CZ301702B6

CZ301702B6 - Zpusob výroby taxanu

Info

Publication number: CZ301702B6
Application number: CZ20013146A
Authority: CZ
Inventors: Bombardelli@Ezio
Original assignee: Indena S. P. A.
Priority date: 1999-03-02
Filing date: 2000-02-23
Publication date: 2010-06-02
Also published as: CN1295223C; CZ20013146A3; HUP0302750A2; ATE231499T1; DK1157018T3; KR20010102444A; DE60001265D1; NO20014211L; SK286880B6; ITMI990417A1; NO327909B1; HK1065309A1; ES2189747T3; EP1157018B1; AU3806000A; AU759566B2; PL195906B1; US6500966B1; WO2000052003A1; HUP0302750A3

Abstract

Zpusob výroby taxanu vzorce I reakcí 10-deacetylbaccatinu III, chráneného v poloze 7 a 10 trichloracetylovými skupinami, se slouceninou o vzorci VII, následným odstranením chránicích skupin a hydrolýzou oxazolidinového kruhu, a meziprodukty vzorce IV a vzorce III, kterým je 7,10-bis(trichloracetyl)-10-deacetylbaccatin III.

Description

Způsob výroby taxanů

Oblast vvnálezu

Předložený vynález se vztahuje ke způsobu výroby taxanů z 10-deacetylbaccatinu ΙΠ.

Dosavadní stav techniky io

Paclitaxel je známé protinádorové léčivo se strukturou taxanů, jehož průmyslová výroba je zvláště složitá.

Paclitaxel byl původně izolován extrakcí z kůry kmene Taxus brevifolia, V současnosti se synte15 tizuje z 10-deacetylbaccatinu 111, meziproduktu, obsaženého v listech různých druhů tisu, zvláště z listů Taxis baccata L.; tím se překonávají problémy s ochranou přírody, spojené s dostupností kury T. brevifolia.

V literatuře je uvedena řada syntetických metod: Patent US Re. 34 277 (nová verze

US 4 924 011) popisuje semisyntézu Paclitaxelu, vycházející z 10-deacetylbaccatinu Hl, chráněného na hydroxylové skupině C7 trialkylsilylovou, zvláště pak triethylsilylovou skupinou, a v poloze 10 acetylovou skupinou. Ve spisu WO 98/08832 se chránění hydroxylové skupiny na C7 provádí za pomoci trichloracetylové skupiny. Takto chráněný derivát baccatinu lil se podrobí reakci s acetylbromidem a dále se vhodným derivátem fenylisoserinu; tím se po odštěpení chránících skupin v poloze 7 a 2' a benzoylaci aminu získá Paclitaxel.

Ve spisu WO 93/06094 se Paclitaxel připravuje reakcí sloučeniny batalaktamového typu s 7triethylsilylbaccatinem III. Žádná sloučenina se získá odstraněním chránících skupin v kyselém prostředí.

V patentu US 5 476 954 vychází syntéza Paclitaxelu z 10-deacetylbaccatinu III a dále se chrání hydroxyl v poloze C7 2,2,2-trichlorethylkarbonylem (Troc) a hydroxyl v poloze CIO pomocí Troc nebo acetylové skupiny.

Je proto zřejmé, že kritický stupeň syntézy Paclitaxelu představuje selektivní esterifíkace na C7 pomoci skupiny, kterou lze lehce a selektivně odštěpit. Až dosud se za klíčový meziprodukt považoval 7-triethy Isily Ideacetylbaccatin III. Publikovaný výtěžek derivatizace 10-deacetylbaccatinu III na 7-trieďiylsilyl-10-deacetylbaccatin III je při použití 5 až 20 mol silylaěního Činidla přibližně 85 %. Výtěžek následné acetylace, poskytující 7-triethylsilylbaccatin III je rov40 něž asi 85 %.

Patenty US 5 621 121 a US 5 637 723 popisují syntézu taxanů věetně Paclitaxelu reakcí vhodně chráněného baccatinu III nebo 10-deacetylbaccatinu III s kyselinou oxazolidin-5-karboxylovou, která má v poloze 2 fenylovou skupinu, substituovanou alkoxylovými skupinami (US 5 621 121) nebo trihaloalkylovými skupinami, zvláště trichlormethylem (US 5 637 723); a následnou deprotekcí (odštěpením chránících skupin) otevřením oxazolidinového kruhu.

Zvláště vhodné chránící skupiny zahrnují skupinu silylovou, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou nebo 2-{2-(trichlormethyl)propoxy)karbonylovou.

V podstatě stejné postupy lze rovněž použít pro přípravu Docetaxelu, jiného známého taxanového derivátu, Široce používaného v klinické praxi.

-1 CZ JU1/UZ BO

Podstata vynálezu

V současné době byl nalezen způsob výroby taxanů, zvláště Paclítaxelu a Docetaxelu, který 5 dosahuje vyšších výtěžků než ostatní známé postupy.

Způsob výroby podle předloženého vynálezu, iak je uveden na následujícím schématu, zahrnuje:

a) současné chránění hydroxylových skupin 10-deacetylbaccatinu lil v poloze 7 a 10 trichlorio acetylovými skupinami;

b) následnou esterifikaci hydroxylu v poloze 13 sloučeninou o vzorci VII:

(VII), ve které R představuje terciární butoxykarbonyl, benzoyl nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické kyseliny a R) představuje fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl;

c) odstranění chránících trichloracetylových skupin;

d) případnou selektivní acetylací hydroxylu v poloze 10, a to pro sloučeniny, ve kterých je R₂acetyl;

e) kyselinou hydrolýzu oxazolidinového kruhu.

-2UUlfUJi uu

Schéma

o

T3

O

Λ íU * >—I

X

Ψ

Λ o

-H >1 υ

II II υ ή o o α η

Způsob výroby podle předloženého vynálezu se liší od předchozích způsobů tím, že použitý sled reakcí poskytuje jednodušší postup než dosavadní, výše uvedené způsoby, a přináší pozoruhodné zlepšení výtěžků.

Stupeň a) se běžně provádí anhydridem trichloroctové kyseliny ve vhodných rozpouštědlech a za i o přítomnosti zásad, jako je pyridin, triethylamin a podobně.

Esterifikace derivátem oxazolidin-5-karboxylové kyseliny se provádí za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo jiná známá činidla, a to v bezvodém organic-3LL MlfVL Bt) kém rozpouštědle, zvláště v alifatickém, aromatickém nebo chlorovaném uhlovodíku při teplotách, pohybujících se od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla.

Výsledný oxazolidínový ester se pak zbaví chránících skupin tím, že se trichloracetylové skupiny v poloze 7 a 10 odštěpí působením NH4OH/NH4CI v alifatickém alkoholu, s výhodou v methanolu.

Selektivní acetylace hydroxylu v poloze 10 se provádí acetanhydridem za přítomnosti solí ceru III, scandia nebo ytterbia, v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo ethylacetát při teplotách od 5 do 40 °C.

Působením organických nebo anorganických kyselin v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran při teplotách, pohybujících se od asi -2 °C do +2 °C, vznikají požadované taxanové deriváty. Zvláště výhodné je použití kyseliny mravenčí při teplotě 0 °C.

Oxazolidinové meziprodukty jsou známé nebo je lze připravit známými postupy, reakcí isoserinového esteru s 4-methoxybenzaldehydem.

Pro tvorbu oxazolidinu je zvláště důležitá volba anisaldehydu, a to proto, že na rozdíl od postupů, popsaných v US 5 621 121, US 5 637 723 (Rhóne-Poulenc Rorer) a US 5 821 363 (Upjohn), lze oxazolidinovou kyselinu lehce krystalovat a upravit poměr izomerů na hodnotu 95 : 5, což je velmi užitečné a výhodné pro následující krok. Nadto je oxazolidinkarboxylová kyselina, získaná pomocí anisaldehydu, zvláště stálá v průběhu odštěpení chránícího trichloroctového esteru a následné acetylace. Za těchto podmínek nejsou 2,4-hJ i methoxy benzaldehyd, použitý v patentu

US 5 821 363, nebo chloral nebo p-trichlormethylbenzaldehyd, použité v patentech US 5 621 121 a US 5 637 723 (Rhóne-Poulenc Rorer), dostatečně stálými látkami.

Způsob výroby podle předloženého vynálezu poskytuje kromě Paclitaxelu (R = benzoyl, Ri = fenyl) a Docetaxelu (R = terciární butoxykarbonyl, Ri = fenyl) s výhodou a pohodlně i další taxa30 nové deriváty.

Sloučeniny o vzorci IV nebyly dosud popsány a jsou proto dalším předmětem vynálezu, a to jako meziprodukty, vhodné pro syntézu taxanových derivátů.

Následující příklady ozřejmují vynález podrobněji.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Příprava 7,10-bis(trichloracetyi)-10-deacetylbaccatinu III

K roztoku 10 g 10-deacetylbaccatinu III (18,4 mmol) ve 125 ml suchého methylenchloridu a 42 ml pyridinu se přidá po kapkách 4,77 ml anhydridů kyseliny trichloroctové (42,32 mmol). Reakční směs se míchá po dobu tří hodin nebo v každém případě do dokončení reakce; kontrola se provede tenkovrstvou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexan/ethylacetát 5:5 jako eluentu. Po skončení reakce se přidá 5 ml methanolu k odstranění přebytku anhydridů kyse50 líny trichloroctové a nato voda. Organická vrstva se pro odstranění pyridinu důkladně promyje HCl (0,lM roztok ve vodě); organická vrstva se pak usuší pomocí MgSOí a odpaří ve vakuu do sucha. Získá se světle žlutá pevná látka (17 g), která po krystalizaci z chloroformu vykazuje následující chemické a spektroskopické údaje:

IR (KBr)3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 cm¹;

-4Vtí JUl / Ví υυ 'H-NMR (200 MHz); δ 8,11 (Bz AA'), 7,58 (BzC), 7,46 (Bz BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, HH-2), 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H20b), 4,02 (d, J - 6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 a 1,11 (s, H5 16, H-l 7), teplota tání - 172 až 175 °C, [a]_D -36° (methanol, C = 0,6),

Příklad 2 i o Příprava 13-(2-(4-methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-feny loxazolidyl)» 10-deacetylbaccatinu III g 7,10-bistrichloracetyl-lO-deacetylbaccatinu III se rozpustí v 250 ml suchého toluenu; k roztoku se přidá za míchání 12,6 g 244-methoxyfenyl)-N-benzoyM-fenyloxazolidÍn-5karboxylové kyseliny a 6 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá přes noc při 40 °C, zfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 300 ml směsi methanol/tetrahydrofuran a k roztoku se přidá 24 ml 2 mol.l¹ roztoku vodného NH₃. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu na malý objem, zředí vodou a vytřepe do ethylacetátu. Extrakt se odpaří do sucha a odparek se čistí na sloupci silikagelu, přičemž se produkt eluuje směsí ethylacetát/petroletherl : 1.Získá se 16,8 g žádané látky o teplotě tání 135 °C a [a]_D = -58° (methanol, C =

0,5).

Příklad 3

Příprava 13-(2™{methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolÍdyl)baccatinu III

K roztoku 13,7 g produktu získaného v příkladu 2, v 200 ml tetrahydrofuranu, se přidá 56 ml 10% suspenze CeCl₃.7H₂O v tetrahydrofuranu a poté 5,5 ml acetanhydridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří se na malý objem. Pak se směs zředí vodou a produkt se vytře30 pe do ethylacetátu. Získá se 12 g (84 %) 13-(2-(4-methoxybenzyliden)-4-benzoyI-4-fenyloxazolidyl)baccatinu 111 s následujícími fyzikálními a spektroskopickými údaji:

'H-NMR: 8,07 (d, Bz), 7,60-7,19 (m, arom.), 7,48 - 6,90 (AA', BB', p-OMePh), 6,33 (s, H10), 5,67 (d, J = 5 Hz, H-2), 5,56 (brs, H-3'), 4,93 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,90 (br s, H-2'), 4,45 (m, H-7), 4,28 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,16 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,82 (s, OMe), 2,27 (s, Ac), 2,08 (s, OAc), 1,66 (s, H-19), 1,29 - 1,16 (s, H-16, H-I7), teplota tání 146 °C, [a]_D = -62° (MeOH, C = 0,8).

Příklad 4

Příprava Paclitaxelu g 13-(2-(4-methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolidyl)baccatinu III se rozpustí v 50 ml 45 tetrahydrofuranu; k roztoku se při teplotě 0 °C přidá 5 ml kyseliny mravenčí. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 0 °C, nato se zředí vodou. Kyselina mravenčí se neutralizuje pomocí KHCO₃a suspenze se opakovaně vytřepe ethyíacetátem. Ethylacetátové extrakty (výtřepky) se promyjí vodou a odpaří na malý objem. Po krystalizaci z téhož rozpouštědla se získá 10,5 g Paclitaxelu, který má fyzikálně chemické a spektroskopické údaje shodné s údaji v literatuře.

-5CZ. JUI fV& »o

Příklad 5

Příprava Docetaxelu g 7,10-bistrichloracetyl-lO-deacetylbaccatinu III se rozpustí v 250 ml suchého toluenu; k roztoku se za míchání přidá 11,6 g 2-(4-methoxyfenyl)-N-terc-butoxykarbony 1-4-fenyloxazolidin-5-karboxyIové kyseliny a 6 g dicyklokarbodiimidu. Směs se míchá přes noc při 40 °C, pak se reakční směs zfiltruje a odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 300 ml směsi methanol/tetraio hydrofuran a přidají se 24 ml vodného 2 mol.1' NH₃. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu na malý objem, zředí vodou a vytřepe do ethylacetátu. Extrakt se odpaří k suchu a 10 g odparku se rozpustí v tetrahydrofuranu a k roztoku se za teploty 0 °C přidá 5 ml kyseliny mravenčí. Reakční směs se míchá po 3 hodiny při 0 °C a nato se zředí vodou. Kyselina mravenčí se neutralizuje KHCO₃ a suspenze se opakovaně vytřepe ethylacetátem. Organické extrakty (výtřepky) se promyjí vodou a odpaří na malý objem. Po krystalizací z téhož rozpouštědla se získá 9,2 g Docetaxelu, který má chemické, fyzikální a spektroskopické údaje shodné s údaji v literatuře.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

25 1. Způsob výroby taxanů o vzorci I kde R je terciární butoxykarbonyl, benzoyl nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické 30 kyseliny, R| je fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl a R₂ je vodík nebo acetyl, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky v nichž se

a) současně chrání hydroxylové skupiny 10-deacetylbaccatinu III v poloze 7 a 10 pomoct derivátu kyseliny trichloroctové;

-6vz. JU* rv& r>u

b) následně esterifikuje hydroxylová skupina v poloze 13 reakcí se sloučeninou o vzorci VII:

kde R je terc-butoxykarbonyl, benzoyl nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické kyseliny a R| je fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl;

c) odstraní trichloracetylové chránící skupiny; i o d) případně selektivně acetyluje hydroxylová skupina v poloze 10;

e) kyselinou hydrolyzuje oxazolidinový kruh.
2. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že krok b) se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla a zásady.
3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako kondenzační činidlo používá dicyklohexylkarbodiimid a jako zásada pyridin.
4. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, 20 že trichloracetoxyskupiny v poloze 7 a 10 se odstraňují účinkem hydroxidu amonného/chloridu amonného v alifatických rozpouštědlech.
5. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že selektivní acetylace v kroku d) se provádí reakcí s acetanhydridem v přítomnosti solí ceru III,

25 scandia nebo ytterbia.
6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že krok e) se provádí s organickými nebo anorganickými kyselinami v alifatických alkoholech nebo tetrahydrofuranu.
-7\,ί-, *7 VI /V* 19 V

7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí kyselinou mravenčí.
8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, 35 že se jím připravuje Paclitaxel, kde R je benzoyl, Ri je fenyl, R? je acetyl, nebo Docetaxel, kde R je terciární butoxykarbonyl, Ri je fenyl, R₂ je H.
9. Meziprodukty o vzorci IV, (IV) ve kterém jsou R a R| definovány stejně, jako v nároku 1.
10. Meziprodukt o vzorci III, (III), kterým je 7,10-bis(trichloracetyl)-10-deacetylbaccatin III.