CZ300793B6 - Zpusob výroby derivátu taxanu - Google Patents
Zpusob výroby derivátu taxanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300793B6 CZ300793B6 CZ20031474A CZ20031474A CZ300793B6 CZ 300793 B6 CZ300793 B6 CZ 300793B6 CZ 20031474 A CZ20031474 A CZ 20031474A CZ 20031474 A CZ20031474 A CZ 20031474A CZ 300793 B6 CZ300793 B6 CZ 300793B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative
- formula
- carbonate
- iii
- mixture
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- -1 N-Boc-β-isobutylisoserinyl Chemical group 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 3
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKIEONGVIRLLB-UHFFFAOYSA-N CBOC Chemical compound CBOC KAKIEONGVIRLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu výroby derivátu taxanu, zejména 13-(N-Boc-.beta.-isobutylisoserinyl)-14.beta.-hydroxybaccatin III 1,14-karbonátu vzorce I. Beží o látku s protinádorovým úcinkem, která se obtížne získává ve vetším množství. Zlepšení podle vynálezu spocívá v tom, že se jako výchozí látka použije 10-deacetylbaccatin III, který je možno na rozdíl od dríve užívaných výchozích látek snadno získat ve vetším množství.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká způsobu výroby derivátu taxanů, zejména 13(N-Boop-isobutylÍsoserinyl)-14P-hydroxybaocatin ΠΙ 1,14karbonátu vzorce I. BéŽi o látku s protináďorovým účinkem, která se obtížně získává ve větším množství. Zlepšeni podle vynálezu spočívá v tom, že se jako výchozí látka použije 10deacetylbaccatin 111, kteiýje možno na rozdíl od dříve užívaných výchozích látek snadno získat ve větším množství.
Způsob výroby derivátu taxanu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby derivátu taxanu, zejména l3-(N-Boc-(3-isobutylisoserinyl}14 β-hydroxy baccatin III 1,14-karbonátu vzorce I
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce 1 byla popsána v dokumentu is WO 01/02407. Jde o látku, která je vysoce účinná proti nádorům mléčné žlázy, plic, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, ledvin a slinivky břišní a také proti buňkám, které jsou odolné proti známým protinádorovým látkám, jako je adriamycin, vinblastin a některé deriváty platiny. Deriváty 14β-hydroxy- 1,14-karbonátdeacetylbaccatinu III se obvykle připravují tak, že se vychází zprekursoru, 14p-hydroxydeacetylbaccatinu III. Jde o přírodní látku, kterou je možno v malém množství získat extrakcí listů Taxus wallichiana, jak je popsáno v EP 559 019.
Dokument WO 02/12215 (Ibsena) popisuje způsobem výroby derivátů baccatinu III v několika stupních tak, že se vychází z 10-deacetylbaccatinu III. V této látce se nejprve chrání hydroxylové skupiny v polohách 7 a 10, v následujícím stupni se uskuteční dvoustupňová oxidace za vniku derivátu, oxidovaného v poloze 13 a hydroxylovaného v poloze 14, v dalším stupni se provádí karbonace sousedních hydroxylových skupin v polohách 1 a 14, v dalším stupni se redukuje karbony lová skupina v poloze 13 a v posledním stupni se odstraní chránící skupiny v polohách 7 a 10.
Je však zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další postupy pro snadnou a účinnou výrobu derivátu 14β-hydroxy- 1,14-karbonátdeacetylbaccatinu III, zvláště sloučeniny vzorce I. Tento postup má tu výhodu, že 10-deacetylbaccatin je možno snadno izolovat z listů rostliny Taxus baccata.
V popisu přihlášky vynálezu budou použity následující zkratky: Ac acetyl
Boc terc-butyloxakarbonyl
Bz benzyl
DAB deacetylbaccatin
DEP/CI Direkt Exposure Probe/Chemical Ionization Et ethyl
HRMS hmotová spektrometrie s vysokým rozlišením
Me methyl
Rf retenční faktor
TES triethylsilyl
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu tvoří způsob výroby derivátu taxanu, 13-(N-Boc~(3-isobutylisoserinyl)-l4f3~ hydroxybaccatin lil 1,14-karbonátu vzorce I
kde Boc znamená terc-butyloxykarbonyl, tak, že se
a) chrání hydroxylové skupiny v poloze 7 a 10 ve výchozím 10-deacetyIbaccatinu III
za vzniku chráněného derivátu vzorce
O
O
O kde R a Rb stejné nebo odlišné, se volí ze skupiny atom vodíku, Cl^ClOalkyl nebo aryl, ClClOalkylkarbonyl, Cl-ClOarylkarbonyl, trichloracetyl nebo Cl-C4trialkylsilyl, přičemž v případě, že R a Ri mají totožný význam, jde s výhodou o trichloracetyl, kdežto v případě, že mají odlišný význam, znamená R s výhodou trichloracetyl a R( znamená acetyl nebo R znamená triethylsilyl, trimethylsily 1 nebo Boc a R| znamená acetyl,
b) uskuteční dvoustupňová oxidace na hydroxylové skupině v poloze 13 za vzniku derivátu vzorce
ιο a hydroxylace v poloze 14 za vzniku derivátu vzorce
OR
c) provede se karbonace na sousedních hydroxylových skupinách v polohách 1 a 14 za vzniku 1,14-karbonátového derivátu vzorce
kde Ac znamená acetyl,
d) redukuje se karbonylová skupina v poloze 13 za vzniku derivátu vzorce
-i CZ 300793 Bó
e) odstraní se chránící skupiny v polohách 7 a 10 za vzniku derivátu vzorce
načež se
ť) selektivně acetyluje hydroxylová skupina v poloze 10 za vzniku derivátu vzorce
g) 14J3-hydroxybaccatin III1,14-karbonát se převede na derivát, triethylsilylovaný v poloze 7 o vzorci ’
HO'
kde Tes znamená triethylsilyl,
h) sloučenina ze stupně g) se nechá reagovat s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxy5 fenyl)-4-isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylovou vzorce
za vzniku derivátu vzorce
i) odstraní se triethyIsily tová a dimethoxybenzylidenová chránící skupina ze sloučeniny ze stupně h) za vzniku výsledného produktu vzorce I
Způsob pro selektivní ochranu hydroxylových skupin v poloze 7 a 10 je popsán v publikaci Molton a další, Tetrahedron Letters 39, 1998, 2883-2886. Selektivní ochrana hydroxylových skupin výchozího deacetylbaccatinu III je umožněna jejich odlišnou reaktivitou. Bylo zjištěno, že
-5CZ 300793 B6 zvláště reaktivita vzhledem k acylačním, alkylačním nebo silylačním činidlům se mění v pořadí C(7)-OH>C(IO)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH, takže skupiny v polohách 7 a 10 je možno selektivně chránit a současně je možno zachovat volné hydroxylové skupiny v polohách 1 a 13. Mimoto je možno změnou reakčních podmínek obrátit pořadí reaktivity hydroxylových skupin v poloze 7 s a 10, takže je umožněna diferenciální substituce těchto skupin. Příklady reakčních činidel a reakčních podmínek pro ochranu hydroxylových skupin v polohách 10 a 7 je možno nalézt ve svrchu uvedené publikaci. Podobná selektivita existuje v případě, že se vychází ze Hp-hydroxybaccatin-1,14-karbonátu.
ío Podle výhodného provedení se postupuje tak, že se deacetylbaccatin III nechá reagovat s trichloracetylchloridem v methylenchloridu v přítomnosti tierthylaminu a rovněž v přítomnosti dimethylaminopyridinu DMAP v katalytickém množství. Použití zbytku kyseliny trichloroctové jako chránící skupiny je velmi výhodné z hlediska následující oxidace, karbonace a redukce ve stupních b), c) a d). Získaný 7,10-bistrichloracetátový derivát, který se získá z výchozí látky is v kvantitativním výtěžku, se oxiduje a podrobí karbonaci a pak se snadno redukuje v poloze 13 za současného odstranění zbytků kyseliny trichloroctové, čímž vznikne 14-hydroxy-l,14-karbonátdeacetylbaccatin III. Pří použití DMAP v katalytickém množství je možno snadněji v průmyslovém měřítku uskutečnit acylací tohoto substrátu, která byla až dosud prováděna v pyridinu, což působilo potíže s ukládáním nebo odkládáním zbývajícího rozpouštědla.
Oxidační stupeň b), prováděný na hydroxylové skupině v poloze 13 je možno uskutečnit působením oxidu manganiČitého nebo oxidu bismutu BiO2 nebo ozonu v rozpouštědle ze skupiny acetonitril, aceton nebo směs ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 9:1 za energického míchání, s výhodou se postup provádí působením ozonu nebo oxidu manganiČitého v acetonitrilu nebo acetonu. Při reakci s ozonem se rychle tvoří deriváty, oxidované v poloze 13, kdežto při použití oxidu manganiČitého se v krátké době vytvoří deriváty, oxidované v poloze 13, které je možno izolovat z reakčního prostředí, kdežto pří další reakční době vznikají deriváty, oxidované v poloze 13 a hydroxylované v poloze 14.
Následující karbonace ve stupni c) na hydroxylových skupinách v polohách 1 a 14 se obvykle uskuteční působením fosgenu nebo ve směsi methylenchloridu a toluenu v přítomnosti pyridinu. Výsledný 1,14-karbonátový derivát je pak možno snadno redukovat v poloze 13 za vzniku odpovídajícího 13-hydroxyderivátu ve stupni d). Tato redukce probíhá regioselektivně na karbonylové skupině v poloze 13, kdežto karbonylová skupina v poloze 9 zůstává zachována. Tato reakce se obvykle provádí působením tetrahydridoboritanu sodného v methanolu nebo působením tetrabutylamoniumtetrahydridoboritanu a poskytuje vysoké výtěžky. V následujícím stupni e) dochází k odstranění chránících skupin z hydroxylových skupin v polohách 7 a 10, čímž vzniká 14β—hydroxy—1,14—karbonátdeacetylbaccatin IH. Podmínky a reakční složky, které je možno použít při selektivním odstranění chránících skupin z hydroxylových skupin v polohách 7 a 10, jsou popsáno ny v publikacích Zheng a další, Tetrahedron Lett., 1995, 36,2001, a Datta a další, J. Org. Chem.,
1995, 60, 761.
Selektivní acetylace v poloze 10 ve stupni í) se provádí při použití anhydritu kyseliny octové v přítomnosti ceru, skandia nebo yterbia ve formě solí, s výhodou se užije CeCl3.7H2O. Pak se hydroxylová skupina v poloze 7 chrání silylací ve stupni g). Následující stupeň h) zahrnuje kondenzaci 14p-hydroxy-7-Tes-l,14-karbonátbaccatinu III a kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylové. Uvedená kyselina se připravuje podle dokumentu WO 01/02407. Reakce se provádí v bezvodých nepolárních organických rozpouštědlech v přítomnosti báze a kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC.
Konečně ve stupni i) je možno odstranit triethylsilylovou skupinu působením pyridiniumfluoridu ve směsi acetonitrilu a pyridinu v dusíkové atmosféře, kdežto dimethoxybenzylidenovou skupinu je možno odstranit v methylenchloridu přidáním HCl v methanolu a pak hydrogenuhličitanu sodného.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 i o Příprava 7,1O-bistrichloracetyl-1O-desacetylbaccatinu III
1. postup
4,77 ml, 42,42 mmol anhydritu kyseliny trichloroctové se po kapkách přidá do roztoku 10 g,
18,4 mmol deacetylbaccatinu III ve směsi 125 ml bezvodého methylenchloridu a 42 ml pyridinu.
Reakční směs se míchá 3 hodiny nebo až do ukončení reakce, která se sleduje pomocí TLC na silikagelu při použití směsi n-hexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla. Po ukončení reakce se přidá 5 ml methanolu k rozrušení přebytku anhydritu kyseliny trichloroctové a pak se přidá voda. Organická fáze se důkladně promyje vodou, okyselenou kyselinou chlorovodíkovou k odstranění pyridinu, pak se organická fáze vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 17 g bledě žluté pevné látky, která má po krystalizaci z chloroformu optickou otáfiivost [ot]0 -34° (CH2CI2 C5,8) IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 657 cm'1.
Ή NMR (200 MHz): δ 8,11 (Bz, C), 7,46 (Bz, BB), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-7 H-29), 5,02 (d, J=8 Hz, H-5), 4,95 (8m, H-13), 4,37 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J=8 Hz, H-20b), 4,02 (d,
J=6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 a 1,11 (s, H-16, H-17), 1,94 (m,H14a), 1,89 (ιη,Η14β).
2. postup lOg, 18,38 mmol 10-DAB III se uvede do suspenze ve 120 ml methylenchloridu, přidá se 220 mg, 1,4 mmol, 0,1 ekvivalentu DMAP a směs se zchladí v ledové lázni na 0 °C. Pak se přidá 10,26 ml, 73,6 mmol, 4 ekvivalenty Et3N a okamžitě potom ještě 4,12 mmol, 36,8 mmol, 2 ekvivalenty CCI3COCI v proudu dusíku v průběhu 5 minut, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá na ledové lázni ještě 15 minut, pak se lázeň odstraní a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po 1 hodině se reakce sleduje pomocí TLC při použití směsi ethylacetátu a n-hexanu 2:3. Rf pro 10-DAB III = 0,05, Rf pro
7,10-bistrichloracetyl-lO-DABIII = 0,26. Přidá se 1 ml, 0,5 ekvivalentu CCI3COCI a směs se míchá ještě 10 minut při teplotě místnosti, pak se vlije do nádoby s obsahem 160 g drceného ledu a míchá se při teplotě místnosti až do dosažení rovnovážného stavu, přibližně 1 hodinu. Pak se vodná fáze oddělí a extrahuje se 3*40 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se 20 ml IN HCI a pak 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 16,5 g surového produktu. Po kiystalizaci z chloroformuje IR spektrum 'H NMR a optická otáěivost v souladu s hodnotami pro sloučeninu, připravenou při použití pyridinu a anhydritu kyseliny trichloroctové.
Příklad 2
Oxidace v poloze 13 a hydroxylace v poloze 14 10-deacetylbaccatinu III 7,10-bistrichloracetátu
K roztoku 3 g 7,10-bistrichloracetátu 10-deacetylbaccatinu III ve 40 ml acetonitrilu se přidá 30 g aktivovaného oxidu manganičitého a suspenze se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti, reakce se sleduje pomocí TLC s použitím petroletheru a ethylacetátu 5:5, Rf pro výchozí materiál je přibližně 0,31. Po přibližně 1 hodině je možno prokázat tvorbu 13-dehydro. 7 CZ 300793 B6 derivátu analýzou TLC, Rf pro 13-dehydroderivát je přibližně 0,50. Pak se směs míchá ještě přibližně 72 hodin, v průběhu této doby dochází k pomalé oxidaci 13-dehydroderivátu na 14β— hydroxyderivát, jehož Rf je přibližně 0,36. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se opakovaně promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromato5 grafií na sloupci s náplní 100 ml silikagelu, jako hluční činidlo se použije směs petroletheru a ethylacetátu 7:3, čímž se získá 170 mg i 3-dehydroderivátu a 1,05 g 14(3-hydroxy-13-dehydroderivátu.
7,10-bistrichloracetát 13-dehydro-14(3-hydroxy-l0-deacetylbaccatinu III je bílý prášek s teploto tou tání 97 °C. IR (KBr disk): 3440, 1780,1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 cm'1.
'H NMR (200 MHz, CDCb): δ 8,07 (Bz AA), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-l 0), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, >8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, >8.2 Hz, H-5), 4,37 (d, >8,2 Hz, H20a), 4,31 (d, >8,2 Hz, H-20b), 4,17 (s, H14), 4,02 (d, >6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 2,17 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27, 1,01 (s, H-16, H-17 a H-19).
Příklad 3
Oxidace v poloze 13 a hydroxylace v poloze 14 7-triethylsilylbaccatinu III
K roztoku 1,0 g 7—triethylsilylbaccatinu III v 10 ml acetonitrilu se přidá 10 g aktivovaného oxidu manganičitého a suspenze se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti, průběh reakce se sleduje pomocí TLC při použití směsi petroletheru a ethylacetátu 6:4, Rf pro výchozí látku je přibližně 0,25, Po přibližně 2 hodinách je tvorba 13-dehydroderivátu ukončena podle analýzy
TLC, Rf pro i 3-dehydroderivát je přibližně 0,45. Směs se dále míchá ještě přibližně 188 hodin, v průběhu této doby se přidá ještě 10 g oxidu manganičitého. Dochází k pomalé oxidaci 3-dehydroderivátu na jeho 14 β-hydroxy der i vat, jehož Rfje přibližně 0,38. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí na sloupci s náplní 40 ml silikagelu, jako eluční činidlo se použije směs petroletheru a ethyl30 acetátu 7:3, čímž se získá 126 mg 13-dehydroderivátu, ve výtěžku 46 % se získá 479 mg 14βhydroxy-13-dehydroderivátu a mimoto se získá 189 mg směsi těchto látek,
13-dehydro-7-triethylsílylbaccatin III je bílý prášek s teplotou tání 168 °C. Optická otáčivost [a]D 25 je-35 °C (CH2C12, C 0,67), IR (KBr) 3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230,
1 105 cm1.
‘H NMR (200 MHz CDCb): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (s, H-10), 5,69 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,92 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,48 (dd, >8,0 Hz, H-20b), 3,91 (d, >6,9 Hz, H3), 2,96 (d, >20 Hz, H-l 4a), 2,65 (d, >20 Hz, H-20b), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,19 (s, OAc + H-18), 1,67, 1,28, 1,19 (s, H-16, H-17 a H-19), 0,19 (m, TES).
7,10-bistrichloracetát 13-dehydro-14p-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III je bílý prášek s teplotou tání 153 °C a optickou otáčivostí [a]D 2J + 200 (CH2C12, C 0,75), IR (KBr) 3431,1723,1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 cm’1, ’H NMR (500 MHz CDCb): δ 8,06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 5,88 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, >10,6
7 Hz, H-7), 4,30 (d, >8 Hz, H-20a), 4,28 (d, >8,2 Hz, H-20b), 4,13 (br d, >2 Hz, H-l 4), 3,84 (d, >6,9 Hz, H-3), 3,69 (br d, >2 Hz, 14-OH), 3,62 (s, 1-OH), 2,52 (m, H-6a), 2,24 (s, OAc), 2,21 (s, OAc), 2,11 (s, H-18), 1,92 (m, Η-6β), 1,74, 1,56, 1,28 (S, H-16, H-17 a H-19), 0,94 (m, TES), 0,59 (m, TES). HRMS: 714,3092 (vypočteno pro C37H50O|2Si 714,3092).
Příklad 4
Příprava 1.14-karbonát-13-dehydro-7-TLS-14|3-hydroxybaccatinu III
K 1,4 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu (3,4 mmol, 20 molámích ekvivalentů) a 0,56 ml, 6,8 mmol, 20 molámích ekvivalentů pyridinu ve 2 ml dichlormethanu se po kapkách v průběhu 5 minut přidá roztok 124 mg, 1,17 mmol 13-dehydro-14p-hydroxy-7-triethylsilylbaccatinu III v 1 mil dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se přebytek fosgenu rozruší přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným Rozpouštědlo se odpaří, čím se získá červenavý odparek, který se čistí na krátkém sloupci s obsahem přibližně 5 ml silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 8:2, čímž se ve ío výtěžku 92 % získá 118 mg karbonátu. V případě, že se reakce uskuteční při použití triethylaminu jako báze, získá se směs 1,14-karbonátu a 2-debenzoyl-l,2-karbonát-14-benzoátu v poměru přibližně 1:15.
1.4- karbonát-13-dehydro-14|3-hydroxy-7-triethylsilylbaccatÍn IU je bílý prášek s teplotou tání
153 °C. Optická otáčivost [a]D 25 +23° (CH2Cl2, C 0,75), IR (KBr), pásy při 1834, 1734, 1709,
1373, 1242, 1225, 1088, 1057 cm’1, 'H-NMR (22 MHz, CDClj): β 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB', 6,51 (S, H-10), 6,12 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,78 (s, H-14), 4,44 (dd, > 10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, >8 Hz, H-20a), 4,19 (d, >8,2 Hz, H-20), 3,80 (d, >6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,19 (s, H-18), 1,92 (m, Η-6β), 1,72, 1,39,
1,26 (s, H-16, H-17 a H-19), 0,90 (m, TES), 0,56 (m, TES). HRMS: 740,2851 (vypočteno pro
CjgH^OnSi 740,2864).
1.4- karbonát-l 3-dehvdro-14|>hydroxybaccatin IH je bílý prášek s teplotou tání 240 °C. Optická otáčivost [a]D 25 -2,5° (CH2C12, C 0,4), IR (KBr), 3539, 1831, 1736, 1240, 1055, 1068, 1057,
1024 cm’1, 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 7,98 (Bz AA'), 7,61 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (s,
H-10), 6,14 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,98 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,80 (s, H-14), 4,43 (dd, >10,7 Hz, H7), 4,35 (d, >8 Hz, H-20a), 4,24 (d, >8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6<x), 2,30 (s, OAc), 2,20 (s, OAc), 2,15 (s, H-18), 1,90 (m, Η-όβ), 1,74, 1,34, 1,25 (s, H-16, H-17 a H-19), HRMS: 626,2005 (vypočteno pro CJ3H34O1 626,1999).
Příklad 5
Příprava l,14-karbonát-7-O-triethylsilylbaccatinu III
K roztoku 50 mg 1,4-karbonát-l 3-dehydro-14[>hydroxy-7-triethylsilylbaccatinu III v 5 ml methanolu se po malých podílech přidá přebytek přibližně 20 mg tetrahydridoboritanu sodného. Po 30 minutách se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného, směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografii na sloupci přibližně 5 ml silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanů a ethylacetátu 8:2, čímž se získá 35 mg 13a-hydroxyderivátu a 9 mg 13β-hydroxyderivátu.
1.14- karbonát-14p-hydroxy-7-triethylsilylbaccatin III soptickou otáčivosti [a]D 25 -35° (CH2C12, C 0,60), IR (KBr) 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069 cm’1, lH
NMR (200MHz, CDClj): δ 8,06 (Bz AA’), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB’), 6,47 (s, H-10), 6,12 (d, >6,9 Hz, H-2), 5,05 (br d, >5,5 Hz, H-13), 4,98 (br d, >9 Hz, H-5), 4,83 (d, >5 Hz, H-14), 4,50, (dd, >10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, >8 Hz, H-20a), 4,23 (d, >8 Hz, H-20b), 3,75 (d, >6,9 Hz, H-3), 2,56 (m, H-6cc), 2,34 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 1,78 (m, Η-6β), 1,35 (s, H-18), 1,75, 1,18,
0,95 (s, H-16, H-17 a H-19), 0,90 (m, TES), 0,62 (m, TES).
1.14- karbonát-14β-hydΓoχy-7-triethylsilyl-13-epibaccatin III je amorfní látka, s optickou otáčivostí [a]D 25 -13° (CH2CI2, C 0,60), IR (KBr) 3630, 1825, 1734, 1603, 1375,1262, 1091, 1071, 1049 cnf1, 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 8,01 (Bz AA’), 7,63 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (s,
CZ 300793 Bó
H-10), 6,12 (d, >7,2 Hz, H-2), 4,90 (br d, >9 Hz, H-5), 4,81 (d, >8 Hz, H-14), 4,48 (br, >8, H-13), 4,50 (dd, >10,7 Hz, H-7), 4,41 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,31 (d, >8 Hz, H-20b), 3,68 (d, >7,2 Hz, H-3), 2,60 (m, H-6a), 2,32 (s, OAc), 2,26 (s, H-l 8), 2,21 (s, OAc), 1,80 (m, Η-6β), 1,72, 1,43, 1,27 (s, H-16, H-l7a H-l9), 0,93 (m, TES), 0,61 (m, TES).
Příprava 6
Příprava 1,14-karbonát-13-dehydro-14(3-hydroxy-7,1O-bistrichloracety lbaccatinu 111 io
Roztok 200 mg 13-dehydro-14(3-hydroxy-7,l O-bistrichloracety lbaccatinu III ve 2 ml methylchloridu se v průběhu 5 minut přidá k 3,6 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu (20 ekvivalentů) a 1,12 ml, 20 ekvivalentů pyridinu ve 2 ml methylenchloridu.Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přebytek fosgenu rozloží přidáním 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen15 uhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem, organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu 9:1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 89 % získá 175 mg karbonátu.
1,14-karbonát-! 3-dehydro-14(3-hydroxy-7,10-bistrichloracetylbaccatin III je bílá amorfní pevná látka. IR (KBr) 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm’1. 'H-NMR (200 MHz, CDCtj): δ = 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, >6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, J-8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, >8,2 Hz, H-20b), 4,77 (s, H-14), 4,02 (d, >6,7 Hz, H-3),
2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-l 8), 1,27 až 1,01 (m, H-16, H-l 7, H-l9).
Příklad 7
Příprava 1,14-karbonát- 14fí-hydroxy-10-deacetyIbaccatinu IH
Roztok 500 mg l,14-karbonát-l3-dehydro-14p-hydroxy-7,10-bistrichloracetylbaccatinu III v 8 ml methanolu se zchladí na ledové lázni na 0 °C, v průběhu 5 minut se přidají 2 ml acetonu a směs se koncentruje za mírného podtlaku, pak se přidá 10 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Čirý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, odparek, který se směsí C13-epimerů v poměru 4,5:1, se Čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla, čímž se získá 251 mg výsledného produktu a 55 mg 13-epimeru karbonátu, zbaveného chránících skupin. Celkový výtěžek je 88 %.
1,14-karbonát-14p-hydroxyl-10-deacetylbaccarin III je bílá amorfní pevná látka. IR (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232,1103,1010, 854 cm'1.
'H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, >6,7 Hz, H-2), 4,95 (br d, >8,2 Hz, H-20b), 4,85 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (br t, >8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, >6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-l8), 1,27-1,01 (m, H-16, H-l7, H-l9).
Příklad 8
Příprava 1,14-karbonát-l 3-(N-Boc-|3-Ísobutylserinyl)-l 4(3-hydroxybaccatinu III
K roztoku 126mg l,14-karbonát-14(3-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III ve 3 ml bezvodého tetrahydrofřanu se přidá 7,5 mg CeCl3.7H2O a 0,078 ml anhydritu kyseliny octové. Reakční směs
Λ se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, v průběhu této doby se reakční směs změní na homogenní směs. Přidá se 1,5 g ledu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se zředí 5 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší za odsávání 18 hodin. Jako výsledný produkt se získá 135 mg bílého prášku s následujícími vlastnostmi.
’H NMR (400 MHz, CDCb), V = 1,25,1,11 (s, H-16 a H-17), 1,66 (s, H-19), 2,04 (s, H-l8), 2,22 (s, OAc), 2,29 (s, OAc), 3,89 (d, J=0,9 Hz, H-3), 4,06 (d, J=7 Hz, C20b), 4,20 (d, J=7 Hz, H20a), 4,41 (m, H-7), 4,77 (d, J=4 Hz, H-14), 4,85 (br d, J=4 Hz, H-13), 4,97 (br d, J=8 Hz, H5), 5,8 (d, J=7 Hz, H-2), 6,31 (s, H-10), 7,44 (t, J Hz, Bz), 7,55 (d, J=8 Hz, Bz), 8,07 (d, J=8 Hz, Bz).
130 mg l,14-karbonát-14p-hydroxybaccatinu III se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu a přidá se 0,07 ml N-methylimidazolu. K. roztoku se za energického míchání při teplotě místnosti v průběhu 1 hodiny přidá 0,042 ml tríethylchlorsilanu. Směs se pak vlije za energického míchání do 10 ml vody. Vzniklá suspenze se nechá stát 18 hodin při teplotě 4 °C a vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje se 5 ml vody a pak 2 * 3 ml hexanu. Získá se 150 mg bílé pevné látky se stejnými spektroskopickými vlastnostmi, jaké má sloučenina, připravená způsobem podle příkladu V.
Do baňky s okrouhlým dnem se objemem 1 litr se vloží 10 g 14(3-hydroxy-ý-Tes-l,14-karbo20 nátbaccatinu III spolu se 300 ml bezvodého toluenu. Pak se přidá 10 g kyseliny (4S,5R)-N-Boc2-(2,4-dimethoxyfenyl}-4—isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylové, 2 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu DMAP a 9,5 g dicyklohexalkarbodiimidu DCC v roztoku v methylenchloridu. Reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí a vysrážený produkt se oddělí. Matečný louh se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného k odstranění nezrea25 gované kyseliny, pak se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou k odstranění DMAP a pak se dále promývá roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do neutrální reakce. Organická fáze se odpaří do sucha, čímž se získá 41,5 g produktu, který se užije jako takový v následujícím stupni.
g získaného produktu se zbaví chránících skupin ve 2 stupních. Nejprve se odstraní Tes a pak
2,4-dimethoxybenzaldehydová skupina. 40 g produktu se rozpustí ve 100 ml směsi acetonitrilu a pyridinu v poměru 80:100 pod dusíkem, směs se zchladí na 0 °C, přidá se 13 ml pyridin iumfluoridu a směs se 24 hodin míchá. Pak se vzniklý roztok vlije do 2 litrů vody a výsledný produkt se odfiltruje a usuší ve vakuu.
Produkt se rozpustí v 60 ml methylenchloridu, roztok se energicky míchá při teplotě 0 °C a přidá se 40 ml 0,6 N roztoku HCI v methanolu. Pak se reakční směs míchá ještě 2 hodiny, načež se zředí 150 ml methylenchloridu a pak se míchá s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, čímž se pH upraví na 6 až 7. Organická fáze se odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat ze směsí acetonu a hexanu a krystalky se usuší, Čímž se získá 16 g krystalického l,14-karbonát-13-(N40 Boc-fJ-isobutylserinyl)--14p-hydroxybaccatÍnu HI s následujícími fyzikálně-chemickými a spektroskopickými vlastnostmi.
Vzorec: C44H57NO17 Forma: bílý prášek
Teplota tání: 245 °C . 11 CZ 300793 B6
Tabulka I; Chemický posun (ppm) v 'H NMR v CDCI3 roztoku (200 MHz)
H Ppm._ <Ήζ) H_Ppm._(Ή2)
| 2 | 6.09-d (7.8) | 2' | 4.30-dd (6.4; 3.2) |
| 3 | 3.68-d(7.4) | 3' | 4.08-m |
| 5 | 4.91-dd (9.7; 2.5) | 4'a | 1.21-m |
| 6a | 2.52-ddd (14.8; 9.8; 6.9) | 4l· | 1,43-m |
| όβ | 1.86-m | 5’ | 1.65-m |
| 7 | 4.37-m | 6’ | 0.96-d(6.3) |
| 10 | 6.25-s | 7' | 0.95-d(6.3) |
| 13 | 6,44-d (broad, 6.9) | 4-OCOCH3 | 2.40-s |
| 14 | 4.84-d (6.9) | IO-OCQCH3 | 2.22-s |
| 16 | 1.25-s | Boc | 1,35-s |
| 17 | 1.32-s | o-benzoyl | 8.01-m |
| IS | 1.87-d(l.ó) | m-benzoyl | 7.46-m |
| 19 | 1.69-s | p-benzoyl | 7.58-m |
| 20a | 427-d(8.4) | 3'-ΝΉ | 4.72-d (9.0) |
| 20β | 4.20-d (8.4) |
Tabulka 2: Chemický posun (ppm) v l3C NMR v CDCl, roztoku (50,308 MHz) £_PPJtl _c_ppm.
| 9 | 201.8-s | 8 | 58.2-s |
| 1’ | 172.6-s | 3' | 51.2-d |
| 4-OCOCH3 | 170.5-s | 3 | 44.6-d |
| IO-OCOCH3 | 170.2-s | 15 | 41.3-s |
| 2-COPh | 164.3-s | 4' | 39.9-t |
| C=O (Boc) | 155.8-s | 6 | 34.9-t |
| C-0 (karbonát) | 151.4-s | (CH3)3CBoc | 27.7-q |
| 12 | 139.4-s | 17 | 25.5-q |
| 11 | 133.1-s | 16 | 22.6-q |
| (Me)3C(Boc) | 80.0-s | 4-OCOCH3 | 22.0-q |
| 5 | 83,8-d | IO-OCOCH3 | 20.2-q |
| 1 | 87.7-s | 5' | 24.3-d |
| 4 | SO.O-s | 6' | 22.7-q |
| 2 | 69.0-d | 7' | 21.6-q |
| 20 | 75.5-t | 18 | 14.6-q |
| 2' | 73.3-d | 19 | 9.8-q |
| 7 | 71.2-d | q-benzoyl | 127.5-s |
| 10 | 74.3-d | o-benzoyl | 129.5-d |
| 13 | 74.1-d | m-benzoyl | 128.6-d |
| 14 | 79.1-d | p-benzoyl | 133.7-d |
Hmotové spektrum (NH3, DEP/CI, pozitivní ionty): (m/z) 889 [(MNH<+], 832 [(MNH4(CH3)3C)+], 772 [(MNH4-BocNH2)+] (NH3), DEP/CI, negativní ionty): (m/z) 871 (Ml, 260 (postranní řetězec)
IR spektrum (KBr peleta): 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm'1 UV spektrum (MeOH): 231,276 a 284 nm,
-Ei% při 231 nm = 180,99
-E]% při 276 nm = 14,094 -Ei% při 284 nm = 12,182
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby derivátu taxanu, 13-(N-Boc-p~isobutylisoserinyl)-l4(3-hydroxybaccatin III1,14-karbonátu vzorce I, (Ό, kde Boc znamená ter-butyloxykarbonyl, tak, že sea) chrání hydroxylové skupiny v poloze 7 a 10 ve výchozím 10-deacetylbaccatinu III (III) za vzniku chráněného derivátu vzorce kde R a Rh stejné nebo odlišné, se volí ze skupiny atom vodíku, CI-C lOalkyl nebo aryl, ClClOalkylkarbonyl, Cl-ClOarylkarbonyl, trichloracetyl nebo Cl~C4trialkylsilyl, přičemž v přípa5 dě, že R a Ri mají totožný význam, jde s výhodou o trichloracetyl, kdežto v případě, že mají odlišný význam, znamená R s výhodou trichloracetyl a R| znamená acetyl nebo R znamená triethylsilyl, trimethyIsilyl nebo Boc a Ri znamená acetyl,b) uskuteční dvoustupňová oxidace na hydroxylové skupině v poloze 13 za vzniku derivátu vzorio cec) provede se karbonace na sousedních hydroxylových skupinách v polohách 1 a 14 za vzniku1,14-karbonátového derivátu vzorceCZ 300793 Bó kde Ac znamená acetyl,5 d) redukuje se karbonylová skupina v poloze 13 za vzniku derivátu vzorcee) odstraní se chránící skupiny v polohách 7 a 10 za vzniku derivátu vzorce vyznačující se tím, že se ís f) selektivně acetyluje hydroxylová skupina v poloze 10 za vzniku derivátu vzorce- 1S _g) I4f3-hydroxybaccatin III 1,14-karbonát se převede na derivát, triethylsilylovaný v poloze 7, vzorci kde Tes znamená triethylsilyl,10 h) sloučenina ze stupně g) se nechá reagovat s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxy feny IM—isobutv I-1 -oxazo I idin-5-karboxy lovou vzorce za vzniku derivátu vzorcei) odstraní se triethylsilylová a dimethoxybenzylidenová chránící skupina ze sloučeniny ze stupné h) za vzniku výsledného produktu vzorce I
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že R = R| = trichloracetyl.io
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, žeRaRi jsou odlišné, přičemž R znamená trichloracetyl a Ri znamená acetyl nebo R znamená triethylsilyl nebo trimethylsilyl a Rf znamená acetyl.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve stupni a) zavedení ochranné15 hydroxylová skupiny v polohách 7 a 10 uskuteční působením trichloracetyichloridu v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu a katalytického množství dimethylaminopyridinu.
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve stupni b) oxidace hydroxylové skupiny v poloze 13 a hydroxylace v poloze 14 uskuteční působením oxidu manganičitého20 nebo BiO2 nebo ozonu v rozpouštědle ze skupiny acetonitril, aceton nebo směs ethylacetátu a methylenchloridu.
- 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve stupni c) karbonace hydroxylových skupin v polohách 1 a 14 provádí pří použití fosgenu ve směsi methylenchloridu a25 toluenu v přítomnosti pyridinu.
- 7. Způsob podle nároku I, vy znaČu j ící se tím, že se redukce ve stupni d) na 13hydroxyskupinu uskuteční působením tetrahydridoboritanu sodného v methanolu.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se acetylace ve stupni f) na hydroxytové skupině v poloze 10 uskuteční působením anhydridu kyseliny octové.
- 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a ě u j í c í se tím, že se silylace ve stupni g) uskuteční 5 působením triethylchlorsilanu.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakční stupeň h) uskuteční v bezvodém apolámím organickém rozpouštědle v přítomnosti báze a dicyklohexylkarbodiimidu DCC jako kondenzačního činidla.io
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se triethylsilylová chránicí skupina odstraní ve stupni i) působením pyridiniumfluoridu ve směsi acetonitrilu a pyridinu v atmosféře dusíku a dimethoxybenzylidenová chránicí skupina se odstraní v methylenchloridu jako rozpouštědle přidáním methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak hydrogen15 uhličitanu sodného.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002553A IT1320107B1 (it) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031474A3 CZ20031474A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ300793B6 true CZ300793B6 (cs) | 2009-08-12 |
Family
ID=11446144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031474A CZ300793B6 (cs) | 2000-11-28 | 2001-11-22 | Zpusob výroby derivátu taxanu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737534B2 (cs) |
| EP (1) | EP1347984B1 (cs) |
| JP (1) | JP4237490B2 (cs) |
| KR (1) | KR100799393B1 (cs) |
| CN (1) | CN1243005C (cs) |
| AT (1) | ATE275149T1 (cs) |
| AU (2) | AU2956302A (cs) |
| CA (1) | CA2430070C (cs) |
| CZ (1) | CZ300793B6 (cs) |
| DE (1) | DE60105314T2 (cs) |
| DK (1) | DK1347984T3 (cs) |
| ES (1) | ES2227316T3 (cs) |
| HK (1) | HK1059778A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302765A3 (cs) |
| IL (2) | IL156141A0 (cs) |
| IT (1) | IT1320107B1 (cs) |
| NO (1) | NO328143B1 (cs) |
| PL (1) | PL362392A1 (cs) |
| PT (1) | PT1347984E (cs) |
| RU (1) | RU2275365C2 (cs) |
| SI (1) | SI1347984T1 (cs) |
| SK (1) | SK286711B6 (cs) |
| TR (1) | TR200402546T4 (cs) |
| WO (1) | WO2002044161A2 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| US7232916B1 (en) | 2006-05-11 | 2007-06-19 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| EP2080763A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| ES2389518T3 (es) * | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009021A1 (en) * | 1997-08-18 | 1999-02-25 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5917056A (en) * | 1995-05-19 | 1999-06-29 | Indena S.P.A. | 10-deacetyl-14β-hydroxybaccactine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them |
| WO2001002407A2 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Indena S.P.A. | Taxane derivatives and processes for the preparation thereof |
| WO2002012215A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-02-14 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of baccatin iii derivatives |
-
2000
- 2000-11-28 IT IT2000MI002553A patent/IT1320107B1/it active
-
2001
- 2001-11-22 KR KR1020037006908A patent/KR100799393B1/ko active IP Right Grant
- 2001-11-22 DE DE60105314T patent/DE60105314T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 DK DK01990433T patent/DK1347984T3/da active
- 2001-11-22 EP EP01990433A patent/EP1347984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 SI SI200130175T patent/SI1347984T1/xx unknown
- 2001-11-22 IL IL15614101A patent/IL156141A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-22 RU RU2003115804/04A patent/RU2275365C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 CZ CZ20031474A patent/CZ300793B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 JP JP2002546531A patent/JP4237490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 AU AU2956302A patent/AU2956302A/xx active Pending
- 2001-11-22 HU HU0302765A patent/HUP0302765A3/hu unknown
- 2001-11-22 CN CNB018196128A patent/CN1243005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 AT AT01990433T patent/ATE275149T1/de active
- 2001-11-22 WO PCT/EP2001/013614 patent/WO2002044161A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-22 CA CA2430070A patent/CA2430070C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 PL PL01362392A patent/PL362392A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 SK SK642-2003A patent/SK286711B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 TR TR2004/02546T patent/TR200402546T4/xx unknown
- 2001-11-22 PT PT01990433T patent/PT1347984E/pt unknown
- 2001-11-22 ES ES01990433T patent/ES2227316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 AU AU2002229563A patent/AU2002229563B2/en not_active Ceased
- 2001-11-22 US US10/432,728 patent/US6737534B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032401A patent/NO328143B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 IL IL156141A patent/IL156141A/en unknown
-
2004
- 2004-03-23 HK HK04102108A patent/HK1059778A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5917056A (en) * | 1995-05-19 | 1999-06-29 | Indena S.P.A. | 10-deacetyl-14β-hydroxybaccactine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them |
| WO1999009021A1 (en) * | 1997-08-18 | 1999-02-25 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| WO2001002407A2 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Indena S.P.A. | Taxane derivatives and processes for the preparation thereof |
| WO2002012215A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-02-14 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of baccatin iii derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HOLTON R. A. ET AL.:"Selective protection of the C(7) and C(10) hydroxyl groups in 10-deacetylbaccatin III" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 39, 1998, pages 2883-2886 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300793B6 (cs) | Zpusob výroby derivátu taxanu | |
| US20010041803A1 (en) | Conversion of 9-dihydro-13-acetylbaccatin III to baccatin III and 10-deacetyl baccatin III | |
| PL195906B1 (pl) | Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni | |
| AU2002229563A1 (en) | A process for the preparation of taxan derivatives | |
| US7078538B2 (en) | Baccatin III derivatives | |
| AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| PL192422B1 (pl) | Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu | |
| CZ20031534A3 (cs) | Způsob výroby paclitaxelu | |
| CZ200089A3 (en) | Conversion process of 9-dihydro-13-acetylbaccatin III to taxol and derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101122 |