CZ286749B6 - Způsob přípravy derivátů taxanu, nové takto získané deriváty a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents
Způsob přípravy derivátů taxanu, nové takto získané deriváty a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286749B6 CZ286749B6 CZ1993965A CZ96593A CZ286749B6 CZ 286749 B6 CZ286749 B6 CZ 286749B6 CZ 1993965 A CZ1993965 A CZ 1993965A CZ 96593 A CZ96593 A CZ 96593A CZ 286749 B6 CZ286749 B6 CZ 286749B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- tert
- carbon atoms
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- -1 beta-naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IPXJETUWQNKECL-UONOGXRCSA-N (4s,5r)-2,2-dimethyl-4-(4-methylphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)O[C@H]1C(O)=O IPXJETUWQNKECL-UONOGXRCSA-N 0.000 description 5
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJQRXCXLFNBLDO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxypentane Chemical compound CCC(CC)(OC)OC FJQRXCXLFNBLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MXALXDNRLYPVEU-DTWKUNHWSA-N CC1=CC=C([C@H](N)[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C([C@H](N)[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 MXALXDNRLYPVEU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- UMSHXRVBYUKRDF-GHMZBOCLSA-N ethyl (2r,3r)-3-(4-methylphenyl)oxirane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1=CC=C(C)C=C1 UMSHXRVBYUKRDF-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FUSJIKIVYFVQHX-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl) 2-hydroxypropanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)C(C)O FUSJIKIVYFVQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJLKNHLMRSYGL-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(O)C(=O)OC1=CC=CC=C1C QVJLKNHLMRSYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNTZYNDHDKPQD-JGVFFNPUSA-N (2R,3S)-3-amino-3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=C(F)C=C1 MGNTZYNDHDKPQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound FN1C=CC(=O)NC1=O SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFNAZFCRKVPPD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n,n-diethylethanamine Chemical class CCN(CC)CC(Cl)(Cl)Cl JBFNAZFCRKVPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- DROMKHRRVLLBPM-NWDGAFQWSA-N CC1=CC=C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 DROMKHRRVLLBPM-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- LQHWMBMTTFZJIO-JGVFFNPUSA-N OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 LQHWMBMTTFZJIO-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N azidoalcohol Chemical compound ON=[N+]=[N-] UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GTYLWUZKRJYAJZ-UHFFFAOYSA-N dibutoxyborinic acid Chemical compound CCCCOB(O)OCCCC GTYLWUZKRJYAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I, ve kterém R znamená terc.butoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu, R.sub.1.n. znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 C, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 C, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 C, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 C, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu; nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 C, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 C, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 C, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 C, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu. Jsou popsány i nové deriváty taxanu obecného vzorce Ia, kŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů taxanu, nových takto získaných derivátů a farmaceutické kompozice, která tyto nově získané deriváty taxanu obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
V patentovém spisu EP-A-0 253 739 je popsána příprava taxolu z Taxoteru (4-acetoxy-2benzoyloxy-5-beta,20-epoxy-7beta, 1 Obeta-dihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-(3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxy)-(2R,3S)-propionát), který může být zase získán postupem popsaným v patentovém spisu EP-A-0 336 841, spočívajícím v kondenzaci 3terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-(chráněné)hydroxy-kyseliny na vhodně chráněný 10desacetylbaccatin III. Taxol a Taxoter mají protinádorové a protileukemické vlastnosti. Podle Chem. Abstr. 114 94569g (1991) jsou metabolity taxolu, které jsou hydroxylovanými deriváty na fenylovém jádře v poloze 3' nebo na fenylovém jádře benzoylového zbytku v poloze 2, výrazně méně účinné než taxol.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I
ve kterém R znamená terc.butoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu, Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se oxazolidin obecného vzorce II
-1 CZ 286749 B6
COOH (II) ve kterém Ar má výše uvedený význam, Boc znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu a a R7, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 uhlíkové 5 atomy a je případně substituována fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, nebo také Ró aR7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, kruh obsahující 4 až 7 členů, kondenzuje na taxanový derivát obecného vzorce III
ve kterém R'i znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce tvořenou 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou a R2 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce tvořenou 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém Ar, R'b R2, R^ a R7 mají výše uvedené významy, která se zpracuje v kyselém prostředí za použití minerální nebo organické kyseliny v alkoholu, jakým je methanol nebo ethanol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
-2CZ 286749 B6 ve kterém R'i a R2 mají výše uvedené významy, která se uvede v reakci s di-terc.butyldikarbonátem nebo benzoylchloridem zavádějícím terc.butoxykarbonylovou resp. benzoylovou skupinu na aminovou funkci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
ve které se ochranné skupiny R'j a R2 nahradí atomy vodíku za použití zinku v prostředí kyseliny octové nebo za použití minerální nebo organické kyseliny v alifatickém alkoholu v přítomnosti zinku.
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce II s taxanovým derivátem obecného vzorce III se v rámci způsobu podle vynálezu výhodně provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, a aktivačního činidla, například 4-dimethylaminopyridinu.
Předmětem vynálezu jsou také deriváty taxanu obecného vzorce la
(la) ve kterém R znamená terc.butoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice s protileukemickou a protinádorovou účinností, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden derivát taxanu výše uvedeného obecného vzorce la v čistém stavu nebo v kombinaci s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Předmětem vynálezu jsou konečně deriváty taxanu výše uvedeného obecného vzorce la pro léčení poruch způsobených abnormální proliferaci buněk u člověka a savců.
Jak již bylo uvedeno, výhodně se výše uvedená esterifíkace provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid jako dicyklohexylkarbodiimid, nebo karonátové činidlo, jakým je
2-dipyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je dialkylaminopyridin jako 4-dimethylaminopyridin, a reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jakým je benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě 60 až 90 °C.
Je obzvláště výhodné použít molámí přebytek kyseliny obecného vzorce II vzhledem k derivátu taxanu obecného vzorce III, přičemž kondenzační činidlo se použije ve stechiometrickém množství vzhledem ke kyselině obecného vzorce II a aktivační činidlo se použije ve stechiometrickém množství vzhledem k derivátu taxanu obecného vzorce III.
Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R'i má výše uvedený význam a R2 znamená 2,2,2trichlorethoxykarbonylovou skupinu, může být získána esterifikaci derivátu taxanu obecného vzorce III, ve kterém R'i má výše uvedený význam a R2 znamená trialkylsilylovou skupinu, a následnou substitucí trialkylsilylové skupiny 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou, přičemž se přechodně získá meziprodukt obecného vzorce IVa
(IVa) ve kterém Ar, R'b R^ a R7 mají výše uvedené významy.
Tato esterifíkace může být provedena za výše popsaných podmínek.
Sloučenina obecného vzorce IVa může být získána reakcí esteru obecného vzorce IV, ve kterém R2 znamená trialkylsilylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, s plynným chlorovodíkem v alkoholu, jakým je ethanol.
Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R2 znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa s 2,2,2-trichlorchlorformiátem v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin.
Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R2 znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, se uvede v reakci s minerální nebo organickou kyselinou, případně v alkoholu, za podmínek, které nemají žádný účinek na ochranné skupiny R'j a R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
-4CZ 286749 B6
ve kterém Ar a R'i mají výše uvedený význam a R2 znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu.
Obvykle se použije kyselina mravenčí, případně v alkoholu, jakým je ethanol, nebo plynný chlorovodík v alkoholu, jakým je ethanol.
Sloučenina obecného vzorce V se uvede v reakci se sloučeninou, která umožňuje zavést na aminovou funkci terc.butoxykarbonylovou nebo benzoylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém Ar, R a R'j mají výše uvedené významy a R2 znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu.
Obvykle se uvede v reakci di-terc.butyldikarbonát nebo benzoylchlorid se sloučeninou obecného vzorce VI v organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je terciární amin jako triethylamin.
Sloučenina obecného vzorce VI se převede na sloučeninu obecného vzorce I substitucí 2,2,2trichlorethoxykarbonylových skupin ve významech obecných substituentů R'i a R2 atomy vodíku, přičemž tato substituce nemá žádný účinek na zbytek molekuly.
Obvykle se sloučenina obecného vzorce VI uvede v reakci se zinkem v přítomnosti kyseliny octové při teplotě 30 až 60 °C nebo s minerální nebo organickou kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy a v přítomnosti zinku.
Sloučenina obecného vzorce ΙΠ může být připravena za použití reakčních podmínek, popsaných v evropském patentu EP 0336841.
Kyselina obecného vzorce II může být získána zmýdelněním v bazickém prostředí esteru obecného vzorce VII
(VII) ve kterém Ar, a R7 mají výše uvedené významy a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována fenylovou skupinou.
Obvykle se uvedené zmýdelnění provádí za použití minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lithný, sodný nebo draselný) nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan draselný), ve vodněalkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody, při teplotě 10 až 40 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Ester obecného vzorce VII může být získán reakcí methoxyalkenu, který je případně substituován jednou nebo několika arylovými skupinami (2-methoxypropen), gem-dimethoxyalkanu, který je případně substituován jednou nebo několika arylovými skupinami (2,2dimethoxypropan), nebo gem-dimethoxycykloalkanu obsahujícího 4 až 7 uhlíkových atomů, s derivátem fenylisoserinu obecného vzorce VIII
ArCOORo
Xζ (CH3)3CO-CO-NHOH (VIII) ve kterém Ar a R3 mají výše uvedené významy, vracemické formě nebo výhodně ve formě 2R,3S.
Obvykle se reakce methoxyalkenu nebo gem-dimethoxyalkanu nebo gem-dimethoxycykloalkanu se sloučeninou obecného vzorce VIII provádí v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné kyseliny, jakou je kyselina p-toluensulfonová, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Obzvláště vhodnými rozpouštědly jsou aromatické uhlovodíky (benzen, toluen a xylen).
Sloučenina obecného vzorce VIII může být získána acylací derivátu beta-fenylisoserinu obecného vzorce IX
ArCOORo )—(<K>
HgNOH ve kterém Ar a R3 mají výše uvedené významy.
Tato reakce se obvykle provádí tak, že se působí di-terc.butyldikarbonátem v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ester jako methyl- nebo ethylacetát, při teplotě 0 až 40 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
-6CZ 286749 B6
Derivát beta-fenylisoderinu obecného vzorce IX může být získán redukcí hydroxyazidu obecného vzorce X
Ar COOR
ve kterém Ar a R3 mají výše uvedené významy.
Obvykle se uvedená redukce provádí za použití vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladium na uhlí, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ethylacetát. S výhodou se pracuje při teplotě 0 až 50 °C. Uvedená hydrogenace se výhodně provádí za tlaku 0,1 až 0,5 MPa.
Sloučenina obecného vzorce X může být získána reakcí azidu alkalického kovu, jakým je azid sodný, s esterem kyseliny beta-fenylglycidové obecného vzorce XI
(xi) coor3 ve kterém Ar a R3 mají výše uvedené významy.
Obvykle se pracuje ve vodně-organické směsi, jakou je směs vody a tetrahydrofuranu, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Ester obecného vzorce XI může být získán dehydrohalogenací sloučeniny obecného vzorce XII
ve kterém Ar má výše uvedený význam, Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, a R4 a R5, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu.
Obvykle se pracuje v přítomnosti přebytku alkoxidu alkalického kovu, který se případně připraví in šitu, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě -80 až 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce XII může být získána reakcí aldehydu obecného vzorce XIII
Ar-CHO (XIII) ve kterém Ar má výše uvedený význam, s halogenidem obecného vzorce XIV
(XIV) ve kterém Hal, R4 a R5 mají výše uvedené významy, který byl předběžně anionizován.
Obvykle se pracuje v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery (diethylether) a halogenované alifatické uhlovodíky (methylenchlorid), při teplotě -80 až 25 °C v přítomnosti terciárního aminu (triethylamin) a enolizačního činidla (di—n—butyltriflát).
Sloučenina obecného vzorce XIV může být získána reakcí halogenidu kyseliny halogenoctové, výhodně bromidu kyseliny bromoctové, s odpovídajícím oxazolidinonem.
Protonová nukleární magnetickorezonanční spektra jsou stanovena v deuterovaném chloroformu. Podle charakteru bočního řetězce je použito následujícího číslování atomů:
Cyklický řetězec
Lineární řetězec
Použité zkratky mají následující významy:
s = singlet d = dublet dd = dublet dubletu t = triplet q = kvadruplet m = masif
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 0,5 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxobis-(2,2,2trichlorethoxy)-7beta, 1 Obeta-karbonyloxy-11-taxen-l 3alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-
3-(4-methyl-fenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionátu ve směsi 10 cm3 methanolu a 10 cm3 kyseliny octové se za míchání zahřívá pod atmosférou argonu až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k roztoku přidá 1 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při
-8CZ 286749 B6 teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom promyje 3 krát 10 cm3 dichlormethanu a filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
K získanému zbytku se přidá 20 cm3 destilované vody a pevný krystalický podíl se oddělí filtrací, 4 krát promyje 5 cm3 destilované vody a vysuší za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Získá se 0,25 g bílého nadýchaného produktu, který se chromatografuje na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se 20 cm3 frakce. Frakce 5 až 12 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C po dobu 16 hodin. Takto se získá 0,2 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxyl,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l l-taxe-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4methylfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionátu ve formě bílého nadýchaného produktu.
Stáčivost: /alfa/20 D = -32° (c = 0,1, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDC13, delta-ppm) 1,14 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17), 1,24 (s, 3H:-CH5 16 nebo 17), 1,35 (s, 9H:-C(CH3)3), 1,7 (s, 1H:-OH 1), 1,77 (s, 3H: -CH3 19), 1,85 (m, 1H:-(CH}-H 6), 1,87 (s, 3Η:-€Η3 18), 2,26 (m, 2H:-CH2- 14), 2,33 (s, 3H: -COCHj), 2,4 (s, 3H:CH3-C6H4), 2,6 (ddd, 1H, >6,5, 9,5 a 15 Hz:-(CH}-H 6), 3,38 (d, 1H, J=5,5 Hz:-OH 2'), 3,92 (d, 1H, J=7 Hz:-H 3), 4,18 (d, 1H, J=8 Hz:-(CH)-H 20), 4,22 (m, 2H: -H 7 a -OH 10), 4,33 (d, 1H, J=8 Hz:-(CH)-H 20), 4,6 (m, 1H:-H 2'), 4,96 (dd, 1H, J=l,5 a 9,5 Hz:-H 10), 5,22 (m, 1H:-H 3'), 5,4 (d, J=9 Hz:-NHCO-), 5,68 (d, 1H, J=7 Hz:-H 2), 6,2 (t, 1H, >9 Hz:-H 13), 7,23 (AB, 4H, JAB=8 Hz:CH3-C6H4), 7,5 /t, 2H, J=7,5 Hz:-OCOC6H5(-H 5)/, 7,62 /tt, 1H, J=1 a 7,5 Hz:-OCOC6H5-(C-H 4)/, 8,12 /d, 2H, J=7,5 Hz:-OCOC6H5 (-H 2 a -H 6)/.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)7beta,10beta-karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4methylfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5alfa,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/-(2R,3S)-propionátu v 5 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 0,037 g hydrogenuhličitanu sodného a potom po kapkách při teplotě blízké 20 °C roztok 0,108 g di-terc.butyldikarbonátu v 5 cm3 dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá směs 15 cm3 destilované vody a 20 cm3 dichlormethanu. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom reextrahuje 20 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,5 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-methylfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)propionátu ve formě bílého nadýchaného produktu.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/(2R,3S)-propionát může být připraven následujícím způsobem:
Roztok 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl4-(4-methylfenyl)/-(4S,5R)-oxazolidin-5-karboxylátu v 6 cm3 kyseliny mravenčí se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. K získanému zbytku se přidá 40 cm3 toluenu, načež se získaný roztok zahustí
-9CZ 286749 B6 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Stejná operace se opakuje se 40 cm3 toluenu. Získaný nadýchaný produkt se rozpustí v 50 cm3 dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 25 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje 25 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,65 g bílého nadýchaného produktu, který se chromatograficky přečistí na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se 20 cm3 frakce. Frakce 5 až 9 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,45 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10betabis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/-(2R,3S)-propionátu ve formě bílého nadýchaného produktu.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4—(4methylfenyl)/-(4S,5R)-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 0,4 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl)-(4S,5R)oxazolidin-5-karboxylové v 10 cm3 toluenu se přidá 0,247 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, 0,675 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxenu a 0,046 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se potom zahřívá za míchání po dobu 3 hodin na teplotu blízkou 80 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a k takto ochlazené směsi se potom přidá směs 20 cm3 dichlormethanu a 25 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací, načež se reextrahuje 15 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 1 g žlutého nadýchaného produktu, který se chromatograficky přečistí na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se 15 cm3 frakce. Frakce 3 až 6 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,6 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-texen-l 3alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl/-(4S,5R)-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého pěnového produktu.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen může být připraven způsobem popsaným v evropském patentovém spisu EP 0 336 841.
Kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl)-(4S,5R}-oxazolidm-5-karboxylová může být připravena následujícím způsobem:
K roztoku 0,54 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl)/-(4S,5R)oxazolidin-5-karboxylátu v 10 cm3 ethanolu se při teplotě blízké 25 °C přidá roztok 0,19 g hydrátu hydroxidu lithného ve 3 cm3 destilované vody. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 minut při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získaný zbytek se rozpustí ve 3,5 cm3 destilované vody, načež se dvakrát extrahuje 1 cm3 diisopropyloxidu. Vodná fáze se potom okyselí na hodnotu pH blízkou 1 přidáním 5 cm3 vodného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové, načež se 3 krát extrahuje 4 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,43 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl)-(4S,5R)-oxazolidin-5-karboxylové ve formě oranžového oleje.
-10CZ 286749 B6
Ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl)/-(4S,5R)-oxazolidin-5karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
Roztok 0,63 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/-(2R,3S)propionátu, 0,2 cm3 2-methoxypropenu a 3,4 mg pyridinium-p-toluensulfonátu v 18 cm3 toluenu se míchá po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom zahřívá až k varu a destilát se jímá do kalibrované nádobky, zatímco se po kapkách přidává roztok 1,25 cm3
2-methoxypropenu v 15 cm3 toluenu k reakční směsi tak, aby byl zachován stálý objem reakční směsi. Po 15 minutách destilace se přidá 3,4 mg pyridinium-p-toluensulfonátu, načež se v destilaci pokračuje ještě po dobu 15 minut. Objem jímaného destilátu činí 20 cm3. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C, načež se k reakční směsi přidají 2 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a extrahuje 2 krát 5 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,3 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,54 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl)/-(4S,5R)-oxazolidin-5karboxylátu ve formě žlutého oleje.
Ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/-(2R,3S)-propionát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 0,8 g ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/-(2R,3S)-propionátu ve 12 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 0,33 g hydrogenuhličitanu sodného a potom po kapkách při teplotě blízké 20 °C roztok 0,94 g di-terc.butyldikarbonátu ve 4 cm3 dichlormethanu. Získaný roztok se potom míchá po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 20 cm3 destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom reextrahuje 20 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahusti k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,65 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/(2R,3S)-propionátu tajícího při teplotě 130 °C.
Ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/-(2R,3S)propionát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 1,15 g ethyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/-(2R,3S)-propionátu ve 35 cm3 ethylacetátu se přidá 0,115 g 10% paladia na práškovém aktivním uhlí. Reakční směs se míchá za tlaku 120 kPA vodíku a při teplotě blízké 22 °C po dobu 8 hodin, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se promyje 5 cm3 ethylacetátu a filtráty se sloučí a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,83 g ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-methyl)/-(2R,3S)-propionátu ve formě světležluté pasty.
Ethyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(4-methylfenyl)/-(2R,3S)-propionát může být získán následujícím způsobem:
K roztoku 2,2 g ethyl-/3-(4-methylfenyl)/-(2R,3R)-oxiran-2-karboxylátu v 60 cm3 ethanolu se přidá 1,04 g azidu sodného a 0,86 g chloridu amonného. Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a 30 minut, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a k takto ochlazené reakční směsi se potom přidá směs 50 cm3 ethylacetátu a 50 cm3 destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje 50 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 2,4 g oranžového oleje, který se chromatografícky přečistí na 80 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém
-11CZ 286749 B6 poměru 90:10 a jímají se 50 cm3 frakce. Frakce 8 až 16 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,55 g ethyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(4methylfenyl)/-(2R,3S)-propionátu ve formě oranžového oleje.
Ethyl-/3-(4-methylfenyl)/-(2R,3R)-oxirankarboxylát může být získán následujícím způsobem:
K roztoku 2,3 cm3 ethanolu ve 40 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -75 °C, se přidá za udržování teploty -75 °C 25 cm3 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a potom po kapkách roztok 8,36 g 3-(2S,3R)-/2-brom-3-hydroxy-3-(4-methylfenyl)-l-oxopropyl/-4-methyl-5fenyl-2-(4S,5R)-oxazolidinonu ve 120 cm3 tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom ohřeje až na teplotu blízkou 0 °C, načež se na teplotě 0 °C udržuje po dobu jedné hodiny a potom se znovu ochladí na teplotu blízkou -75 °C. Za udržování teploty -75 °C se potom přidá roztok 5,04 g kyseliny citrónové ve 28 cm3 tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje až na teplotu 15 °C, načež se při teplotě 15 °C udržuje po dobu jedné hodiny. Potom se kní přidá směs 40 cm3 destilované vody a 200 cm3 diethyletheru. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje 2 krát 50 cm3 diethyletheru. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 5,3 g oranžového oleje, který se chromatograficky přečistí na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 50 cm3. Frakce 10 až 20 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá po krystalizaci z diisopropyloxidu 2,2 g ethyl-/3-(4-methylfenyl)/-2-(2R,3R)-oxirankarboxylátu tajícího při teplotě 66 °C.
3-(2S,3R)-/2-Brom-3-hydroxy-3-{4-methylfenyl)-l-oxopropyl/-4-methyl-5-fenyl-2(4S,5R)-oxazolidin může být získán následujícím způsobem:
K roztoku 35,8 g 3-(2-brom-l-oxoethyl)-4-methyl-5-fenyl-2-(4S,5R)-oxazolidinonu ve 300 cm3 bezvodého diethyletheru se při teplotě blízké 20 °C přidá 23,4 cm3 triethylaminu a potom po kapkách 135 cm3 1M roztoku di-n-butylbortriflátu v dichlormethanu. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou -75 °C a k takto ochlazené reakční směsi se při teplotě -75 °C přidá 10,64 cm3 4-methylbenzaldehydu, načež se reakční směs znovu zahřeje až na teplotu blízkou 20 °C a na této teplotě se potom udržuje po dobu 18 hodin. Potom se přidá 100 cm3 nasyceného roztoku hydrogensíranu sodného a vodná fáze se oddělí dekantací a 2 krát reextrahuje 100 cm3 diethyletheru. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 69 g hnědého oleje, který se chromatograficky přečistí na 2000 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce o objemu 200 cm3. Frakce 16 až 24 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá po krystalizaci z diisopropyloxidu 17 g 3-(2S,3R)-/2-brom-3-hydroxy-3-(4methylfenyl)-l-oxopropyl/—4-methyl-5-fenyl-2-(4S,5R)-oxazolidinonu tajícího při teplotě 139 °C.
3-(2-Brom-l-oxoethyl)-4-methyl-5-fenyl-2-(4S,5R)-oxazolidinon může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 106,2 g 4-methyl-5-fenyl-2-(4S,5R)-oxazolidinonu v 1080 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu blízkou -75 °C, se přidá 375 cm3 1,6M roztoku nbutyllithia v hexanu a potom po kapkách 62,6 cm3 bromacetylbromidu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké -70 °C po dobu jedné hodiny a 30 minut, načež se znovu zahřeje až na teplotu blízkou -10 °C a k takto ohřáté směsi se potom přidá 600 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje 500 cm3 diethyletheru. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého
-12CZ 286749 B6 tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 201 g žlutého oleje, kteiý se chromatograficky přečistí na 4000 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 10 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 66:33 a jímají se frakce o objemu 500 cm3. Frakce 4 až 13 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 139,5 g 3-(2-brom-l-oxoethyl)-4-methyl-5-fenyl-2(4S,5R)-oxazolidinonu ve formě světležlutého oleje.
Postupuje-li se stejně jako v příkladu 1, avšak za použití výchozího oxazolidinového derivátu obecného vzorce:
R
potom se získají následující sloučeniny:
(2R,3S)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta-l Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-methylfenyl)-2-hydroxypropionát, (R = 2-methyl);
(2R,3S)—4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-methylfenyl)-2-hydroxypropionát, (R = 3-methyl);
(2R,3S)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta-l Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxypropionát, (R = methoxy);
(2R,3S)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-trifluormethylfenyl)-2-hydroxypropionát, (R = trifluormethyl);
(2R,3S)-4—Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta-l Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxypropionát, (R = hydroxy);
(2R,3S)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-10beta-trihydroxy-9-oxo-lltaxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxypropionát, (R=F,F);
(2R,3S)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta-l 0beta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-hydroxykarbonylfenyl)-2-hydroxy propionát, (R = -(CO)-OH);
-13CZ 286749 B6 (2R,3S)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-acetylaminofenyl)-2-hydroxypropionát, (R = -NH-(CO)-CH3);
(2R,3S)—4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxypropionát, (R = -N(CH3)2.
Příklad 2
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, potom se z 4-acetoxy-2alfa-benzoyIoxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1taxen-13alfa-yl-/3-terc.-butoxykarbonylamino-3-(2-fluorfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)propionátu získá 0,17 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10betatrihydroxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-fluorfenyl)-2hydroxy/-(2R,3S)-propionátu ve formě bílé pevné pěny.
Stáčivost: /alfa/20 D = -42 °C (c = 0,58, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, delta-ppm) 1,14 (s, 3H:-CH7 16 nebo 17), 1,25 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17), 1,32 (s, 9H:-C(CH3)3), 1,76 (s, 3H:-CH3 19), 1,86 (m, 1H:-(CH)-H 6), 1,93 (s, 3H:-CH3 18), 2,22 (dd, 1H, J=9 a 16Hz:-(CH)-H 14), 2,37 (dd, 1H, J=9 a 16 Hz:-(CH)-H 14), 2,45 (s, 3H:-COCH3), 2,6 (m, 1H:-(CH>-H 6), 3,35 (s, 1H:-OH 2'), 3,94 (d, 1H, J=7 Hz:-H 3), 4,26 (AB, 2H, Jab=9 Hz:-CH2-20), 4,28 (dd, 1H, J=7 a 12 Hz:-H 7), 4,62 (m, 1H:-H 2'), 4,98 (d, 1H, J=9 Hz:-H 5), 5,23 (s, 1H:-H 10), 5,45 a 5,58 (d a d, každý 1H, J=10 Hz:-CH-NHCO-)> 5,7 (d, 1H, J=7 Hz:-H 2), 6,28 (t, 1H, J=9 Hz:-H 13), 7,06 až 7,4 (m, 4H: F-QHJ, 7,5 /t, 2H, J=8 Hz:-OCOC6H5(-H 3 a-H 5)/, 7,61 /t, 1H, J=8 Hz:-OCOC6H5(-H 4)/, 8,13 /d, 2H, J=8 Hz:-OCOC6H5(-H 2 a -H 6)/.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, potom se z odpovídajících výchozích látek připraví následující meziprodukty:
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-(2-fluorfenyl)/(2R,3S)-propionát ve formě bílé pěny,
4-acetoxy-2 alfa-benzoy loxy-5 beta, 2 0-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2tr ichlorethoxy)karbony loxy-11 -taxen-13 alfa-y l-/3-amino-2-hydroxy-3-(2-fluorfeny 1 )/— (2R,3S)-propionát ve formě bílé pěny,
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2— trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(2fluorfenyl)/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát ve formě bílé pěny, kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(2-fluorfenyl)-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylová ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 164 °C, ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(2-fluorfenyl)/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(2-fluorfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 99 °C,
-14CZ 286749 B6 ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-(2-fluorfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 73 °C, ethyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(2-fluorfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-(2-fluorfenyl)/-2-(2R,3R)-oxirankarboxylát ve formě žlutého oleje a
3- (2S,3R)-/2-brom-3-hydroxy-3-(2-fluorfenyl)-l-oxopropyl/-4-methyl-5-fenyl-2-(4S,5R)oxazolidinon ve formě žluté pěny.
Příklad 3
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, potom se z 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-lltaxen-13alfa-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-chlorfenyI)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionátu získá 0,35 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-chlorfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)propionátu ve formě bílé pěny.
Stáčivost: /alfa/20 D = -27° (c = 0,97, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, delta-ppm) 1,15 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17), 1,25 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17), 1,35 (s, 9H;-C(CH3)3), 1,77 (s, 3H:-CH3 19), 1,9 (m, 1H:-(CH)-H 6 a s, 3H:-CH3 18), 2,3 (d, 2H, J=8,5 Hz-CJL 14), 2,39 (s, Stt-COCHj), 2,6 (m, 1H:(CH)-H 6), 3,48 (s, 1H:-OH 2'), 3,92 (d, 1H, J=7 Hz:-H 3), 4,24 (dd, 1H, J=7 a 12 Hz:-H 7), 4,26 (AB, 2H, Jab=9 Hz:-CH2- 20), 4,61 (s, 1H:-H 2'), 4,96 (d, 1H, J-9 Hz:-H 5), 5,24 (s, 1H:-H 10), 5,26 (m, 1H:-H 3'), 5,43 (d, 1H, J=9 Hz:-NHCO), 5,68 (d, 1H, J=7 Hz:-H 2), 6,25 (t, 1H, J=8,5 Hz:-H 13), 7,35 (m, 4H:C1-C6H4), 7,5 /t, 2H, J=8 Hz:-OCOC6H5 (-H 3 a -H 5)/, 7,62 /t, 1H, J=8 Hz:-OCOC6H5 (-H 4)/, 8,10 /d, 2H, J=8 Hz:-OCOC6H5 (-H 2 a -H 6)/.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, potom se z odpovídajících výchozích látek připraví následující meziprodukty:
4- acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)-ll-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-chlorfenyl)-2hydroxy/-(2R,3 S)-propionát,
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-chlorfenyl)/(2R,3S)-propionát ve formě bílé pěny,
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4chlorfenyl)/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát ve formě bílé pěny, kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4-(4-chlorfenyl)-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylová ve formě bezbarvého oleje, ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-chlorfenyl)/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát ve formě žlutého oleje,
-15CZ 286749 B6 ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-chlorfenyl)/-(2R,3Sj-propionát ve formě krémově zbarvených krystalů tajících při teplotě 117 °C, ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-chlorfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě hnědého oleje, ethyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(4—chlorfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-(4-chlorfenyl)/-2-(2R,3R)-oxirankarboxylát ve formě žlutého oleje a
3- (2 S,3 R)-/2-brom-3-hydroxy-3-(4-chlorfeny 1)— 1 -oxopropy I/—4-methy 1-5-feny 1—2—(4S, 5 R)oxazolidinin ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 140 °C.
Příklad 4
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, potom se z 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)propionátu získá 0,15 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10betatrihydroxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa—yl-/3-terc.butoxy-3-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxy/(2R,3S)-propionátu ve formě bílé pěny.
Stáčivost: /alfa/20 D = -32° (c = 0,47, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, delta-ppm) 1,15 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17), 1,25 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17), 1,38 (s, 9H:-C(CH3)3), 1,7 (m, 1H:-OH 1), 1,78 (s, 3H:-CH3 19), 1,88 (m, 1H:-(CH)-H 6 a s, 3H:-CH3 18), 2,28 (d, 2H, J=8,5 Hz:-CH2 14), 2,38 (s, 3H:-COCH3), 2,6 (m, 1H:-(CH)-H 6), 3,4 (m, 1H:-OH 2'), 3,8 (s, 3H:-C6H4OCH3), 3,92 (d, 1H, J=7 Hz:-H 3), 4,2 a 4,33 (2d, každý 1H, J=9 Hz:-CH2 20), 4,25 (m, 1H:-H 7), 4,1 až 4,4 (m šiř., 1H:-OH 10), 4,59 (m, 1H:-H 2'), 4,95 (d, 1H, J=9 Hz:-H 5), 5,2 a 5,37 (2m, každý 1H:-CH-NHCOO~), 5,22 (s, 1H:-H 10), 5,69 (d, 1H, J=7 Hz:-H 2), 6,22 (t, 1H, J=8,5 Hz:-H 13), 6,92 /d, 2H, J=8 Hz:-C6H4-OCH3 (-H 3 a-H 5)/, 7,31 /d, 2H, J=8 Hz:-C6H4OCH3 (-H 2 a -H 6)/, 7,45 /t, 2H, J=Hz:-OCOC6H5 (-H 3 a -H 5)/, 7,62 /t, 1H, J=8 Hz: -OCOC6H5 (-H 4)/, 8,11 /d, 2H, J=8 Hz:-OCOC6H5 (-H 2 a -H 6)/.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, potom se z odpovídajících výchozích látek připraví následující meziprodukty:
4- acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionát ve formě bílé pěny,
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10bta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-2hydroxy/-(2R,3S)-propionát ve formě bílé pěny,
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2,2-dimethyl4-(4-methoxyfenyl)/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát ve formě bílé pěny, kyselina 3-terc.butoxy-2,2—dimethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylová ve formě bílé pěny,
-16CZ 286749 B6 ethyl-/3-terc.butoxy-2,2-dimethyl—4-(4-methoxyfenyl)/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 135 °C, ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-(4-methoxyfenyl)/-2-(2R,3R)-oxirankarboxylát ve formě žlutého oleje a
3- (2S,3R)-/2-brom-3-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-oxopropyl/-4-methyl-5-fenyl/-2(4S,5R)-oxazolidinon ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 130 °C.
Příklad 5
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, potom se z 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)propionátu získá 0,08 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-y l-/3-terc .butoxykarbony lamino-3-(4-fluorfeny 1)—2— hydroxy/-(2R,3S)-propionátu ve formě bílé pěny.
Stáčivost: /alfa/20 D = -35° (c = 0,49, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDCI3, delta-ppm) 1,14 (s, 3H):-CH3 16 nebo 17), 1,25 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17), 1,35 (s, 9H:-C(CH3)3, 1,7 (m, 1H:-OH 1), 1,77 (s, 3H: -Cli 19), 1,87 (m, 1H:-(CH)-H 6), 2,3 (d, 2H, J=9 Hz:-C-H, 14), 2,36 (s, 3H:-COCH3),
2,6 (m, 1H:-(CH)-H 6), 3,43 (m, 1H:-OH 2'), 3,93 (d, 1H, J=7 Hz:-H 3), 4,2 a 4,33 (AB, 2H, Ja_b=8 HZ.-CH2 20), 4,23 (m, 1H:-H 7), 4,6 (m, 1H:-H 2'), 4,96 (dd, 1H, J=2 a 10,5 Hz:-H 5), 5,22 (s, 1H:-H 10), 5,25 (m, 1H:-H 3'), 5,42 (d, 1H, J=Hz:-CH-NHCO-), 5,7 (dd, 1H, J=7 Hz: -H 2), 6,24 (t, 1H, J=9 Hz:-H 13), 7,09 /t, 2H, J=8,5 Hz:F-C6H4 (-H 3 a -H 5)/, 7,38 /dd, 2H, J=8,5 Hz:F-C6H4 (-H 6)/, 7,5 /t, 2H, J=8,5 Hz:-OCOC6H5(-H 3 a -H 5)/, 7,62 /t, 1H, J=8,5 Hz: -OCOC6H5(-H 4)/, 8,1 /d, 2H, J=8,5 Hz:-OCOC6H5(-H 2 a -H 6)/.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, potom se z odpovídajících výchozích látek připraví následující meziprodukty:
4- acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionát ve formě bílé pěny,
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1 -taxen-13 alfa-y l-/3-amino-2-hy droxy-3-(4-fluorfeny 1)/— (2R,3S)-propionát ve formě bílé pěny,
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4fluorfenyl)/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát ve formě bílé pěny,
-17CZ 286749 B6 kyselina 3-terc.butoxy-2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylová ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-fluorfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 116 °C, ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-fluorfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 105 °C, ethyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(4-fluorfenyl)/-(2R,3S)-propionát ve formě žlutého oleje, ethyl-/3-(4-fluorfenyl)/-2-(2R,3S)-oxirankarboxylát ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 40 °C a
3-(2S,3R)-/2-brom-3-hydroxy-3-(4-fluorfenyl)-l-oxopropyl/-4-methyl-5-fenyl-2-(4S,5R)oxazolidinon.
Příklad 6
K roztoku 5,52 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové ve 350 cm3 toluenu se přidá 3,55 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Získaný roztok se míchá po dobu 10 minut při teplotě 20 °C, načež se k němu přidají 3 g 4,10beta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-l 1taxenu /připraveného postupem, popsaným J-N. Denis-em a kol. vJ. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988)/ a 52 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu blízkou 80 °C, načež se po ochlazení reakční směsi na teplotu blízkou 20 °C přidá 250 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje 2 krát 200 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Získá se 10,8 g oranžového oleje, který se přečistí mžikovou chromatografíi, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5. Po zahuštění k suchu frakcí 60 až 73 za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 3,7 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7betatriethylsilyloxy-1 l-taxen-13alfa-y!-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2—dimethytyl-fenyl/-5(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě žluté pěny.
Stáčivost: /alfa/2°o = -45,3° (c = 0,5, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz posuny v ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (řetězec), 6,5 ppm s, 1H, H-10, 6,25 ppm t, 1H, H-13, 5,15 ppm m, 1H, CHN (H-4'), 4,5 ppm m, 2H, CHO (H-5')+ H-7, 4,15 a 4,25 ppm 2d, 2H, H-20, 1,25 ppm s, 15, C(CH3)3-2CH3 taxenového cyklu, 0,98 ppm t, 9H, CH3CSi, 0,6 ppm q, 6H, CH2Si.
g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13 alfa-yl-/3-terc .butoxykarbony l-2,2-dimethyI-4-fenyl/-5-(4S,5 R)oxazolidinkarboxylátu se přidá k 60 cm3 IN ethanolového roztoku plynného chlorovodíku, udržovaného na teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá 250 cm3 dichlormethanu a potom směs 30 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 cm3 vody. Organická fáze se oddělí dekantací, vysuší nad
-18CZ 286749 B6 síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Získá se 2,8 bílé pěny, která se přečistí mžikovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C frakcí 15 až 30 se získá 2,33 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-dihydroxy-9-oxo-l 1-taxen13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě žluté pěny.
Stáčivost: /alfa/2°o = -65,1° (c = 1, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, posuny v ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (řetězec), 6,3 ppm m, 2H, H-10 a H-13, 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-^z), 4,5 ppm d, 1H, CHO (H5'), 4,45 ppm m, 1H, H-7, 4,1 a 4,3 ppm 2d, 2H, H-20, 1,05 až 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3.
K roztoku 2,3 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-dihydroxy-9oxo-1 l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu se po kapkách přidá v průběhu 10 minut 0,4 cm3 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá 0,36 cm3 2,2,2-trichlorethylchlorfonniátu. Reakční směs se udržuje po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C, načež se k ní znovu přidá 0,36 cm3 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu a teplota 80 °C se udržuje po dobu 30 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu blízkou 20 °C se přidá 175 cm3 vody, 175 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 cm3 dichlormethanu. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom se extrahuje 2 krát 25 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Získá se 2,8 g bílé pěny, která se přečistí mžikovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C frakcí 28 až 42 se získá 2,57 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílé pěny.
Stáčivost: /alfa/2°D = -55° (c = 0,5, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, posuny v ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (řetězec), 6,4 ppm s, 1H, H-10, 6,25 ppm t, 1H, H-13, 5,6 ppm dd, 1H, H-7, 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4'), 5,05 a 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CC13, 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5'), 4,1 a 4,3 ppm 2d, 2H, H-20, 1,05 až 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3.
Roztok 3,2 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-
4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve 32 cm3 kyseliny mravenčí se míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Získaný zbytek se rozpustí ve 150 cm3 dichlormethanu a tento roztok se promyje 50 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Získá se 2,74 g krémově zbarvené pěny, která se přečistí mžikovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Po zahuštění frakcí 13 až 25 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 2,17 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-ethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-
3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu ve formě bílé pěny.
-19CZ 286749 B6
Stáčivost: /alfa/20 D = -60,2° (c = 0,5, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, posuny v ppm) 7,4 až 7,25 ppm m, 5H, C6H5 (řetězec), 6,4 ppm s, 1H, H-10, 6,15 ppm t, 1H, H-13, 5,55 ppm dd, 1H, H-7, 5,05 a 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CC13, 4,35 ppm m, 2H, H-2' a H-3', 4,15 a 4,3 ppm 2d, 2H, H-20.
4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2— trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3 S)propionát může být rovněž připraven následujícím způsobem:
Roztok 0,1 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-
4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve směsi 1,4 cm3 3,4N ethanolového roztoku plynného chlorovodíku a 0,6 cm3 dichlormethanu se míchá po dobu 7 hodin při teplotě blízké 20 °C. Potom se k reakční směsi přidají 2 cm3 dichlormethanu, 1 cm3 vody a 1 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Získá se 0,1 g žluté pěny, která se přečistí mžikovou chromatografii, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Po zahuštění frakcí 14 až 20 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 0,023 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3 S)propionátu ve formě bílé pěny.
K míchanému roztoku 2,1 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lhydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-/3-amino-2hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu v 52,5 cm3 ethylacetátu se přidá směs 140 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 140 cm3 vody. Potom se v průběhu 2 minut přidá 0,277 cm3 benzoylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě blízké 24 °C, načež se vodná fáze dekantuje a potom extrahuje 3 krát 50 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Získá se 2,3 g krémové zbarvené pěny, která se přečistí mžikovou chromatografii, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Po zahuštění frakcí 31 až 38 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 2,03 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxen-13alfayl-/3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu ve formě bílé pěny.
Stáčivost: /alfa/20 D = -41,9° (c = 0,5, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, posuny v ppm) 8,15 ppm d, 2H |, 7,8 ppm d, 2H | 2xC6H5CO+C6H5 (řetězec), 7,6 ppm t, 1H |, 7,6 až 7,3 ppm m, 10H |, 7,05 ppm d, 1H, NH, 6,35 ppm s, 1H, H-10, 6,2 ppm t, 1H, H-13, 5,8 ppm dd, 1H, H-3', 5,55 ppm dd, 1H, H-7, 5,05 a 4,62 ppm 2d, 2H, CH2CC13, 4,8 ppm d, 1H, H-2', 4,2 a 4,35 ppm 2d, 2H, H-20.
4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-yl/-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenyl/(2R,3S)-propionát může být převeden na taxol nahražením 2,2,2-trichlorethoxykarbonylové skupiny atomem vodíku za použití zinku v přítomnosti kyseliny octové postupem, popsaným v patentovém spisu EP 0 253 738.
Kyselina 3-terc.butoxy-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylová může být připravena následujícím způsobem:
-20CZ 286749 B6
K míchanému roztoku 12,8 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)oxazolidinkarboxylátu ve 200 cm3 ethanolu se přidá v 10 minutách roztok 4,62 g hydrátu hydroxidu lithného v 80 cm3 vody. Po dalších 10 minutách míchání se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získaný zbytek se rozpustí v 70 cm3 vody a tento roztok se extrahuje 3 krát 20 cm3 isopropyloxidu. Vodná fáze se potom okyselí na hodnotu pH blízkou 2,6 přidáním asi 100 cm3 IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje 50 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 11,3 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové ve formě žlutého oleje.
Stáčivost: /alfa/20 D = -3,3° (c = 0,8, CHC13), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, posuny v ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6Hj,
5.2 ppm m, 1H, CHN, 4,55 ppm d, 1H, CHO, 1,85 ppm s, 3H, C-CH3, 1,75 ppm s, 3H, C-CH3,
1.2 ppm m, 9H, C(CH3)3.
Ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem:
Roztok 11,7 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu,
3.6 cm3 2-methoxypropenu a 0,06 g kyseliny para-toluensulfonové ve 120 cm3 toluenu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zahřeje k varu, načež se k ní přidá 0,06 g kyseliny para-toluensulfonové. Destilát se jímá do kalibrované nádoby, zatímco se po kapkách přidává roztok 18 cm3 2-methoxypropenu v 82 cm3 toluenu tak, aby byl zachován stálý objem reakční směsi. Po 1 hodině a 20 minutách destilace se přidá 0,06 g kyseliny paratoluensulfonové a v destilaci se pokračuje ještě po dobu 10 minut. Objem jímaného destilátu činí 100 cm3. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C, načež se kní přidá 25 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dekantuje a dvakrát extrahuje 10 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 20,8 g žlutého oleje, který se chromatograficky přečistí na 630 g silikagelu naplněného v koloně o průměru 5,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce o objemu 100 cm3. Po zahuštění frakcí 3 až 9 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 13 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.
Stáčivost: /alfa/20 D =-7,3° (c = 1,CHC13), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, posuny v ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5, 5,05 ppm m, 1H, CHN, 4,45 ppm d, 1H, CHO, 4,25 ppm q, 2H, OCH2, 1,8 ppm s, 3H, C-CH3,
1.7 ppm s, 3H, C-CH3,1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3, 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3.
Ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionát může být připraven následujícím způsobem:
K míchanému roztoku 16 g ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu ve 160 cm3 dichlormethanu se přidá 7,1 g hydrogenuhličitanu sodného, načež se v průběhu 40 minut přidá roztok 22,1 g di-terc.butyldikarbonátu ve 40 cm3 dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 3,25 hodiny při teplotě 20 °C, načež se kní přidá 150 cm3 vody. Organická fáze se dekantuje, vodná fáze se extrahuje 50 cm3 dichlormethanu a sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 30 °C. Získaný zbytek se rozetře v 50 cm3 isopropyletheru, získaný pevný podíl se
-21CZ 286749 B6 odfiltruje a potom vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 20 °C. Takto se získá ll,9g ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)propionátu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 124 °C.
Stáčivost: /alfa/20 D = 6,3° (c = 1, CHC13).
Ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionát může být připraven postupem, popsaným H. Honig-em a kol. v Tetrahedron, 46, str. 3841 (1990).
Příklad 7
Jestliže se postupuje analogicky jako v příkladu 6, potom se z 10 g kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové a 12,6 g 4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxenu po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanolu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a po zahuštění frakcí 22 až 39 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C získá 14 g
4- acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4—fenyl/-
5- (4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílé pěny.
Stáčivost: /alfa/20 D = -37,2° (c = 1, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, posuny v ppm) 7,4 až 7,2 ppm m, 5H, C6H5 (řetězec), 6,25 ppm t, 1H, H-13, 6,2 ppm s, 1H, H-10, 5,55 ppm dd, 1H, H-7, 5,1 ppm m, 1H, CHN (H—4'), 4,9 a 4,6 ppm 2d, 2H, CH2CC13, 7,78 ppm s, 2H, CH2CC13,4,45 ppm d, 1H, CHO (H-5'), 4,1 a 4,28 ppm 2d, 2H, H-20, 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5,20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-ethoxy)karbonyloxy-l l-taxen může být připraven postupem, popsaným v evropském patentu EP 0253738.
Příklad 8
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 se ze 14 g 4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11 -taxen-13 alfa-yl-/3-terc. butoxykarbony 1-2,2-dimethy M—feny l/-5-(4S,5R)oxazolidinkarboxylátu získá po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a po zahuštění frakcí 7 a 8 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C 6,3 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1taxen-13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu ve formě bílé pěny.
Stáčivost: /alfa/20 D = -39,7° (c = 1, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, posuny v ppm) 7,45 až 7,3 ppm m, 5H, CéH5 (řetězec), 6,3 ppm s, 1H, H-10, 6,22 ppm t, 1H, H-13, 5,6 ppm dd, 1H, H-7, 4,95 a 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CC13,4,40 ppm m, 3H, H-2'+H-3'+H-20,4,2 ppm d, 1H, H-20.
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3 S)
-22CZ 286749 B6 propionát se převede na 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionát působením di-terc.butyldikarbonátu v přítomnosti minerální nebo organické báze.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trich lorethoxy)karbony loxy-11 -taxen-13 alfa-y l-/3-terc .butoxykarbony lam ino-2-hydroxy-3fenyl/-(2R,3S)-propionát se převede na 4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionát nahražením 2,2,2-trichlorethoxykarbonylových skupin atomy vodíku za použití zinku v kyselině octové postupem, popsaným v evropské patentové přihlášce EP 0 253 738.
Příklad 9
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 se z 0,54 g kyseliny
3- terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-(4SR,5RS)-oxazolidinkarboxylové a 0,47 4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 10-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxenu získá po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5 a po zahuštění frakcí 9 až 11 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C 0,5 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-
4- fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého pěnovitého produktu, jehož vlastnosti jsou identické s vlastnostmi produktu získaného v příkladu 7.
Kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-(4SR,5RS)-oxazolidinkarboxylová může být získána za podmínek, které jsou popsané v příkladu 6 pro přípravu kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové.
Takto se z 5 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4-fenyl/-5-(4SR,5RS)-oxazolidinkarboxylátu získá 4,54 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyM-fenyl-5-(4SR,5RS)oxazolidinkarboxylové ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 110 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, posuny v ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5,
5.2 ppm m, 1H, CHN, 4,55 ppm d, 1H, CHO, 1,85 ppm s, 3H, C-CH3, 1,75 ppm s, 3H, C-CH3,
1.2 ppm m, 9H, C(CH3)3.
Ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl/-5-(4SR,5RS)-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem:
Roztok 0,42 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2RS,3SR)-propionátu, lem3 2,2-dimethoxypropanu a 0,01 g kyseliny para-toluensulfonové v 10 cm3 toluenu se přivede k varu a potom zahřívá k varu po dobu 15 minut. Jímá se 5 cm3 destilátu. Přidá se 5 cm3 toluenu a 1 cm3 2,2-dimethoxypropanu, načež se nadestiluje dalších 5 cm3 destilátu v průběhu 15 minut. Tato operace se opakuje dvakrát. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C, načež se k ní přidá 20 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dekantuje a potom extrahuje 20 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,42 g žlutého oleje, který se přečistí chromatografií na 15 g silikagelu naplněného v koloně o průměru 1,5 cm, přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Po zahuštění frakcí 6 až 13 k suchu za sníženého tlaku
-23CZ 286749 B6 (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 0,2 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4fenyl/-5-(4SR,5RS)-oxazolidinkarboxylátu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, posuny v ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5, 5,05 ppm m, 1H, CHN, 4,45 ppm d, 1H, CHO, 4,25 ppm q, 2H, OCH2, 1,8 ppm s, 3H, C-CH3,
1,7 ppm s, 3H, C-CH3, 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3, 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3.
Ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2RS,3SR)-propionát může být připraven postupem, který byl popsán v příkladu 6 pro přípravu ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-feny 1/-(2R,3 S)-propionátu.
Takto se z 0,78 g ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2RS,3SR)-propionátu získá 0,6 ethyl/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2RS,3SR)-propionátu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 102 °C.
Ethyl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2RS,3SR)-propionát může být připraven postupem, popsaným H. Honig-em a kol. v Tetrahedron, 46, str. 3841 (1990).
Příklad 10
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6 se z 1,7 g kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2,2-diethyl—4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové a 2,9 g 4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxenu získá 3,5 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl/-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-diethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazoIidinkarboxylátu ve formě bílého pěnovitého produktu.
Stáčivost: /alfa/20 D = -41,2° (c = 1, methanol).
4- Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-diethyl-4-fenyl/-
5- (4S,5R)-oxazolidinkarboxylát se převede na 4-acetoxy—2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 -hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trich lorethoxy)karbony loxy-11 -taxen-13 alfa-yl/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionát působením kyseliny mravenčí za použití postupu popsaného v příkladu 6 pro 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-
2.2- dimethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát. Takto získaný produkt má ve všech ohledech stejné fyzikální vlastnosti jako produkt popsaný v příkladu 9.
Stáčivost: /alfa/20 D = -38,3° (c = 0,8, methanol).
Kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-diethyl—4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylová může být získána za podmínek popsaných v příkladu 6 pro přípravu kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-
2.2- dimethyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové. Takto se z 2,3 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-diethyl—4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu získá 1,7 g kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2,2-diethyl—4—fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 185 °C.
Stáčivost: /alfa/20 D = +2,4° (c = 0,5, methanol).
Ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-diethyl-4-fenyl/—5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát může být získán následujícím způsobem:
-24CZ 286749 B6
Roztok 2,5 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu, 1,12 g 3,3-dimethoxypentanu a 25 mg pyridiniumparatoluensulfonátu ve 25 cm3 toluenu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu a destilát se jímá do kalibrované nádobky. Po nadestilování 20 cm3 destilátu se přidá roztok 1,12 g 3,3-dimethoxypentanu a 25 mg pyridiniumparatoluensulfonátu v 10 cm3 toluenu k reakční směsi a reakční směs se potom zahřívá po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem na teplotu varu toluenu. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C, načež se kní přidá 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dekantuje a potom extrahuje 2 krát 10 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získá se 2,3 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-diethyl^4-fenyl)-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.
Stáčivost: /alfa/20 D = -8,9° (c = 1, methanol).
3,3-dimethoxypentan může být připraven postupem popsaným Lorette-m a kol. v J. Org. Chem., 24, 1731,(1959).
Příklad 11
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 se z 0,9 g kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexan-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové a 1,443 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-ll-taxenu získá 1,85 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexan—4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého pěnovitého produktu.
4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexan—4fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát se převede na 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen13alfa-yl-/3-amino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionát působením kyseliny mravenčí za použití postupu, který je popsán v příkladu 6 pro 4-acetoxy-2aIfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxyl-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát. Takto získaný produkt má ve všech ohledech stejné fyzikální vlastnosti jako stejný produkt z příkladu 8.
Stáčivost: /alfa/20 D = -41,7° (c = 0,5, methanol).
Kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexan-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylová může být získána za podmínek popsaných v příkladu 6 pro přípravu kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové. Takto se z 1,2 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexan-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu získá 1 g kyseliny 3-terc.-butoxykarbonyl-2-spirocyklohexan-4—fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylové ve formě bílé pěny.
Stáčivost: /alfa/20 D = -4,5° (c = 0,5, methanol).
Ethyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexan-4—fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem:
-25CZ 286749 B6
Roztok 2,5 g ethyl-/3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S) propionátu, 1,22 g 1,1-dimethoxycyklohexanu a 25 mg pyridiniumparatoluensulfonátu ve 25 cm3 toluenu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu a destilát se jímá do kalibrované nádobky. Po nadestilování 20 cm3 destilátu se přidá k reakční směsi roztok 1,22 g 1,1-dimethoxycyklohexanu a 25 mg pyridiniumparatoluensulfonátu v 10 cm3 toluenu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu toluenu po dobu 30 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C, načež se k ní přidá 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dekantuje a potom extrahuje 2 krát 10 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získá se 2,6 g bílého pěnovitého produktu, který se chromatograficky přečistí na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan a jímají se frakce o objemu 25 cm3. Frakce 6 až 13 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,25 g ethyl-/3terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexan-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.
1,1-dimethoxycyklohexan může být připraven postupem, popsaným Lorette-m a kol. v J. Org. Chem., 24, 1731,(1959).
Nové produkty obecného vzorce Ia mají obzvláště zajímavé biologické účinky.
Nové produkty obecného vzorce Ia vykazují výrazný inhibiční účinek vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti, umožňující léčení nemocných, u kterých se vyskytují patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání a/nebo orgánů, zahrnujících například svalové, kostní nebo spojivkové tkáně, kůži, mozek, genitálie, lymfatické nebo renální systémy, buňky mléčných žláz nebo krvinky, játra, zažívací ústrojí, slinivku břišní, štítnou žlázu nebo nadledviny. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, tuhé nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat. Kaposiho sarkom, cholangio-karcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu nemoc, melanomy, mnohotné myelomy, leukémii lymfatickou a akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové produkty podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro léčení rakoviny vaječníků. Produkty pole vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo retardování výskytu nebo opětovného výskytu patologických stavů, které byly uvedeny výše, nebo pro léčení těchto patologických stavů.
Produkty podle vynálezu mohou být nemocnému podávány v různých aplikačních formách, odpovídajících zvolenému způsobu podání, kterým je výhodně parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí nebo subkutánní podání. Nejvýhodnější podání jsou intraperitoneální a intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jeden produkt obecného vzorce Ia v dostatečném množství přizpůsobeném použití ve veterinární nebo humánní terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití jedné nebo několika přísad, jednoho nebo několika nosičů nebo jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných pomocných látek. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, vodná sterilní prostředí a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají uvedené kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí a injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační činidla nebo stabilizátory.
Volba přísad nebo pomocných látek může být určena rozpustností a chemickými vlastnostmi použitého produktu, způsobem podání a farmaceutickou praxí.
-26CZ 286749 B6
Pro parenterální podání se používají sterilní vodné nebo nevodné roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo organické injikovatelné estery, jako například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání pouze v případě, kdy je jejich hodnota pH vhodně nastavena a kdy se tyto roztoky učiní isotonickými, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným vhodným způsobem, který nezhorší kvalitu kompozice.
Je samozřejmé, že všechny produkty, ze kterých jsou kompozice podle vynálezu tvořeny, musí být čisté a v použitých množstvích netoxické.
Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinného produktu. Množství účinné látky v kompozici musí být takové, aby mohlo být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou tyto kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné látky v případě parenterálního podání.
Terapeutická aplikace účinných látek podle vynálezu může být prováděna současně s jinými terapiemi zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv nebo monoklonálních protilátek nebo imunologické terapie nebo radioterapie anebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Uvedené modifikátory biologické odezvy zahrnují například limfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla používaná při léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují například alkylační činidla, jakými jsou trichlortriethylaminy jako mechloretamin, cyklophosphamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako například busulfan, nitrosomočoviny, jako například carmustin, lomusin, semustin a streptozocin, triazeny, jako například dacarbazin, antimetabolity, jako například analogy kyseliny listové, jako methotrexat, analogy pyrimidinu, jako například fluoruracil a cytarabin, analogy purinů, jako například merkaptopurin a thioguanin, přírodní produkty, jako například alkaloidy rodu Vinca, jako například vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofýllotoxiny, jako například etoposid a teniposid, antibiotika, jako například dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako například L-asparafináza, různá činidla, jako například koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako například hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako například procarbazin, adrenokotikoické supresory, jako například mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonisty jako například mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonisty jako například adrenocortikosteroidy, jako například prednison, progestiny, jako například hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogeny, jako například diethylstilbestrol a ethinylestradil, antioestrogeny, jako například tamoxifen a androgeny, jako například testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité pro provedení způsobu podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění v závislosti na zvoleném způsobu podání, na konkrétní použité účinné látce a na konkrétním pacientovi. Obecně jsou těmito dávkami takové dávky, které jsou terapeuticky účinné při léčení poruch zaviněných abnormální proliferací buněk. Produkty podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří pacienti mohou vykazovat rychlou odezvu na relativně silné nebo slabé dávky a potom přijímat pouze slabé udržovací dávky nebo nepřijímat již dávky žádné. Obvykle se na počátku léčení budou podávat slabé dávky, které budou potom případně zvětšovány až k dosažení optimálního terapeutického účinku. Pro jiné nemocné bude nutno podávat udržovací dávky 1 až 8 krát denně, výhodně 1 až 4 krát denně, a to podle fyziologické potřeby každého konkrétního pacienta. Je možné, že pro některé nemocné bude nezbytné použít pouze jedno nebo dvě denní podání.
-27CZ 286749 B6
V případě člověka se tyto dávky obecně pohybují od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti.
V případě intraperitoneálního podání budou tyto dávky činit 0,1 až 100 mg/kg, výhodně 0,5 až 50 mg/kg a výhodněji 1 až 10 mg/kg. V případě intravenózního podání budou tyto dávky činit 0,1 až 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg a výhodněji 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že při určování nej vhodnějšího dávkování bude třeba vzít v úvahu způsob podání, hmotnost pacienta, jeho obecný zdravotní stav, jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení. Dále bude uveden konkrétní příklad kompozice podle vynálezu.
io Příklad mg produktu z příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 ethanolu, načež se získaný roztok zředí 18 cm3 fyziologického roztoku. Tato kompozice se podává zaváděním do perfúze fyziologického roztoku po dobu jedné hodiny.
Farmakologické testy prokazující vyšší účinek sloučenin obecného vzorce Ia oproti taxolu (EP 0 213 739) a Taxoteru (EP 0 336 841)
I) Cytotoxicita in vitro na leukémii P 338
Účinnost in vitro sloučenin obecného vzorce Ia byla vyhodnocena za použití buněčné řady myší leukemie P388. 3 x 105 buněk/cm3 se kultivuje po dobu 96 hodin v přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin. Buňky se potom inkubují po dobu 16 hodin s 0,02% přírodní červení (rouge naturel), načež se lýze promyjí 1% dodecylsulfátem sodným. Míra zabudování 25 barviva. která je měřítkem růstu buněk, se stanoví měřením optické hustoty při 540 a 346 nm.
Z naměřených výsledků se určí koncentrace sloučeniny, která inhibuje 50 % růstu buněk (IC5o)· Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka I
| Sloučenina z příkladu č. | IC50 (pg/cm3) |
| 1 | 0,04 |
| 2 | 0,1 |
| 3 | 0,04 |
| 4 | 0,05 |
| 5 | 0,05 |
| 6 | 0,03 |
| taxol (EPO 213 739) | 0,09 |
| Taxoter (EPO 336 841) | 0,05 |
II) Protinádorová účinnost in vivo
Protinádorová účinnost in vivo je vyhodnocena u myší trpících melanomem Bi6. Tyto nádory byly myším B6D2F1 implantovány subkutánně v den 0. S chemoterapií bylo započato 3 až 4 dny po implantaci, přičemž dávky testované sloučeniny byly podávány denně nebo občasně. Testovaná sloučenina se podává intravenózní injekcí v množství 0,4 cm3 (ethanol: 5 %, polysorbát 80: 5 %, glukóza: 90 %, přičemž se ve všech případech jedná o objemová procenta).
Nádory se váží třikrát týdně až do okamžiku, kdy dosáhnou hmotnosti 2000 mg/myš. Inhibice růstu nádorů (hodnota T/C) je v daném případě měřítkem protinádorové účinnosti. Hodnota T/C (%) znamená střední hmotnost nádorů, které byly podrobeny chemoterapii, dělenou střední hmotností nádorů kontrolní skupiny myší, které nebyly podrobeny uvedené chemoterapii, přičemž tento podíl je násoben stem:
-28CZ 286749 B6 střední hmotnost nádorů u myší s chemoterapií
T/C (%) =------------------------------------------x 100.
střední hmotnost nádorů u kontrolní skupiny
Podle normy NCI je hodnota T/C menší nebo rovná 42 % minimální úrovní pro rozpoznání účinnosti chemoterapie. Hodnota T/C nižší než 10 % je považována za vysokou protinádorovou účinnost. V následující tabulce II jsou shrnuty výsledky získané při maximální snesitelné dávce každé sloučeniny.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I ve kterém R znamená terc.butoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu, Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek-29CZ 286749 B6 obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, vyznačený tím, že se oxazolidin obecného vzorce IICOOH (II) ve kterém Ar má výše uvedený význam, Boc znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu a a R7, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a je případně substituována fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, nebo také R^ aR7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, kruh obsahující 4 až 7 členů, kondenzuje na taxanový derivát obecného vzorce III ve kterém R'i znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce tvořenou 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou a R2 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce tvořenou 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém Ar, R'b R2, Ró a R7 mají výše uvedené významy, která se zpracuje v kyselém prostředí za použití minerální nebo organické kyseliny v alkoholu, jakým je methanol nebo ethanol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V-30CZ 286749 B6 ve kterém R'i a R2 mají výše uvedené významy, která se uvede v reakci s di-terc.butyldikarbonátem nebo benzoylchloridem zavádějícím terc.butoxykarbonylovou resp. benzoylovou skupinu na aminovou funkci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIArR-CONHCO-O·OH (Ví) ve které se ochranné skupiny R'i a R2 nahradí atomy vodíku za použití zinku v prostředí kyseliny octové nebo za použití minerální nebo organické kyseliny v alifatickém alkoholu v přítomnosti zinku.
- 2. Způsob přípravy derivátů taxanu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém R znamená terc.butoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu, Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek-31CZ 286749 B6 obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, vyznačený tím, že se oxazolidin obecného vzorce IICOOH (li) ve kterém Ar má výše uvedený význam, Boc znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu a R$ a R7, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a je případně substituována fenylovou skupinou, kondenzuje na taxanový derivát obecného vzorce III ve kterém R'i znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce tvořenou 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou a R2 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce tvořenou 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém Ar, R'i, R2, Ró a R7 mají výše uvedené významy, která se zpracuje v kyselém prostředí za použití minerální nebo organické kyseliny v alkoholu, jakým je methanol nebo ethanol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V-32CZ 286749 B6 ve kterém R'b a R2 mají výše uvedené významy, která se uvede v reakci s di-terc.butyldikarbonátem nebo benzoylchloridem zavádějícím terc.butoxykarbonylovou resp. benzoylovou skupinu na aminovou funkci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI ve které se ochranné skupiny R'i a R2 nahradí atomy vodíku za použití zinku v prostředí kyseliny octové nebo za použití minerální nebo organické kyseliny v alifatickém alkoholu v přítomnosti zinku.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kondenzace sloučeniny obecného vzorce II s taxanovým derivátem obecného vzorce III provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, a aktivačního činidla, například 4-dimethylaminopyridinu.
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se kondenzace sloučeniny obecného vzorce II s taxanovým derivátem obecného vzorce III provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, a aktivačního činidla, například 4-dimethylaminopyridinu.
- 5. Deriváty taxanu obecného vzorce la-33CZ 286749 B6 ve kterém R znamená terc.butoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu.
- 6. Farmaceutická kompozice s protileukemickou a protinádorovou účinností, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden derivát taxanu obecného vzorce Ia podle nároku 5 v čistém stavu nebo v kombinaci s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
- 7. Derivát taxanu obecného vzorce Ia podle nároku 5 pro použití při léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk u člověka a savců.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR909014635A FR2669631B1 (fr) | 1990-11-23 | 1990-11-23 | Nouveaux derives de l'oxazolidine, leur preparation et leur emploi. |
| FR9109423A FR2679557B1 (fr) | 1991-07-25 | 1991-07-25 | Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| PCT/FR1991/000928 WO1992009589A1 (fr) | 1990-11-23 | 1991-11-22 | Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ96593A3 CZ96593A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ286749B6 true CZ286749B6 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=26228347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993965A CZ286749B6 (cs) | 1990-11-23 | 1991-11-22 | Způsob přípravy derivátů taxanu, nové takto získané deriváty a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5476954A (cs) |
| EP (2) | EP0595370B1 (cs) |
| JP (1) | JP3043411B2 (cs) |
| KR (1) | KR100206457B1 (cs) |
| AT (2) | ATE163415T1 (cs) |
| AU (1) | AU655618B2 (cs) |
| CA (1) | CA2096833C (cs) |
| CZ (1) | CZ286749B6 (cs) |
| DE (2) | DE69104223T2 (cs) |
| DK (2) | DK0558623T3 (cs) |
| ES (2) | ES2059207T3 (cs) |
| FI (2) | FI105184B (cs) |
| GR (1) | GR3026238T3 (cs) |
| HU (1) | HU214332B (cs) |
| IE (2) | IE65642B1 (cs) |
| MX (1) | MX9102128A (cs) |
| NO (1) | NO302699B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ240698A (cs) |
| PL (1) | PL166893B1 (cs) |
| PT (2) | PT99580B (cs) |
| RU (1) | RU2095356C1 (cs) |
| SK (1) | SK282162B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992009589A1 (cs) |
| YU (1) | YU48150B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301702B6 (cs) * | 1999-03-02 | 2010-06-02 | Indena S. P. A. | Zpusob výroby taxanu |
Families Citing this family (148)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698582A (en) * | 1991-07-08 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5284864A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| HU226369B1 (en) * | 1991-09-23 | 2008-09-29 | Univ Florida State | Process for preparing substituted isoserine-esters using metal alkoxides and beta-lactams |
| FR2696461B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2697019B1 (fr) * | 1992-10-15 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| US5684169A (en) * | 1992-11-27 | 1997-11-04 | Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. | Cyclodextrin inclusion complex of taxol, and method for its production and its use |
| JPH06157330A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法と用途 |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| CA2109861C (en) * | 1992-12-04 | 1999-03-16 | Shu-Hui Chen | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| HU225294B1 (en) * | 1992-12-23 | 2006-09-28 | Bristol Myers Squibb Co | Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| EP0687260B1 (en) * | 1993-03-05 | 2003-02-19 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5547981A (en) * | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| FR2703353B1 (fr) | 1993-03-29 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés de la beta-phénylisosérine. |
| PT703909E (pt) * | 1993-06-11 | 2000-10-31 | Upjohn Co | Utilizacao de delta-6,7-taxois antineoplasticos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| FR2707165B1 (fr) * | 1993-07-06 | 1995-08-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application des taxoides au traitement de maladies d'origine parasitaire . |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| FR2715307B1 (fr) * | 1994-01-25 | 1996-04-05 | Commissariat Energie Atomique | Procédé de solubilisation dans un milieu aqueux d'agents antitumoraux de la famille du taxol, et cyclodextrines ramifiées utilisables pour cette solubilisation. |
| IL127599A (en) * | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| FR2718137B1 (fr) | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| US5677470A (en) | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| US5679807A (en) * | 1995-01-30 | 1997-10-21 | Hauser, Inc. | Preparation of taxol and docetaxel through primary amines |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
| EP0927175A4 (en) | 1996-05-06 | 2002-05-22 | Univ Florida State | 1-DEOXYBACCATIN III, 1-DEOXYTAXOL AND 1-DEOXYTAXOL ANALOG AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| AU708545B2 (en) * | 1996-05-08 | 1999-08-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare taxol |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| ES2151277T3 (es) * | 1996-05-22 | 2000-12-16 | Protarga Inc | Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere. |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| US5773629A (en) * | 1996-06-14 | 1998-06-30 | Industrial Technology Research Institute | Synthesis of (4S, 5R) -2, 4-diphenyl-5-carboxy-oxazoline derivative as taxol side-chain precursor |
| AU4768797A (en) | 1996-10-24 | 1998-05-15 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US6103698A (en) | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| EP0982027A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| RO121271B1 (ro) * | 2000-02-02 | 2007-02-28 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali |
| CA2397425A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Ivan David Horak | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| AU2000261768A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Dr. Reddy's Research Foundation | An improved process for the preparation of docetaxel |
| WO2002024179A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| KR20020066808A (ko) * | 2001-02-14 | 2002-08-21 | 주식회사 삼양제넥스 | 비대칭 아미노히드록실레이션반응을 이용한 탁센 유도체의제조방법 |
| US20020183266A1 (en) | 2001-03-15 | 2002-12-05 | Aventis Pharma, S.A. | Combination comprising combretastatin and anticancer agents |
| US8552054B2 (en) | 2001-03-23 | 2013-10-08 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
| UY27220A1 (es) * | 2001-03-23 | 2002-09-30 | Aventis Pharma Sa | Combinación de un taxano con una quinasa ciclina-dependiente |
| US6531611B2 (en) * | 2001-03-23 | 2003-03-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making taxane derivatives |
| ATE556706T1 (de) | 2001-03-23 | 2012-05-15 | Luitpold Pharm Inc | Fettalkohol-arzneimittel-konjugate |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| AU2002365883A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| AU2003225495B2 (en) | 2002-04-05 | 2009-01-15 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligomeric compounds for the modulation HIF-1alpha expression |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| CN1652845A (zh) | 2002-05-17 | 2005-08-10 | 安万特医药股份有限公司 | 多西他赛/阿霉素/环磷酰胺在辅助治疗乳腺癌和卵巢癌中的用途 |
| CN100436454C (zh) * | 2002-06-28 | 2008-11-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 新的三尖杉碱类的酯碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
| US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US7713738B2 (en) | 2003-02-10 | 2010-05-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression |
| PT1664033E (pt) | 2003-09-25 | 2008-01-17 | Tapestry Pharmaceuticals Inc | Análogos de 9,1o-a,a-oh-taxanos e processos para sua produção |
| EP1810968A3 (en) * | 2003-09-25 | 2007-08-08 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | 9, 10-a, a-OH-taxane analogs and methods for production thereof |
| US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
| WO2005061474A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Quiral Química Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
| ES2344566T3 (es) | 2003-12-23 | 2010-08-31 | Santaris Pharma A/S | Compuestos oligomericos para la modulacion de bcl-2. |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| DE602005022768D1 (de) | 2004-11-09 | 2010-09-16 | Santaris Pharma As | Wirksame lna-oligonukleotide zur inhibierung von hif-1a |
| US9447138B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-09-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression |
| US20060154888A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-07-13 | Santaris Pharma A/S | LNA oligonucleotides and the treatment of cancer |
| US8338617B2 (en) | 2004-11-19 | 2012-12-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing oxazolidine derivatives |
| KR101345002B1 (ko) | 2005-01-21 | 2013-12-31 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 제약 화합물 |
| EP2428510A3 (en) | 2005-03-31 | 2012-06-13 | Accord Healthcare Inc. | Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| US11786504B2 (en) | 2006-09-28 | 2023-10-17 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Taxane analogs for the treatment of brain cancer |
| WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
| EP2094084A4 (en) * | 2006-10-20 | 2010-01-13 | Scinopharm Singapore Pte Ltd | PROCESS FOR PREPARING CRYSTALLINE WATER-FREE DOCETAXEL |
| WO2008121476A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration |
| US11873308B2 (en) | 2006-11-06 | 2024-01-16 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration |
| CA2669209C (en) * | 2006-11-20 | 2016-01-26 | Duecom Ab | Use of lipid containing particles comprising quillaja saponins for the treatment of cancer |
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR100921036B1 (ko) * | 2006-12-18 | 2009-10-08 | 한미약품 주식회사 | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| WO2008109360A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-12 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc | Taxane analogs for the treatment of brain cancer |
| CN101468974B (zh) * | 2007-12-28 | 2011-02-09 | 上海百灵医药科技有限公司 | 多烯紫杉醇的半合成方法 |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| KR101032761B1 (ko) * | 2008-08-06 | 2011-05-06 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
| JP5588983B2 (ja) | 2008-08-11 | 2014-09-10 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート |
| CN101735179B (zh) * | 2008-11-19 | 2012-09-12 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法 |
| WO2010059916A2 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of docetaxel |
| KR20100060351A (ko) | 2008-11-27 | 2010-06-07 | 한국생명공학연구원 | Ｌ１ｃａｍ의 활성 또는 발현을 억제하는 물질 및 항암제를포함하는 항암용 조성물 |
| FR2939665B1 (fr) | 2008-12-12 | 2011-10-07 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| CN102010383B (zh) * | 2010-11-24 | 2012-08-15 | 上海博速医药科技有限公司 | 一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法 |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| CA2850296C (en) | 2011-10-03 | 2021-01-12 | Moreinx Ab | Nanoparticles, process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrophobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
| EP2875814B1 (en) | 2012-07-19 | 2018-08-22 | FUJIFILM Corporation | Liquid composition containing taxane-based active ingredient, process for producing same, and liquid medicinal preparation |
| WO2014163558A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Moreinx Ab | Nanoparticles, composed of sterol and saponin from quillaja saponaria molina process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
| WO2016098015A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Khashayar Karimian | New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof |
| EP3298021B1 (en) | 2015-05-18 | 2019-05-01 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs having increased bioavailability |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
| CN111566865B (zh) * | 2018-01-26 | 2024-03-22 | 松下知识产权经营株式会社 | 电池 |
| JP2022511029A (ja) | 2018-12-04 | 2022-01-28 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形 |
| EP3669890A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3587465T2 (de) * | 1984-09-10 | 1994-01-20 | Hsc Res Dev Corp | Vielfache Drogen-Resistenz in Säugetierzellinien und Isolierung der determinanten Glykoprotein-DNS. |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
-
1991
- 1991-11-19 MX MX9102128A patent/MX9102128A/es unknown
- 1991-11-21 YU YU182691A patent/YU48150B/sh unknown
- 1991-11-22 NZ NZ240698A patent/NZ240698A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 IE IE407391A patent/IE65642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 NZ NZ247867A patent/NZ247867A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 DK DK92900928.0T patent/DK0558623T3/da active
- 1991-11-22 DK DK93119434.4T patent/DK0595370T3/da active
- 1991-11-22 PL PL91299189A patent/PL166893B1/pl unknown
- 1991-11-22 AU AU90838/91A patent/AU655618B2/en not_active Expired
- 1991-11-22 PT PT99580A patent/PT99580B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 RU RU9193043106A patent/RU2095356C1/ru active
- 1991-11-22 DE DE69104223T patent/DE69104223T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 EP EP93119434A patent/EP0595370B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 CA CA002096833A patent/CA2096833C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 CZ CZ1993965A patent/CZ286749B6/cs unknown
- 1991-11-22 DE DE69128971T patent/DE69128971T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 HU HU9301500A patent/HU214332B/hu unknown
- 1991-11-22 EP EP92900928A patent/EP0558623B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 AT AT93119434T patent/ATE163415T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 AT AT92900928T patent/ATE111905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 WO PCT/FR1991/000928 patent/WO1992009589A1/fr active IP Right Grant
- 1991-11-22 IE IE950417A patent/IE80681B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 KR KR1019930701547A patent/KR100206457B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 SK SK507-93A patent/SK282162B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 US US08/050,495 patent/US5476954A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 ES ES92900928T patent/ES2059207T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 ES ES93119434T patent/ES2112377T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 JP JP4502105A patent/JP3043411B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-18 NO NO931805A patent/NO302699B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-21 FI FI932331A patent/FI105184B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-26 GR GR970402588T patent/GR3026238T3/el unknown
- 1998-07-10 FI FI981590A patent/FI106261B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-07 PT PT102283A patent/PT102283B/pt not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301702B6 (cs) * | 1999-03-02 | 2010-06-02 | Indena S. P. A. | Zpusob výroby taxanu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286749B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu, nové takto získané deriváty a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
| JP2785248B2 (ja) | 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 | |
| US5821263A (en) | Sulfenamide taxane derivatives | |
| CZ287326B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised | |
| CZ294972B6 (cs) | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| JPS6330479A (ja) | タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| EP0524093A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| CZ260393A3 (en) | Paclitaxel derivatives, and process for producing thereof | |
| SK68195A3 (en) | Taxane derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives | |
| US5773464A (en) | C-10 epoxy taxanes | |
| US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
| SK92794A3 (en) | Baccatine iii and 10-deacetyl baccatine iii derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CZ287430B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised | |
| SK51997A3 (en) | Novel taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| SK139994A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and compositions containing same | |
| CZ284549B6 (cs) | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| US20020045771A1 (en) | Family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof | |
| RU2419622C2 (ru) | Производные таксола с противоопухолевой активностью | |
| WO1999032109A1 (en) | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels | |
| AU722920B2 (en) | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |