CZ300793B6 - Zpusob výroby derivátu taxanu - Google Patents

Zpusob výroby derivátu taxanu Download PDF

Info

Publication number
CZ300793B6
CZ300793B6 CZ20031474A CZ20031474A CZ300793B6 CZ 300793 B6 CZ300793 B6 CZ 300793B6 CZ 20031474 A CZ20031474 A CZ 20031474A CZ 20031474 A CZ20031474 A CZ 20031474A CZ 300793 B6 CZ300793 B6 CZ 300793B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
derivative
formula
carbonate
iii
mixture
Prior art date
Application number
CZ20031474A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031474A3 (cs
Inventor
Pontiroli@Alessandro
Bombardelli@Ezio
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of CZ20031474A3 publication Critical patent/CZ20031474A3/cs
Publication of CZ300793B6 publication Critical patent/CZ300793B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby derivátu taxanu, zejména 13-(N-Boc-.beta.-isobutylisoserinyl)-14.beta.-hydroxybaccatin III 1,14-karbonátu vzorce I. Beží o látku s protinádorovým úcinkem, která se obtížne získává ve vetším množství. Zlepšení podle vynálezu spocívá v tom, že se jako výchozí látka použije 10-deacetylbaccatin III, který je možno na rozdíl od dríve užívaných výchozích látek snadno získat ve vetším množství.

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká způsobu výroby derivátu taxanů, zejména 13(N-Boop-isobutylÍsoserinyl)-14P-hydroxybaocatin ΠΙ 1,14karbonátu vzorce I. BéŽi o látku s protináďorovým účinkem, která se obtížně získává ve větším množství. Zlepšeni podle vynálezu spočívá v tom, že se jako výchozí látka použije 10deacetylbaccatin 111, kteiýje možno na rozdíl od dříve užívaných výchozích látek snadno získat ve větším množství.
Způsob výroby derivátu taxanu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby derivátu taxanu, zejména l3-(N-Boc-(3-isobutylisoserinyl}14 β-hydroxy baccatin III 1,14-karbonátu vzorce I
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce 1 byla popsána v dokumentu is WO 01/02407. Jde o látku, která je vysoce účinná proti nádorům mléčné žlázy, plic, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, ledvin a slinivky břišní a také proti buňkám, které jsou odolné proti známým protinádorovým látkám, jako je adriamycin, vinblastin a některé deriváty platiny. Deriváty 14β-hydroxy- 1,14-karbonátdeacetylbaccatinu III se obvykle připravují tak, že se vychází zprekursoru, 14p-hydroxydeacetylbaccatinu III. Jde o přírodní látku, kterou je možno v malém množství získat extrakcí listů Taxus wallichiana, jak je popsáno v EP 559 019.
Dokument WO 02/12215 (Ibsena) popisuje způsobem výroby derivátů baccatinu III v několika stupních tak, že se vychází z 10-deacetylbaccatinu III. V této látce se nejprve chrání hydroxylové skupiny v polohách 7 a 10, v následujícím stupni se uskuteční dvoustupňová oxidace za vniku derivátu, oxidovaného v poloze 13 a hydroxylovaného v poloze 14, v dalším stupni se provádí karbonace sousedních hydroxylových skupin v polohách 1 a 14, v dalším stupni se redukuje karbony lová skupina v poloze 13 a v posledním stupni se odstraní chránící skupiny v polohách 7 a 10.
Je však zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další postupy pro snadnou a účinnou výrobu derivátu 14β-hydroxy- 1,14-karbonátdeacetylbaccatinu III, zvláště sloučeniny vzorce I. Tento postup má tu výhodu, že 10-deacetylbaccatin je možno snadno izolovat z listů rostliny Taxus baccata.
V popisu přihlášky vynálezu budou použity následující zkratky: Ac acetyl
Boc terc-butyloxakarbonyl
Bz benzyl
DAB deacetylbaccatin
DEP/CI Direkt Exposure Probe/Chemical Ionization Et ethyl
HRMS hmotová spektrometrie s vysokým rozlišením
Me methyl
Rf retenční faktor
TES triethylsilyl
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu tvoří způsob výroby derivátu taxanu, 13-(N-Boc~(3-isobutylisoserinyl)-l4f3~ hydroxybaccatin lil 1,14-karbonátu vzorce I
kde Boc znamená terc-butyloxykarbonyl, tak, že se
a) chrání hydroxylové skupiny v poloze 7 a 10 ve výchozím 10-deacetyIbaccatinu III
za vzniku chráněného derivátu vzorce
O
O
O kde R a Rb stejné nebo odlišné, se volí ze skupiny atom vodíku, Cl^ClOalkyl nebo aryl, ClClOalkylkarbonyl, Cl-ClOarylkarbonyl, trichloracetyl nebo Cl-C4trialkylsilyl, přičemž v případě, že R a Ri mají totožný význam, jde s výhodou o trichloracetyl, kdežto v případě, že mají odlišný význam, znamená R s výhodou trichloracetyl a R( znamená acetyl nebo R znamená triethylsilyl, trimethylsily 1 nebo Boc a R| znamená acetyl,
b) uskuteční dvoustupňová oxidace na hydroxylové skupině v poloze 13 za vzniku derivátu vzorce
ιο a hydroxylace v poloze 14 za vzniku derivátu vzorce
OR
c) provede se karbonace na sousedních hydroxylových skupinách v polohách 1 a 14 za vzniku 1,14-karbonátového derivátu vzorce
kde Ac znamená acetyl,
d) redukuje se karbonylová skupina v poloze 13 za vzniku derivátu vzorce
-i CZ 300793 Bó
e) odstraní se chránící skupiny v polohách 7 a 10 za vzniku derivátu vzorce
načež se
ť) selektivně acetyluje hydroxylová skupina v poloze 10 za vzniku derivátu vzorce
g) 14J3-hydroxybaccatin III1,14-karbonát se převede na derivát, triethylsilylovaný v poloze 7 o vzorci ’
HO'
kde Tes znamená triethylsilyl,
h) sloučenina ze stupně g) se nechá reagovat s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxy5 fenyl)-4-isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylovou vzorce
za vzniku derivátu vzorce
i) odstraní se triethyIsily tová a dimethoxybenzylidenová chránící skupina ze sloučeniny ze stupně h) za vzniku výsledného produktu vzorce I
Způsob pro selektivní ochranu hydroxylových skupin v poloze 7 a 10 je popsán v publikaci Molton a další, Tetrahedron Letters 39, 1998, 2883-2886. Selektivní ochrana hydroxylových skupin výchozího deacetylbaccatinu III je umožněna jejich odlišnou reaktivitou. Bylo zjištěno, že
-5CZ 300793 B6 zvláště reaktivita vzhledem k acylačním, alkylačním nebo silylačním činidlům se mění v pořadí C(7)-OH>C(IO)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH, takže skupiny v polohách 7 a 10 je možno selektivně chránit a současně je možno zachovat volné hydroxylové skupiny v polohách 1 a 13. Mimoto je možno změnou reakčních podmínek obrátit pořadí reaktivity hydroxylových skupin v poloze 7 s a 10, takže je umožněna diferenciální substituce těchto skupin. Příklady reakčních činidel a reakčních podmínek pro ochranu hydroxylových skupin v polohách 10 a 7 je možno nalézt ve svrchu uvedené publikaci. Podobná selektivita existuje v případě, že se vychází ze Hp-hydroxybaccatin-1,14-karbonátu.
ío Podle výhodného provedení se postupuje tak, že se deacetylbaccatin III nechá reagovat s trichloracetylchloridem v methylenchloridu v přítomnosti tierthylaminu a rovněž v přítomnosti dimethylaminopyridinu DMAP v katalytickém množství. Použití zbytku kyseliny trichloroctové jako chránící skupiny je velmi výhodné z hlediska následující oxidace, karbonace a redukce ve stupních b), c) a d). Získaný 7,10-bistrichloracetátový derivát, který se získá z výchozí látky is v kvantitativním výtěžku, se oxiduje a podrobí karbonaci a pak se snadno redukuje v poloze 13 za současného odstranění zbytků kyseliny trichloroctové, čímž vznikne 14-hydroxy-l,14-karbonátdeacetylbaccatin III. Pří použití DMAP v katalytickém množství je možno snadněji v průmyslovém měřítku uskutečnit acylací tohoto substrátu, která byla až dosud prováděna v pyridinu, což působilo potíže s ukládáním nebo odkládáním zbývajícího rozpouštědla.
Oxidační stupeň b), prováděný na hydroxylové skupině v poloze 13 je možno uskutečnit působením oxidu manganiČitého nebo oxidu bismutu BiO2 nebo ozonu v rozpouštědle ze skupiny acetonitril, aceton nebo směs ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 9:1 za energického míchání, s výhodou se postup provádí působením ozonu nebo oxidu manganiČitého v acetonitrilu nebo acetonu. Při reakci s ozonem se rychle tvoří deriváty, oxidované v poloze 13, kdežto při použití oxidu manganiČitého se v krátké době vytvoří deriváty, oxidované v poloze 13, které je možno izolovat z reakčního prostředí, kdežto pří další reakční době vznikají deriváty, oxidované v poloze 13 a hydroxylované v poloze 14.
Následující karbonace ve stupni c) na hydroxylových skupinách v polohách 1 a 14 se obvykle uskuteční působením fosgenu nebo ve směsi methylenchloridu a toluenu v přítomnosti pyridinu. Výsledný 1,14-karbonátový derivát je pak možno snadno redukovat v poloze 13 za vzniku odpovídajícího 13-hydroxyderivátu ve stupni d). Tato redukce probíhá regioselektivně na karbonylové skupině v poloze 13, kdežto karbonylová skupina v poloze 9 zůstává zachována. Tato reakce se obvykle provádí působením tetrahydridoboritanu sodného v methanolu nebo působením tetrabutylamoniumtetrahydridoboritanu a poskytuje vysoké výtěžky. V následujícím stupni e) dochází k odstranění chránících skupin z hydroxylových skupin v polohách 7 a 10, čímž vzniká 14β—hydroxy—1,14—karbonátdeacetylbaccatin IH. Podmínky a reakční složky, které je možno použít při selektivním odstranění chránících skupin z hydroxylových skupin v polohách 7 a 10, jsou popsáno ny v publikacích Zheng a další, Tetrahedron Lett., 1995, 36,2001, a Datta a další, J. Org. Chem.,
1995, 60, 761.
Selektivní acetylace v poloze 10 ve stupni í) se provádí při použití anhydritu kyseliny octové v přítomnosti ceru, skandia nebo yterbia ve formě solí, s výhodou se užije CeCl3.7H2O. Pak se hydroxylová skupina v poloze 7 chrání silylací ve stupni g). Následující stupeň h) zahrnuje kondenzaci 14p-hydroxy-7-Tes-l,14-karbonátbaccatinu III a kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylové. Uvedená kyselina se připravuje podle dokumentu WO 01/02407. Reakce se provádí v bezvodých nepolárních organických rozpouštědlech v přítomnosti báze a kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC.
Konečně ve stupni i) je možno odstranit triethylsilylovou skupinu působením pyridiniumfluoridu ve směsi acetonitrilu a pyridinu v dusíkové atmosféře, kdežto dimethoxybenzylidenovou skupinu je možno odstranit v methylenchloridu přidáním HCl v methanolu a pak hydrogenuhličitanu sodného.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 i o Příprava 7,1O-bistrichloracetyl-1O-desacetylbaccatinu III
1. postup
4,77 ml, 42,42 mmol anhydritu kyseliny trichloroctové se po kapkách přidá do roztoku 10 g,
18,4 mmol deacetylbaccatinu III ve směsi 125 ml bezvodého methylenchloridu a 42 ml pyridinu.
Reakční směs se míchá 3 hodiny nebo až do ukončení reakce, která se sleduje pomocí TLC na silikagelu při použití směsi n-hexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla. Po ukončení reakce se přidá 5 ml methanolu k rozrušení přebytku anhydritu kyseliny trichloroctové a pak se přidá voda. Organická fáze se důkladně promyje vodou, okyselenou kyselinou chlorovodíkovou k odstranění pyridinu, pak se organická fáze vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 17 g bledě žluté pevné látky, která má po krystalizaci z chloroformu optickou otáfiivost [ot]0 -34° (CH2CI2 C5,8) IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 657 cm'1.
Ή NMR (200 MHz): δ 8,11 (Bz, C), 7,46 (Bz, BB), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-7 H-29), 5,02 (d, J=8 Hz, H-5), 4,95 (8m, H-13), 4,37 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J=8 Hz, H-20b), 4,02 (d,
J=6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 a 1,11 (s, H-16, H-17), 1,94 (m,H14a), 1,89 (ιη,Η14β).
2. postup lOg, 18,38 mmol 10-DAB III se uvede do suspenze ve 120 ml methylenchloridu, přidá se 220 mg, 1,4 mmol, 0,1 ekvivalentu DMAP a směs se zchladí v ledové lázni na 0 °C. Pak se přidá 10,26 ml, 73,6 mmol, 4 ekvivalenty Et3N a okamžitě potom ještě 4,12 mmol, 36,8 mmol, 2 ekvivalenty CCI3COCI v proudu dusíku v průběhu 5 minut, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá na ledové lázni ještě 15 minut, pak se lázeň odstraní a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po 1 hodině se reakce sleduje pomocí TLC při použití směsi ethylacetátu a n-hexanu 2:3. Rf pro 10-DAB III = 0,05, Rf pro
7,10-bistrichloracetyl-lO-DABIII = 0,26. Přidá se 1 ml, 0,5 ekvivalentu CCI3COCI a směs se míchá ještě 10 minut při teplotě místnosti, pak se vlije do nádoby s obsahem 160 g drceného ledu a míchá se při teplotě místnosti až do dosažení rovnovážného stavu, přibližně 1 hodinu. Pak se vodná fáze oddělí a extrahuje se 3*40 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se 20 ml IN HCI a pak 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 16,5 g surového produktu. Po kiystalizaci z chloroformuje IR spektrum 'H NMR a optická otáěivost v souladu s hodnotami pro sloučeninu, připravenou při použití pyridinu a anhydritu kyseliny trichloroctové.
Příklad 2
Oxidace v poloze 13 a hydroxylace v poloze 14 10-deacetylbaccatinu III 7,10-bistrichloracetátu
K roztoku 3 g 7,10-bistrichloracetátu 10-deacetylbaccatinu III ve 40 ml acetonitrilu se přidá 30 g aktivovaného oxidu manganičitého a suspenze se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti, reakce se sleduje pomocí TLC s použitím petroletheru a ethylacetátu 5:5, Rf pro výchozí materiál je přibližně 0,31. Po přibližně 1 hodině je možno prokázat tvorbu 13-dehydro. 7 CZ 300793 B6 derivátu analýzou TLC, Rf pro 13-dehydroderivát je přibližně 0,50. Pak se směs míchá ještě přibližně 72 hodin, v průběhu této doby dochází k pomalé oxidaci 13-dehydroderivátu na 14β— hydroxyderivát, jehož Rf je přibližně 0,36. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se opakovaně promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromato5 grafií na sloupci s náplní 100 ml silikagelu, jako hluční činidlo se použije směs petroletheru a ethylacetátu 7:3, čímž se získá 170 mg i 3-dehydroderivátu a 1,05 g 14(3-hydroxy-13-dehydroderivátu.
7,10-bistrichloracetát 13-dehydro-14(3-hydroxy-l0-deacetylbaccatinu III je bílý prášek s teploto tou tání 97 °C. IR (KBr disk): 3440, 1780,1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 cm'1.
'H NMR (200 MHz, CDCb): δ 8,07 (Bz AA), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-l 0), 5,92 (d, J=6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, >8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, >8.2 Hz, H-5), 4,37 (d, >8,2 Hz, H20a), 4,31 (d, >8,2 Hz, H-20b), 4,17 (s, H14), 4,02 (d, >6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 2,17 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27, 1,01 (s, H-16, H-17 a H-19).
Příklad 3
Oxidace v poloze 13 a hydroxylace v poloze 14 7-triethylsilylbaccatinu III
K roztoku 1,0 g 7—triethylsilylbaccatinu III v 10 ml acetonitrilu se přidá 10 g aktivovaného oxidu manganičitého a suspenze se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti, průběh reakce se sleduje pomocí TLC při použití směsi petroletheru a ethylacetátu 6:4, Rf pro výchozí látku je přibližně 0,25, Po přibližně 2 hodinách je tvorba 13-dehydroderivátu ukončena podle analýzy
TLC, Rf pro i 3-dehydroderivát je přibližně 0,45. Směs se dále míchá ještě přibližně 188 hodin, v průběhu této doby se přidá ještě 10 g oxidu manganičitého. Dochází k pomalé oxidaci 3-dehydroderivátu na jeho 14 β-hydroxy der i vat, jehož Rfje přibližně 0,38. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí na sloupci s náplní 40 ml silikagelu, jako eluční činidlo se použije směs petroletheru a ethyl30 acetátu 7:3, čímž se získá 126 mg 13-dehydroderivátu, ve výtěžku 46 % se získá 479 mg 14βhydroxy-13-dehydroderivátu a mimoto se získá 189 mg směsi těchto látek,
13-dehydro-7-triethylsílylbaccatin III je bílý prášek s teplotou tání 168 °C. Optická otáčivost [a]D 25 je-35 °C (CH2C12, C 0,67), IR (KBr) 3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230,
1 105 cm1.
‘H NMR (200 MHz CDCb): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (s, H-10), 5,69 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,92 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,48 (dd, >8,0 Hz, H-20b), 3,91 (d, >6,9 Hz, H3), 2,96 (d, >20 Hz, H-l 4a), 2,65 (d, >20 Hz, H-20b), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,19 (s, OAc + H-18), 1,67, 1,28, 1,19 (s, H-16, H-17 a H-19), 0,19 (m, TES).
7,10-bistrichloracetát 13-dehydro-14p-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III je bílý prášek s teplotou tání 153 °C a optickou otáčivostí [a]D 2J + 200 (CH2C12, C 0,75), IR (KBr) 3431,1723,1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 cm’1, ’H NMR (500 MHz CDCb): δ 8,06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10), 5,88 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, >10,6
7 Hz, H-7), 4,30 (d, >8 Hz, H-20a), 4,28 (d, >8,2 Hz, H-20b), 4,13 (br d, >2 Hz, H-l 4), 3,84 (d, >6,9 Hz, H-3), 3,69 (br d, >2 Hz, 14-OH), 3,62 (s, 1-OH), 2,52 (m, H-6a), 2,24 (s, OAc), 2,21 (s, OAc), 2,11 (s, H-18), 1,92 (m, Η-6β), 1,74, 1,56, 1,28 (S, H-16, H-17 a H-19), 0,94 (m, TES), 0,59 (m, TES). HRMS: 714,3092 (vypočteno pro C37H50O|2Si 714,3092).
Příklad 4
Příprava 1.14-karbonát-13-dehydro-7-TLS-14|3-hydroxybaccatinu III
K 1,4 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu (3,4 mmol, 20 molámích ekvivalentů) a 0,56 ml, 6,8 mmol, 20 molámích ekvivalentů pyridinu ve 2 ml dichlormethanu se po kapkách v průběhu 5 minut přidá roztok 124 mg, 1,17 mmol 13-dehydro-14p-hydroxy-7-triethylsilylbaccatinu III v 1 mil dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se přebytek fosgenu rozruší přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným Rozpouštědlo se odpaří, čím se získá červenavý odparek, který se čistí na krátkém sloupci s obsahem přibližně 5 ml silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 8:2, čímž se ve ío výtěžku 92 % získá 118 mg karbonátu. V případě, že se reakce uskuteční při použití triethylaminu jako báze, získá se směs 1,14-karbonátu a 2-debenzoyl-l,2-karbonát-14-benzoátu v poměru přibližně 1:15.
1.4- karbonát-13-dehydro-14|3-hydroxy-7-triethylsilylbaccatÍn IU je bílý prášek s teplotou tání
153 °C. Optická otáčivost [a]D 25 +23° (CH2Cl2, C 0,75), IR (KBr), pásy při 1834, 1734, 1709,
1373, 1242, 1225, 1088, 1057 cm’1, 'H-NMR (22 MHz, CDClj): β 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB', 6,51 (S, H-10), 6,12 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,78 (s, H-14), 4,44 (dd, > 10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, >8 Hz, H-20a), 4,19 (d, >8,2 Hz, H-20), 3,80 (d, >6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,19 (s, H-18), 1,92 (m, Η-6β), 1,72, 1,39,
1,26 (s, H-16, H-17 a H-19), 0,90 (m, TES), 0,56 (m, TES). HRMS: 740,2851 (vypočteno pro
CjgH^OnSi 740,2864).
1.4- karbonát-l 3-dehvdro-14|>hydroxybaccatin IH je bílý prášek s teplotou tání 240 °C. Optická otáčivost [a]D 25 -2,5° (CH2C12, C 0,4), IR (KBr), 3539, 1831, 1736, 1240, 1055, 1068, 1057,
1024 cm’1, 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 7,98 (Bz AA'), 7,61 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (s,
H-10), 6,14 (d, >6,9 Hz, H-2), 4,98 (d, >8,2 Hz, H-5), 4,80 (s, H-14), 4,43 (dd, >10,7 Hz, H7), 4,35 (d, >8 Hz, H-20a), 4,24 (d, >8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J=6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6<x), 2,30 (s, OAc), 2,20 (s, OAc), 2,15 (s, H-18), 1,90 (m, Η-όβ), 1,74, 1,34, 1,25 (s, H-16, H-17 a H-19), HRMS: 626,2005 (vypočteno pro CJ3H34O1 626,1999).
Příklad 5
Příprava l,14-karbonát-7-O-triethylsilylbaccatinu III
K roztoku 50 mg 1,4-karbonát-l 3-dehydro-14[>hydroxy-7-triethylsilylbaccatinu III v 5 ml methanolu se po malých podílech přidá přebytek přibližně 20 mg tetrahydridoboritanu sodného. Po 30 minutách se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného, směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografii na sloupci přibližně 5 ml silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanů a ethylacetátu 8:2, čímž se získá 35 mg 13a-hydroxyderivátu a 9 mg 13β-hydroxyderivátu.
1.14- karbonát-14p-hydroxy-7-triethylsilylbaccatin III soptickou otáčivosti [a]D 25 -35° (CH2C12, C 0,60), IR (KBr) 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069 cm’1, lH
NMR (200MHz, CDClj): δ 8,06 (Bz AA’), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB’), 6,47 (s, H-10), 6,12 (d, >6,9 Hz, H-2), 5,05 (br d, >5,5 Hz, H-13), 4,98 (br d, >9 Hz, H-5), 4,83 (d, >5 Hz, H-14), 4,50, (dd, >10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, >8 Hz, H-20a), 4,23 (d, >8 Hz, H-20b), 3,75 (d, >6,9 Hz, H-3), 2,56 (m, H-6cc), 2,34 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 1,78 (m, Η-6β), 1,35 (s, H-18), 1,75, 1,18,
0,95 (s, H-16, H-17 a H-19), 0,90 (m, TES), 0,62 (m, TES).
1.14- karbonát-14β-hydΓoχy-7-triethylsilyl-13-epibaccatin III je amorfní látka, s optickou otáčivostí [a]D 25 -13° (CH2CI2, C 0,60), IR (KBr) 3630, 1825, 1734, 1603, 1375,1262, 1091, 1071, 1049 cnf1, 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ 8,01 (Bz AA’), 7,63 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (s,
CZ 300793 Bó
H-10), 6,12 (d, >7,2 Hz, H-2), 4,90 (br d, >9 Hz, H-5), 4,81 (d, >8 Hz, H-14), 4,48 (br, >8, H-13), 4,50 (dd, >10,7 Hz, H-7), 4,41 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,31 (d, >8 Hz, H-20b), 3,68 (d, >7,2 Hz, H-3), 2,60 (m, H-6a), 2,32 (s, OAc), 2,26 (s, H-l 8), 2,21 (s, OAc), 1,80 (m, Η-6β), 1,72, 1,43, 1,27 (s, H-16, H-l7a H-l9), 0,93 (m, TES), 0,61 (m, TES).
Příprava 6
Příprava 1,14-karbonát-13-dehydro-14(3-hydroxy-7,1O-bistrichloracety lbaccatinu 111 io
Roztok 200 mg 13-dehydro-14(3-hydroxy-7,l O-bistrichloracety lbaccatinu III ve 2 ml methylchloridu se v průběhu 5 minut přidá k 3,6 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu (20 ekvivalentů) a 1,12 ml, 20 ekvivalentů pyridinu ve 2 ml methylenchloridu.Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přebytek fosgenu rozloží přidáním 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen15 uhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem, organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu 9:1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 89 % získá 175 mg karbonátu.
1,14-karbonát-! 3-dehydro-14(3-hydroxy-7,10-bistrichloracetylbaccatin III je bílá amorfní pevná látka. IR (KBr) 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm’1. 'H-NMR (200 MHz, CDCtj): δ = 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, >6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, J-8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, >8,2 Hz, H-20b), 4,77 (s, H-14), 4,02 (d, >6,7 Hz, H-3),
2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-l 8), 1,27 až 1,01 (m, H-16, H-l 7, H-l9).
Příklad 7
Příprava 1,14-karbonát- 14fí-hydroxy-10-deacetyIbaccatinu IH
Roztok 500 mg l,14-karbonát-l3-dehydro-14p-hydroxy-7,10-bistrichloracetylbaccatinu III v 8 ml methanolu se zchladí na ledové lázni na 0 °C, v průběhu 5 minut se přidají 2 ml acetonu a směs se koncentruje za mírného podtlaku, pak se přidá 10 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Čirý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, odparek, který se směsí C13-epimerů v poměru 4,5:1, se Čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla, čímž se získá 251 mg výsledného produktu a 55 mg 13-epimeru karbonátu, zbaveného chránících skupin. Celkový výtěžek je 88 %.
1,14-karbonát-14p-hydroxyl-10-deacetylbaccarin III je bílá amorfní pevná látka. IR (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232,1103,1010, 854 cm'1.
'H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, >6,7 Hz, H-2), 4,95 (br d, >8,2 Hz, H-20b), 4,85 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (br t, >8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, >6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-l8), 1,27-1,01 (m, H-16, H-l7, H-l9).
Příklad 8
Příprava 1,14-karbonát-l 3-(N-Boc-|3-Ísobutylserinyl)-l 4(3-hydroxybaccatinu III
K roztoku 126mg l,14-karbonát-14(3-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III ve 3 ml bezvodého tetrahydrofřanu se přidá 7,5 mg CeCl3.7H2O a 0,078 ml anhydritu kyseliny octové. Reakční směs
Λ se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, v průběhu této doby se reakční směs změní na homogenní směs. Přidá se 1,5 g ledu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se zředí 5 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší za odsávání 18 hodin. Jako výsledný produkt se získá 135 mg bílého prášku s následujícími vlastnostmi.
’H NMR (400 MHz, CDCb), V = 1,25,1,11 (s, H-16 a H-17), 1,66 (s, H-19), 2,04 (s, H-l8), 2,22 (s, OAc), 2,29 (s, OAc), 3,89 (d, J=0,9 Hz, H-3), 4,06 (d, J=7 Hz, C20b), 4,20 (d, J=7 Hz, H20a), 4,41 (m, H-7), 4,77 (d, J=4 Hz, H-14), 4,85 (br d, J=4 Hz, H-13), 4,97 (br d, J=8 Hz, H5), 5,8 (d, J=7 Hz, H-2), 6,31 (s, H-10), 7,44 (t, J Hz, Bz), 7,55 (d, J=8 Hz, Bz), 8,07 (d, J=8 Hz, Bz).
130 mg l,14-karbonát-14p-hydroxybaccatinu III se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu a přidá se 0,07 ml N-methylimidazolu. K. roztoku se za energického míchání při teplotě místnosti v průběhu 1 hodiny přidá 0,042 ml tríethylchlorsilanu. Směs se pak vlije za energického míchání do 10 ml vody. Vzniklá suspenze se nechá stát 18 hodin při teplotě 4 °C a vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje se 5 ml vody a pak 2 * 3 ml hexanu. Získá se 150 mg bílé pevné látky se stejnými spektroskopickými vlastnostmi, jaké má sloučenina, připravená způsobem podle příkladu V.
Do baňky s okrouhlým dnem se objemem 1 litr se vloží 10 g 14(3-hydroxy-ý-Tes-l,14-karbo20 nátbaccatinu III spolu se 300 ml bezvodého toluenu. Pak se přidá 10 g kyseliny (4S,5R)-N-Boc2-(2,4-dimethoxyfenyl}-4—isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylové, 2 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu DMAP a 9,5 g dicyklohexalkarbodiimidu DCC v roztoku v methylenchloridu. Reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí a vysrážený produkt se oddělí. Matečný louh se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného k odstranění nezrea25 gované kyseliny, pak se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou k odstranění DMAP a pak se dále promývá roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do neutrální reakce. Organická fáze se odpaří do sucha, čímž se získá 41,5 g produktu, který se užije jako takový v následujícím stupni.
g získaného produktu se zbaví chránících skupin ve 2 stupních. Nejprve se odstraní Tes a pak
2,4-dimethoxybenzaldehydová skupina. 40 g produktu se rozpustí ve 100 ml směsi acetonitrilu a pyridinu v poměru 80:100 pod dusíkem, směs se zchladí na 0 °C, přidá se 13 ml pyridin iumfluoridu a směs se 24 hodin míchá. Pak se vzniklý roztok vlije do 2 litrů vody a výsledný produkt se odfiltruje a usuší ve vakuu.
Produkt se rozpustí v 60 ml methylenchloridu, roztok se energicky míchá při teplotě 0 °C a přidá se 40 ml 0,6 N roztoku HCI v methanolu. Pak se reakční směs míchá ještě 2 hodiny, načež se zředí 150 ml methylenchloridu a pak se míchá s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, čímž se pH upraví na 6 až 7. Organická fáze se odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat ze směsí acetonu a hexanu a krystalky se usuší, Čímž se získá 16 g krystalického l,14-karbonát-13-(N40 Boc-fJ-isobutylserinyl)--14p-hydroxybaccatÍnu HI s následujícími fyzikálně-chemickými a spektroskopickými vlastnostmi.
Vzorec: C44H57NO17 Forma: bílý prášek
Teplota tání: 245 °C . 11 CZ 300793 B6
Tabulka I; Chemický posun (ppm) v 'H NMR v CDCI3 roztoku (200 MHz)
H Ppm._ <Ήζ) H_Ppm._(Ή2)
2 6.09-d (7.8) 2' 4.30-dd (6.4; 3.2)
3 3.68-d(7.4) 3' 4.08-m
5 4.91-dd (9.7; 2.5) 4'a 1.21-m
6a 2.52-ddd (14.8; 9.8; 6.9) 4l· 1,43-m
όβ 1.86-m 5’ 1.65-m
7 4.37-m 6’ 0.96-d(6.3)
10 6.25-s 7' 0.95-d(6.3)
13 6,44-d (broad, 6.9) 4-OCOCH3 2.40-s
14 4.84-d (6.9) IO-OCQCH3 2.22-s
16 1.25-s Boc 1,35-s
17 1.32-s o-benzoyl 8.01-m
IS 1.87-d(l.ó) m-benzoyl 7.46-m
19 1.69-s p-benzoyl 7.58-m
20a 427-d(8.4) 3'-ΝΉ 4.72-d (9.0)
20β 4.20-d (8.4)
Tabulka 2: Chemický posun (ppm) v l3C NMR v CDCl, roztoku (50,308 MHz) £_PPJtl _c_ppm.
9 201.8-s 8 58.2-s
1’ 172.6-s 3' 51.2-d
4-OCOCH3 170.5-s 3 44.6-d
IO-OCOCH3 170.2-s 15 41.3-s
2-COPh 164.3-s 4' 39.9-t
C=O (Boc) 155.8-s 6 34.9-t
C-0 (karbonát) 151.4-s (CH3)3CBoc 27.7-q
12 139.4-s 17 25.5-q
11 133.1-s 16 22.6-q
(Me)3C(Boc) 80.0-s 4-OCOCH3 22.0-q
5 83,8-d IO-OCOCH3 20.2-q
1 87.7-s 5' 24.3-d
4 SO.O-s 6' 22.7-q
2 69.0-d 7' 21.6-q
20 75.5-t 18 14.6-q
2' 73.3-d 19 9.8-q
7 71.2-d q-benzoyl 127.5-s
10 74.3-d o-benzoyl 129.5-d
13 74.1-d m-benzoyl 128.6-d
14 79.1-d p-benzoyl 133.7-d
Hmotové spektrum (NH3, DEP/CI, pozitivní ionty): (m/z) 889 [(MNH<+], 832 [(MNH4(CH3)3C)+], 772 [(MNH4-BocNH2)+] (NH3), DEP/CI, negativní ionty): (m/z) 871 (Ml, 260 (postranní řetězec)
IR spektrum (KBr peleta): 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm'1 UV spektrum (MeOH): 231,276 a 284 nm,
-Ei% při 231 nm = 180,99
-E]% při 276 nm = 14,094 -Ei% při 284 nm = 12,182

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby derivátu taxanu, 13-(N-Boc-p~isobutylisoserinyl)-l4(3-hydroxybaccatin III
    1,14-karbonátu vzorce I, (Ό, kde Boc znamená ter-butyloxykarbonyl, tak, že se
    a) chrání hydroxylové skupiny v poloze 7 a 10 ve výchozím 10-deacetylbaccatinu III (III) za vzniku chráněného derivátu vzorce kde R a Rh stejné nebo odlišné, se volí ze skupiny atom vodíku, CI-C lOalkyl nebo aryl, ClClOalkylkarbonyl, Cl-ClOarylkarbonyl, trichloracetyl nebo Cl~C4trialkylsilyl, přičemž v přípa5 dě, že R a Ri mají totožný význam, jde s výhodou o trichloracetyl, kdežto v případě, že mají odlišný význam, znamená R s výhodou trichloracetyl a R| znamená acetyl nebo R znamená triethylsilyl, trimethyIsilyl nebo Boc a Ri znamená acetyl,
    b) uskuteční dvoustupňová oxidace na hydroxylové skupině v poloze 13 za vzniku derivátu vzorio ce
    c) provede se karbonace na sousedních hydroxylových skupinách v polohách 1 a 14 za vzniku
    1,14-karbonátového derivátu vzorce
    CZ 300793 Bó kde Ac znamená acetyl,
    5 d) redukuje se karbonylová skupina v poloze 13 za vzniku derivátu vzorce
    e) odstraní se chránící skupiny v polohách 7 a 10 za vzniku derivátu vzorce vyznačující se tím, že se ís f) selektivně acetyluje hydroxylová skupina v poloze 10 za vzniku derivátu vzorce
    - 1S _
    g) I4f3-hydroxybaccatin III 1,14-karbonát se převede na derivát, triethylsilylovaný v poloze 7, vzorci kde Tes znamená triethylsilyl,
    10 h) sloučenina ze stupně g) se nechá reagovat s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxy feny IM—isobutv I-1 -oxazo I idin-5-karboxy lovou vzorce za vzniku derivátu vzorce
    i) odstraní se triethylsilylová a dimethoxybenzylidenová chránící skupina ze sloučeniny ze stupné h) za vzniku výsledného produktu vzorce I
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že R = R| = trichloracetyl.
    io
  3. 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, žeRaRi jsou odlišné, přičemž R znamená trichloracetyl a Ri znamená acetyl nebo R znamená triethylsilyl nebo trimethylsilyl a Rf znamená acetyl.
  4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve stupni a) zavedení ochranné
    15 hydroxylová skupiny v polohách 7 a 10 uskuteční působením trichloracetyichloridu v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu a katalytického množství dimethylaminopyridinu.
  5. 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve stupni b) oxidace hydroxylové skupiny v poloze 13 a hydroxylace v poloze 14 uskuteční působením oxidu manganičitého
    20 nebo BiO2 nebo ozonu v rozpouštědle ze skupiny acetonitril, aceton nebo směs ethylacetátu a methylenchloridu.
  6. 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve stupni c) karbonace hydroxylových skupin v polohách 1 a 14 provádí pří použití fosgenu ve směsi methylenchloridu a
    25 toluenu v přítomnosti pyridinu.
  7. 7. Způsob podle nároku I, vy znaČu j ící se tím, že se redukce ve stupni d) na 13hydroxyskupinu uskuteční působením tetrahydridoboritanu sodného v methanolu.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se acetylace ve stupni f) na hydroxytové skupině v poloze 10 uskuteční působením anhydridu kyseliny octové.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a ě u j í c í se tím, že se silylace ve stupni g) uskuteční 5 působením triethylchlorsilanu.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakční stupeň h) uskuteční v bezvodém apolámím organickém rozpouštědle v přítomnosti báze a dicyklohexylkarbodiimidu DCC jako kondenzačního činidla.
    io
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se triethylsilylová chránicí skupina odstraní ve stupni i) působením pyridiniumfluoridu ve směsi acetonitrilu a pyridinu v atmosféře dusíku a dimethoxybenzylidenová chránicí skupina se odstraní v methylenchloridu jako rozpouštědle přidáním methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak hydrogen15 uhličitanu sodného.
CZ20031474A 2000-11-28 2001-11-22 Zpusob výroby derivátu taxanu CZ300793B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI002553A IT1320107B1 (it) 2000-11-28 2000-11-28 Procedimento per la preparazione di derivati tassanici.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031474A3 CZ20031474A3 (cs) 2003-08-13
CZ300793B6 true CZ300793B6 (cs) 2009-08-12

Family

ID=11446144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031474A CZ300793B6 (cs) 2000-11-28 2001-11-22 Zpusob výroby derivátu taxanu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6737534B2 (cs)
EP (1) EP1347984B1 (cs)
JP (1) JP4237490B2 (cs)
KR (1) KR100799393B1 (cs)
CN (1) CN1243005C (cs)
AT (1) ATE275149T1 (cs)
AU (2) AU2002229563B2 (cs)
CA (1) CA2430070C (cs)
CZ (1) CZ300793B6 (cs)
DE (1) DE60105314T2 (cs)
DK (1) DK1347984T3 (cs)
ES (1) ES2227316T3 (cs)
HU (1) HUP0302765A3 (cs)
IL (2) IL156141A0 (cs)
IT (1) IT1320107B1 (cs)
NO (1) NO328143B1 (cs)
PL (1) PL362392A1 (cs)
PT (1) PT1347984E (cs)
RU (1) RU2275365C2 (cs)
SI (1) SI1347984T1 (cs)
SK (1) SK286711B6 (cs)
TR (1) TR200402546T4 (cs)
WO (1) WO2002044161A2 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318678B1 (it) * 2000-08-10 2003-08-27 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii.
ITMI20012186A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
ITMI20012185A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
EP1712552A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-18 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
ITMI20050614A1 (it) 2005-04-12 2006-10-13 Indena Spa Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
US7232916B1 (en) 2006-05-11 2007-06-19 Indena S.P.A. Process for the preparation of a taxane derivative
DE602006021546D1 (de) * 2006-05-12 2011-06-09 Indena Spa Verfahren zur Herstellung eines Taxanderivats
ES2389518T3 (es) * 2008-01-18 2012-10-26 Indena S.P.A. Formas sólidas de ortataxel
EP2080763A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 INDENA S.p.A. Crystalline form I of ortataxel
CN104650109B (zh) * 2013-11-22 2019-01-01 江苏天士力帝益药业有限公司 紫杉烷类化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009021A1 (en) * 1997-08-18 1999-02-25 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
US5917056A (en) * 1995-05-19 1999-06-29 Indena S.P.A. 10-deacetyl-14β-hydroxybaccactine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them
WO2001002407A2 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Indena S.P.A. Taxane derivatives and processes for the preparation thereof
WO2002012215A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Indena S.P.A. Process for the preparation of baccatin iii derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1254517B (it) * 1992-03-06 1995-09-25 Indena Spa 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5917056A (en) * 1995-05-19 1999-06-29 Indena S.P.A. 10-deacetyl-14β-hydroxybaccactine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them
WO1999009021A1 (en) * 1997-08-18 1999-02-25 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
WO2001002407A2 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Indena S.P.A. Taxane derivatives and processes for the preparation thereof
WO2002012215A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Indena S.P.A. Process for the preparation of baccatin iii derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOLTON R. A. ET AL.:"Selective protection of the C(7) and C(10) hydroxyl groups in 10-deacetylbaccatin III" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 39, 1998, pages 2883-2886 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL362392A1 (pl) 2004-11-02
CN1243005C (zh) 2006-02-22
AU2956302A (en) 2002-06-11
TR200402546T4 (tr) 2004-12-21
AU2002229563B2 (en) 2006-03-30
HUP0302765A3 (en) 2005-02-28
DE60105314D1 (de) 2004-10-07
WO2002044161A3 (en) 2002-07-25
JP2004519434A (ja) 2004-07-02
JP4237490B2 (ja) 2009-03-11
DE60105314T2 (de) 2005-09-29
KR20030051864A (ko) 2003-06-25
ES2227316T3 (es) 2005-04-01
KR100799393B1 (ko) 2008-01-30
RU2275365C2 (ru) 2006-04-27
IL156141A0 (en) 2003-12-23
HUP0302765A2 (hu) 2003-11-28
US6737534B2 (en) 2004-05-18
ITMI20002553A1 (it) 2002-05-28
CZ20031474A3 (cs) 2003-08-13
NO328143B1 (no) 2009-12-14
ATE275149T1 (de) 2004-09-15
SK6422003A3 (en) 2003-11-04
EP1347984A2 (en) 2003-10-01
WO2002044161A2 (en) 2002-06-06
NO20032401L (no) 2003-05-27
US20040030164A1 (en) 2004-02-12
PT1347984E (pt) 2004-11-30
DK1347984T3 (da) 2005-01-10
NO20032401D0 (no) 2003-05-27
IT1320107B1 (it) 2003-11-18
CA2430070A1 (en) 2002-06-06
SI1347984T1 (en) 2005-02-28
SK286711B6 (sk) 2009-03-05
EP1347984B1 (en) 2004-09-01
CN1478091A (zh) 2004-02-25
CA2430070C (en) 2011-09-13
IL156141A (en) 2007-02-11
HK1059778A1 (en) 2004-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300793B6 (cs) Zpusob výroby derivátu taxanu
PL195906B1 (pl) Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni
AU2002229563A1 (en) A process for the preparation of taxan derivatives
US7078538B2 (en) Baccatin III derivatives
AU2001282040A1 (en) Process for the preparation of baccatin III derivatives
PL192422B1 (pl) Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu
CZ200089A3 (en) Conversion process of 9-dihydro-13-acetylbaccatin III to taxol and derivatives thereof
HK1059778B (en) A process for the preparation of taxan derivatives
HK1114838A (en) Process for the preparation of baccatin iii derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101122