PL195906B1 - Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni - Google Patents
Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredniInfo
- Publication number
- PL195906B1 PL195906B1 PL00349607A PL34960700A PL195906B1 PL 195906 B1 PL195906 B1 PL 195906B1 PL 00349607 A PL00349607 A PL 00349607A PL 34960700 A PL34960700 A PL 34960700A PL 195906 B1 PL195906 B1 PL 195906B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- carried out
- butoxycarbonyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 title abstract description 17
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical class ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOKRPATUUDIMRI-UHFFFAOYSA-N 2H-1,3-oxazol-2-ide-4-carboxylic acid Chemical compound O1[C-]=NC(=C1)C(=O)O JOKRPATUUDIMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVJYGYJBUIIOE-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 RDVJYGYJBUIIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCGNAQEXZRINE-UHFFFAOYSA-N 4-(trichloromethyl)benzaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C=O)C=C1 LNCGNAQEXZRINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania taksanów o wzorze I w którym R oznacza t-butoksykarbonyl, benzoil lub reszte prostego lub rozgalezionego kwasu alifatycznego a R 1 oznacza fenyl lub prosty lub rozgaleziony alkil lub alkenyl a R 2 oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, znamienny tym, ze a) jednocze- snie zabezpiecza sie grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10- 10-deacetylobakkatyny III pochodnymi trichloroacetylowymi; b) nastepnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa w pozycji 13- przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze (VII):…………………… 9. Zwiazek posredni o wzorze w którym R i R 1 maja znaczenie podane w zastrzezeniu 1. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania taksanów z 1-deacetylobakkatyny III i związku pośredniego.
Paclitaxel jest znanym lekiem przeciwnowotworowym o strukturze taksanu, którego przemysłowe wytwarzania jest szczególnie skomplikowane.
Paclitaxel wyizolowano po raz pierwszy przez ekstrakcję z kory pni Taxus brevifolia, a obecnie syntetyzuje się go z 10-deacetylobakkatyny III, związku pośredniego występującego w liściach różnych gatunkach taxus, zwłaszcza w Taxus baccata L., przezwyciężając tym samym trudności związane z ochroną środowiska, a mianowicie z dostępnością kory T. brevifolia.
W literaturze opisano szereg sposobów syntezy: w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki NrRe. 34,277 (ponowne wydanie patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,924,011) ujawniono semisyntezę Paclitaxelu, wychodząc z 10-deacetylobakkatyny III z grupą hydroksylową w pozycji C-7 zabezpieczoną grupą trialkilosililową, zwłaszcza trietylosililową, a w pozycji 10- grupą acetylową. W publikacji WO 98/08832, zabezpieczenie grupy C-7 hydroksylowej prowadzi się, stosując grupę trichloroacetylową. Tak zabezpieczoną pochodną bakkatyny III poddaje się reakcji z bromkiem acetylu, a następnie z odpowiednią pochodną fenyloizoseryny, otrzymując Paclitaxel, w którym następnie usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe w pozycjach 7i2',iaminę benzoiluje się.
W publikacji WO 93/06094, Paclitaxel wytwarza się, poddając reakcji związek typu betą-laktamu z 7-trietylosililobakkatyną III. Pożądany produkt otrzymuje się przez usunięcie grup zabezpieczających w kwaśnym środowisku.
W opisie patentowym Stany Zjednoczone Ameryki Nr 5476954, syntezę Paclitaxelu prowadzi się, wychodząc z 10-deacetylobakkatyny III, zabezpieczając grupę C-7 hydroksylową grupą 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową (Troc) a grupę C-10 hydroksylową grupą Troc lub grupą acetylową.
Dlatego wyraźnie widać, że krytycznym etapem syntezy Paclitaxelu jest selektywna estryfikacja w pozycji C-7 grupą dającą się łatwo i selektywnie usuwać. Dotychczas za kluczowy związek pośredni uważano 7-trietylosililodeacetylbakkatynę III. Wydajność przeprowadzania 10-deacetylobakkatyny III w 7-trietylosililo-10-deacetylobakkatynę III wynosi około 85%, przy użyciu 5 do 20 moli środka sililującego. Wydajność następującego acetylowania do 7-trietylosililobakkatyny III także wynosi około 85%.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 5621121 i 5637723 ujawniono syntezę taksanów, włącznie z Paclitaxelem, przez poddanie reakcji odpowiednio zabezpieczonej bakkatyny III lub 10-deacetylobakkatyny III z kwasami oksazolidyno-5-karboksylowymi zawierającymi w pozycji 2- grupę fenylową podstawioną grupami alkoksylowymi (US 5621121) lub grupami trichlorowcoalkilowymi, zwłaszcza grupą trichlorometylową (US 5637723), i następnie odbezpieczenie przez otwarcie pierścienia oksazolidynowego.
Za grupy zabezpieczające, uważane za szczególnie odpowiednie uważa się grupy sililowe, 2,2,2-trichloroetoksy-karbonylowe lub 2-[2(trichlorometylo)propoksy]karbonylowe.
Zasadniczo te same sposoby można także stosować do wytwarzania Docetaxelu, innej znanej pochodnej taksanu szeroko stosowanej w leczeniu klinicznym.
Obecnie wynaleziono sposób wytwarzania taksanów, zwłaszcza Paclitaxelu i Docetaxelu, w którym uzyskuje się wydajność wyższą niż w znanych sposobach. Sposób według wynalazku przedstawiony na poniższym schemacie, polega na tym, że:
a) Jednocześnie zabezpiecza się grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10- 10-deacetylobakkatyny III grupami trichloroacetylowymi;
b) następnie estryfikuje się grupę hydroksylową w pozycji 13- w reakcji ze związkiem o wzorze (VII):
PL 195 906 B1 w którym R oznacza t-butoksykarbonyl, benzoil lub resztę prostego lub rozgałęzionego kwasu alifatycznego a R1 oznacza fenyl lub prosty lub rozgałęziony alkil lub alkenyl;
c) usuwa się trichlorooctowe grupy zabezpieczające;
d) ewentualnie acyluje się selektywnie grupę hydroksylową w pozycji 10- w przypadku tych związków, w których R2 oznacza acetyl;
e) prowadzi się hydrolizę kwasem pierścienia oksazolidynowego.
Sposób według wynalazku różni się od sposobów znanych ze stanu techniki tym, że stosowana kolejność reakcji zapewnia prostszą drogę uzyskania produktu niż cytowane wyżej znane sposoby, i znacznie poprawia uzyskiwaną wydajność.
Etap a) zwykle prowadzi się przy użyciu bezwodnika kwasu trichlorooctowego w odpowiednich rozpuszczalnikach i w obecności zasad, takich jak pirydyna, trietyloamina i podobne.
PL 195 906 B1
Estryfikację pochodną kwasu oksazolidino-5-karboksylowego prowadzi się w obecności środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub inne znane reagenty, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alifatycznym, aromatycznym lub chlorowanym węglowodorze, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Otrzymany ester oksazolidynowy odbezpiecza się, usuwając 7- i 10- trichloroacetylowe grupy zabezpieczające przez traktowanie NH40H/NH4C1 w alkoholach alifatycznych, korzystnie w metanolu.
Selektywne acetylowanie grupy hydroksylowej w pozycji 10- prowadzi się bezwodnikiem octowym w obecności soli ceru III, skandu lub iterbu, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dichlorometan, octan etylu, w temperaturze od 5 do 40°C.
Traktowanie kwasem organicznym lub nieorganicznym w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, tetrahydrofuran, w temperaturze od około -2 do +2°C, daje pożądaną pochodną taksami. Szczególnie korzystnie stosuje się kwas mrówkowy w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C.
Pośrednie związki oksazolidynowe są znane lub można je wytwarzać znanymi sposobami, w reakcji estru izoseryny z 4-metoksybenzaldehydem.
Szczególnie ważny okazał się wybór aldehydu anyżowego do tworzenia oksazolidyny, gdyż kwas oksazolidynowy, w przeciwieństwie do sposobów opisanych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 5621121, 5 637 723 (RhonePoulenc Rorer), i 5821363 (UpJohn), można łatwo krystalizować i nastawiać na stosunek izomerów 95:5, co jest niezwykle przydatne i korzystne w dalszych etapach. Co więcej, kwas oksazolidynokarboksylowy, dający się otrzymać z aldehydu anyżowego, jest szczególnie trwały podczas usuwania grup ochronnych estru trichlorooctowego i następnego etapu acetylowania. W tych warunkach, aldehyd 2,4-dimetoksybenzoesowy, stosowany jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 5821363, lub chloral bądź aldehyd p-trichlorometylobenzoesowy stosowany jak podano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 5621121 i 5637723 (Rhone-Poulenc Rorer) nie są wystarczająco trwałe. Sposób według wynalazku, oprócz Paclitaxelu (R - benzoli, R1 - fenyl) i Docetaxelu (R - t-butoksykarbonyl, R1 -fenyl), dogodnie i skutecznie zapewnia także inne pochodne taksanu.
Związki o wzorze IV nigdy nie były wcześniej opisane i dlatego stanowią dalszy przedmiot wynalazku, jako związki pośrednie przydatne do syntezy pochodnych taksanu.
Wynalazek jest bardziej szczegółowo zilustrowany w następujących przykładach.
Przykład I. Wytwarzanie 7,10-bis-trichloroacetylo-10-deacetylobakkatyny III.
Do roztworu 10 g 10-deacetylobakkatyny III (18,4 mmole) w 125 ml bezwodnego chlorku metylenu i42 ml pirydyny wkroplono 4,77 ml bezwodnika kwasu trichlorooctowego (42,32 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu trzech godzin lub w każdym razie aż do zakończenia reakcji, co sprawdzano metodą TLC na żelu krzemionkowym, stosując, jako eluent mieszaninę 5:5 n-heksan/octan etylu. Po zakończeniu reakcji, dodano 5 ml metanolu, aby usunąć nadmiar bezwodnika kwasu trichlorooctowego, a następnie wodę. Fazę organiczną przemyto dokładnie HCl (0,1 M roztwór w wodzie), aby usunąć pirydynę, po czym pozostałą fazę organiczną suszono nad MgSO4 i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano jasnożółte ciało stałe (17 g), które po krystalizacji z chloroformu wykazuje następującą charakterystykę spektroskopową:
IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 cm-1 1H-NMR (200 MHz); d: 8,11 (Bz AA'), 7,58 (Bz C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-H-2), 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J = 6 Hz,
H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 i 1,11 (s, H-16, H-17).
Temperatura topnienia - 172-175°C, [a]D -36° (MeOH; C = 0,6).
P r zy k ł ad II. Wytwarzanie 13-(2-(4-metoksyfenylo)-N-benzoilo-4-fenylo-oksazolidylo-)-10-deacetylobakkatyny III.
Do 17 g 7,10-bistrichloroacetylo-1-deacetylobakkatyny III, rozpuszczonej w 250 ml bezwodnego toluene, dodano, mieszając, 12,6 g kwasu 2-(4-metoksyfenylo)-N-benzoilo-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego i6 g DCC. Po mieszaniu przez noc wtemperaturze 40°C, mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono do suchej pozostałości. Pozostałość rozpuszczono w300 ml mieszaniny of metanol/tetrahydrofuran i dodano do niej 24 ml 2M wodnego roztworu NH3. Po odstaniu wciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do niewielkiej objętości, następnie rozcieńczono woda i całość ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt zatężono do suchej pozostałości i pozostałość tę oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluujac produkt mieszanina 1:1 octan etylu/eter naftowy, otrzymując 16,8 g tytułowego produktu otemperaturze topnienia 135°Ci[a]D -58° (MeOH,C = 0,5).
PL 195 906 B1
P r z y k ł a d III. Wytwarzanie 13-(2-(4-metoksyfenylo)-N-benzoilo-4-fenylooksazolidylo)-bakkatyny III.
Do roztworu 13,7 g produktu z przykładu II w 200 ml tetrahydrofuranu dodano 56 ml zawiesiny
CeCl37H2O w tetrahydrofuranie, a następnie 5,5 ml bezwodnika octowego. Po mieszaniu wciągu nocy w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono, filtrat traktowano metanolem i zatężono do niewielkiej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem; mieszaninę rozcieńczono H2O i ekstrahowano produkt octanem etylu, otrzymując 12 g (wydajność 84%) 13-(2-(4-metoksybenzylideno)-N-benzoilo-4-fenylo-oksazolidylo-)bakkatyny III o następujących właściwościach fizycznych i charakterystyce spektroskopowej:
1H-NMR: 8,07 (d, Bz), 7,60 - 7,19 (m, aromatyczny), 7,48-6,90 (AA1, BB', p-OMePh), 6,33 (s, H-10), 5,67 (d, J = 5 Hz, H-2), 5,56 (br s, H-3'), 4,93 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,90 (br s, H-2'), 4,45 (m, H-7), 4,28 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,16 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,82 (s, OMe), 2,27 (s, Ac), 2,08 (s, OAc), 1,66 (s, H-19), 1,29-1,16 (s, H-16; H-17).
Temperatura topnienia 146°C, [a]D = -62° (MeOH, C = 0,8).
P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie Paclitaxelu g 13-(2-(4-metoksyfenylo)-N-benzoilo-4-fenylooksazolidylo)-bakkatyny III rozpuszczono w50 ml of tetrahydrofuranu i dodano do nich w temperaturze 0°C 5 ml kwasu mrówkowego; mieszaninę reakcyjną pozostawiono, mieszając, na trzy godziny w temperaturze 0°C, po czym rozcieńczono ją wodą; zobojętniono kwas mrówkowy KHCO3 i zawiesinę parokrotnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty eterowo-octanowe przemyto wodą i zatężono do niewielkiej objętości.
Po krystalizacji z tego samego rozpuszczalnika, otrzymano 10,5 g Paclitaxelu o takich samych właściwościach fizykochemicznychi charakterystyce spektroskopowej jak opisana w literaturze.
P r z y k ł a d V. Wytwarzanie Docetaxelu g 7,10-bistrichloroacetylo-10-deacetylobakkatyny III rozpuszczono w 250 ml bezwodnego toluenu i dodano do nich, mieszając, 11,6 g kwasu 2-(4-metoksyfenylo)-N-t-butoksykarbonylo-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego i 6 g DCC. Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze 40°C, mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono do suchej pozostałości. Pozostałość tę rozpuszczono w 300 ml mieszaniny metanol/ tetrahydrofuran i dodano do niej 24 ml 2 M wodnego roztworu NH3. Po przechowywaniu w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do niewielkiej pozostałości, następnie rozcieńczono wodą i całość ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt zatężono do suchej pozostałości i 10 g tej pozostałości rozpuszczono w THF i dodano do niej w temperaturze 0°C 5 ml kwasu mrówkowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, mieszając, na trzy godziny w temperaturze 0°C, następnie rozcieńczono wodą, zobojętniono kwas mrówkowy za pomocą KHCO3, i zawiesinę ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i zatężono do niewielkiej objętości. Po krystalizacji z tego samego rozpuszczalnika, otrzymano 9,2 g Docetaxelu o takich samych właściwościach fizycznych i chemicznych oraz charakterystyce spektroskopowej jak opisano w literaturze.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania taksanów o wzorze I w którym R oznacza t-butoksykarbonyl, benzoil lub resztę prostego lub rozgałęzionego kwasu alifatycznego a R1 oznacza fenyl lub prosty lub rozgałęziony alkil lub alkenyl a R2 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, znamienny tym, że a) jednocześnie zabezpiecza się grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10- 10-deacetylobakkatyny III pochodnymi trichloroacetylowymi; b) następnie estryfikuje się grupę hydroksylową w pozycji 13- przez reakcję ze związkiem o wzorze (VII):w którym R oznacza t-butoksykarbonyl, benzoli lub resztę prostego lub rozgałęzionego kwasu alifatycznego aR1 oznacza fenyl lub prosty lub rozgałęziony alkil lub alkenyl; c) usuwa się trichlorooctowe grupy zabezpieczające; d) ewentualnie acyluje się selektywnie grupę hydroksylową w pozycji 10- e) prowadzi się hydrolizę kwasem pierścienia oksazolidynowego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w obecności środka kondensującego i zasady.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek koridensujący stosuje się dicykloheksylokarbodiimid a jako zasadę stosuje się pirydynę
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupy tri-chloroacetoksylowe w pozycjach 7i 10- usuwa się przez traktowanie NH4OH/NH4Cl w rozpuszczalnikach organicznych.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że selektywne acetylowanie w etapie d) prowadzi się przez reakcję z bezwodnikiem octowym w obecności soli ceru III, skandu lub iterbu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap e) prowadzi się, stosując kwas organiczny lub nieorganiczny w alkoholach alifatycznych lub w tetrahydrofuranie.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się kwasem mrówkowym.
- 8. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że wytwarza się Paclitaxel (R = benzoli, R1 = acetyl) lub Docetaxel (R butoksykarbonyl, R1 = fenyl, R2 = H).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000417A IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| PCT/EP2000/001471 WO2000052003A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-02-23 | A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL195906B1 true PL195906B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=11382101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL00349607A PL195906B1 (pl) | 1999-03-02 | 2000-02-23 | Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6500966B1 (pl) |
| EP (1) | EP1157018B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002538155A (pl) |
| KR (1) | KR100660663B1 (pl) |
| CN (2) | CN1295223C (pl) |
| AT (1) | ATE231499T1 (pl) |
| AU (1) | AU759566B2 (pl) |
| BR (1) | BR0008633A (pl) |
| CA (1) | CA2361187C (pl) |
| CZ (1) | CZ301702B6 (pl) |
| DE (1) | DE60001265T2 (pl) |
| DK (1) | DK1157018T3 (pl) |
| ES (1) | ES2189747T3 (pl) |
| HK (2) | HK1042490A1 (pl) |
| HU (1) | HU229346B1 (pl) |
| IL (1) | IL145216A0 (pl) |
| IT (1) | IT1308636B1 (pl) |
| NO (1) | NO327909B1 (pl) |
| PL (1) | PL195906B1 (pl) |
| PT (1) | PT1157018E (pl) |
| RU (1) | RU2233276C2 (pl) |
| SK (1) | SK286880B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000052003A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1647552A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-19 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| KR101009467B1 (ko) | 2006-03-13 | 2011-01-19 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 |
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ｎｔｎ株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
| WO2011134067A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | 6570763 Canada Inc. | Novel amino acid molecule and uses thereof |
| WO2016098015A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Khashayar Karimian | New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof |
| CN107056767B (zh) * | 2015-12-04 | 2022-07-15 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体 |
| CN115232092A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-10-25 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-乙酰多西他赛的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| RO115875B1 (ro) * | 1994-07-26 | 2000-07-28 | Indena Spa | Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine |
| JP2964475B2 (ja) * | 1994-11-17 | 1999-10-18 | 田辺製薬株式会社 | バッカチン誘導体及びその製法 |
| GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
| KR100225535B1 (ko) | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
-
1999
- 1999-03-02 IT IT1999MI000417A patent/IT1308636B1/it active
-
2000
- 2000-02-23 BR BR0008633-9A patent/BR0008633A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-23 AU AU38060/00A patent/AU759566B2/en not_active Ceased
- 2000-02-23 KR KR1020017011048A patent/KR100660663B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-23 AT AT00916860T patent/ATE231499T1/de active
- 2000-02-23 EP EP00916860A patent/EP1157018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 IL IL14521600A patent/IL145216A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CN CNB2003101149087A patent/CN1295223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 CZ CZ20013146A patent/CZ301702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CN CNB008044236A patent/CN1133632C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 CA CA002361187A patent/CA2361187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 WO PCT/EP2000/001471 patent/WO2000052003A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-23 US US09/913,891 patent/US6500966B1/en not_active Ceased
- 2000-02-23 HU HU0302750A patent/HU229346B1/hu unknown
- 2000-02-23 RU RU2001124274/04A patent/RU2233276C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 DE DE60001265T patent/DE60001265T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 DK DK00916860T patent/DK1157018T3/da active
- 2000-02-23 PT PT00916860T patent/PT1157018E/pt unknown
- 2000-02-23 US US11/025,830 patent/USRE40120E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 SK SK1226-2001A patent/SK286880B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 JP JP2000602230A patent/JP2002538155A/ja active Pending
- 2000-02-23 ES ES00916860T patent/ES2189747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 PL PL00349607A patent/PL195906B1/pl unknown
-
2001
- 2001-08-30 NO NO20014211A patent/NO327909B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104134A patent/HK1042490A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-18 HK HK04108044A patent/HK1065309A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195906B1 (pl) | Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni | |
| US20010041803A1 (en) | Conversion of 9-dihydro-13-acetylbaccatin III to baccatin III and 10-deacetyl baccatin III | |
| US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
| US5760251A (en) | Taxol process and compounds | |
| RU2275365C2 (ru) | Способ получения производных таксана | |
| EP1049686B9 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| JP4907043B2 (ja) | バッカチンｉｉｉ誘導体の調製方法 | |
| KR100846891B1 (ko) | 파클리탁셀의 제조방법 | |
| AU2002234535A1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| WO2002012216A1 (en) | An improved process for the preparation of docetaxel | |
| IL165436A (en) | 7, 10-bis-trichloroacetyl-10 deactylbaccatin iii | |
| EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |