SK280950B6 - Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia tieto taxoidy obsahujúca - Google Patents

Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia tieto taxoidy obsahujúca Download PDF

Info

Publication number
SK280950B6
SK280950B6 SK1571-96A SK157196A SK280950B6 SK 280950 B6 SK280950 B6 SK 280950B6 SK 157196 A SK157196 A SK 157196A SK 280950 B6 SK280950 B6 SK 280950B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
carbon atoms
phenyl
Prior art date
Application number
SK1571-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK157196A3 (en
Inventor
Herv Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of SK157196A3 publication Critical patent/SK157196A3/sk
Publication of SK280950B6 publication Critical patent/SK280950B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa taxoidy všeobecného vzorca (I), spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré tieto taxoidy obsahujú. Vo všeobecnom vzorci (I) R znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, fenylovú skupinu, nenasýtenú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R2-O-CO-, v ktorom R2 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu, R3 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), majú protinádorové a protileukemické vlastnosti.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka taxoidov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto taxoidy obsahujú ako účinnú látku.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny patriace do skupiny taxoidov sú opísané v európskej patentovej prihláške EP 577 083. Zlúčeniny nárokované v predmetnej prihláške vynálezu sa líšia od zlúčenín známych z uvedeného stavu techniky substitúciou v polohe 10 alfa.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú taxoidy všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 členov, ktorá obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z množiny zahrnujúcej dusík, síru a kyslík,
Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II)
ΓΝΗ O Rv\A (II)|
ÓH v ktorom
R1 znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca
R2-O-CO- , v ktorom
R2 znamená
- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlí ka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom v substituentoch fenylovej skupiny alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka a arylovými skupinami sú ľenylová alebo a- alebo B-naftylová skupina.
Arylovými skupinami vo význame všeobecných symbolov R a R3 sú výhodne fenylové alebo a- alebo B-naftylové skupiny, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, ľormylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka a že arylovými skupinami sú fenylovú alebo a- alebo B-naftylová skupina.
Heterocyklickými skupinami vo význame všeobecného symbolu R sú výhodne 5-členné heterocyklické aromatické skupiny obsahujúce jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných heteroatómov zvolených z množiny zahrnujúcej atómy dusíka, kyslíka a síry a prípadne substituované jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, aryloxyskupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, acylaminoskupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylo2 vú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxyzvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.
Špecifickejšie sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R2-O-CO-, v ktorom R2 znamená ŕerc-butylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylovú skupinu (metylovú skupinu), alkoxyskupinu (metoxyskupinu), dialkylaminoskupinu (dimetylaminoskupinu), acylaminoskupinu (acetylaminoskupinu), alkoxykarbonylaminoskupinu, (terc-butoxykarbonylaminoskupinu) alebo trifluórmetylovú skupinu.
Ešte špecifickejšie sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená metylovú skupinu, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II) , v ktorom R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R2-O-CO-, v ktorom R2 znamená terc-butylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), majú pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.
V rámci vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R a Z majú uvedené významy, pripraviť reakciou organokovového derivátu všeobecného vzorca (III)
R-X (III), v ktorom R má uvedený význam a X znamená atóm kovu, akým je atóm lítia, alebo organohorčikový zvyšok (Mg-Y, kde Y znamená atóm halogénu), sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
v ktorom Z1 znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (V)
V.
ŕ+A
Ô-F?
v ktorom R1 a R3 majú uvedené významy a buď R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny alebo R4 a R5 tvoria spolu heterocyklickú skupinu, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
Všeobecne sa uvedený spôsob uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je éter (tetrahydrofurán), pri teplote medzi -78 a 30 °C.
Výhodne R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny alebo tiež R4 a R5 tvoria spolu 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu.
V prípade, že R4 znamená atóm vodíka, potom R5 výhodne znamená metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, B-trimetylsilyletoxymetylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu.
V prípade, že R4 a R5 spolu tvoria heterocyklickú skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodne oxazolidínový kruh, ktorý je prípadne mono-substituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2.
Nahradenie ochranných skupín R5 a/alebo R4 a R5 atómami vodíka sa môže uskutočniť podľa charakteru týchto ochranných skupín nasledujúcim spôsobom:
1. V prípade, že R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, potom sa nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočňuje pomocou minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) alebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová) a to s použitím samotnej kyseliny alebo zmesi kyselín, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrnujúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky alebo nitrily, pri teplote medzi -10 až 60 “C.
2. V prípade, že R4 a R5 tvoria spolu 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu a najmä oxazolidinový kruh všeobecného vzorca (VII)
v ktorom R1 má uvedený význam a R6 a R7, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami, alebo arylovú skupinu, ktorá výhodne znamená fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, alebo tiež R6 znamená alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R7 znamená atóm vodíka alebo tiež R6 a R7 spolu tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané 4- až 7-členný kruh, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej všeobecnými symbolmi R6 a R7 atómami vodíka môže uskutočniť podľa významov všeobecných symbolov R1, R6 a R7 nasledujúcim spôsobom:
a) V prípade, že R1 znamená íerc-butoxykarbonylovú skupinu, R6 a R7, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu (benzylovú skupinu), alebo arylovú skupinu (fenylovú skupinu), alebo tiež R6 znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a
R7 znamená atóm vodíka alebo tiež R6 a R7 tvoria spoločne a následným prípadným nahradením ochranných skupín reprezentovaných R5 a/alebo R4 a R5 a nesených všeobecným symbolom Z1 atómami vodíka.
SK 280950 Β6
4- až 7-členný kruh, uskutoční sa reakcia esteru všeobecného vzorca (VI) s minerálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
R
v ktorom R a R3 majú uvedené významy, ktorý sa potom acyluje pomocou benzoylchloridu, v ktorom je fenylové jadro prípadne substituované alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
R2-O-CO-X (IX), v ktorom R2 má uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok všeobecného vzorca -O-R2 alebo všeobecného vzorca -O-CO-O-R2, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II).
Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) uvedie do reakcie s kyselinou mravčou pri teplote blízkej 20 °C.
Výhodne sa acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) uskutočňuje pomocou benzoylchloridu, v ktorom je fenylové jadro prípadne substituované alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrnujúcej estery, ako napríklad etylacetát, izopropylacetát alebo «-butylacetát, a halogénované alifatické uhľovodíky, ako napríklad dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogénuhličitan sodný, alebo organickej zásady, akou je trietylamín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 “C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.
b) V prípade, že R1 znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alebo skupinu všeobecného vzorca R2-O-CO-, v ktorom R2 má uvedený význam, R6 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka a R7 znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej všeobecnými symbolmi R6 a R7 atómami vodíka uskutočňuje v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) alebo organickej kyseliny (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová) a to s použitím samotnej kyseliny alebo zmesi kyselín v stechiometrickom alebo katalytickom množstve, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrnujúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky, pri teplote medzi -10 a 60 “C, výhodne pri teplote medzi 15 a 30 “C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa môže získať oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
ÔCOCjH, v ktorom Z1 má uvedený význam.
Všeobecne sa táto oxidácia uskutočňuje s použitím oxidačného činidla výhodne zvoleného z množiny, zahrnujúcej pyridmiumchlórchroman, pyridíniumdvojchroman, dvoj chroman draselný, dvojchroman amónny alebo oxid manganičitý, v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly.
Podľa povahy použitého oxidačného činidla sa uvedená oxidácia uskutočňuje v bezvodom organickom prostredí alebo vo vodno-organickom prostredí.
Všeobecne sa oxidácia uskutočňuje pri teplote medzi 0 až50°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa môžu získať pôsobením halogenidu alkalického kovu (chlorid sodný, jodid sodný, fluorid draselný) alebo azidu alkalického kovu (azid sodný), alebo kvartémej amóniovej soli, alebo fosforečnanu alkalického kovu na derivát baccatinu III alebo 10-deacetylbaccatinu III všeobecného vzorca (XI)
KO , OCOCHj
ÔCQCSÍÍS v ktorom Z1 má uvedený význam.
Všeobecne sa uvedená reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej étery (tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-íerc-butyléter) a nitrily (acetonitril), ktoré sa použijú buď samotné alebo v zmesi, pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XI) sa môže získať reakciou derivátu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, akým je anhydrid alebo N-fenyltrifluórmetánsulfónimid, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)
OCOC.H, v ktorom Z1 má uvedený význam.
Všeobecne sa uvedená reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle (prípadne halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky), v prítomnosti organickej zásady, akou je terciárny alifatický amín (trietylamín) alebo pyridín, a pri teplote medzi -50 a 20 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa môžu pripraviť v reakčných podmienkach opísaných v európskych patentoch EP 0 253 738 alebo EP 0 336 841, alebo v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 92/09589.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (1) získané uskutočnením spôsobov podľa vynálezu sa môžu prečistiť známymi postupmi, medzi ktoré patrí kryštalizácia alebo chromatografia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), majú pozoruhodné biologické vlastnosti.
Meranie účinnosti in vitro sa uskutočňuje na tubulíne extrahovanom z prasačieho mozgu metódou podľa M.L.Shelanského a kol. opísanou v Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 70, 765-768 (1973).
Štúdium depolymerácie mikrotubulí v tubulíne sa uskutočňuje metódou podľa G.Chauviéra a kol. opísanou v C.R.Acad.Sci., 293, sér.II, 501-503 (1981). Pri týchto štúdiách a testoch sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), aspoň rovnako tak účinné ako taxol a Taxotére.
In vivo sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), účinné pri
SK 280950 Β6 teste, pri ktorom sa použili myši, ktorým sa naštiepil melanóm B16, v dávkach medzi 1 a 10 mg/kg podaných intraperitoneálne, pričom rovnako účinné sú uvedené zlúčeniny aj k ostatným kvapalným alebo pevným nádorom.
Nové zlúčeniny majú protinádorovú účinnosť a najmä účinnosť proti nádorom, ktoré sú rezistentné na TaxolR alebo TaxotérR. Takéto nádory zahrnujú nádory časti hrubého čreva, ktoré majú zvýšenú expresiu génu mdrl (gén globálnej rezistencie na účinné látky). Globálna rezistencia na účinné látky je výraz, ktorý sa obvykle vzťahuje na rezistenciu nádora na účinné látky, ktoré majú odlišné chemické štruktúry a rôzne mechanizmy účinku. O taxoidoch je všeobecne známe, že majú silnú odozvu pri experimentálnych nádoroch, akými sú nádory P388/DOX s bunkovým radom špecifickým pre svoju rezistenciu na doxorubicínu (DOX), ktoiý exprimuje gén globálnej rezistencie mdr 1.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah predmetu vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 260 mg (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B, 20-epoxy-1 B-hydroxy-7,8-B-metylén-9,10-dioxo-19-nor-11 -taxen-13a-y 1-3-terc-butoxy karbony 1-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu v 5 cm3 tetrahydrofaránu, udržiavanom pod atmosférou dusíka a pri teplote -78 °C, sa po kvapkách pridá 0,116 cm3 roztoku (3M) metylmagnéziumjodidu v dietyléteri. Po 75 minútach pri teplote -78 °C sa po kvapkách pridá 0,116 cm3 3M roztoku metylmagnéziumjodidu v dietyléteri. Získaná reakčná zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote -78 °C a potom ešte počas 18 hodín pri teplote blízkej 0 °C. Po ochladení na teplotu blízku -78 °C sa po kvapkách pridá 0,116 cm3 3 M roztoku metylmagnéziumjodidu v dietyléteru, následne sa zmes nechá reagovať počas 20 minút pri teplote -78 °C, počas 30 minút pri teplote 0 °C a potom počas 30 minút pri teplote 20 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá 1 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 5 cm3 etylacetátu. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje 1,5 cm3 etylacetátu, následne sa organické fázy zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú cez sklenenú ffitu a zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
Takto sa získa 240 mg oranžového produktu s konzistenciou tuhej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 10 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 1,6 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 3 : 97 a zberajú sa frakcie s obsahom 5 cm3. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia, zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu 2 hodín. Takto sa získa 0,15 g (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B, 20-epoxy-l B,1 OB-dihydroxy-1 Οα-mety l-7,8B-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme jasne žltého produktu s konzistenciou krehkej tuhej peny.
Roztok 75 mg (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B, 1 OB-dihydroxy-1 Οα-mety 1-7,8B-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-terc-butoxy-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu v 1,5 cm30,ÍN roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa mieša pri teplote blízkej 20 °C počas 5 hodín. Pridá sa 0,5 cm3 0,lN kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Po 16 hodinách pri teplote blízkej 5 °C sa pridá 0,5 cm3 0,lN kyseliny chlorovodíkovej v etanole a roztok sa mieša ešte počas 3 hodín pri teplote blízkej 20 “C. Reakčná zmes sa zriedi 2,5 cm3 dichlórmetánu, 2,5 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 cm3 destilovanej vody. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje 5 cm3 dichlórmetánu, následne sa organické fázy zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú cez sklenenú íritu a zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
Takto sa získa 124 mg žltého produktu, ktorý má konzistenciu tuhej krehkej peny, a ktorý sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (5 preparatívnych dosiek Merck, Kieselgel 60F254, hrúbka 0,5 mm, nanesenie vo forme roztoku v dichlórmetáne, elučné činidlo : : zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5 : 95). Po elúcii zóny, zodpovedajúcej hlavnému produktu, zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 10 : 90, filtráciou cez sklenenú fritu a odparení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C sa získa 37 mg (2R,3S)-4a-acetoxy-2-a-benzoyl-oxy-5B,20-epoxy-1 B, 1 OB-dihydroxy-1Οα-mety 1-7,8B-mety lén-9-οχο-19-nor-11 -taxen-13 a-yl-3 -íerc-butoxy karbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho produktu majúceho konzistenciu tuhej krehkej peny a nasledujúcej charakteristiky:
’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (600 MHz,CDC13, delta v ppm) l,21(s,3H:CH3), l,22(s,9H:C(CH3)3),
1,28(s,3H:CH3), l,38(mt,lH:H v 7), 1,68 a2,31(2mt,lH každý:CH2v 19), l,70(s,3H:CH3 v 10), l,85(s,lH:OH v 1), 1,87(s,3H:CH3),
2,17 a2,33(2mt,lH každý:CH2v 14),
2,17 a 2,43(d resp. dt, J=16 resp., J=16 a 4Hz, 1H, každý:CH2v 6), 2,41(s,3H:COCH3), 3,25(mt,lH:OH v 2'),
4,05 a4,35(2d,J=9Hz,lH každý:CH2 v 20), 4,30(d,J=7Hz,HI:II v 3), 4,42(s,lH:OH v 10), 4,60(mt:H v 2'), 4,75(d,J=4Hz,lH:H v 5), 5,30(mt,lH:H v 3'), 5,38(d,J=10Hz,lH:CONH), 5,67(d,J=7Hz,lH:H v 2), 6,33(t šir.,J=9Hz,lH:H v 13), 7,30(t,J=7,5Hz,lH:aromat. v 3Ή v para), 7,37(d,J=7,5Hz,2H:aromat. v 3Ή v orto), 7,40(t,J=7,5,2H:aromat. v 3' H v metá), 7,51(t,J=7,5Hz,2H:OCOC6H5H v metá), 7,60(t,J=7,5Hz,lH:OCOC6H5 H v para), 8,17(d,J=7,5 Hz,2H:OCOC6H5H v orto).
(2R,4S,5R)-4a-Acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy- IB, 10B-dihydroxy-7,8B-metylén-9-oxo- 19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-ŕerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B, 10B-dihydroxy-7,8B-mety lén-9-οχο-19-nor-11 -taxen-13 a-yl-3-/erc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxy5
SK 280950 Β6 fenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu v 9 cm3 dichlórmetánu, udržiavanému po argónovou atmosférou a pri teplote 20°C, sa pridá 0,5 g molekulárneho sita 4Ä a potom po častiach 0,43g pyridíniumchlórchromanu. Získaná reakčná zmes sa potom mieša počas 90 minút pri teplote blízkej 20 “C, následne sa prefiltruje cez sklenenú fritu vyloženú pomocným filtračným prostriedkom Clarcel. Po premytí pevného zvyšku dichlórmetánom sa filtráty zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
Takto sa získa 1,13 g hnedého laku, ktorý sa prečistí chromatograficky pri atmosférickom tlaku na 40 g silikagélu obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,2 cm (0,063-0,2 mm), pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 9:98 a zberajú sa frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu 2 hodín.
Takto sa získa 0,63 g (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-l B-hydroxy-7,8B-metylén-9,10-dioxo-19-nor-l l-taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme žltozeleného produktu majúceho konzistenciu tuhej krehkej peny.
(2R,4S,5R)-4a-Acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B, 10B-dihydroxy-7,8B-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-mctoxyfcnyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 1,8 g (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B, 10B-dihydroxy-9-oxo-7B-triíluórmetánsulfonyl-oxy-11 -taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu v 20 cm3 acetonitrilu a 3 cm3 tetrahydrofuránu sa pridá 1,5 g chloridu sodného a 0,5 g molekulárneho sita 4Á. Získaná reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod inertnou argónovou atmosférou počas jednej hodiny, následne sa reakčná zmes ochladí na teplotu blízku 20 °C a prefiltruje sa cez sklenenú fritu. Pevný zvyšok sa premyje 10 cm3 etylacetátu. Získané filtráty sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú cez sklenenú fritu a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPA) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,6 g žltého produktu majúceho konzistenciu tuhej krehkej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky pri atmosférickom tlaku na 60 g silikagélu (0,063-0,2 mm), obsiahnutého v kolóne s priemerom 3 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a dichlórmetánu v objemovom pomere 20:80 a zberajú sa frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia, zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu dvoch hodín.
Takto sa získa 0,91 g (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyl-oxy-5B,20-epoxy-1 B, 10B-dihydroxy-7,8B-metylén-9-οχο-19-nor-11 -taxen-13 a-y 1-3-terc-butoxy karbony 1-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu.
(2R,4S,5R)-4a-Acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B, 10B-dihydroxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulfonát-11 -taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-mctoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 1,9 g (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B,7B, 10B-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu v 20 cm3 bezvodého dichlórmetánu a 0,68 cm3 bezvodého pyridínu, udržiavanému pod argónovou atmosférou pri teplote blízkej -35 °C, sa po kvapkách pridá 0,54 cm3 anhydridu kyseliny trifluórmetán sulfónovej. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote -35 °C a potom ešte 90 minút pri teplote blízkej -5 °C, následne sa k reakčnej zmesi pridá pri teplote blízkej -15 °C 5 cm3 destilovanej vody. Po dekantácii sa vodná fáza reextrahuje 2 cm3 dichlórmetánu, následne sa organické fázy zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú cez sklenenú fritu a zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 C. Takto sa získa 2,4 g žltého oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky pri atmosférickom tlaku na 100 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 3,2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 2:98 a zberajú sa frakcie s objemom 15 cm3. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu dvoch hodín.
Takto sa získa 1,23 g (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyl-oxy-5B,20-epoxy-lB,10B-dihydroxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulfonát-11 -taxen-13u-yl-3-/erc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme žltého produktu majúceho konzistenciu tuhej krehkej peny.
(2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1,7B, 10B-trihydroxy-9-oxo-11 -taxen-13 a-y 1-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 3,95 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B-hydroxy-9-oxo-7B, 10B-bis-(2,2,2-trichlóretoxy )karbony loxy-11 -taxen-13 a-y 1-3 -terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu v zmesi 20 cm3 metanolu a 7 cm3 kyseliny octovej sa zohreje za miešania a pod argónovou atmosférou až na teplotu blízku 60 °C, následne sa k takto zohriatej zmesi pridajú 2 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom mieša počas 15 minút pri teplote 60 °C, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a prefiltruje ccz sklenenú fritu vyloženú celitom (pomocný filtračný prostriedok). Sklenená írita sa potom premyje dvakrát 15 cm3 metanolu. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. K zvyšku sa pridá 100 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje dvakrát 10 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ešte 10 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje cez sklenenú fritu a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získa sa 5,57 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 300 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 6 cm s použitím elučného gradientu zmesi metanolu a dichlórmetánu od objemového pomeru 0:100 do objemového pomeru 2:98 uvedených zložiek. Zberajú sa frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu dvoch hodín.
Takto sa získa 2,52 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2a-benzoyl-oxy-5B,20-epoxy-l ,7B, 10B-trihydroxy-9-oxo-11 -taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbony l-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidín-karboxylátu vo forme bieleho produktu majúceho konzistenciu tuhej krehkej peny.
(2R,4S,5R)-4-Acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-1 B-hydroxy-9-oxo-7B,10B-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11 -taxen-13a-yl-3 -terc-butoxykarbony l-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť za reakčných podmienok opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 94/07878.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), majú významnú inhibič6 nú účinnosť na abnormálnu bunkovú proliferáciu a majú terapeutické vlastnosti, ktoré umožňujú liečiť chorých, pri ktorých boli indikované patologické stavy spojené s uvedenou abnormálnou bunkovou proliferáciou. Tieto patologické stavy zahrnujú abnormálnu bunkovú proliferáciu malígnych alebo nemalígnych buniek rôznych tkanív a/alebo orgánov, ktoré neobmedzujúcim spôsobom zahrnujú svalové, kostné alebo spojivové tkanivá, pokožku, mozog, pľúca, pohlavné orgány, lymfatické alebo renálne systémy, krvné bunky alebo bunky prsných žliaz, pečeň, zažívacie ústrojenstvo, slinivku, štítnu žľazu alebo nadobličky. Tieto patologické stavy môžu tiež zahŕňať lupienku, pevné nádory, rakovinu vaječníkov, rakovinu prsníkov, rakovmu mozgu, rakovinu časti hrubého čreva, rakovinu žalúdka, rakovinu obličiek alebo rakovinu varlat, Karposiho sarkóm, cholangiokarcinóm, choriokarcinóm, neuroblastóm, Wilmsov nádor, Hodgkinovu chorobu, melanómy, myelómy multiplex, chronické lymfocytové leukémie, akútne alebo chronické granulocytové lymgómy. Zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť užitočné na liečenie rakoviny vaječníkov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na predchádzanie alebo oddialenie výskytu alebo recidívy patologických stavov alebo na liečenie patologických stavov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať chorému v rôznych galenických formách prispôsobených zvolenému spôsobu podania, ktorým je výhodne parenterálne podanie. Parenterálne podanie zahrnuje intravenózne podanie, intraperitoneálne podanie, intramuskuláme podanie alebo subkutánne podanie. Obzvlášť výhodným podaním je intraperitoneálne podanie alebo intravenózne podanie.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v dostatočnom množstve vyhovujúcom na použitie v humánnej alebo veterinárnej terapii.
Tieto kompozície sa môžu pripraviť obvyklými postupmi s použitím jednej alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných prísad alebo pomocných látok alebo jedného, alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných nosičov. Vhodné nosiče zahrnujú riedidlá, sterilné vodné média a rôzne netoxické rozpúšťadlá. Výhodne majú tieto kompozície formu vodných roztokov alebo suspenzií, alebo injikovateľných roztokov, ktoré môžu obsahovať emulgačné činidlá, farbivá, konzervačné činidlá alebo stabilizátory.
Voľba prísad alebo pomocných látok sa môže určiť rozpustnosťou a chemickými vlastnosťami konkrétne použitej zlúčeniny, zvoleným spôsobom podania a obvyklými farmaceutickými zvyklosťami.
Na parenterálne podanie sa používajú sterilné vodné alebo nevodné roztoky alebo suspenzie. Na prípravu nevodných roztokov alebo suspenzií sa môžu použiť prírodné rastlinné oleje, akými sú olivový olej, sezamový olej alebo parafínový olej, alebo injikovateľné organické estery, ako napríklad etyloleát. Vodné sterilné roztoky môžu byť tvorené roztokom farmaceutický prijateľnej soli vo vode. Vodné roztoky sú vhodné na intravenózne podania v prípade, že sa vhodne nastaví ich hodnota pH a že sa realizuje izotonicita, napríklad pridaním dostatočného množstva chloridu sodného alebo glukózy. Sterilizácia sa môže uskutočniť zohriatím alebo iným ľubovoľným spôsobom, ktorý neovplyvní kvalitu kompozície.
Je samozrejmé, že produkty zavádzané do kompozície podľa vynálezu musia byť čisté a netoxické v použitých množstvách.
Kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať aspoň 0,01 % terapeuticky účinnej zlúčeniny. Množstvo účinnej zlúčeniny v kompozícii bude také, aby umožňovalo predpí sanie vhodného dávkovania. Výhodne sa kompozícia podľa vynálezu pripraví takým spôsobom, aby jednotková dávka obsahovala 0,01 až 1000 mg účinnej látky v prípade parenterálneho podania.
Terapeutické liečenie sa môže uskutočniť súbežne s ďalšími terapeutickými liečeniami, ktoré zahrnujú podávanie antineoplastických liečiv alebo monoklonálnych protilátok, imunologickej terapie alebo rádioterapie, alebo podávanie modifikátorov biologickej odozvy. Tieto modifikátory biologickej odozvy zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom lymfoklny a cytokíny, akými sú interleukíny, interferóny (a, fi alebo δ) a TNF. Ďalšie chemoterapeutické činidlá užitočné pri liečení porúch spôsobených abnormálnou bunkovou proliferáciou zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom alkylačné činidlá, akými sú dusíkaté yperity ako mechloretamín, cyclophosphamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, ako busulfan, nitromočoviny, ako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazíny ako dacarbazin, antimetabolity, ako analógy kyseliny listovej, ako metotrexat, analógy pyrimidínu, ako fluorouracil a cytarabin, analógy purinov, ako merkaptopurín a thiguanin, prírodné produkty, akými sú alkaloidy izolované z rodu Vinea, ako vinblastin, vineristin a vendesin, epipofyllotoxiny, ako etoposid a teniposid, antibiotiká, ako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzýmy ako L-asparagináza, rôzne činidlá, ako koordinačné komplexy platiny, ako cisplatina, substituované močoviny, ako hydroxymočovina, deriváty metylhydrazínu, ako procarbazin, adrenokortikoidné supresory, ako mitotan a aminoglutethymid, hormóny a antagonizujúce činidlá, ako adrenokortikosteroidy, ako prednison, progestiny, ako hydroxyprogesteronkaproát, metoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, ostrogény, ako dietylstilberol a etinylestradiol, angiostrogény, ako tamoxifén, androgény, ako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použiteľné na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu sú dávky, ktoré umožňujú profylaktické liečenie alebo maximálnu terapeutickú odozvu. Tieto dávky sa menia podľa spôsobu podania a v závislosti od konkrétne použitej zlúčeniny podľa vynálezu a od charakteristík liečeného subjektu. Všeobecne sú takýmito dávkami dávky, ktoré sú terapeuticky účinné pri liečení porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Pri niektorých chorých sa môže dostaviť odozva na relatívne silné alebo nízke dávky rýchlo a týmto chorým sa potom podávajú nízke udržovacie dávky alebo sa im nepodávajú žiadne udržovacie dávky. Všeobecne sa na začiatku liečenia budú podávať nízke dávky a v prípade, že to bude potrebné, budú sa tieto dávky zvyšovať až do okamihu, kedy sa dosiahne optimálny účinok. Pri iných chorých môže byť potrebné podávať udržovacie dávky jeden až osemkrát, výhodne jeden až štyrikrát, denne a to podľa fyziologickej potreby konkrétneho pacienta. Tiež je možné, že pri niektorých chorých budú potrebné len dve denné podania.
U človeka sa uvedené dávky všeobecne pohybujú medzi 0,01 a 200 mg/kg. Pri intraperitoneálnom podaní sa budú dávky pohybovať medzi 0,1 a 100 mg/kg, výhodne medzi 0,5 a 50 mg/kg, najmä medzi 1 a 10 mg/kg. Pri intravenóznom podaní sa tieto dávky pohybujú medzi 0,1 a 50 mg/kg, výhodne medzi 0,1 a 5 mg/kg, najmä medzi 1 a 2 mg/kg. Je samozrejmé, že pri voľbe najvhodnejšieho dávkovania bude treba vziať do úvahy spôsob podania účinnej látky, telesnú hmotnosť pacienta, jeho všeobecný zdravotný stav, jeho vek a všetky ďalšie faktory, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť liečenia.
SK 280950 Β6
Nasledujúci príklad ilustruje kompozíciu podľa vynálezu.
Príklad kompozície podľa vynálezu mg zlúčeniny získanej v príklade 1 sa rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 etanolu, následne sa roztok zriedi pridaním 18 cm3 fyziologického roztoku. Táto kompozícia sa podáva po zavedení do fyziologického roztoku infúziou jednu hodinu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Taxoidy všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 členov a obsahujúcu 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z množiny zahrnujúcej atómy dusíka, síry a kyslíka,
    Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II)
    ΓΝΗ O
    ΛΑ (II’>
    ÔH v ktorom
    R1 znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca
    R2-O-CO-, v ktorom R2 znamená
    - alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu a lebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a
    R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom v substituentoch fenylovej skupiny alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka a arylovými skupinami sú fenylová alebo aalebo B-naftylová skupina.
  2. 2. Taxoidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R2-O-CO-, v ktorom R2 znamená terc-butylovú skupinu a R3 fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, acylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a trifluórmetylovú skupinu.
  3. 3. Taxoidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená metylovú skupinu, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R2-O-CO-, v ktorom R2 znamená /erc-butylovú skupinu a R3 znamená fenylovú skupinu.
  4. 4. Spôsob prípravy taxoidu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa uvedie do reakcie organokovový derivát všeobecného vzorca (III)
    R-X (III), v ktorom R má uvedený význam a X znamená atóm kovu, akým je atóm lítia, alebo organohorčíkový zvyšok, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v ktorom Z1 znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca(V)
    A
    N O
    Ô-B?
    v ktorom R1 a R3 majú významy uvedené v nárokoch 1 až 3
    SK 280950 Β6 a buď
    R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny alebo R4 a R5 tvoria spolu heterocyklickú skupinu, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VI) a potom sa prípadne nahradia ochranné skupiny reprezentované všeobecnými symbolmi R5 a/alebo R4 a R5 atómami vodíka.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia organokovového derivátu uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -78 a 30 °C.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa nahradenie ochranných skupín R5 a/alebo R4 a R5 uskutočňuje nasledujúcim spôsobom:
    1. v prípade, že R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, potom sa nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočňuje s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, samotnej alebo vo vzájomnej zmesi, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrnujúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky alebo nitrily, pri teplote medzi -10a60°C,
    2. v prípade, že R4 a R5 tvoria dohromady oxazolidínový kruh všeobecného vzorca (VII) v ktorom R1 má význam uvedený v nárokoch 1 až 3, R6 a R7, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, alebo fenyíovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, alebo R6 znamená alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R7 znamená atóm vodíka, alebo R6 a R7 tvoria dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej všeobecnými symbolmi R6 a R7 atómami vodíka môže uskutočniť v závislosti od významov všeobecných symbolov R1, R6a R7nasledujúcim spôsobom:
    a) v prípade, že R1 znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu, R6 a R7, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, alebo arylovú skupinu alebo R6 znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R7 znamená atóm vodíka alebo R6 a R7 tvoria dohromady 4- až 7-členný kruh, potom sa nahradenie uskutočňuje reakciou esteru všeobecného vzorca (VI) s mi nerálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) v ktorom R a R3 majú významy uvedené v nárokoch 1 až 3, ktorá sa acyluje použitím benzoylchloridu, v ktorom je fenylové jadro prípadne substituované, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
    R2-O-CO-X (IX), v ktorom R2 má uvedený význam a X znamená atóm halogénu, výhodne atóm fluóru a atóm chlóru, alebo zvyšok -O-R2 alebo -O-CO-O-R2, čím vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), a
    b) v prípade, že R1 znamená prípadne substituovanú benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R2-O-CO-, v ktorom R2 má význam uvedený v nárokoch 1 až 3, R6 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka a R7 znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej všeobecnými symbolmi R6 a R7 atómami vodíka uskutočňuje v prítomnosti minerálnej alebo organické kyseliny, samotnej alebo vo vzájomnej zmesi, použitej v stechiometrickom alebo katalytickom množstve, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrnujúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky, pri teplote medzi -10 a 60 °C.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), v kombinácii s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými a farmakologicky inertnými pomocnými látkami.
SK1571-96A 1994-06-09 1995-06-07 Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia tieto taxoidy obsahujúca SK280950B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9407050A FR2721024B1 (fr) 1994-06-09 1994-06-09 Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PCT/FR1995/000736 WO1995033737A1 (fr) 1994-06-09 1995-06-07 Taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK157196A3 SK157196A3 (en) 1997-06-04
SK280950B6 true SK280950B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=9464034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1571-96A SK280950B6 (sk) 1994-06-09 1995-06-07 Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia tieto taxoidy obsahujúca

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5777139A (sk)
EP (1) EP0764155B1 (sk)
JP (1) JP3782447B2 (sk)
CN (1) CN1150422A (sk)
AT (1) ATE170180T1 (sk)
AU (1) AU693223B2 (sk)
CA (1) CA2190659C (sk)
CZ (1) CZ284549B6 (sk)
DE (1) DE69504341T2 (sk)
DK (1) DK0764155T3 (sk)
ES (1) ES2121395T3 (sk)
FI (1) FI964899A0 (sk)
FR (1) FR2721024B1 (sk)
HU (1) HUT75963A (sk)
PL (1) PL317487A1 (sk)
RU (1) RU2144920C1 (sk)
SK (1) SK280950B6 (sk)
TW (1) TW369531B (sk)
WO (1) WO1995033737A1 (sk)
ZA (1) ZA954651B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956124B2 (en) 2003-04-14 2005-10-18 Aventis Pharma S.A. Process for the preparation of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene
WO2004103344A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US20060188995A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Ryan Wayne L Process, composition and kit for providing a stable whole blood calibrator/control
US7534911B2 (en) * 2005-04-04 2009-05-19 Innovassynth Technologies (India) Ltd. Process for the preparation of Isosulphan Blue
WO2013072766A2 (en) 2011-10-31 2013-05-23 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for cabazitaxel and intermediates thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69230379T2 (de) * 1991-09-23 2000-05-25 Univ Florida State 10-disacetoxytaxolderivate
DE69302137T2 (de) * 1992-07-01 1996-11-14 Bristol Myers Squibb Co Fluor-Taxole mit Antitumor-Wirkung
CA2100808A1 (en) * 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721026B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721025B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
SK157196A3 (en) 1997-06-04
PL317487A1 (en) 1997-04-14
FR2721024B1 (fr) 1996-07-12
US5777139A (en) 1998-07-07
EP0764155A1 (fr) 1997-03-26
CZ358496A3 (en) 1997-03-12
ZA954651B (en) 1996-02-13
HU9603385D0 (en) 1997-01-28
TW369531B (en) 1999-09-11
DE69504341D1 (de) 1998-10-01
CA2190659C (fr) 2007-05-29
EP0764155B1 (fr) 1998-08-26
FI964899A (fi) 1996-12-05
JPH10500980A (ja) 1998-01-27
CN1150422A (zh) 1997-05-21
HUT75963A (en) 1997-05-28
CZ284549B6 (cs) 1998-12-16
RU2144920C1 (ru) 2000-01-27
DE69504341T2 (de) 1999-03-11
FR2721024A1 (fr) 1995-12-15
DK0764155T3 (da) 1999-03-01
FI964899A0 (fi) 1996-12-05
JP3782447B2 (ja) 2006-06-07
WO1995033737A1 (fr) 1995-12-14
CA2190659A1 (fr) 1995-12-14
ATE170180T1 (de) 1998-09-15
ES2121395T3 (es) 1998-11-16
AU2741895A (en) 1996-01-04
AU693223B2 (en) 1998-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5847170A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6387946B1 (en) Methods for treating pathological conditions of abnormal cell proliferation
KR100500351B1 (ko) 택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
BG61726B1 (bg) Нови таксоиди, тяхното получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат
AP1023A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same.
AU703918B2 (en) New taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US6372780B2 (en) Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
CZ133696A3 (en) Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5840931A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK158096A3 (en) New taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
SK280950B6 (sk) Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia tieto taxoidy obsahujúca
US5968931A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
WO1995033739A1 (fr) Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent