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu a katalytického množstva dimetylaminopyridínu.
5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že krok b) oxidácia hydroxylu v polohe 13 a hydroxylácia v polohe 14 sa uskutočňuje s oxidom manganičitým alebo oxidom bizmutičitým, alebo ozónom v rozpúšťadle vybranom zo skupiny zahrnujúcej acetonitril, acetón alebo zmes etylacetát/metylénchlorid.
6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že karbonačný krok c) hydroxylov v polohách 1 a 14 sa uskutočňuje s fosgénom v zmesi metylénchlorid/toluén v prítomnosti pyridínu.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že krok d) redukcia karbonylu na 13-hydroxy sa uskutočňuje s borhydridom sodným v metanole.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že krok f) acylácia hydroxylu v polohe 10 sa uskutočňuje s acetylchloridom.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že silylačný krok g) sa uskutočňuje s trietylchlórsilánom.
10. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakčný krok h) sa uskutočňuje v suchom nepolámom organickom rozpúšťadle v prítomnosti bázy a kondenzačného činidla dicyklohexylkarbodiimidu DCC.
11. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že trietylsilylová ochranná skupina sa odstraňuje v kroku i) s pyridíniumfluoridom v roztoku acetonitril/pyridín. pod dusíkom a dimetoxybenzylidénová ochranná skupina sa odstraňuje v metylénchloridovom rozpúšťadle pridaním metanolovej HC1 a následne NaHCO3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002553A IT1320107B1 (it) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| PCT/EP2001/013614 WO2002044161A2 (en) | 2000-11-28 | 2001-11-22 | A process for the preparation of taxan derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6422003A3 SK6422003A3 (en) | 2003-11-04 |
| SK286711B6 true SK286711B6 (sk) | 2009-03-05 |
Family
ID=11446144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK642-2003A SK286711B6 (sk) | 2000-11-28 | 2001-11-22 | Spôsob výroby 13-(N-Boc-beta-izobutylizoserinyl)-14beta- hydroxybakatín III-1,14-karbonátu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737534B2 (sk) |
| EP (1) | EP1347984B1 (sk) |
| JP (1) | JP4237490B2 (sk) |
| KR (1) | KR100799393B1 (sk) |
| CN (1) | CN1243005C (sk) |
| AT (1) | ATE275149T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002229563B2 (sk) |
| CA (1) | CA2430070C (sk) |
| CZ (1) | CZ300793B6 (sk) |
| DE (1) | DE60105314T2 (sk) |
| DK (1) | DK1347984T3 (sk) |
| ES (1) | ES2227316T3 (sk) |
| HK (1) | HK1059778A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302765A3 (sk) |
| IL (2) | IL156141A0 (sk) |
| IT (1) | IT1320107B1 (sk) |
| NO (1) | NO328143B1 (sk) |
| PL (1) | PL362392A1 (sk) |
| PT (1) | PT1347984E (sk) |
| RU (1) | RU2275365C2 (sk) |
| SI (1) | SI1347984T1 (sk) |
| SK (1) | SK286711B6 (sk) |
| TR (1) | TR200402546T4 (sk) |
| WO (1) | WO2002044161A2 (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| US7232916B1 (en) | 2006-05-11 | 2007-06-19 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| ES2389518T3 (es) * | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| EP2080763A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
-
2000
- 2000-11-28 IT IT2000MI002553A patent/IT1320107B1/it active
-
2001
- 2001-11-22 PT PT01990433T patent/PT1347984E/pt unknown
- 2001-11-22 US US10/432,728 patent/US6737534B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 CZ CZ20031474A patent/CZ300793B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 CA CA2430070A patent/CA2430070C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 CN CNB018196128A patent/CN1243005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 AU AU2002229563A patent/AU2002229563B2/en not_active Ceased
- 2001-11-22 SI SI200130175T patent/SI1347984T1/xx unknown
- 2001-11-22 EP EP01990433A patent/EP1347984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 SK SK642-2003A patent/SK286711B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 AT AT01990433T patent/ATE275149T1/de active
- 2001-11-22 DE DE60105314T patent/DE60105314T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 AU AU2956302A patent/AU2956302A/xx active Pending
- 2001-11-22 KR KR1020037006908A patent/KR100799393B1/ko active IP Right Grant
- 2001-11-22 JP JP2002546531A patent/JP4237490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 ES ES01990433T patent/ES2227316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 PL PL01362392A patent/PL362392A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 HU HU0302765A patent/HUP0302765A3/hu unknown
- 2001-11-22 IL IL15614101A patent/IL156141A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-22 DK DK01990433T patent/DK1347984T3/da active
- 2001-11-22 RU RU2003115804/04A patent/RU2275365C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 TR TR2004/02546T patent/TR200402546T4/xx unknown
- 2001-11-22 WO PCT/EP2001/013614 patent/WO2002044161A2/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-05-27 IL IL156141A patent/IL156141A/en unknown
- 2003-05-27 NO NO20032401A patent/NO328143B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-23 HK HK04102108A patent/HK1059778A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110028539A1 (en) | Biologically active taxane analogs and methods of treatment | |
| SK286711B6 (sk) | Spôsob výroby 13-(N-Boc-beta-izobutylizoserinyl)-14beta- hydroxybakatín III-1,14-karbonátu | |
| AU2002229563A1 (en) | A process for the preparation of taxan derivatives | |
| EP1307436B1 (en) | Process for the preparation of baccatin iii derivatives | |
| AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| PL192422B1 (pl) | Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu | |
| SK286616B6 (sk) | Spôsob výroby paklitaxelu a medziprodukty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101122 |