CZ301702B6 - Zpusob výroby taxanu - Google Patents
Zpusob výroby taxanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301702B6 CZ301702B6 CZ20013146A CZ20013146A CZ301702B6 CZ 301702 B6 CZ301702 B6 CZ 301702B6 CZ 20013146 A CZ20013146 A CZ 20013146A CZ 20013146 A CZ20013146 A CZ 20013146A CZ 301702 B6 CZ301702 B6 CZ 301702B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- iii
- phenyl
- carried out
- benzoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zpusob výroby taxanu vzorce I reakcí 10-deacetylbaccatinu III, chráneného v poloze 7 a 10 trichloracetylovými skupinami, se slouceninou o vzorci VII, následným odstranením chránicích skupin a hydrolýzou oxazolidinového kruhu, a meziprodukty vzorce IV a vzorce III, kterým je 7,10-bis(trichloracetyl)-10-deacetylbaccatin III.
Description
Způsob výroby taxanů
Oblast vvnálezu
Předložený vynález se vztahuje ke způsobu výroby taxanů z 10-deacetylbaccatinu ΙΠ.
Dosavadní stav techniky io
Paclitaxel je známé protinádorové léčivo se strukturou taxanů, jehož průmyslová výroba je zvláště složitá.
Paclitaxel byl původně izolován extrakcí z kůry kmene Taxus brevifolia, V současnosti se synte15 tizuje z 10-deacetylbaccatinu 111, meziproduktu, obsaženého v listech různých druhů tisu, zvláště z listů Taxis baccata L.; tím se překonávají problémy s ochranou přírody, spojené s dostupností kury T. brevifolia.
V literatuře je uvedena řada syntetických metod: Patent US Re. 34 277 (nová verze
US 4 924 011) popisuje semisyntézu Paclitaxelu, vycházející z 10-deacetylbaccatinu Hl, chráněného na hydroxylové skupině C7 trialkylsilylovou, zvláště pak triethylsilylovou skupinou, a v poloze 10 acetylovou skupinou. Ve spisu WO 98/08832 se chránění hydroxylové skupiny na C7 provádí za pomoci trichloracetylové skupiny. Takto chráněný derivát baccatinu lil se podrobí reakci s acetylbromidem a dále se vhodným derivátem fenylisoserinu; tím se po odštěpení chránících skupin v poloze 7 a 2' a benzoylaci aminu získá Paclitaxel.
Ve spisu WO 93/06094 se Paclitaxel připravuje reakcí sloučeniny batalaktamového typu s 7triethylsilylbaccatinem III. Žádná sloučenina se získá odstraněním chránících skupin v kyselém prostředí.
V patentu US 5 476 954 vychází syntéza Paclitaxelu z 10-deacetylbaccatinu III a dále se chrání hydroxyl v poloze C7 2,2,2-trichlorethylkarbonylem (Troc) a hydroxyl v poloze CIO pomocí Troc nebo acetylové skupiny.
Je proto zřejmé, že kritický stupeň syntézy Paclitaxelu představuje selektivní esterifíkace na C7 pomoci skupiny, kterou lze lehce a selektivně odštěpit. Až dosud se za klíčový meziprodukt považoval 7-triethy Isily Ideacetylbaccatin III. Publikovaný výtěžek derivatizace 10-deacetylbaccatinu III na 7-trieďiylsilyl-10-deacetylbaccatin III je při použití 5 až 20 mol silylaěního Činidla přibližně 85 %. Výtěžek následné acetylace, poskytující 7-triethylsilylbaccatin III je rov40 něž asi 85 %.
Patenty US 5 621 121 a US 5 637 723 popisují syntézu taxanů věetně Paclitaxelu reakcí vhodně chráněného baccatinu III nebo 10-deacetylbaccatinu III s kyselinou oxazolidin-5-karboxylovou, která má v poloze 2 fenylovou skupinu, substituovanou alkoxylovými skupinami (US 5 621 121) nebo trihaloalkylovými skupinami, zvláště trichlormethylem (US 5 637 723); a následnou deprotekcí (odštěpením chránících skupin) otevřením oxazolidinového kruhu.
Zvláště vhodné chránící skupiny zahrnují skupinu silylovou, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou nebo 2-{2-(trichlormethyl)propoxy)karbonylovou.
V podstatě stejné postupy lze rovněž použít pro přípravu Docetaxelu, jiného známého taxanového derivátu, Široce používaného v klinické praxi.
-1 CZ JU1/UZ BO
Podstata vynálezu
V současné době byl nalezen způsob výroby taxanů, zvláště Paclítaxelu a Docetaxelu, který 5 dosahuje vyšších výtěžků než ostatní známé postupy.
Způsob výroby podle předloženého vynálezu, iak je uveden na následujícím schématu, zahrnuje:
a) současné chránění hydroxylových skupin 10-deacetylbaccatinu lil v poloze 7 a 10 trichlorio acetylovými skupinami;
b) následnou esterifikaci hydroxylu v poloze 13 sloučeninou o vzorci VII:
(VII), ve které R představuje terciární butoxykarbonyl, benzoyl nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické kyseliny a R) představuje fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl;
c) odstranění chránících trichloracetylových skupin;
d) případnou selektivní acetylací hydroxylu v poloze 10, a to pro sloučeniny, ve kterých je R2 acetyl;
e) kyselinou hydrolýzu oxazolidinového kruhu.
-2UUlfUJi uu
Schéma
o
T3
O
Λ íU * >—I
X
Ψ
Λ o
-H >1 υ
II II υ ή o o α η
Způsob výroby podle předloženého vynálezu se liší od předchozích způsobů tím, že použitý sled reakcí poskytuje jednodušší postup než dosavadní, výše uvedené způsoby, a přináší pozoruhodné zlepšení výtěžků.
Stupeň a) se běžně provádí anhydridem trichloroctové kyseliny ve vhodných rozpouštědlech a za i o přítomnosti zásad, jako je pyridin, triethylamin a podobně.
Esterifikace derivátem oxazolidin-5-karboxylové kyseliny se provádí za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo jiná známá činidla, a to v bezvodém organic-3LL MlfVL Bt) kém rozpouštědle, zvláště v alifatickém, aromatickém nebo chlorovaném uhlovodíku při teplotách, pohybujících se od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla.
Výsledný oxazolidínový ester se pak zbaví chránících skupin tím, že se trichloracetylové skupiny v poloze 7 a 10 odštěpí působením NH4OH/NH4CI v alifatickém alkoholu, s výhodou v methanolu.
Selektivní acetylace hydroxylu v poloze 10 se provádí acetanhydridem za přítomnosti solí ceru III, scandia nebo ytterbia, v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo ethylacetát při teplotách od 5 do 40 °C.
Působením organických nebo anorganických kyselin v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran při teplotách, pohybujících se od asi -2 °C do +2 °C, vznikají požadované taxanové deriváty. Zvláště výhodné je použití kyseliny mravenčí při teplotě 0 °C.
Oxazolidinové meziprodukty jsou známé nebo je lze připravit známými postupy, reakcí isoserinového esteru s 4-methoxybenzaldehydem.
Pro tvorbu oxazolidinu je zvláště důležitá volba anisaldehydu, a to proto, že na rozdíl od postupů, popsaných v US 5 621 121, US 5 637 723 (Rhóne-Poulenc Rorer) a US 5 821 363 (Upjohn), lze oxazolidinovou kyselinu lehce krystalovat a upravit poměr izomerů na hodnotu 95 : 5, což je velmi užitečné a výhodné pro následující krok. Nadto je oxazolidinkarboxylová kyselina, získaná pomocí anisaldehydu, zvláště stálá v průběhu odštěpení chránícího trichloroctového esteru a následné acetylace. Za těchto podmínek nejsou 2,4-hJ i methoxy benzaldehyd, použitý v patentu
US 5 821 363, nebo chloral nebo p-trichlormethylbenzaldehyd, použité v patentech US 5 621 121 a US 5 637 723 (Rhóne-Poulenc Rorer), dostatečně stálými látkami.
Způsob výroby podle předloženého vynálezu poskytuje kromě Paclitaxelu (R = benzoyl, Ri = fenyl) a Docetaxelu (R = terciární butoxykarbonyl, Ri = fenyl) s výhodou a pohodlně i další taxa30 nové deriváty.
Sloučeniny o vzorci IV nebyly dosud popsány a jsou proto dalším předmětem vynálezu, a to jako meziprodukty, vhodné pro syntézu taxanových derivátů.
Následující příklady ozřejmují vynález podrobněji.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava 7,10-bis(trichloracetyi)-10-deacetylbaccatinu III
K roztoku 10 g 10-deacetylbaccatinu III (18,4 mmol) ve 125 ml suchého methylenchloridu a 42 ml pyridinu se přidá po kapkách 4,77 ml anhydridů kyseliny trichloroctové (42,32 mmol). Reakční směs se míchá po dobu tří hodin nebo v každém případě do dokončení reakce; kontrola se provede tenkovrstvou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexan/ethylacetát 5:5 jako eluentu. Po skončení reakce se přidá 5 ml methanolu k odstranění přebytku anhydridů kyse50 líny trichloroctové a nato voda. Organická vrstva se pro odstranění pyridinu důkladně promyje HCl (0,lM roztok ve vodě); organická vrstva se pak usuší pomocí MgSOí a odpaří ve vakuu do sucha. Získá se světle žlutá pevná látka (17 g), která po krystalizaci z chloroformu vykazuje následující chemické a spektroskopické údaje:
IR (KBr)3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 cm1;
-4Vtí JUl / Ví υυ 'H-NMR (200 MHz); δ 8,11 (Bz AA'), 7,58 (BzC), 7,46 (Bz BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, HH-2), 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H20b), 4,02 (d, J - 6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 a 1,11 (s, H5 16, H-l 7), teplota tání - 172 až 175 °C, [a]D -36° (methanol, C = 0,6),
Příklad 2 i o Příprava 13-(2-(4-methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-feny loxazolidyl)» 10-deacetylbaccatinu III g 7,10-bistrichloracetyl-lO-deacetylbaccatinu III se rozpustí v 250 ml suchého toluenu; k roztoku se přidá za míchání 12,6 g 244-methoxyfenyl)-N-benzoyM-fenyloxazolidÍn-5karboxylové kyseliny a 6 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá přes noc při 40 °C, zfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 300 ml směsi methanol/tetrahydrofuran a k roztoku se přidá 24 ml 2 mol.l1 roztoku vodného NH3. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu na malý objem, zředí vodou a vytřepe do ethylacetátu. Extrakt se odpaří do sucha a odparek se čistí na sloupci silikagelu, přičemž se produkt eluuje směsí ethylacetát/petroletherl : 1.Získá se 16,8 g žádané látky o teplotě tání 135 °C a [a]D = -58° (methanol, C =
0,5).
Příklad 3
Příprava 13-(2™{methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolÍdyl)baccatinu III
K roztoku 13,7 g produktu získaného v příkladu 2, v 200 ml tetrahydrofuranu, se přidá 56 ml 10% suspenze CeCl3.7H2O v tetrahydrofuranu a poté 5,5 ml acetanhydridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří se na malý objem. Pak se směs zředí vodou a produkt se vytře30 pe do ethylacetátu. Získá se 12 g (84 %) 13-(2-(4-methoxybenzyliden)-4-benzoyI-4-fenyloxazolidyl)baccatinu 111 s následujícími fyzikálními a spektroskopickými údaji:
'H-NMR: 8,07 (d, Bz), 7,60-7,19 (m, arom.), 7,48 - 6,90 (AA', BB', p-OMePh), 6,33 (s, H10), 5,67 (d, J = 5 Hz, H-2), 5,56 (brs, H-3'), 4,93 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,90 (br s, H-2'), 4,45 (m, H-7), 4,28 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,16 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,82 (s, OMe), 2,27 (s, Ac), 2,08 (s, OAc), 1,66 (s, H-19), 1,29 - 1,16 (s, H-16, H-I7), teplota tání 146 °C, [a]D = -62° (MeOH, C = 0,8).
Příklad 4
Příprava Paclitaxelu g 13-(2-(4-methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolidyl)baccatinu III se rozpustí v 50 ml 45 tetrahydrofuranu; k roztoku se při teplotě 0 °C přidá 5 ml kyseliny mravenčí. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 0 °C, nato se zředí vodou. Kyselina mravenčí se neutralizuje pomocí KHCO3 a suspenze se opakovaně vytřepe ethyíacetátem. Ethylacetátové extrakty (výtřepky) se promyjí vodou a odpaří na malý objem. Po krystalizaci z téhož rozpouštědla se získá 10,5 g Paclitaxelu, který má fyzikálně chemické a spektroskopické údaje shodné s údaji v literatuře.
-5CZ. JUI fV& »o
Příklad 5
Příprava Docetaxelu g 7,10-bistrichloracetyl-lO-deacetylbaccatinu III se rozpustí v 250 ml suchého toluenu; k roztoku se za míchání přidá 11,6 g 2-(4-methoxyfenyl)-N-terc-butoxykarbony 1-4-fenyloxazolidin-5-karboxyIové kyseliny a 6 g dicyklokarbodiimidu. Směs se míchá přes noc při 40 °C, pak se reakční směs zfiltruje a odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 300 ml směsi methanol/tetraio hydrofuran a přidají se 24 ml vodného 2 mol.1' NH3. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu na malý objem, zředí vodou a vytřepe do ethylacetátu. Extrakt se odpaří k suchu a 10 g odparku se rozpustí v tetrahydrofuranu a k roztoku se za teploty 0 °C přidá 5 ml kyseliny mravenčí. Reakční směs se míchá po 3 hodiny při 0 °C a nato se zředí vodou. Kyselina mravenčí se neutralizuje KHCO3 a suspenze se opakovaně vytřepe ethylacetátem. Organické extrakty (výtřepky) se promyjí vodou a odpaří na malý objem. Po krystalizací z téhož rozpouštědla se získá 9,2 g Docetaxelu, který má chemické, fyzikální a spektroskopické údaje shodné s údaji v literatuře.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY25 1. Způsob výroby taxanů o vzorci I kde R je terciární butoxykarbonyl, benzoyl nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické 30 kyseliny, R| je fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl a R2 je vodík nebo acetyl, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky v nichž sea) současně chrání hydroxylové skupiny 10-deacetylbaccatinu III v poloze 7 a 10 pomoct derivátu kyseliny trichloroctové;-6vz. JU* rv& r>ub) následně esterifikuje hydroxylová skupina v poloze 13 reakcí se sloučeninou o vzorci VII:kde R je terc-butoxykarbonyl, benzoyl nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické kyseliny a R| je fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl;c) odstraní trichloracetylové chránící skupiny; i o d) případně selektivně acetyluje hydroxylová skupina v poloze 10;e) kyselinou hydrolyzuje oxazolidinový kruh.
- 2. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že krok b) se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla a zásady.
- 3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako kondenzační činidlo používá dicyklohexylkarbodiimid a jako zásada pyridin.
- 4. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, 20 že trichloracetoxyskupiny v poloze 7 a 10 se odstraňují účinkem hydroxidu amonného/chloridu amonného v alifatických rozpouštědlech.
- 5. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že selektivní acetylace v kroku d) se provádí reakcí s acetanhydridem v přítomnosti solí ceru III,25 scandia nebo ytterbia.
- 6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že krok e) se provádí s organickými nebo anorganickými kyselinami v alifatických alkoholech nebo tetrahydrofuranu.
- -7\,ί-, *7 VI /V* 19 V7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí kyselinou mravenčí.
- 8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, 35 že se jím připravuje Paclitaxel, kde R je benzoyl, Ri je fenyl, R? je acetyl, nebo Docetaxel, kde R je terciární butoxykarbonyl, Ri je fenyl, R2 je H.
- 9. Meziprodukty o vzorci IV, (IV) ve kterém jsou R a R| definovány stejně, jako v nároku 1.
- 10. Meziprodukt o vzorci III, (III), kterým je 7,10-bis(trichloracetyl)-10-deacetylbaccatin III.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1999MI000417A IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013146A3 CZ20013146A3 (cs) | 2002-01-16 |
CZ301702B6 true CZ301702B6 (cs) | 2010-06-02 |
Family
ID=11382101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013146A CZ301702B6 (cs) | 1999-03-02 | 2000-02-23 | Zpusob výroby taxanu |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6500966B1 (cs) |
EP (1) | EP1157018B1 (cs) |
JP (1) | JP2002538155A (cs) |
KR (1) | KR100660663B1 (cs) |
CN (2) | CN1295223C (cs) |
AT (1) | ATE231499T1 (cs) |
AU (1) | AU759566B2 (cs) |
BR (1) | BR0008633A (cs) |
CA (1) | CA2361187C (cs) |
CZ (1) | CZ301702B6 (cs) |
DE (1) | DE60001265T2 (cs) |
DK (1) | DK1157018T3 (cs) |
ES (1) | ES2189747T3 (cs) |
HK (2) | HK1042490A1 (cs) |
HU (1) | HU229346B1 (cs) |
IL (1) | IL145216A0 (cs) |
IT (1) | IT1308636B1 (cs) |
NO (1) | NO327909B1 (cs) |
PL (1) | PL195906B1 (cs) |
PT (1) | PT1157018E (cs) |
RU (1) | RU2233276C2 (cs) |
SK (1) | SK286880B6 (cs) |
WO (1) | WO2000052003A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
EP1647552A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-19 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
KR101009467B1 (ko) | 2006-03-13 | 2011-01-19 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 |
KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ntn株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
WO2011134067A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | 6570763 Canada Inc. | Novel amino acid molecule and uses thereof |
WO2016098015A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Khashayar Karimian | New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof |
CN107056767B (zh) * | 2015-12-04 | 2022-07-15 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体 |
CN115232092A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-10-25 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-乙酰多西他赛的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998008832A1 (en) * | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing paclitaxel |
CZ283362B6 (cs) * | 1992-10-05 | 1998-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Způsob přípravy derivátů taxanu |
CZ286749B6 (cs) * | 1990-11-23 | 2000-06-14 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Způsob přípravy derivátů taxanu, nové takto získané deriváty a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
CA2195844C (en) * | 1994-07-26 | 2001-10-09 | Ezio Bombardelli | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity |
JP2964475B2 (ja) * | 1994-11-17 | 1999-10-18 | 田辺製薬株式会社 | バッカチン誘導体及びその製法 |
GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
-
1999
- 1999-03-02 IT IT1999MI000417A patent/IT1308636B1/it active
-
2000
- 2000-02-23 JP JP2000602230A patent/JP2002538155A/ja active Pending
- 2000-02-23 PL PL00349607A patent/PL195906B1/pl unknown
- 2000-02-23 CN CNB2003101149087A patent/CN1295223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 PT PT00916860T patent/PT1157018E/pt unknown
- 2000-02-23 EP EP00916860A patent/EP1157018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 CA CA002361187A patent/CA2361187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 HU HU0302750A patent/HU229346B1/hu unknown
- 2000-02-23 CZ CZ20013146A patent/CZ301702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 WO PCT/EP2000/001471 patent/WO2000052003A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-23 AU AU38060/00A patent/AU759566B2/en not_active Ceased
- 2000-02-23 IL IL14521600A patent/IL145216A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CN CNB008044236A patent/CN1133632C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 KR KR1020017011048A patent/KR100660663B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-23 BR BR0008633-9A patent/BR0008633A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-23 DK DK00916860T patent/DK1157018T3/da active
- 2000-02-23 RU RU2001124274/04A patent/RU2233276C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 ES ES00916860T patent/ES2189747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 AT AT00916860T patent/ATE231499T1/de active
- 2000-02-23 DE DE60001265T patent/DE60001265T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 US US09/913,891 patent/US6500966B1/en not_active Ceased
- 2000-02-23 US US11/025,830 patent/USRE40120E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 SK SK1226-2001A patent/SK286880B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-30 NO NO20014211A patent/NO327909B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104134A patent/HK1042490A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-18 HK HK04108044A patent/HK1065309A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ286749B6 (cs) * | 1990-11-23 | 2000-06-14 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Způsob přípravy derivátů taxanu, nové takto získané deriváty a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
CZ283362B6 (cs) * | 1992-10-05 | 1998-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Způsob přípravy derivátů taxanu |
WO1998008832A1 (en) * | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing paclitaxel |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301702B6 (cs) | Zpusob výroby taxanu | |
JP2009531446A (ja) | タキサン誘導体の合成のためのコンバージェントプロセス | |
KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
KR100846891B1 (ko) | 파클리탁셀의 제조방법 | |
JP4068663B2 (ja) | バッカチン誘導体の選択的保護のための方法及びタキサン合成へのその適用 | |
EP1383754B1 (en) | Process for making taxane derivatives | |
IL121599A (en) | Process for making paclitaxel | |
EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine | |
IL165436A (en) | 7, 10-bis-trichloroacetyl-10 deactylbaccatin iii |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190223 |