CZ284549B6 - Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující - Google Patents
Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284549B6 CZ284549B6 CZ963584A CZ358496A CZ284549B6 CZ 284549 B6 CZ284549 B6 CZ 284549B6 CZ 963584 A CZ963584 A CZ 963584A CZ 358496 A CZ358496 A CZ 358496A CZ 284549 B6 CZ284549 B6 CZ 284549B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Nové taxoidy obecného vzorce I, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které tyto taxoidy obsahgují. V obecném vzorci I R znamená alkylovou skupinu, alykenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, fenylovou skupinu, nenasycenou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R.sub.1.n. znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R.sub.2.n.-O-CO-, ve kterém R.sub.2.n. znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, R.sub.3.n. znamená alkylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heterocyklickou aromatickou skupinu. Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecnŕ
Description
Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která tyto taxoidy obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu EP 673372 jsou popsané sloučeniny, které jsou analogické se sloučeninami podle vynálezu a které nesou v poloze lObeta skupinu OH, v poloze 13 (2R, 3S)3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátový řetěz a v poloze lOalfa atom vodíku (= obecný vzorec I: R = H).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové taxoidy obecného vzorce I
ve kterém
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, aiylovou skupinu, heterocyklickou aromatickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atomy dusíku, síry a kyslíku,
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
RXNH O
ČH ve kterém
- 1 CZ 284549 B6
Ri znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce
R2-O-COve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a
R3 znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, acylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta- naftylová skupina.
Jako sloučeniny, jejichž se vynález zejména týká, lze uvést taxoidy podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Z znamená atom vodíku nebo supinu obecného vzorce II, ve kterém R| znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terc.butylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, výhodně atom fluoru nebo atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu.
Ještě specifičtěji se vynález týká taxoidů obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terc.butylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu.
-2CZ 284549 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a Z mají výše uvedené 5 významy, připraveny reakcí organokovového derivátu obecného vzorce III
R-X (III) ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom kovu, jakým je atom lithia, nebo 10 organohořčíkový zbytek (Mg-Y, kde Y znamená atom halogenu), se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) ve kterém Zi znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce V
(V) ve kterém Ri a R3 mají výše uvedené významy a buď R4 znamená atom vodíku a R5 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R4 a Rs dohromady tvoří heterocyklickou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
a následným případným nahrazením ochranných skupin reprezentovaných Rs nebo/a R4 a R5 a nesených obecným symbolem Zi atomy vodíku.
Obecně se uvedený způsob provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ether (tetrahydrofuran), při teplotě mezi -78 a 30 °C.
-3CZ 284549 B6
Výhodně R4 znamená atom vodíku a R5 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo také R4 a R5 dohromady tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu.
V případě, že R4 znamená atom vodíku, potom R5 výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethy lovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu.
V případě, že R^ a R5 tvoří dohromady heterocyklickou skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodně oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gemdisubstituován v poloze 2.
Nahrazení ochranných skupin R5 nebo/a R4 a R5 atomy vodíku může být provedeno podle charakteru těchto ochranných skupin následujícím způsobem:
1) v případě, že R4 znamená atom vodíku a R5 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí pomocí minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina ptoluensulfonová) a to za použití samotné kyseliny nebo směsi kyselin, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo nitrily, při teplotě mezi -10 až 60 °C,
2) v případě, že R4 a R5 dohromady tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VII
^7 (VII) ve kterém Ri má výše uvedený význam a R$ a R7, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami, nebo arylovou skupinu, která výhodně znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo také R$ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu, která je substituována trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R7 znamená atom vodíku nebo také R^ a R7 tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 4- až 7-členný kruh, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly R/> a R7 atomy vodíku může provést podle významů obecných symbolů R|, R^ a R7 následujícím způsobem:
a) v případě, že R1 znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Ró a R7, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu) nebo také Ró znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R7 znamená atom vodíku nebo také R« a R7 tvoří společně 4- až 7-členný kruh, provede se reakce esteru
-4CZ 284549 B6 obecného vzorce VI s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém R a R3 mají výše uvedené významy, který se potom acyluje pomocí benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituováno, nebo sloučeniny obecného vzorce IX
R2-O-CO-X (IX) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (zejména atom fluoru a atom chloru) nebo zbytek -O-R2 nebo -0-C0-0-R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II. ;
Výhodně se sloučenina obecného vzorce VI uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce VIII provádí pomocí benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituováno, nebo sloučeniny obecného vzorce IX 20 v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující estery, jako například ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jako například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jako je triethylamin. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
b) V případě, že R! znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována nebo skupinu vzorce R2O-CO-, ve kterém R2 má výše uvedený význam, R$ znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových 30 atomech a R7 znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly R« a R7 atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová) a to za použití samotné kyseliny nebo směsi kyselin ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, 35 přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C.
Sloučenina obecného vzorce IV může být získána oxidací sloučeniny obecného vzorce X
-5CZ 284549 B6 (X)
ve kterém Z] má výše uvedený význam.
Obecně se tato oxidace provádí za použití oxidačního činidla výhodně zvoleného z množiny, zahrnující pyridiniumchlorchroman, pyridiniumdvojchroman, dvojchroman draselný, dvojchromam amonný nebo oxid manganičitý, za podmínek, které neatakují zbytek molekuly.
Podle povahy použitého oxidačního činidla se uvedená oxidace provádí v bezvodém organickém prostředí nebo ve vodně-organickém prostředí.
Obecně se oxidace provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X mohou být získány působením halogenidu alkalického kovu (chlorid sodný, jodid sodný, fluorid draselný) nebo azidu alkalického kovu (azid sodný) nebo kvartémí amoniové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu na derivát baccatinu III nebo 10desacetylbaccatinu III obecného vzorce XI
ve kterém Z| má výše uvedený význam.
Obecně se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery (tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether) a nitrily (acetonitril), které se použijí buď samotné nebo ve směsi, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce XI může být získána reakcí derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid, se sloučeninou obecného vzorce XII
-6CZ 284549 B6
ve kterém Zj má výše uvedený význam.
Obecně se výše uvedená reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle (případně halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky), v přítomnosti organické báze, jakou je terciární alifatický amin (triethylamin) nebo pyridin, a při teplotě mezi -50 a 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být připraveny za reakčních podmínek popsaných v evropských patentech EP 0 253 738 nebo EP 0 336 841 nebo v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané provedením způsobů podle vynálezu mohou být přečištěny známými postupy, mezi které patří krystalizace nebo chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
Měření účinnosti in vitro se provádí na tubulinu extrahovaném z prasečího mozku metodou podle M.L. Shelanskiho a kol. popsanou v Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Studium depolymerace mikrotubulí v tubulinu se provádí metodou podle G. Chauviéra a kol. popsanou v C.R.Acad.Sci. 293, sér. II, 501-503 (1981). Při těchto studiích a testech jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, alespoň stejně tak účinné jako taxol a Taxotére.
In vivo jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, účinné při testu, při kterém jsou použity myši, kterým byl naroubován melanom B16, v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg podaných intraperitoneálně, přičemž stejně účinné jsou uvedené sloučeniny i vůči ostatním kapalným nebo pevným nádorům.
Nové sloučeniny mají protinádorovou účinnost a zejména účinnost vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči TaxoluR nebo TaxotéruR. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence vůči účinným látkám je výraz, který se obvykle vztahuje k rezistenci nádoru vůči účinným látkám, které mají odlišné chemické struktury a různé mechanismy účinku. O taxoidech je obecně známo, že mají silnou odezvu u experimentálních nádorů, jakými jsou nádory P388/DOX s buněčnou řadou specifickou pro svou rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje gen globální rezistence mdr 1.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah předmětu vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 260 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7,8beta-methylen-9,10-dioxo-19-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 5 cm3 tetrahydrofuranu, udržovanému pod dusíkovou atmosférou a při teplotě -78 °C, se po kapkách přidá 0,116 cm3 roztoku (3M) methylmagnesiumjodidu v diethyletheru. Po 75 minutách při teplotě -78 °C se po kapkách přidá 0,116 cm3 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru. Získaná reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom ještě po dobu 18 hodin při teplotě blízké 0 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou -78 °C se po kapkách přidá 0,116 cm3 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru, načež se směs ponechá reagovat po dobu 20 minut při teplotě -78 °C, po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. K reakční směsi se potom přidá 1 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 5 cm3 ethylacetátu. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje 1,5 cm3 ethylacetátu, načež se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 240 mg oranžového produktu konzistence tuhé pěny, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 10 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1,6 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97 a jímají se frakce o obsahu 5 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt a sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin. Takto se získá 0,15 g (2R,4S,5R)-4aIfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy-10aIfa-methyl-7,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě jasně žlutého produktu majícího konzistenci křehké tuhé pěny.
Roztok 75 mg (2R,4S,5R-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl—oxy-5beta,20-epoxy-lbeta, 1 Obeta-dihydroxy-1 0alfa-methyl-7,8beta-methyl-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxy-2(4—methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1,5 cm3 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 5 hodin. Přidá se 0,5 cm3 0,lN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Po 16 hodinách při teplotě blízké 5 °C se přidá 0,5 cm3 0,lN kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a roztok se míchá ještě po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zředí 2,5 cm3 dichlormethanu, 2,5 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 cm3 destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje 5 cm3 dichlormethanu, načež se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 124 mg žlutého produktu, který má konzistenci tuhé křehké pěny a který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (5 preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254, tloušťka 0,5 mm, nanesení ve formě roztoku v dichlormethanu, eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 9:95). Po eluci zóny odpovídají hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 37 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta, 1 Obeta-dihydroxy10alfa-methyl-7,8beta-methyl-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého produktu majícího konzistenci tuhé křehké pěny a následující charakteristiky:
-8CZ 284549 B6 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(600 MHz, CDCL3, delta v ppm)
1,21 (s, 3H:CH3), 1,22 (s, 9H:C(CH3)3), 1,28 (s, 3H:CH3, 1,38 (mt, 1H:H v 7), 1,68 a 2,31 (2mt, 1H každý: CH2 v 19), 1,70 (s, 3H:CH3 v 10), 1,85 (s, 1H:OH v 1), 1,87 (s, 3H:CH3), 2,17 a 2,33 (2mt, 1H, každý: CH2 v 14), 2,17 a 2,43 (d resp. dt, J = 16 resp. J = 16 a 4Hz, 1H každý: CH2 v 6), 2,41 (s, 3H:COCH3), 3,25 (mt, 1H:OH v 2’), 4,05 a 4,35 (2d, J = 9 Hz, 1H každý: CH2 v 20), 4,30 (d, J = 7 Hz, 1H:H v 3), 4,42 (s, 1H:OH v 10), 4,60 (mt: H v 2’), 4,75 (d, J = 4 Hz, 1H:H v 5), 5,30 (mt, 1H:H v 3’), 5,38 (d, J = 10Hz, 1H: CONH), 5,67 (d, J = 7Hz, 1H:H v 2), 6,33 (t šir., J = 9Hz, 1H:H v 13), 7,30 (t, J = 7,5Hz, 1H: aromat. v 3’ H v para), 7,37 (d, J = 7,5Hz, 2H: aromat. v 3’ H v ortho), 7,40 (t, J = 7,5, 2H: aromat. v 3’ H v meta), 7,51 (t, J = 7,5Hz, 2H:OCOC6H5 H v meta), 7,60 (t, J = 7,5Hz, 1H:OCOC6H5 H v para), 8,17 (d, J = 7,5Hz, 2H:OCOC6H5 H v ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy7,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku (2R,4S,5R)—4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy-7,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 9 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou a při teplotě 20 °C, se přidá 0,5 g molekulárního síta 4Á a potom po částech 0,43 g pyridiniumchlorchromanu. Získaná reakční směs se potom míchá po dobu 90 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou pomocným filtračním prostředkem Clarcel. Po promytí pevného zbytku dichlormethanem se filtráty zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 1,13 g hnědého laku, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 40 g silikagelu obsaženého v koloně o průměru 2,2 cm (0,063-0,2 mm), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 9:98 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 0,63 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7,8beta-methyIen-9,10-dioxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-ter.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě žlutozeleného produktu majícího konzistenci tuhé křehké pěny.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy7,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,8 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10betadihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxy-karbonyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 20 cm3 acetonitrilu a 3 cm3 tetrahydrofuranu se přidá 1,5 g chloridu sodného a 0,5 g molekulárního síta 4Á. Získaná reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod inertní argonovou atmosférou po dobu jedné hodiny, načež se reakční směs ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu. Pevný zbytek se promyje 10 cm3 ethylacetátu. Získané filtráty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,6 g žlutého produktu majícího konzistenci tuhé křehké pěny, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm), obsaženého v koloně 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije Směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80 a jímají se
-9CZ 284549 B6 frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 0,91 g (2R,4S,5R)—4alfa-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta, 10beta-dihydroxy-7,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolÍdin-5-karboxylátu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy-9oxo-7beta-trifluormethansulfonat-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,9 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 20 cm3 bezvodého dichlormethanu a 0,68 cm3 bezvodého pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké -35 °C, se po kapkách přidá 0,54 cm3 anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -35 °C a potom ještě 90 minut při teplotě blízké -5, načež se k reakční směsi přidá při teplotě blízké -5 °C, načež se k reakční směsi přidá při teplotě blízké -15 °C 5 cm3 destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze reextrahuje 2 cm3 dichlormethanu, načež se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 2,4 g žlutého oleje, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 15 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 1,23 g (2R,4S,5R)—4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20—epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonát-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě žlutého produktu majícího formu tuhé křehké pěny.
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9oxo-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l, 3-oxazolidin5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 3,95 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve směsi 20 cm3 methanolu a 7 cm3 kyseliny octové se zahřeje za míchání a pod argonovou atmosférou až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k takto zahřáté směsi přidají 2 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem (pomocný filtrační prostředek). Skleněná frita se potom promyje dvakrát 15 cm3 methanolu Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 100 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě 10 cm3 destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 5,57 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 300 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 6 cm za použití elučního gradientu směsi methanolu a dichlormethanu od objemového poměru 0:100 do objemového poměru 2:98 uvedených složek. Jímají se frakce objemu 100 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný
- 10CZ 284549 B6 produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 2,52 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého produktu majícího konzistenci tuhé křehké pěny.
(2R,4S,5R)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-l beta-hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obetabis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4— methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven za reakčních podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 94/07878.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti, které umožňují léčit nemocné u kterých byly indikovány patologické stavy spojené s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo pojivové tkáně, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatické nebo renální systémy, krevní buňky nebo buňky prsních žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivku, štítnou žlázu nebo adrenální žlázu. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu, rakovinu mozku, rakovinu tračníku, rakovinu žaludku, rakovinu ledvin nebo rakovinu varlat, Karposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronické lymfocytové leukémie, akutní nebo chronické granulocytové lymgomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro předcházení nebo oddálení výskytu nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení patologických stavů.
Pro sloučeninu z příkladu 1 byla stanovena hodnot IC50 pro inhibici růstu rakovinových buněk P388, tj. koncentrace sloučeniny z příkladu 1, která inhibuje 50 % růstu uvedených buněk, která je rovna 0,04 pg/ml.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých galenických formách uzpůsobených zvolenému způsobu podání, kterým je výhodně parenterální podání. Parenterální podání zahrnuje intravenózní podání, intraperitoneální podání, intramuskulámí podání nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální podání nebo intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá vtom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství vyhovujícím použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných přísad nebo pomocných látek nebo jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičů. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná média a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají tyto kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační činidla nebo stabilizátory.
Volba přísad nebo pomocných látek může být určena rozpustností a chemickými vlastnostmi konkrétní použité sloučeniny, zvoleným způsobem podání a obvyklými farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají sterilní vodné nebo nevodné roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje,
- 11 CZ 284549 B6 jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jako například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že se vhodně nastaví jejich hodnota pH a že se realizuje isotonicita, například 5 přidáním dostatečného množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který neovlivní kvalitu kompozice.
Je samozřejmé, že produkty zaváděné do kompozice podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné sloučeniny v kompozici bude takové, aby umožňovalo předepsání vhodného dávkování. Výhodně se kompozice podle vynálezu připraví takovým způsobem, aby jednotková dávka obsahovala 0,01 až 1000 mg účinné látky v případě parenterálního podání.
Terapeutické léčení může být provedeno souběžně s dalšími terapeutickými léčeními, která zahrnují podávání antineoplastických léčiv nebo monoklonálních protilátek, imunologické terapie nebo radioterapie nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Tyto modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou 20 interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a TNF. Další chemoterapeutická činidla užitečná při léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity jako mechloretamin, cyclophosphamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitromočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triaziny jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny 25 listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thiguanin, přírodní produkty, jakými jsou alkaloidy izolované zrodu Vinca, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipofyllotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, 30 substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoidní supresory, jako mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, ostrogeny, jako diethylstilberol a ethinylestradiol, angiostrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávkami použitelnými pro provedení způsobu podle vynálezu jsou dávky, které umožňují profylaktické léčení nebo maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání a v závislosti na konkrétní použité sloučenině podle vynálezu a na charakteristikách léčeného subjektu. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné při 40 léčení poruch spojených s abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to zapotřebí pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. U některých nemocných se může dostavit odezva na relativně silné nebo nízké dávky rychle a těmto nemocným se potom podávají nízké udržovací dávky nebo se jim nepodávají žádné udržovací dávky. Obecně se na počátku léčení budou podávat nízké dávky a v případě, že to bude 45 zapotřebí, budou se tyto dávky zvyšovat až do okamžiku, kdy se dosáhne optimálního účinku.
U jiných nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát, výhodně jednou až čtyřikrát, denně a to podle fyziologické potřeby konkrétního pacienta. Rovněž je možné, že u některých nemocných budou nezbytná pouze dvě denní podání.
U člověka se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,01 až 200 mg/kg. Při intraperitoneálním podání se budou dávky pohybovat mezi 0,1 a 100 mg/kg, výhodně mezi 0,5 a 50 mg/kg, zejména mezi 1 a 10 mg/kg. Při intravenózním podání se tyto dávky pohybují mezi 0,1 a 50 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 5 mg/kg, zejména mezi 1 a 2 mg/kg. Je samozřejmé, že při volbě nejvhodnějšího dávkování bude třeba vzít v úvahu způsob podání účinné látky, tělesnou
-12CZ 284549 B6 hmotnost pacienta, jeho obecný zdravotní stav, jeho věk a všechny další faktory, které mohou ovlivnit účinnost léčení.
Následující příklad ilustruje kompozici podle vynálezu.
Příklad kompozice podle vynálezu mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 ethanolu, načež se roztok zředí přidáním 18 cm3 fyziologického roztoku. Tato kompozice se podává po zavedení do fyziologického roztoku infuzí trvající jednu hodinu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1) v případě, že R4 znamená atom vodíku a R5 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí za použití minerální nebo organické kyseliny, samotné nebo ve vzájemné směsi, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C,
1. Taxoidy obecného vzorce I (I) ve kterém
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, heterocyklickou aromatickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atomy dusíku, síry a kyslíku,
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
W 9 (II)
OH ve kterém
Rt znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů,
- 13 CZ 284549 B6 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce
R2-O-C Ονε kterém
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a
R3 znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, acylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami jsou fenylová a alfa- nebo beta- naftylová skupina.
2) V případě, že R4 a R5 tvoří dohromady oxazolidinový kruh obecného vzorce VII *6*7 (VII) ve kterém R] má význam uvedený v nárocích 1 až 3, Ró a R7, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo Re znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu, která je substituována trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R7 znamená atom vodíku, nebo R$ a R7 tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4— až 7-členný kruh, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly R« a R7 atomy vodíku může provést v závislosti na významech obecných symbolů R(, Ró a R7 následujícím způsobem:
a) v případě, že R] znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, R$ a R7, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo R« znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R7 znamená atom vodíku nebo R« a R7 tvoří dohromady 4- až 7- členný kruh, potom se nahrazení provádí reakcí esteru obecného vzorce VI s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém R a R3 mají významy uvedené v nárocích 1 až 3, která se acyluje za použití benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituováno, nebo sloučeniny obecného vzorce
R2-O-CO-C (IX)
- 16CZ 284549 B6 ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, výhodně atom fluoru a atom chloru, nebo zbytek -O-R2 nebo -0-C0-0-R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, a
b) v případě že Ri znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 má význam uvedený v nárocích 1 až 3, R^ znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, která je sustituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a R7 znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly Ró a R? atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální nebo organické skupiny, samotné nebo ve vzájemné směsi, použité ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C.
2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terc.butylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, výhodně atom fluoru nebo atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a triflurmethylovou skupinu.
3. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terc.butylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu.
- 14CZ 284549 B6
4. Způsob přípravy taxoidu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že se uvede v reakci organokovový derivát obecného vzorce III
R-X (HI) ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom kovu, jakým je atom lithia, nebo organohořčíkový zbytek, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) ve kterém Z] znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce V (V) ve kterém R] a R3 mají významy uvedené v nárocích 1 až 3 a buď R4 znamená atom vodíku a R5 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R4 a R5 společně tvoří heterocyklickou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) načež se případně nahradí ochranné skupiny reprezentované obecnými symboly R5 nebo/a R4 a Rs atomy vodíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se reakce organokovového derivátu provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi -78 a 30 °C.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se nahrazení ochranných skupin R5 nebo/a R4 a R5 provádí následujícím způsobem:
-15 CZ 284549 B6
7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými a farmakologicky inertními pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9407050A FR2721024B1 (fr) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ358496A3 CZ358496A3 (en) | 1997-03-12 |
| CZ284549B6 true CZ284549B6 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=9464034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963584A CZ284549B6 (cs) | 1994-06-09 | 1995-06-07 | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5777139A (cs) |
| EP (1) | EP0764155B1 (cs) |
| JP (1) | JP3782447B2 (cs) |
| CN (1) | CN1150422A (cs) |
| AT (1) | ATE170180T1 (cs) |
| AU (1) | AU693223B2 (cs) |
| CA (1) | CA2190659C (cs) |
| CZ (1) | CZ284549B6 (cs) |
| DE (1) | DE69504341T2 (cs) |
| DK (1) | DK0764155T3 (cs) |
| ES (1) | ES2121395T3 (cs) |
| FI (1) | FI964899A (cs) |
| FR (1) | FR2721024B1 (cs) |
| HU (1) | HUT75963A (cs) |
| PL (1) | PL317487A1 (cs) |
| RU (1) | RU2144920C1 (cs) |
| SK (1) | SK280950B6 (cs) |
| TW (1) | TW369531B (cs) |
| WO (1) | WO1995033737A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA954651B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6956124B2 (en) | 2003-04-14 | 2005-10-18 | Aventis Pharma S.A. | Process for the preparation of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| WO2004103344A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US20060188995A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-24 | Ryan Wayne L | Process, composition and kit for providing a stable whole blood calibrator/control |
| US7534911B2 (en) * | 2005-04-04 | 2009-05-19 | Innovassynth Technologies (India) Ltd. | Process for the preparation of Isosulphan Blue |
| CN103906747A (zh) | 2011-10-31 | 2014-07-02 | 台湾神隆股份有限公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0642503B1 (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-01 | Florida State University | 10-desacetoxytaxol derivatives |
| ATE136460T1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Fluor-taxole mit antitumor-wirkung |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721025B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721026B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1994
- 1994-06-09 FR FR9407050A patent/FR2721024B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 ZA ZA954651A patent/ZA954651B/xx unknown
- 1995-06-07 HU HU9603385A patent/HUT75963A/hu unknown
- 1995-06-07 ES ES95922570T patent/ES2121395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CN CN95193480A patent/CN1150422A/zh active Pending
- 1995-06-07 CA CA002190659A patent/CA2190659C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 RU RU97100177A patent/RU2144920C1/ru active
- 1995-06-07 JP JP50046096A patent/JP3782447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 TW TW084105749A patent/TW369531B/zh active
- 1995-06-07 US US08/750,090 patent/US5777139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 AT AT95922570T patent/ATE170180T1/de active
- 1995-06-07 AU AU27418/95A patent/AU693223B2/en not_active Ceased
- 1995-06-07 DK DK95922570T patent/DK0764155T3/da active
- 1995-06-07 PL PL95317487A patent/PL317487A1/xx unknown
- 1995-06-07 EP EP95922570A patent/EP0764155B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DE DE69504341T patent/DE69504341T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 WO PCT/FR1995/000736 patent/WO1995033737A1/fr active IP Right Grant
- 1995-06-07 CZ CZ963584A patent/CZ284549B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 SK SK1571-96A patent/SK280950B6/sk unknown
-
1996
- 1996-12-05 FI FI964899A patent/FI964899A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT75963A (en) | 1997-05-28 |
| EP0764155A1 (fr) | 1997-03-26 |
| ATE170180T1 (de) | 1998-09-15 |
| JP3782447B2 (ja) | 2006-06-07 |
| DK0764155T3 (da) | 1999-03-01 |
| FI964899A0 (fi) | 1996-12-05 |
| US5777139A (en) | 1998-07-07 |
| TW369531B (en) | 1999-09-11 |
| AU693223B2 (en) | 1998-06-25 |
| DE69504341T2 (de) | 1999-03-11 |
| PL317487A1 (en) | 1997-04-14 |
| FI964899A (fi) | 1996-12-05 |
| CZ358496A3 (en) | 1997-03-12 |
| CA2190659C (fr) | 2007-05-29 |
| WO1995033737A1 (fr) | 1995-12-14 |
| CA2190659A1 (fr) | 1995-12-14 |
| ES2121395T3 (es) | 1998-11-16 |
| FR2721024B1 (fr) | 1996-07-12 |
| AU2741895A (en) | 1996-01-04 |
| CN1150422A (zh) | 1997-05-21 |
| FR2721024A1 (fr) | 1995-12-15 |
| ZA954651B (en) | 1996-02-13 |
| DE69504341D1 (de) | 1998-10-01 |
| HU9603385D0 (en) | 1997-01-28 |
| EP0764155B1 (fr) | 1998-08-26 |
| SK280950B6 (sk) | 2000-09-12 |
| RU2144920C1 (ru) | 2000-01-27 |
| SK157196A3 (en) | 1997-06-04 |
| JPH10500980A (ja) | 1998-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5576450A (en) | Process for preparing taxoids | |
| US20020038038A1 (en) | Methods for treating pathological conditions of abnormal cell proliferation | |
| CZ294972B6 (cs) | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| CZ96593A3 (en) | Process for preparing taxane derivatives, novel derivatives obtained in such a manner, and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised | |
| AP1023A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| CZ287430B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised | |
| CZ133696A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| AU704719B2 (en) | Novel taxoids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK139994A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and compositions containing same | |
| CZ284549B6 (cs) | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| SK158096A3 (en) | New taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2365776A1 (en) | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020607 |