HUT75963A - Taxoids, preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Taxoids, preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75963A HUT75963A HU9603385A HU9603385A HUT75963A HU T75963 A HUT75963 A HU T75963A HU 9603385 A HU9603385 A HU 9603385A HU 9603385 A HU9603385 A HU 9603385A HU T75963 A HUT75963 A HU T75963A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Elsőbbsége: 1994.06.09., FR 94/07050
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR95/00736 A nemzetközi közzététel száma: WO 95/33737
A találmány tárgyát az (I) ée-U-üíj általános képletű új taxoidok — ahol
R 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenil-csoport, 5-7 lánctagú telítetlen heterociklusos csoport;
Z hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben adott esetben szubsztituált benzoil-, tenoil- vagy furoil-csoport vagy olyan R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben
R2 adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, bicikloalkil-, fenilcsoport vagy heterocilusos csoport ; és
R3 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkilfenil-, naftil-csoport vagy aromás heterociklusos csoport — ezek előállítása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
A találmány szerinti vegyületek jelentős daganatellenes és leukémiaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek.
63.072/BE i V, m/w
Új taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RHONE-POULENC RORER S.A., ANTONY, FR
Feltalálók:
BOUCHARD Hervé, IVRY-SUR-SEINE, FR
BOURZAT Jean-Dominique, VINCENNES, FR
COMMERQON Alain, VITRY-SUR-SEINE, FR
A bejelentés napja: 1995.06.07.
Elsőbbségé: 1994.06.09., FR 94/07050
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR95/00736
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/33737 • · · ·· · · • · «ί · « · « ··· · · ··· ··
- 2 A találmány tárgyát olyan (I) általános képletű új taxoidok képezik, amelyek képletében
R jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, aril-csoport, 5-6 lánctagot tartalmazó aromás heterociklusos csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy olyan (II) általános képletű csoport, amelyben
R-j_ jelentése adott esetben a halogénatomok és az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok közül kiválasztott, egymástól független, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált benzoilvagy trifluor-metil-, tenoil- vagy furoil-csoport, vagy olyan R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-,
7-10 szénatomos bicikloalkil-csoport, amely csoportok adott esetben a halogénatomok és a hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindegyik alkilrészén 1-4 szénatomos dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, (adott esetben 4-es helyzetében 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkilrészén 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoporttal r·.
·: ι szubsztituált) 1-piperazinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, (adott esetben a halogénatomok és az 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált) fenil-, ciano-, karboxi- vagy alkilrészén 1-4 szénatomos alkoxi -karbonil -csoportok közül kiválasztott, egy vagy több szubsztituenssel szubsztituáltak; vagy adott esetben a halogénatomok és az 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilvagy a- vagy β-naftil-csoport, vagy előnyösen a furil- és tienilcsoport közül választott, 5 lánctagú aromás heterociklusos csoport; vagy pedig adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénatomos, telített heterociklusos csoport;
R3 jelentése 1-8 szénatomos , egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, adott esetben a halogénatomok és az alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkap-
to-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitroés trifluor-metilcsoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenil- vagy α-naftil- vagy β-naftil-csoport; vagy 5 lánctagú, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott, egymástól független, egy vagy több heteroatomot tartalmazó, valamint adott esetben a halogénatomok és az alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonilcsoportok közül kiválasztott, egymástól független, egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált aromás heterociklusos csoport; — beleértve azt, hogy a fenil-, a- vagy β-naftil-csoportok és az aromás heterociklusos csoportok szubsztituenseinél az alkilcsoportok és a többi csoport alkilrészei 1-4 szénatomosak, továbbá hogy az alkenil- és alkinil-csoportok 2-8 szénatomosak, valamint hogy az arilcsoportok fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoportot jelentenek .
Előnyös módon az R-rel és R^-mal jelölhető arilcsoportok adott esetben a halogénatomok (fluor, klór, bróm, jód) és az alkil-, alkenil-, alkinil·-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil• · · • · · · ·· · ·
-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitroés trifluor-metil-csoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenil- vagy oi- vagy β-naftil-csoportot jelentenek; beleértve azt, hogy az alkilcsoportok és a többi csoport alkilrészei 1-4 szénatomosak, továbbá, hogy az alkenil- és alkinil-csoportok 2-8 szénatomosak, valamint hogy az arilcsoportok fenil vagy a- vagy β-naftilcsoportot jelentenek.
Előnyös módon az R-rel és R3-mal jelölhető heterociklusos csoportok 5 lánctagú, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott, egymástól független, egy vagy több atomot tartalmazó, adott esetben a halogénatomok (fluor,- klór, bróm, jód; és az 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-4 szetatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, mindegyik alkilrészén 1-4 szénatomos diáik:
amino-, acilrészén 1-4 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos acil-, arilrészén 6-10 szénatomos aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamcil-, alkilrészén 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-, mindegyik alkil-részén 1-4 szénatomos dialkil-karbamoil- vagy alkoxi -részén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok közül választott, egymástól független, egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, aromás heterociklusos csoportot jelentenek.
Még közelebbről meghatározva, a találmány tárgyát olyan
(I) általános képletű vegyületek képezik, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy olyan (II) általános képletű csoport, amelyben jelentése benzoilcsoport vagy olyan R2-O-CO- általános képletű csoport, ahol R2 jelentése terc-butil-csoport, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, adott esetben a halogénatomok (fluor, klór) és az alkil- (metil)-, alkoxi- (metoxi)-, dialkil-amino- (dimetil-amino)-, acil-amino- (acetil-amino)-, (alkoxi-karbonil)-amino- (terc-butoxi-karbonil-amino-) vagy trifluor-metil-csoportok közül kiválasztott, egymástól független, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenil- vagy pedig 2vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil- vagy 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport.
Még részletesebben meghatározva a találmány tárgyát olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében R jelentése metilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy olyan (II) általános képletű csoport, amelyben R-j_ jelentése benzoilcsoport vagy olyan R2-O-CO általános képletű csoport, ahol R2 jelentése tere- bútilcsoport, és R2 jelentése izobutil-, izobutenil·-, butenil-, cikloheyil-, fenil-, 2-furil-,
3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil, 4-tiazolil- vagy
5-tiazolilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése (II) általános képletű csoport, jelentékeny daganat ellenes és leukémiaellenes tulajdonságokat tanúsítanak.
A találmány értelmében az olyan (I) általános képletű ve-
gyületeket, ahol R és Z jelentése a fentiek szerinti, előállíthatjuk egy olyan (III) általános képletű szerves fémszármazéknak — ahol R jelentése a korábban megadott, és X jelentése fématom, például lítiumatom vagy szerves magnéziumcsoport (Mg-Y, ahol Y jelentése halogénatom) — egy olyan (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával — amelyben Zj_ jelentése hidrogénatom vagy olyan (V) általános képletű csoport, amelyben R-^ és R3 jelentése a korábban megadott, vagy pedig R4 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése hidroxifunkció-védőcsoport, vagy pedig R4 és R5 együttesen heterociklust képeznek — egy (VI) általános képletű vegyületté, amit követ adotc esetben az R^ és/vagy R4 és R^ által jelentett és Z^_ által hordozott védőcsoportok kicserélése hidrogénatomokkal.
Az eljárást általában inért szerves oldószerben, például egy éterben (tetrahidrofuránban), -78 és 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Előnyös módon R4 jelentése hidrogénatom, és jelentése hidroxi-funkcíó-védőcsoport, vagy pedig R4 és együttesen
5-6 lánctagú telített heterociklust alkotnak.
Amikor R4 jelentése hidrogénatom, akkor R5 jelentése előnyösen metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, (benzil-oxi-)metil-, crimetil-szilil-, trietil-szilil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, (benzil-oxi)-karbonil- vagy tetrahidropiranil-csoport .
Amikor R4 és R5 együttesen heterociklust alkotnak, akkor ez előnyösen adott esetben a 2-es helyzetben monoszubsztituált vagy geminálisan diszubsztituált oxazolidingyűrű.
··· · · · • · • · · ·
Az Rg és/vagy R4 és Rg védőcsoportoknak hidrogénatomokra való kicserélését természetüktől függően a következő módon végezhetjük el:
1) amikor R4 jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése a hidroxifunkció védőcsoportja, akkor a védőcsoportoknak hidrogénatomokkal való kicserélését egymagukban vagy elegyeikben használt ásványi sav (hidrogén-klorid, kénsav, hidrogén-fluorid) vagy szerves sav (ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, 3-toluolszulfonsav) segítségével végezzük, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének vagy nitrilek közül kiválasztott szerves oldószerben, -10 és 60°C közötti hőmérsékleten kivitelezve;
2) amikor R4 és Rg együttesen 5-6 lánctagú telített heterociklust képeznek, és sajátosabban olyan (VII) általános képletű oxazolidingyűrűt alkotnak, amelyben R4 jelentése a korábban megadott, míg Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy alkilrészén 1-4 szénatomos és arilrészén előnyös módon adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó aralkilcsoport, vagy előnyösen adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentő arilcsoport, vagy pedig Rg jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trihalogén-metil-, például triklór-metilcsoport, vagy trihalogén-metil-, például triklór-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom, vagy pedig Rg és R7 a
hozzájuk kapcsolódó szénatommal együttesen 4-7 lánctagú gyűrűt alkotnak, akkor az Rg és R7 által alkotott védőcsoportnak hidrogénatommal való kicserélését az Rlz Rg és R7 jelentésétől függően a következő módon hajthatjuk végre:
a) Amikor jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, Rg és R7 jelentése pedig egymástól függetlenül alkilcsoport vagy aralkil- (benzil)-csoport vagy aril- (fenil)-csoport, vagy pedig Rg jelentése trihalogén-metilcsoport vagy trihalogén-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R7 pedig hidrogénatom, vagy pedig Rg és R7 együttesen 4-7 lánctagú gyűrűt alkot, akkor a (VI) általános képletű észternek adott esetben szerves oldószerben, például egy alkoholban ásványi vagy szerves savval végzett kezelése vezet az olyan (VIII) általános répletű vegyülethez, amelyben R és R3 jelentése a korábban megadott, majd ezt acilezzük adott esetben szubsztituált fenilgyürűs benzoil-kloriddal, tanoil-kloriddal, furoil-kloriddal vagy olyan (IX) általános képletű vegyülettel — amelyben R2 jelentése a korábban megadott, és X jelentése halogénatom (fluor, klór) vagy egy -0-R2 vagy -O-CO-O-R2 általános képletű csoport —- olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Z jelentése (II) általános képletű csoport.
Előnyös módon a (VI) általános képletű vegyületet 20°C körüli hőmérsékleten hangyasavval kezeljük.
Előnyös módon egy (VIII) általános képletű vegyületnek az adott esetben szubsztituált fenilgyűrűs benzoil-kloriddal, tenoii-kloriddal, fouril-kloriddal vagy egy (IX) általános képletű vegyülettel történő acilezését az észterek, például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát, valamint a halogénezett alifás szénhidrogének, például a metilén-diklorid vagy az etilén-diklorid közül kiválasztott inért szerves oldószerben, ásványi bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük el. A reakciót 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20°C körül hajtjuk végre.
b) Amikor R-j_ jelentése adott esetben szubsztituált benzoil-, tenoil- vagy furoil-csoport vagy olyan R2O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a korábban megadott, Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, továbbá R7 jelentése hidrogénatom, akkor az Rg és R7 által alkotott védőcsoport kicserélését hidrogénatomokra egymagában vagy keverékben, sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben használt ásványi sav (hidrogén-klorid, kénsav) vagy szerves sav (ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, 3-toluolszulfonsav) jelenlétében végezzük el, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és aromás szén hidrogének közül kiválasztott szerves oldószerben, -10 és 60°C közötti, előnyösen 15 és 30°C közötti hőmérsékleten végrehajtva .
Egy (IV) általános képletű vegyületet előállíthatunk egy olyan (X) általános képletű vegyület oxidálásával, amelyben Z]_ jelentése a korábban megadott.
Az oxidálást általában előnyös módon a piridínium-klór11
-kromát, piridínium-dikromát, dikálium-dikromát, diammónium-dikromát, piridínium-dikromát vagy mangán(IV)-oxid közül kiválasztott oxidálószer segítségével hajtjuk végre a molekula többi részét nem érintő körülmények között.
A használt oxidálószer jellegőtől függően az oxidációt vízmentes szerves közegben vagy vizes-szerves oldószeres közegben végezzük el.
Általánosságban az oxidációt 0 és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (X) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy alkálitém-halogenidnek (nátrium-kloridnak, nátrium-jodidnak, kálium-fluoridnak) vagy egy alkálifém-azidnak (nátrium-azidnak; vagy egy kvaterner ammóniumsónak vagy egy alkálifém-foszfátnak egy olyan (XI) általános képletű baccatin III- vagy 10-dezacetil-baccatin III-származékkal való reagáltatásával, amelyben Z-j_ jelentése a korábban megadott.
A reakciót általában az éterek (tetrahidrofurán, izopropil-éter, metil-terc-butil-éter) és a nitrilek (acetonitril) közül kiválasztott, egymagában vagy keverékben használt szerves oldószerben, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy trifluor-metánszulfonsav-származéknak, például az anhidridnek vagy az N-fenil-trifluormetánszulfonimidnek egy olyan (XII) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, amelyben Z-L jelentése a korábban megadott.
A reakciót általában inért szerves oldószerben (adott esetben halogénezett alifás szénhidrogénekben, aromás szénhidrogénekben) , szerves bázis, például tercier alifás amin (trietil-amin) vagy piridin jelenlétében, -50 és 20°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XII) általános képletű vegyületeket az EP 0 253 738 vagy az EP 0 336 841 számú európai szabadalmi iratban vagy a PCT WO 92/09589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárások alkalmazásával kapott (I) általános képletű új vegyületeket ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfálással tisztíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése a (II) általános képletű csoport, jelentékeny biológiai tulajdonságokat tanúsítanak.
A biológiai aktivitás in vitro történő mérését sertésagyból kivont tubulinnal a M.L. Shelanski és társai által [Proc .Natl .Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973)] közölt módszerrel végezzük. A mikrotubulusok tubulinná történő depolimerizálását G. Chauviére és társai [C.R. Acad.Sci., 293, série II, 501-503 (1981)] módszere szerint végezzük. Ebben a vizsgálatban az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, legalább olyan hatékonyaknak mutatkoztak, mint a taxol vagy a Taxotére.
In vivő mérésekben az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, hatékonynak mutatkoztak a B16 melanomával beoltott egereknél 1-10 mg/kg közötti szintű adagokban, intraperitoneális bejuttatással, valamint más, szolid vagy folyékony szöveti daganatoknál.
Az új vegyületek daganatellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig különösen olyan daganatokkal szemben hatékonyak, amelyek a Taxol^-ra vagy a Tasotére^-re rezisztensek. Ilyen daganatokat jelentenek az olyan vastagbéldaganatok, amelyekben fokozott az mdr 1 génnek az expressziója (ez a többféle szerrel szembeni rezisztencia génje). A többféle szerrel szembeni rezisztencia olyan szokásos kifejezésmód, ami arra utal, hogy egy daganat különböző szerkezetű vegyületekkel és különböző hatásmechanizmusokkal szemben rezisztens. A taxoidok általában arról ismertek, hogy erősen felismerik őket a kísérletes daganatok, például a P388/DOX jelzésű, az mdr 1 gént expresszáló doxorubicin(DOX)-rezisztenciája miatt szelektált sejtvonal.
Az alábbi példák szemléltetik a találmány lényegét.
1. példa:
260 mg (2R, 4S, 5R) - [4o,-acetoxi-2u- (benzoil-oxi) -5S, 20-enoxi-IS-hidroxi-7,8S-metilén-9,10-dioxo-19-nor-tax-11-én-13a-i1j 3 - (tere-bútoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-ox.azolidin-5-karboxilát 5 ml tetrahidrofuránnal készült és argonatmoszféra alatt -78°C körüli hőmérsékleten tartott oldásához cseppenként hozzáadunk a metil-magnézium-jodid dietil-éterrel készült 3M töménységű oldatából 0,116 ml-t. -78 °C-on való 75 perces állás után hozzáadunk cseppenként további 0,116 ml-c a metil-magnézium-jodid 3M töménységű dietil-éteres ol-
datából. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük -78 °C-on, majd 18 órán át 0°C körüli hőmérsékleten. -78°C körüli hőmérsékletre való visszahűtés után cseppenként hozzáadunk 0,116 ml 3M töménységű dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot, majd reagálni hagyjuk 20 percen át -78 °C-on, utána 30 percig 0 °C-on, végül 30 percig 20 °C-on. A reakcióelegyet 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és 5 ml etil-acetáttal elegyítjük. Leöntés után a vizes fázist extraháljuk 1,5 ml etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40°C körüli hőmérsékleten besűrítjük. így 240 mg narancsszínű habos anyagot kapunk, amit légköri nyomáson egy 1,6 ml átmérőjű oszlopban lévő 10 g szilikagélen (0,063-0,2 mm szemeseiinomságú) végzett kromatografálással tisztítunk (eluálószer: 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid elegy) 5 ml-es frakciókat szedve. A csupán a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on 2 óra alatt szárazra pároljuk. így 0,15 g (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-lS,10E-dihidroxi-10a-metil-7,8E-metilén-9-oxo-19-nor-tax-ll-én-13o!-il] -3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxiláthoz jutunk élénk sárga habos anyag alakjában.
mg (2R, 4S, 5R) - [4űí-acetoxi-2a- (benzoil-oxi)-5β, 20 epoxi-ΐβ,10S-dihidroxi-10E-metil-7,8b-metilén-9-oxo-19-nor-tax-ll-én-13a;-il] -3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil) -4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilát 1,5 ml 0,1 M hidrogén-klo15 ridos etanolos oldatát 5 órán át kevertetjük 20°C körüli hőmérsékleten. Hozzáadunk 0,5 ml további 0,1 M töménységű etalonos hidrogén-klorid-oldatot. 16 órán át 5°C körüli hőmérsékleten tartva hozzáadunk 0,5 ml további 0,1 M töménységű etalonos hidrogén-klorid-oldatot, és az oldatot további 3 órán át kevertetjük 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet hígítjuk 2,5 ml metilén-dikloriddal, 2,5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2 ml desztillált vízzel. Leöntés után a vizes fázist kivonjuk 5 ml metilén-dikloriddal, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk; zsugorított üvegszűrőn szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40°C körüli hőmérsékleten besűrítjük. így 124 mg sárga habos anyagot kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítunk (5 Merck-gyátmányú, 0,5 mm vastagságú Kieselgel 60F 254 réteges preparatív lemezen, metilén-dikloridos oldatban felvíve, és 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva) . A főterméknek megfelelő zónát 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva, zsugorított üvegszűrőn szűrve, majd az oldószereket csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 49°C körüli hőmérsékleten elpárologtatva 37 mg (2R, 3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-lS,ΙΟβ-dihidroxi-10a-metil-7,8S-metilén-9-oxo-19-nor-tax-ll-én-13a:-il] -3- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionáthoz jutunk fehér habos anyag alakjában, amelynek a jellemzői a következők :
Protonmágneses rezanonciaspektrum (600 MHz, δ ppm-ben):
1,21 (s, 3H: CH3); 1,22 (s, 9H: C(CH3)3); 1,28 (s, 3H: CH3);
1,38 (mt, 1H: H 7-ben); 1,68 és 2,31 (2 mt, 1H mindegyik: CH2 19-ben); 1,70 (s, 3H: CH3 10-ben); 1,85 (s, 1H: OH 1-ben); 1,87 (s, 3H: CH3); 2,17 és 2,33 (2 mt, 1H mindegyik: CH2 14ben); 2,17 és 2,43 (d, illetve dt, J=16, illetve J=16 és 4,5 Hz, 1H mindegyik: CH2 6-ben); 2,41 (s, 3H: COCH3); 3,25 (mt,
| 1H: | OH 2'-ben); 4,05 és 4,35 (2d, J=9 Hz, 1H | mindegyik: | ch2 |
| 20-ban); 4,30 (d, J=7 Hz, 1H: H 3-ban); 4,42 | (s, 1H: OH | 10- | |
| ben) ,- | 4,60 (mt, 1H: H 2'-ben); 4,75 (d, J = | 4 Hz, 1H: H | 5- |
| ben) ; | 5,30 (mt, 1H: H 3'-ben); 5,38 (d,J=10 | Hz, 1H: CONH); | |
| 5,67 | (d,J=7 Hz, 1H: H 2-ben); 6,33 (t nagy, J= | = 9 Hz, 1H: H | 13- |
bán); 7,30 (t,J=7,5 Hz, 1H: aromás 3'-bán, H para-helyzetű);
| (d,J=75, Hz, 2Η: aromás | 3'-ben, H orto-helyzetben); 7,40 | ||||
| 7,5 | Hz, | 2H: | aromás 3 | '-ben, H | meta-helyzetben); 7,51 |
| 7,5 | Hz, | 2H: | ococ6h5 H | meta-helyzetben); 7,60 (t,J=7,5 | |
| 1H: | ococ6h5 | H para-helyzetben); | 8,17 (d,J=7,5 Hz, 2H: |
ΟΟΟΟθΗ5 H orto-helyzetben) .
A (2R, 4S, 5R)- [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-lS-hidroxi-7,8S-metilén-9,10-dioxo-19-nor-tax-ll-én-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő:
900 mg (2R, 4S, 5R) - [4a-acetoxi-2o!- (benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-ΐβ,10E-dihidroxi-7,8S-metilén-9-oxo-19-nor-tax-ll-én-13a-il] -3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilát 9 ml metilén-dikloriddal készült, argonatmoszféra alatt 20°C körüli hőmérsékleten tartott oldatához hozzáadunk 0,5 g 4S pórusméretű molakulaszitát, majd ··· • 9 ··
1Ί részletekben 0,43 g piridínium-klór-kromátot. A reakcióelegyet 90 percen át kevertetjük 20°C körüli hőmérsékleten, majd szűrjük Clarcel-bélésű zsugorított üvegszűrőn. A szilárd maradék metilén-dikloridos öblítése után a szűrleteket csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40°C körüli hőmérsékleten besűrítjük. így
1,13 g barna lakkszerű anyagot kapunk, amelyet légköri nyomáson 2,2 cm átmérőjű oszlopban lévő 40 g szilikagélen (0,063-0,2 mm szemcsenagyságú) végzett kromatográfálással tisztítunk (eluálószer: 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-dikloridelegy) 10 ml-es frakciókat gyűjtve. A csupán a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40 °C-on, 2 óra alatt, így 0,63 g (2R, 4S, 5R) - [4a-acetoxi-2o!-(benzoil-oxi) -5S, 20-epoxi-lE-hidroxi-7,8S-metilén-9,10-dioxo-19-nor-tax-11-én-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1, 3-oxazolidin-5-karboxiláthoz jutunk sárgászöld habos anyag alakj ában.
A (2R, 4S, 5R) - [4a-acetoxi-2o!-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-1β,2Οβ-dihidroxi-7,8B-metilén-9-oxo-19-nor-tax-ll-én-13a-il]-3 -(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő:
1,8 g (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-ΐβ,10fi-dihidroxi-9-oxo-7fi-(trifluor-metánszulfoniloxi)-tax-ll-én-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilát 20 ml acetonitrillel és 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,5 g nátrium-kloridot és 0,5 g 4& pórusméretű molekulaszitát. A re-
- 18 akcióelegyet rákapcsoljuk visszafolyató hűtőre, inért argonatmoszféra alatt forraljuk 1 óráig, majd visszahűtjük 20°C körüli hőmérsékletre, és zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A szilárd maradékot 10 ml etil-acetáttal öblítjük. A szűrletet egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40°C körüli hőmérsékleten besűrítjük. így 1,6 g sárga habos anyagot kapunk, amelyet légköri nyomáson 3 cm átmérőjű oszlopba töltött 60 g szilikagélen (0,063-0,2 mm szemcsenagyságú) kromagoráfiával tisztítunk (aluálószer: 20:80 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid elegy) 10 ml-es frakciókat gyűjtve. A csupán a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on 2 óra alatt szárazra pároljuk. így 0,91 g (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-lS,10S-dihidroxi-7,8S-metilén-9-oxo-19-nor-tax-ll-én-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér habos anyag alakj ában.
A (2R, 4S, 5R)- [4a,7fi-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-ΐβ,ΙΟβ-dihidroxi-9-oxo-(trifluor-metánszulfoniloxi)-tax-ll-én-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő:
1,9 g (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-ΐβ,7β,10fi-trihidroxi-9-oxo-tax-ll-én-13a-il]-3-(terc-bútoxi-karbonil)-2 -(4-metoxi-fenil)-4 -fenil)-1,3 -oxazolidin-5-karboxilát 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 0,68 ml • ·
- 19 vízmentes piridinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt tartva -35°C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,54 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet 10 percig kevertetjük -35 °C-on, 90 percig -5°C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadunk -15°C körüli hőmérsékleten 5 ml desztillált vizet. Leöntés után a vizes fázist újból extraháljuk 2 ml metilén-dikloriddal, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn megszűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40°C körüli hőmérsékleten besűrítjük. így 2,4 g sárga olajat kapunk, amelyet légköri nyomáson 3,2 cm átmérőjű oszlopba töltött 100 g szilikagélen (0,063-0,2 mm szemcseméretű) kromatografálással tisztítunk (eluálószer: 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid elegy) 15 ml-es frakciókat gyűjtve. A csupán a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on 2 óra alatt szárazra pároljuk, így 1,23 g (2R, 4S, 5R) - [4a-acetoxi-2o!-(benzoil-oxi)-5S-20-epoxi-ΐβ,10E-dihidroxi-9-oxo-7S-(trifluor-metánszulfoniloxi)-tax-ll-én-13a-il] -3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil) -4-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk halványsárga habos anyag alakjában.
A (2R, 4S, 5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxí-1,7β, 10E-trihidroxi-9-oxo-tax-ll-én-13ci!-il] -3- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő:
3,95 g (2R, 4S, 5R) - {4o;-acetoxi-2a!-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-ΐβ-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi) -kar• ·
- 20 bonil-oxi] -tax-ll-én-13a!-il}-3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil) -4-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilát 20 ml metanol és 7 ml ecetsav elegyével készített oldatát argonatmoszférában történő kevertetés közben felmelegítjük 60 °C-ra, majd hozzáadunk 2 g cinkport. Ezután a reakcióelegyet 15 percig kevertetjük 60 °C-on, majd lehűtjük 20°C körüli hőmérsékletre, és megszűrjük Celit-bélésű zsugorított üvegszűrőn. A zsugorított üvegszűrőt 2 alkalommal mossuk 15-15 ml metanollal. A szűrletet csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40°C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml metilén-dikloridot. A szerves fázist 2 alkalommal mossuk 10-10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 ml desztillált vízzel. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. így 5,57 g fehér habos anyagot kapunk, amelyet 6 cm átmérőjű oszlopba töltött: 300 g szilikagélen (0,063-0,2 mm szemcseméretű) kromatografálással tisztítunk (grádiens-eluálás 0:100-tól 2:98 térfogatarányig terjedő metanol/metilén-diklorid eleggyel) 100 ml-es frakciókat gyűjtve. A csupán a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on 2 óra alatt szárazra pároljuk. így 2,52 g (2R, 4S , 5R) - [4cY-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β, 2 0-epoxi-l, 7β, ΙΟβ-trihidroxi-9-oxo-tax-ll-én-13o!-il] -3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil)-4-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér habos anyag alakjában.
A (2R, 4S, 5R) - {4a-acetoxi-2o!- (benzoil-oxi)-5S, 20-epoxi« ·
- 21 -Ιβ-hidroxi-9-οχο-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-tax-ll-én-13a-il}-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a PCT
WO 94/07878 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között állíthatjuk elő.
Az olyan (I) általános képletű új vegyületek, amelyekben Z jelentése a (II) általános képletű csoport, jelentős gátló hatást tanúsítanak a rendellenes sejtproliferációval szemben, és olyan gyógyászati sajátságokkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik a rendellenes sejtproliferációval kapcsolatos kóros körülményekben szenvedő betegek kezelését. Ezek a kóros körülmények felölelik, s különféle szervek és/vagy szövetek rosszindulatú vagy nem-rosszindulatú sejtjeinek a rendellenes sejtproliferációját, amely előbbiek jelentik — nem korlátozó értelemben — az izom-, csontrendszeri vagy kötőszöveteket, a bőrt, az agyat, a tüdőket, a nemiszerveket, a nyirok- vagy vese-rendszereket, az emlő- vagy vérsejteket, a májat, az emésztőrendszert, a hasnyálmirigyet, valamint a pajzsmirigyet és a mellékveséket. Ugyancsak felölelhetik ezek a kóros körülmények a pszoriázist, a szolid tumorokat, a petefészek, a mell, az agyvelő, a prosztata, a vastagbél, a gyomor, a vese vagy a herék rákját, a Kaposi-szarkómát; a cholangiocarcinomát, a choriocarcinomát, a neuroblasztomát, a Wilms-tumort, a Hodgkin-kórt, a melanómákat, a myeloma multiplexeket, az idült limfociter leukémiákat, a heveny vagy idült granulociter limfomákat. A találmány szerinti új vegyületek különösen használhatók a petefészekrák kezelésében. A találmány szerin22 ti vegyületek felhasználhatók a kóros körülményei előtűnésének vagy új rajelentkezésének megelőzésében vagy késleltetésében vagy az ilyen kóros körülmények kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek a betegnek beadhatók a kiválasztott bejuttatás! módra alkalmas különféle alakokban, ami előnyösen a parenterális út. A parenterális úton való bejuttatás felöleli az intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris vagy szubkután beadást. Még sajátosabban előnyös az intraperitoneális vagy intravénás bejuttatás.
A találmány ugyancsak felöleli az olyan gyógyszerkészítményeket, amelyek legalább az (I) általános képletű vegyületet olyan elégséges mennyiségben tartalmaznak, amit adaptáltak az ember- vagy állatgyógyászati alkalmazásra. A készítményeket előállíthatjuk a szokásos módszerek szerint, egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható adjuváns, hordozó vagy kötőanyag felhasználásával. A megfelelő hordozók a hígítókat, a steril vizes közegeket és a különféle nem-toxikus oldószereket jelentik. Előnyös módon a készítmények gyógyszeralakjai a vizes oldatok vagy szuszpenziók, az injektálható oldatok, amelyek emulgeáló, színező, tartósító vagy stabilizáló szereket tartalmazhatnak.
Az adjuvánsoknak vagy kötőanyagoknak a kiválasztását megszabhatják a vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonságai, az adott bejuttatás! mód és a jó gyógyszerészeti gyakorlat.
Parenterális bejuttatáshoz steril vizes vagy nemvizes oldatokat vagy szuszpenziókat használunk. A nemvizes oldatok vagy szuszpenziók előállítására használhatjuk a természetes • · ♦
- 23 növényi olajokat, például az olívaolajat, a szezámolajat vagy a paraffinolajat vagy pedig az injektálható szerves észtereket, például az etil-oleátot. A steril vizes oldatok állhatnak egy vizes oldatban gyógyszerészetileg elfogadható só oldatából. A vizes oldatok olyan mértékig felelnek meg az intravénás bejuttatásra, amennyire megfelelően be lehet állítani a pH-t és amennyire megvalósítható az izotónikusság, például elegendő mennyiségű nátrium-kloriddal vagy glükózzal. A sterilezést végrehajthatjuk hőkezeléssel vagy minden más olyan úton, amelynél az összetétel nem változik meg.
Természetes az, hogy a találmány értelmében a készítményekben szereplő valamennyi vegyületnek tisztának és a felhasznált mennyiségekben nemtoxikusnak kell lennie.
A készítmények legalább 0,01% gyógyászatilag hatékony vegyületet tartalmazhatnak. Egy készítményben a hatóanyag mennyisége akkora, hogy biztosítható legyen a megfelelő adagolás. Előnyös módon a készítményeket olyan módon formázzuk, hogy az egyszeri adag körülbelül 0,01 és 1.000 mg közötti hatóanyagot tartalmazzon parenterális úton való bejuttatáshoz.
A gyógykezelést más gyógykezelésekkel együtt végezhetjük, beleértve a daganatellenes gyógyszereket, a monoklonális antitesteket, az immunológiai gyógykezelést vagy a sugárterápiát vagy a biológiai válaszmódosító szereket. A válaszmódosító szerek — nem korlátozó módon — felölelik a limfokineket és a citokineket, például az interleukinokat, az interferonokat (α, β vagy δ) és a tumor-nekrózis faktort. A sejtek abnormális proliierációjából adódó rendellenességek kezelésé-
- 24 ben használható egyéb kemoterápiás szerek felölelik — nem korlátozó értelemben — az alkilező szereket, például a mustárnitrogén-analógokat, igy a mekloretamint, a ciklofoszfamidot, a melfalánt és a klorambucilt, az alkilszulfonátokat, úgymint a buszulfánt, a nitrozo-karbamidokat, úgymint a karmusztint, a lomusztint, a szemusztint és a sztreptozocint, a triazinokat, például a dakarbazint, az antimetabolitokat, úgymint a fólsav-analógokat, például a metotrexátot, a pirimidin-analógokat, úgymint a fluor-uracilt és a citarabint, a purin-analógokat, úgymint a merkapto-purint és a tioguanint, természetes anyagokat, például a vinka-alkaloidokat, úgymint a vinblasztint, a vinkrisztint és a vindezint, az epipodofillotoxinokat, például az etopozidot és a tenipozidot, az antibiotikumokat, úgymint a daktinomicint, a daunorubicint, a doxorubicint, a bleomicint, a plikamicint és a mitomicint, az enzimeket, például az L-aszparaginázt, különféle más szereket, úgymint a platina koordinációs komplexeit, például a ciszplatint, a szubsztituált karbamidokat, úgymint a hidroxi-karbamidot, a metil-hidrazin származékait, például a prokarbazmt, a mellékvesekéreg-szuppresszorokat, például a mitotánt és az aminoglutetimidet, a hormonokat és antagonistáikat, úgymint az adrenokortikoszteroidokat, például a prednizont, a progesztineket, például a hidroxi-progeszteron-kaproátot, a metoxi-progeszteron-acetátot és a megesztrol-acetátot, az ösztrogéneket, például a dietil-sztilbösztrolt és az etinil-ösztradiolt, az antiösztrogéneket, például a tamoxifént, az androgéneket, például a tesztoszteron-propionátot és a fluoxi• · ·
- 25 meszteront.
A találmány szerinti módszerek alkalmazására felhasznált adagok olyanok, amelyek lehetővé teszik a profilaktikus kezelést vagy a maximális terápiás választ. Az adagok a bejuttatás! módtól, a kérdéses kiválasztott vegyülettől és a kezelendő egyén saját jellemzőitől függően változnak. Általánosságban az adagok olyanok, hogy terápiásán hatékonyak legyenek az abnormális sejtproliferációból eredő rendellenességek kezeléséhez. A találmány szerinti vegyületeket olyan gyakran adhatjuk be, ami csak szükséges a kívánt terápiás hatás eléréséhez. Bizonyos betegek gyorsan reagálhatnak viszonylag nagy vagy kis adagokra, majd utána kismérvű vagy nulla fenntartó adagokra lesz szükségük. Általánosságban kis adagokat használunk a kezelés elején, majd szükség esetén egyre nagyobb adagokat adunk be az optimális hatás eléréséhez. Más betegeknél szükség lehet napi 1-8 alkalommal a fenntartó adagok beadására, előnyösen 1-4 közötti alkalommal, a kérdéses beteg fiziológiai szükségleteitől függően. Az is lehetséges, hogy bizonyos betegeknél elegendő lesz csupán napi egy-két beadással élnünk.
Embernél az adagok általában 0,01 és 200 mg/kg közöttiek. Intraperitoneális bejuttatásnál az adagok általában 0,1 és 100 mg/kg közöttiek lesznek, előnyösen 0,5 és 50 mg/kg közöttiek, még pontosabban 1 és 10 mg/kg közöttiek. Intravénásán bejuttatva az adagok általában 0,1 és 50 mg/kg közöttiek, előnyösen 0,1 és 5 mg/kg közöttiek, még pontosabban 1 és 2 mg/kg közöttiek lehetnek. Természetes az, hogy a legmegfelelőbb * »»»
- 26 adagolás megválasztásánál számításba kell vennünk a bejuttatás! módot, a beteg testtömegét, általános egészségi állapotát, életkorát, valamint minden olyan tényezőt, ami befolyásolhatja a kezelés hatékonyságát.
Az alábbi példa szemlélteti a találmány szerinti egyik összetételt.
2, példa:
Az 1. példában kapott vegyületből feloldunk 40 mg-ot 1 ml Emulphor EL 620-ban és 1 ml etanolban, majd ezt az oldatot hígítjuk 18 ml fiziológiás szérum hozzáadásával.
A készítményt 1 órás perfúzióval juttatjuk be fiziológiás sóoldatban.
- 27 S ZABADALMI
IGÉNYPONTOK
Claims (2)
1. Az (I) általános képletű új taxoidok — a képletben R jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, aril-csoport, 5-6 lánctagot tartalmazó aromás heterociklusos csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy olyan (II) általános képletű csoport, amelyben
R-^ jelentése adott esetben a halogénatomok és az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok közül kiválasztott, egymástól független, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált benzoilvagy trifluor-metil-, tenoii- vagy furoil-csoport, vagy olyan R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 7-10 szénatomos bicikloalkil-csoport, amely csoportok adott esetben a halogénatomok és a hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindegyik alkilrészén 1-4 szénatomos dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, (adott esetben 4-es helyzetében 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy al- 28 kilrészén 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoporttal szubsztituált) 1-piperazinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, (adott esetben a halogénatomok és az 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált) fenil-, ciano-, karboxi- vagy alkilrészén 1-4 szénatomos alkoxi -karbonil -csoportok közül kiválasztott, egy vagy több szubsztituenssel szubsztituáltak; vagy adott esetben a halogénatomok és az 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilvagy a- vagy β-naftil-csoport, vagy előnyösen a furil- és tienilcsoport közül választott, 5 lánctagú aromás heterociklusos csoport; vagy pedig adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénatomos, telített heterociklusos csoport;
R3 jelentése 1-8 szénatomos , egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, adott esetben a halogénatomok és az alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril29
-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, (alkoxi -karbonil ) -amino- , amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitroés trifluor-metilcsoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenil- vagy α-naftil- vagy β-naftil-csoport; vagy 5 lánctagú, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott, egymástól független, egy vagy több heteroatomot tartalmazó, valamint adott esetben a halogénatomok és az alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonilcsoportok közül kiválasztott, egymástól független, egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált aromás heterociklusos csoport; — beleértve azt, hogy a fenil-, a- vagy β-naftil-csoportok és az aromás heterociklusos csoportok szubsztituenseinél az alkilcsoportok és a többi csoport alkilrészei 1-4 szénatomosak, továbbá hogy az alkenil- és alkinil-csoportok 2-8 szénatomosak, valamint hogy az arilcsoportok fenil- vagy ot- vagy β-naftil-csoportot jelentenek .
2. Az 1. igénypont szerinti új taxoidok, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése hidrogén30 atom vagy olyan (II) általános képletű csoport, amelyben R-j_ jelentése benzoilcsoport vagy olyan R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése terc-butilcsoport, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, adott esetben a halogénatomok (fluor, klór) és az alkil-, alkoxi-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil) -amino- vagy trifluor-metil-csoportok közül kiválasztott, egymástól független, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 2- vagy 3-furil-,
2- vagy 3-tienil- vagy 2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti új taxoidok, amelyekben R jelentése metilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy olyan (II) általános képletű csoport, amelyben R-j_ jelentése benzoilcsoport vagy olyan R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése terc-butilcsoport, és R3 jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-,
3- furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil- vagy 5-tiazolil-csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti új taxoid előállítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű szerves fémszármazékot — amelyben R jelentése a korábban megadott, és X jelentése fématom, például lítiumatom vagy szerves magnéziumcsoport — reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel — amelyben Z-j_ jelentése hidrogénatom vagy olyan (V) általános képletű csoport, amelyben R^ és R3 jelentései az 1-3. igénypontok bármelyike szerint megadottak, vagy pedig R4 jelentése ·· · ··*· ·· • · ·· · · • · · · « · « »· · ·· ··· «* hidrogénatom, és Rg jelentése a hidroxifunkció védőcsoportja, vagy pedig R4 és Rg együttesen heterociklust alkotnak — egy (VI) általános képletű vegyületté, majd adott esetben az Rg és/vagy R4 és Rg által jelentett védőcsoportokat hidrogénatommal cseréljük ki.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémszármazékot inért szerves oldószerben, -78 és +30°C közötti hőmérsékleten eljárva reagáltatjuk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Rg és/vagy R4 és Rg védőcsoportok kicserélését a következő módon hajtjuk végre:
1) amikor R4 jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése a hidroxifunkció védőcsoportja, akkor a védőcsoportoknak hidrogénatomokkal való kicserélését egymagukban vagy elegyeikben használt ásványi vagy szerves sav segítségével végezzük, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének vagy nitrilek közül kiválasztott szerves oldószerben, -10 és 60°C közötti hőmérsékleten;
2) amikor R4 és Rg együttesen olyan (VII) általános képletű oxazolidingyűrűt alkotnak, amelyben R4 jelentése az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, Rg és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészén 1-4 szénatomos és arilrészén előnyös módon adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó aralkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxi- csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy pedig Rg jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trihalogén-metil-, például triklór-metil-csoport vagy trihalogén-metil-, például triklór-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom, vagy pedig Rg és R7 együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal 4-7 lánctagú gyűrűt alkotnak, akkor az Rg és R7 által alkotott védőcsoport hidrogénatommal való kicserélését az R1? Rg és R7 jelentésétől függően a következő módon hajthatjuk végre:
a) amikor R4 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, Rg és R7 jelentése pedig egymástól függetlenül alkilcsoport vagy aralkil- vagy arilcsoport, vagy pedig Rg jelentése trihalogén-metil-csoport vagy trihalogén-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R7 pedig hidrogénatom, vagy pedig Rg és R7 együttesen 4-7 lánctagú gyűrűt alkotnak, akkor a (VI) általános képletű észternek adott esetben szerves oldószerben, például egy alkoholban ásványi vagy szerves savval végzett kezelés vezet az olyan (VIII) általános képletű vegyülethez, amelyben R és Rg jelentése az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti; majd ezt acilezzük olyan benzoil-klorid segítségével, amelyben a fenilgyűrü adott esetben szubsztituált vagy tenoil-kloriddal, furoil-kloriddal vagy olyan (IX) általános képletű vegyülettel — amelyben R2 jelentése a korábban megadott, és X jelentése halogénatom (fluor, klór) vagy egy -0-R2 vagy -O-CO-O-R2 általános képletű csoport — olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Z jelentése (II) általános képletű csoport;
• ···· ·· ·· · · • · ··· 4·· ··
b) amikor R-^ jelentése adott esetben szubsztituált benzoil-, tenoil- vagy furoil-csoport vagy olyan R2O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, Ry jelentése pedig hidrogénatom, akkor az Rg és R7 által alkotott védőcsoport kicserélését hidrogénatomokra egymagukban vagy keverékükben, sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben használt ásványi vagy szerves sav jelenlétében végezzük az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és aromás szénhidrogének közül kiválasztott szerves oldószerben, -10 és 60°C közötti hőmérsékleten.
7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti legalább egy olyan vegyületet tartalmaz, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, egy vagy több, inért vagy farmakológiailag aktív, gyógyszerészetileg elfogadható vegyülettel együtt.
A maghatalmazott
Bt ií ivy Ϊ rb ' ι ii, 1
63,(WB£.
íU PÉLDÁNY n
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9407050A FR2721024B1 (fr) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603385D0 HU9603385D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT75963A true HUT75963A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=9464034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603385A HUT75963A (en) | 1994-06-09 | 1995-06-07 | Taxoids, preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5777139A (hu) |
| EP (1) | EP0764155B1 (hu) |
| JP (1) | JP3782447B2 (hu) |
| CN (1) | CN1150422A (hu) |
| AT (1) | ATE170180T1 (hu) |
| AU (1) | AU693223B2 (hu) |
| CA (1) | CA2190659C (hu) |
| CZ (1) | CZ284549B6 (hu) |
| DE (1) | DE69504341T2 (hu) |
| DK (1) | DK0764155T3 (hu) |
| ES (1) | ES2121395T3 (hu) |
| FI (1) | FI964899A0 (hu) |
| FR (1) | FR2721024B1 (hu) |
| HU (1) | HUT75963A (hu) |
| PL (1) | PL317487A1 (hu) |
| RU (1) | RU2144920C1 (hu) |
| SK (1) | SK280950B6 (hu) |
| TW (1) | TW369531B (hu) |
| WO (1) | WO1995033737A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA954651B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6956124B2 (en) | 2003-04-14 | 2005-10-18 | Aventis Pharma S.A. | Process for the preparation of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| CA2526278A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US20060188995A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-24 | Ryan Wayne L | Process, composition and kit for providing a stable whole blood calibrator/control |
| US7534911B2 (en) * | 2005-04-04 | 2009-05-19 | Innovassynth Technologies (India) Ltd. | Process for the preparation of Isosulphan Blue |
| US8722900B2 (en) | 2011-10-31 | 2014-05-13 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel, and intermediates thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0642503T3 (da) * | 1991-09-23 | 2000-05-22 | Bristol Myers Squibb Co | 10-Desacetoxytaxolderivater |
| DE69302137T2 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company, New York, N.Y. | Fluor-Taxole mit Antitumor-Wirkung |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721026B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721025B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1994
- 1994-06-09 FR FR9407050A patent/FR2721024B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 ZA ZA954651A patent/ZA954651B/xx unknown
- 1995-06-07 DE DE69504341T patent/DE69504341T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/750,090 patent/US5777139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 RU RU97100177A patent/RU2144920C1/ru active
- 1995-06-07 CZ CZ963584A patent/CZ284549B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 AT AT95922570T patent/ATE170180T1/de active
- 1995-06-07 CN CN95193480A patent/CN1150422A/zh active Pending
- 1995-06-07 JP JP50046096A patent/JP3782447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 TW TW084105749A patent/TW369531B/zh active
- 1995-06-07 AU AU27418/95A patent/AU693223B2/en not_active Ceased
- 1995-06-07 EP EP95922570A patent/EP0764155B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DK DK95922570T patent/DK0764155T3/da active
- 1995-06-07 PL PL95317487A patent/PL317487A1/xx unknown
- 1995-06-07 HU HU9603385A patent/HUT75963A/hu unknown
- 1995-06-07 CA CA002190659A patent/CA2190659C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 SK SK1571-96A patent/SK280950B6/sk unknown
- 1995-06-07 ES ES95922570T patent/ES2121395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 WO PCT/FR1995/000736 patent/WO1995033737A1/fr active IP Right Grant
-
1996
- 1996-12-05 FI FI964899A patent/FI964899A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1150422A (zh) | 1997-05-21 |
| EP0764155A1 (fr) | 1997-03-26 |
| EP0764155B1 (fr) | 1998-08-26 |
| HU9603385D0 (en) | 1997-01-28 |
| US5777139A (en) | 1998-07-07 |
| AU693223B2 (en) | 1998-06-25 |
| DE69504341D1 (de) | 1998-10-01 |
| DK0764155T3 (da) | 1999-03-01 |
| ZA954651B (en) | 1996-02-13 |
| JPH10500980A (ja) | 1998-01-27 |
| FR2721024A1 (fr) | 1995-12-15 |
| CZ358496A3 (en) | 1997-03-12 |
| FR2721024B1 (fr) | 1996-07-12 |
| FI964899A (fi) | 1996-12-05 |
| RU2144920C1 (ru) | 2000-01-27 |
| CA2190659C (fr) | 2007-05-29 |
| AU2741895A (en) | 1996-01-04 |
| ATE170180T1 (de) | 1998-09-15 |
| ES2121395T3 (es) | 1998-11-16 |
| PL317487A1 (en) | 1997-04-14 |
| CA2190659A1 (fr) | 1995-12-14 |
| TW369531B (en) | 1999-09-11 |
| DE69504341T2 (de) | 1999-03-11 |
| JP3782447B2 (ja) | 2006-06-07 |
| FI964899A0 (fi) | 1996-12-05 |
| WO1995033737A1 (fr) | 1995-12-14 |
| SK280950B6 (sk) | 2000-09-12 |
| CZ284549B6 (cs) | 1998-12-16 |
| SK157196A3 (en) | 1997-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5728849A (en) | Taxoids their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3790826B2 (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| US5906990A (en) | Taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6160135A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| HUT74069A (en) | Novel method for preparing taxane derivatives, novel derivatives thus obtained and compositions containing them | |
| US5959125A (en) | Taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| MXPA97007427A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| AU704719B2 (en) | Novel taxoids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT75963A (en) | Taxoids, preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5968931A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| MXPA96006061A (en) | Taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| CA2365776A1 (en) | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |