JP3782447B2 - 新規タキソイド類、その製造およびそれらを含む製薬学的組成物 - Google Patents
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Description
本発明は一般式：
式中：
Ｒは１−６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、２−６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルケニル基、２−６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキニル基、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、アリール基または5-ないし6-員の芳香族複素環式基を現し、
Ｚは水素原子または一般式：
の基を表し、ここで：
Ｒ1は場合によってはハロゲン原子および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、またはトリフルオロメチル基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の原子または基で置換されてもよいベンゾイル基、テノイルもしくはフロイル基、または基R2-O-CO-を表し、
ここで、Ｒ2は：
−１−８個の炭素原子を含有するアルキル基、２−８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３−８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基または７−１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、これらの基は場合によってはハロゲン原子およびヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、ピペリジノまたはモルホリノ基、1-ピペラジニル基(場合によっては4位が１−４個の炭素原子を含有するアルキル基で、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基で置換されてもよい）、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、フェニル基（場合によってはハロゲン原子および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基または１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよい）、シアノもしくはカルボキシル基またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、
−場合によってはハロゲン原子および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基または１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基、または好ましくはフリルおよびチエニル基から選択される5-員の芳香族複素環式基、
−あるいは場合によっては１−４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルキル基で置換されてもよい４−６個の炭素原子を含有する飽和複素環式基
を表し、
Ｒ3は１−８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、２−８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルケニル基、２−８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキニル基、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基、あるいは窒素、酸素および硫黄原子から選択される同一または異なってもよい１つ以上のヘテロ原子を含有し、かつ場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたはアルコキシカルボニル基から選択される、同一または異なってもよい１つ以上の置換基で置換されてもよい５-員の芳香族複素環を表し、フェニル、α-もしくはβ-ナフチルおよび芳香族複素環式基の置換基において、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、そしてアルケニルおよびアルキニル基は２−８個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であると理解される、
の新規タキソイドに関する。
好ましくは、ＲおよびＲ3により表すことができるアリール基は、場合によってはハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）およびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であり、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、そしてアルケニルおよびアルキニル基は２−８個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であると理解される。
好ましくは、ＲおよびＲ3により表すことができる複素環式基は、窒素、酸素および硫黄原子から選択される同一もしくは異なってもよい１つ以上の原子を含有し、場合によってはハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基、６−１０個の炭素原子を含有するアリール基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、６−１０個の炭素原子を含有するアリールオキシ基、アミノ基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、アシル部分が１−４個の炭素原子を含有するアシルアミノ基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニルアミノ基、１−４個の炭素原子を含有するアシル基、アリール部分が６−１０個の炭素原子を含有するアリールカルボニル基、シアノ、カルボキシルまたはカルバモイル基、アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルキルカルバモイル基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルカルバモイル基またはアルコキシ部分が１−４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基から選択される、同一もしくは異なってもよい１つ以上の置換基で置換されてもよい５-員の芳香族複素環式基である。
本発明は、より特別には、Ｒが１−４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、Ｚが水素原子または一般式（II）の基を表し、ここで、Ｒ1がベンゾイル基またはＲ2がtert-ブチル基を表す場合の基R2-O-CO-を表し、そしてＲ3が１−６個の炭素原子を含有するアルキル基、２−６個の炭素原子を含有するアルケニル基、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によってはハロゲン原子（フッ素、塩素）およびアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ)またはトリフルオロメチル基から選択される同一もしくは異なってもよい１つ以上の原子もしくは基で置換されてもよいフェニル基、あるいは2-もしくは3-フリル、2-もしくは3-チエニルまたは2-、4-もしくは5-チアゾリル基を表す、一般式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明は、より一層特別には、Ｒがメチル基を表し、Ｚが水素原子または一般式（II）の基を表し、ここで、Ｒ1がベンゾイル基またはＲ2がtert-ブチル基を表す場合の基R2-O-CO-を表し、そしてＲ3がイソブチル、イソブテニル、シクロヘキシル、フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリルもしくは5-チアゾリル基を表す、一般式（Ｉ）の生成物に関する。
Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、注目すべき抗腫瘍および抗白血病特性を有する。
本発明により、ＲおよびＺが上記定義の通りである一般式（Ｉ）の生成物は、一般式：
Ｒ−Ｘ （III）
式中、Ｒは上記定義の通りであり、そしてＸハリチウム原子のような金属原子、または有機マグネシウム残基（Ｍｇ−Ｙ、式中Ｙはハロゲン原子表す）を表す、
の有期金属誘導体を、一般式：
式中、Ｚ1は水素原子または一般式：
の基を表し、ここで、Ｒ1およびＲ3は上記定義の通りであり、Ｒ4は水素原子を表し、そしてＲ5はヒドロキシ官能の保護基を表すか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって複素環を形成する、
の生成物と反応させることにより、一般式：
の生成物を得ることができ、続いて適当ならば、Ｒ5および／またはＲ4およびＲ5により表される保護基およびＺ1が持つ保護基を水素原子に置換する。
一般的に反応は、エーテル（テトラヒドロフラン）のような不活性有機溶媒中で-78ないし30℃の間の温度で行う。
好ましくは、Ｒ4は水素原子を表し、そしてＲ5はヒドロキシル基の保護基を表すか、あるいはＲ4およびＲ5は一緒になって5-または6-員の飽和複素環を形成する。
Ｒ4が水素原子を表すとき、Ｒ5は好ましくはメトキシメチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、β-トリメチルシリルオキシメチル、ベンジルオキシカルボニルまたはテトラヒドロピラニル基を表す。
Ｒ4およびＲ5が一緒になって複素環を形成するとき、この複素環は好ましくは場合によっては2位でモノ−置換またはジェム−置換されてもよいオキサゾリジン環である。
保護基Ｒ5および／またはＲ4およびＲ5の水素原子による置換は、それらの性質に依存して以下のように行うことができる：
１）Ｒ4が水素原子を表し、そしてＲ5がヒドロキシル官能基の保護基を表すとき、水素原子による保護基の置換は、単独でまたは混合物として使用する無機酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸）または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸）により、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素またはニトリルから選択される有機溶媒中で、-10ないし60℃の間の温度で処理することにより行う、
２）Ｒ4およびＲ5が一緒になって5-もしくは6-員の飽和複素環、そしてより特別には一般式：
式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、そしてＲ6およびＲ7は同一もしくは異なってもよく、水素原子または１−４個の炭素原子を含有するアルキル基、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有し、かつアリール部分が好ましくは場合によっては１−４個の炭素原子を含有する１つ以上アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基を表すアラルキル基、または場合によっては１−４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基を好ましくは表すアリール基、あるいはＲ6は１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、またはトリクロロメチルのようなトリハロメチル基、またはトリクロロメチルのようなトリハロメチルで置換されたフェニル基を表し、そしてＲ7は水素原子を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらに結合している炭素原子と一緒に4-から7-員環を形成する、
のオキサゾリジン環を形成するとき、Ｒ6およびＲ7により形成される保護基の水素原子による置換は、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7の意味に応じて以下のように行うことができる ：
ａ）Ｒ1がtert-ブトキシカルボニル基を表し、そして同一もしくは異なってもよいＲ6およびＲ7がアルキル基またはアラルキル（ベンジル）またはアリール（フェニル）基を表すか、あるいはＲ6はトリハロメチル基またはトリハロメチル基で置換されるフェニル基を表し、そしてＲ7は水素原子を表すか、あるいはＲ6およびＲ7が一緒になって4-ないし7-員環を形成するとき、一般式（VI）のエステルを、適当である場合にはアルコールのような有機溶媒中で無機酸もしくは有機酸を用いて処理することにより、一般式：
式中、ＲおよびＲ3は上記定義のとおりである、
の生成物を得、これをフェニル環が場合によっては置換されてもよい塩化ベンゾイルにより、または塩化テオニル、塩化フロイルにより、または一般式：
Ｒ2-Ｏ-ＣＯ-Ｘ （IX）
式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、そしてＸはハロゲン原子（フッ素、塩素）または残基-O-R2もしくは-O-CO-O-R2を表す、
の生成物によりアシル化し、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物を得る。
好ましくは一般式（VI）の生成物を、ギ酸を用いて20℃近辺で処理する。
好ましくは、フェニル基が場合によっては置換されてもよい塩化ベンゾイルにより、塩化テノイル、塩化フロイルによる、または一般式（IX）の生成物による一般式（VIII）の生成物のアシル化は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ-ブチルのようなエステルおよびジクロロメタンもしくは1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される不活性有機溶媒中で、重炭酸ナトリウムのような無機塩基もしくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在中で行われる。この反応は、0ないし５０℃の間の温度、そして好ましくは20℃近辺で行われる。
ｂ）Ｒ1が場合によっては置換されてもよいベンゾイル基、テノイルもしくはフロイル基、またはＲ2が上記定義の通りである基Ｒ2O-CO-を表し、Ｒ6が水素原子もしくは１-４個の炭素原子を含有するアルコキシ基もしくは１-４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシ基で置換されるフェニル基を表し、そしてＲ7が水素原子を表すとき、Ｒ6およびＲ7により形成されている保護基の水素原子による置換は、化学量論的量もしくは触媒量の単独または混合物として使用する無機酸（塩酸、硫酸）または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸）が存在する中で、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素から選択される有機溶媒中で、-10ないし60℃の間、そして好ましくは15ないし30℃の間の温度で行われる。
一般式（IV）の生成物は、一般式：
式中、Ｚ1は上記定義の通りである、
の生成物を酸化することにより得られる。
一般的に、酸化は好ましくは塩化クロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸カリウム、重クロム酸アンモニウム、重クロム酸ピリジニウムもしくは二酸化マンガンから選択される酸化剤により、分子の残部に影響しない条件下で行われる。
使用する酸化剤の性質に応じて、酸化は無水有機媒質中または水性-有機媒質中で行われる。
一般的に酸化は0ないし50℃の間の温度で行われる。
一般式（Ｘ）の生成物は、アルカリ金属ハロゲン化物（塩化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム）またはアルカリ金属アジド（アジ化ナトリウム）または四級アンモニウム塩またはアルカリ金属リン酸塩を、バッカチン（baccatin）IIIまたは一般式：
式中、Ｚ1は上記定義の通りである、
の10-デアセチルバッカチンIII誘導体に作用させることにより得られる。
一般的に反応は、エーテル（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチル-エーテル）およびニトリル（アセトニトリル）から選択される有機溶媒単独、または混合物中で、20℃ないし反応混合物の沸点の間の温度で行う。
一般式（XI）の生成物は、無水物またはN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのようなトリフルオロメタンスルホン酸誘導体を、一般式：
式中、Ｚ1は上記定義の通りである、
に作用させることにより得られる。
一般的に反応は、不活性有機溶媒（場合によってはハロゲン化されてよい脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素）中で、三級脂肪族アミン（トリエチルアミン）またはピリジンのような有機塩基の存在下で、-50ないし+20℃の間の温度で行なわれる。
一般式（XII）の生成物は、欧州特許ＥＰ0,253,738またはＥＰ0,336,841またはＰＣＴ国際出願ＷＯ９２／０９５８９に記載された条件下で製造することができる。
本発明による方法を使用して得られる式（Ｉ）の新規生成物は、結晶化またかクロマトグラフィーのような既知の方法に従い精製することができる。
Ｚが一般式（II）の基を表す場合の一般式（Ｉ）の生成物は、注目すべき生物特性を有する。
インビトロ（in vitro）での生物活性の測定は、ブタの脳から抽出したチューブリンについて、M.L.Shelanskiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,70，765-768（1973）に記載された方法により行う。微小管からチューブリンへの解重合に関する実験は、G.Chauviereら、C.R.Acad.Sci.,293、第２版、501-503（1981）の方法に従い行う。この実験で、Ｚが一般式（II）の基を表す場合の一般式（Ｉ）の生成物は、少なくともタキソール（taxol）およびタキソテレ（Taxotere）と同等に活性であることが証明された。
インビボ（in vivo）で、Ｚが一般式（II）の基を表す場合の一般式（Ｉ）の生成物は、黒色腫B16を移植したマウスを対象として、腹腔内経路を介して１〜10mg/kgの間の投与量で活性であることが証明され、ならびに他の液体または充実性腫瘍でも証明された。
この新規生成物は抗腫瘍特性を有し、そしてより特別にはTaxol（商標）またはTaxotere（商標）に対して耐性な腫瘍に対する活性を有する。そのような腫瘍は、ｍｄｒ１遺伝子（多薬剤耐性遺伝子）の高発現を有する結腸の腫瘍を含んで成る。多薬剤耐性は、様々な構造および作用機構を有する種々の生成物に対する腫瘍の耐性に関する、一般的用語である。タキソイドは一般的に、P388/DOX、すなわちmdr 1を発現するドキソルビシン（DOX）に対するその耐性から選択された細胞系のような実験用腫瘍により、強く認識されることが知られている。
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する。
実施例１
0.116cm3の3Mヨウ化メチルマグネシウム溶液（エチルエーテル中）を、約-78℃でアルゴン雰囲気に維持した260mgの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7,8β-メチレン-９，１０-ジオキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（5cm3テトラヒドロフラン中）に滴下する。-78℃で75分後、さらに0.116cm3の3Mヨウ化メチルマグネシウム溶液（エチルエーテル中）を滴下する。反応混合物を-78℃で30分間、そして次に約0℃で18時間撹拌する。約-78℃冷却した後、0.116cm3の3Mヨウ化メチルマグネシウム溶液（エチルエーテル中）をこの混合物に加え、そして混合物を-78℃で20分間、0℃で30分間、そして次に20℃で30分間反応させる。反応混合物を1cm3の飽和塩化アンモニウム水溶液および5cm3の酢酸エチルで処理する。沈降が生じた後、水性相を分離し、そして1.5cm3の酢酸エチルで抽出し、そして有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。このようにして240mgのオレンジ色の泡沫を得、この生成物を直径1.6cmのカラムに充填された10gのシリカ（0.063-0.2mm）で大気圧でクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：容量でメタノール／ジクロロメタン：3／97）、5-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で２時間濃縮乾固する。0.15gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-10α-メチル-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1.3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートをこれにより明るい黄色の泡沫状で得る。
７５ｍｇの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-10α-メチル-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,4R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（1.5cm3の0.1N塩酸エタノール溶液中）を、約20℃で5時間撹拌する。さらに0.5cm3の0.1N塩酸（エタノール中）を加える。約5℃で16時間後、さらに0.5cm3の0.1N塩酸（エタノール中）を加え、そして溶液をさらに3時間約20℃で撹拌する。反応混合物を2.5cm3のジクロロメタン、2.5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム溶液および2cm3の蒸留水で希釈する。沈降が生じた後に水性相分離し、そして次に5cm3のジクロロメタンで抽出し、そして有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。124mgの黄色泡沫をこれにより得、この生成物を調製用薄層クロマトグラフィー［5メルク（Merck）調製用プレート、シリカゲル60F254、0.5mm厚、ジクロロメタン中の溶液に適用、溶出液：メタノール／ジクロロメタン（容量で95／5混合物］。主生成物に相当するゾーンをメタノール／ジクロロメタン（容量で10／90）混合物で溶出した後、焼結ガラスを通して、濾過し、そして次に溶媒を減圧下（0.27kPa）、約40℃で蒸発させ、37mgの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-10α-メチル-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-２-ヒドロキシ-4-フェニルプロピオネートを白色泡沫状で得、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍで）：
１．２１（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２２（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．２８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３８（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ ７位で）；１．６８および２．３１（２ｍｔ，各々１Ｈ：ＣＨ2 １９位で）；１．７０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3 １０位で）；１．８５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ １位で）；１．８７（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１７および２．３３（２ｍｔ，各々１Ｈ：ＣＨ2 １４位で）；２．１７および２．４３（それぞれｄおよびｄｔ，Ｊ＝１６およびＪ＝１６および４．５Ｈｚ，各々１Ｈ：ＣＨ2 ６位で）：２．４１（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．２５（ｍｔ，１Ｈ：ＯＨ ２′位で）；４．０５および４．３５（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，各々１Ｈ：ＣＨ2 ２０位で）；４．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ３位で）；４．４２（ｓ，１Ｈ：ＯＨ １０位で）；４．６０（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ ２′位で）；４．７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ５位で）；５．３０（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ ３′位で）；５．３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＣＯＮＨ）；５．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ２位で）；６．３３（広い ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ １３位で）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：芳香族３′位でＨパラ位で）；７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：芳香族３′位でＨオルト位で）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：芳香族３′位でＨメタ位で）；７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ＜ＳＢ＞５＜／ＳＢ＞ Ｈメタ位で）；７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ＜ＳＢ＞５＜／ＳＢ＞ Ｈパラ位で）；８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ＜ＳＢ＞５＜／ＳＢ＞ Ｈオルト位で）。
4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7,8β-メチレン-９，１０-ジオキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは、以下のように製造できる：
0.5gの４Åモレキュラーシーブを、アルゴン雰囲気下で約20℃に維持した900mgの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（9cm3のジクロロメタン中）に加え、そして0.43gの塩化クロム酸ピリジニウムを同条件下で滴下する。反応混合物を約20℃で90分間撹拌し、そして次にClarcelをしいた焼結ガラスを通して濾過する。固体残渣をジクロロメタンですすいだ後、濾液を減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。1.13gの茶色い樹脂をこれにより得、この生成物を直径2.2cmのカラムに充填された40gのシリカ（0.063−0.2mm）での大気圧でのクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：容量でメタノール／ジクロロメタン：2／98）、10-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で2時間濃縮乾固する。0.63gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7,8β-メチレン-9,10-ジオキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートをこれにより黄-緑色の泡沫状で得る。
4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tertブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは、以下のように製造できる：
1.5gの塩化ナトリウムおよび0.5gの４Åモレキュラーシーブを、1.8gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（20cm3のアセトニトリルおよび3cm3のテトラヒドロフラン中）に加える。反応混合物を不活性なアルゴン雰囲気下で１時間還流し、約20℃の温度に戻し、そして焼結ガラスを通して濾過する。固体残渣を10cm3の酢酸エチルですすぐ。濾液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。1.6gの黄色泡沫をこれにより得、この生成物を直径3cmのカラムに充填された60gのシリカ（0.063−0.2mm）で大気圧でクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：容量で酢酸エチル／ジクロロメタン：20／80）、10-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で2時間濃縮乾固する。0.91gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートをこれにより白色泡沫状で得る。
4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-７β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは以下のように製造できる：
0.54cm3の無水トリフルオロメタンスルホン酸を、アルゴン雰囲気下で約-35℃に維持した1.9gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β，7β，10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（20cm3の無水ジクロロメタンおよび0.68cm3の無水ピリジン中）に滴下する。反応混合物を-35℃で10分間、そして約-5℃で90分間撹拌し、そして次に5cm3の蒸留水をこれに約-15℃で加える。沈降が生じた後に水性相を分離し、そして2cm3のジクロロメタンで再抽出し、そして有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。2.4gの黄色い油をこれにより得、この生成物を直径3.2cmのカラムに充填された100gのシリカ（0.063-0.2mm）で大気圧でクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：容量でメタノール／ジクロロメタン：2／98）、15-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で2時間濃縮乾固する。1.23gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートをこれにより淡い黄色の泡沫状で得る。
4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1，7β，10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは、以下のように製造できる：
3.95gの4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-7β，10β-ビス（2,2,2-トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（20cm3のメタノールおよび7cm3の酢酸混合物中）を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下、約60℃で加熱し、そして２ｇの粉末亜鉛をこれに加える。反応混合物を次に60℃で15分間撹拌し、その後、約20℃に冷却し、そしてセライトをしいた焼結ガラスを通して濾過する。焼結ガラスを２回、１5cm3のメタノールで洗浄する。濾液を減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮乾固する。100cm3のジクロロメタンを残渣に加える。有機相を２回、10cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして次に10cm3の蒸留水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして次に減圧下（2.7kPa）、40℃で濃縮乾固する。5.57gの白色泡沫を得、この生成物を直径６ｃｍのカラムに充填された３００ｇのシリカ（0.063−0.2mm）でクロマトグラフィーにより精製し（溶出勾配：メタノール／ジクロロメタンを容量で0：100から2：98）、100-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で２時間濃縮乾固する。2.52gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートをこれにより白色泡沫状で得る。
4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-７β，10β-ビス（2,2,2-トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R））-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは、ＰＣＴ国際出願ＷＯ94/07878に記載された条件下で製造することができる。
Ｚが一般式（II）を表す場合の一般式（Ｉ）の新規生成物は、異常な細胞増殖に対して重要な阻害活性を表し、そして異常な細胞増殖に付随する病理学的状態を有する患者を処置することを可能にする治療的特性を有する。病理学状態には、制限するわけではないが筋肉、骨または結合組織、皮膚、脳、肺、生殖器、リンパまたは腎臓系、乳房または血液細胞、肝臓、消化系、膵臓および甲状腺または副腎を含んで成る種々の組織および／または器官の悪性または良性細胞の異常な細胞増殖を含む。これらの病状にはまた、乾癬、充実性腫瘍、卵巣、胸部、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓または睾丸の癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、ボジキン病、黒色腫、多発性黒色腫、慢性リンパ性白血病、ならびに急性および慢性の顆粒球リンパ腫（granulocytic lymphoms）も含む。本発明の新規生成物は、特に卵巣癌の処置に有用である。本発明の生成物はまた、これらの病理学的状態の発生または再発を防止または遅らせるために、あるいはこれらの病状の処置のために使用できる。
本発明の生成物は、選択した投与経路、特に好ましくは非経口経路に適合した様々な形態で患者に投与できる。非経口経路を介した投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下投与を含んで成る。腹腔または静脈内投与がより特別に好ましい。
また本発明は、ヒトまたは獣医学的治療に使用するために適する、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の生成物を十分量で含む製薬学的組成物を含んで成る。この組成物は、１つ以上の製薬学的に許容しうる補助薬、賦形薬または補形薬を使用して、常法に従い調製できる。適当な賦形薬は、希釈剤、滅菌水性媒質および様々な非−毒性溶媒を含む。組成物は好ましくは、乳化剤、色素、保存剤または安定化剤を含んでよい水溶液または懸濁液、注射用溶液の形態をとる。
補助薬または補形薬の選択は、生成物の可溶性および化学特性、特定の投与様式ならびに良好な製薬学的プラクティスにより決定される。
滅菌水性または非水性溶液または懸濁液は、非経口投与で使用できる。非水性溶液または懸濁液を調製するために、オリーブ油、ゴマ油のような天然の植物性油、または流動パラフィン、あるいはオレイン酸エステルのような注射用有機エステルを使用できる。滅菌水溶液は、水に溶解された製薬学的に許容しうる塩溶液から成ることができる。この水溶液は、ｐＨが正しく調整され、そしてこの溶液が例えば十分量の塩化ナトリウムまたはグルコースを用いて等張に作成されるならば、静脈投与に適する。滅菌は加熱により、または組成物に悪影響を及ぼさない他の任意の手段により行うことができる。
本発明の組成物に入るすべての生成物は純粋で、かつ使用する量で非−毒性でなければならないことは明らかであると考える。
組成物は少なくとも0.01％の治療的に活性な生成物を含むことができる。組成物中の活性生成物の量は、適当な投与量が処方できるようなものである。この組成物は非経口経路を介する投与は、好ましくは単回の投与量がおよそ0.01-1000mgの活性化合物を含むように調製できる。
この治療的処置は、抗新生物薬剤、モノクローナル抗体、免疫療法または放射療法または生物応答モディファイヤーを含む他の治療的処置と同時に行うことができる。応答モディファイヤーは、制限する訳ではないが、リンホカインおよびインターロイキン、インターフェロン（α、βまたはδ）およびＴＮＦのようなサイトカインを含む。異常な細胞増殖による疾患の処置に有用な他の化学療法剤は、制限するわけではないが、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルを初めとするナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンを初めとするアルキルスルホネート、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンを初めとするニトロソウレア、例えばダカルバジンを初めとするトリアジンのようなアルキル化剤、例えばメトトレキセートを初めとするギ酸類似体は、例えばフルオロウラシルおよびシタラビンを初めとするピリミジン類似体、例えばメルカプトプリンおよびチオグアニンを初めとするプリン類似体のような抗代謝物質、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびベンデシンを初めとするビンカアルカノイドのような天然生成物、例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ピリカマイシンおよびマイトマイシンのような抗生物質、例えばL-アスパラギナーゼのような酵素、例えばシスプラスチンのような白金配位錯体、ヒドロキシウレアのような置換ウレア、例えばプロカルバジンのようなメチルヒドラジン誘導体のような様々の薬剤、ミトタンおよびアミノグルテチミドのような副腎皮質抑制剤、例えばプレドニソンを初めとする副腎皮質ホルモン、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロレート、メトキシプロゲステロンアセテートおよびメゲステロールアセテートを初めとするプロゲスチン、例えばジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオールを初めとするエストロゲン、タモキシフェンを初めとする抗エステロゲン、例えばテストステロンプロピオネートおよびフルオキシメステロンを初めとするアンドロゲンのようなホルモンおよびアンタゴニスト含む。
本発明の方法を行うために使用する投与量は、予防的処置または最大の治療応答が可能な量である。投与量は投与形態、選択した特定の生成物および処理すべき個体に顕著な特徴に従い変動する。一般的に投与量は、異常な細胞増殖による疾患の処置に治療的に有効な量である。本発明の生成物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与できる。患者の中には比較的高いまたは低い投与量に迅速に反応することもあり、そして次いで低いまたはゼロの維持投与量が必要である。一般的に低い投与量が処置の開始で使用され、そして必要に応じて投与量を増加して投与することが最適な効果が得られるまで行われるだろう。他の患者には、問題の患者の病理学的状態の必要性に応じて、１日に１−８回、好ましくは１−４回の維持投与量が必要かもしれない。患者の中には１日に１−２回のみの投与を要することも可能である場合もある。
ヒトの場合に、投与量は一般的に0.01-200mg/kgの間である。腹腔経路を介して、投与量は一般的に0.1-100mg/kgの間、そして好ましくは0.5-50mg/kgの間、そしてさらに一層特別には1-10mg/kgの間である。静脈経過を介して、投与量は一般的に0.1-50mg/kgの間、好ましくは0.1-5mg/kgの間、そしてさらに一層特別には1-2mg/kgの間である。最適な投与量を選択するために、投与経路、患者の体重、一般的な健康状態および年齢、ならびに処置の効果に影響を及ぼすすべての因子を考慮しなければならないと考えられる。
以下の実施例は本発明の組成物を具体的に説明するものである。
実施例
実施例１で得られた40mgの生成物を、1cm3のEmulpor EL 20および１cm3のエタノールに溶解し、そして溶液を18cm3の生理血清で希釈する。
組成物を潅流により１時間にわたって生理溶液に導入することにより投与する。
Ｒは１−６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、２−６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルケニル基、２−６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキニル基、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、アリール基または5-ないし6-員の芳香族複素環式基を現し、
Ｚは水素原子または一般式：
Ｒ1は場合によってはハロゲン原子および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、またはトリフルオロメチル基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の原子または基で置換されてもよいベンゾイル基、テノイルもしくはフロイル基、または基R2-O-CO-を表し、
ここで、Ｒ2は：
−１−８個の炭素原子を含有するアルキル基、２−８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３−８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基または７−１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、これらの基は場合によってはハロゲン原子およびヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、ピペリジノまたはモルホリノ基、1-ピペラジニル基(場合によっては4位が１−４個の炭素原子を含有するアルキル基で、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基で置換されてもよい）、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、フェニル基（場合によってはハロゲン原子および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基または１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよい）、シアノもしくはカルボキシル基またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、
−場合によってはハロゲン原子および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基または１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基、または好ましくはフリルおよびチエニル基から選択される5-員の芳香族複素環式基、
−あるいは場合によっては１−４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルキル基で置換されてもよい４−６個の炭素原子を含有する飽和複素環式基
を表し、
Ｒ3は１−８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、２−８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルケニル基、２−８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキニル基、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基、あるいは窒素、酸素および硫黄原子から選択される同一または異なってもよい１つ以上のヘテロ原子を含有し、かつ場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたはアルコキシカルボニル基から選択される、同一または異なってもよい１つ以上の置換基で置換されてもよい５-員の芳香族複素環を表し、フェニル、α-もしくはβ-ナフチルおよび芳香族複素環式基の置換基において、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、そしてアルケニルおよびアルキニル基は２−８個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であると理解される、
の新規タキソイドに関する。
好ましくは、ＲおよびＲ3により表すことができるアリール基は、場合によってはハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）およびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であり、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、そしてアルケニルおよびアルキニル基は２−８個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であると理解される。
好ましくは、ＲおよびＲ3により表すことができる複素環式基は、窒素、酸素および硫黄原子から選択される同一もしくは異なってもよい１つ以上の原子を含有し、場合によってはハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基、６−１０個の炭素原子を含有するアリール基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、６−１０個の炭素原子を含有するアリールオキシ基、アミノ基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、アシル部分が１−４個の炭素原子を含有するアシルアミノ基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニルアミノ基、１−４個の炭素原子を含有するアシル基、アリール部分が６−１０個の炭素原子を含有するアリールカルボニル基、シアノ、カルボキシルまたはカルバモイル基、アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルキルカルバモイル基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルカルバモイル基またはアルコキシ部分が１−４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基から選択される、同一もしくは異なってもよい１つ以上の置換基で置換されてもよい５-員の芳香族複素環式基である。
本発明は、より特別には、Ｒが１−４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、Ｚが水素原子または一般式（II）の基を表し、ここで、Ｒ1がベンゾイル基またはＲ2がtert-ブチル基を表す場合の基R2-O-CO-を表し、そしてＲ3が１−６個の炭素原子を含有するアルキル基、２−６個の炭素原子を含有するアルケニル基、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によってはハロゲン原子（フッ素、塩素）およびアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ（tert-ブトキシカルボニルアミノ)またはトリフルオロメチル基から選択される同一もしくは異なってもよい１つ以上の原子もしくは基で置換されてもよいフェニル基、あるいは2-もしくは3-フリル、2-もしくは3-チエニルまたは2-、4-もしくは5-チアゾリル基を表す、一般式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明は、より一層特別には、Ｒがメチル基を表し、Ｚが水素原子または一般式（II）の基を表し、ここで、Ｒ1がベンゾイル基またはＲ2がtert-ブチル基を表す場合の基R2-O-CO-を表し、そしてＲ3がイソブチル、イソブテニル、シクロヘキシル、フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリルもしくは5-チアゾリル基を表す、一般式（Ｉ）の生成物に関する。
Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、注目すべき抗腫瘍および抗白血病特性を有する。
本発明により、ＲおよびＺが上記定義の通りである一般式（Ｉ）の生成物は、一般式：
Ｒ−Ｘ （III）
式中、Ｒは上記定義の通りであり、そしてＸハリチウム原子のような金属原子、または有機マグネシウム残基（Ｍｇ−Ｙ、式中Ｙはハロゲン原子表す）を表す、
の有期金属誘導体を、一般式：
の生成物と反応させることにより、一般式：
一般的に反応は、エーテル（テトラヒドロフラン）のような不活性有機溶媒中で-78ないし30℃の間の温度で行う。
好ましくは、Ｒ4は水素原子を表し、そしてＲ5はヒドロキシル基の保護基を表すか、あるいはＲ4およびＲ5は一緒になって5-または6-員の飽和複素環を形成する。
Ｒ4が水素原子を表すとき、Ｒ5は好ましくはメトキシメチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、β-トリメチルシリルオキシメチル、ベンジルオキシカルボニルまたはテトラヒドロピラニル基を表す。
Ｒ4およびＲ5が一緒になって複素環を形成するとき、この複素環は好ましくは場合によっては2位でモノ−置換またはジェム−置換されてもよいオキサゾリジン環である。
保護基Ｒ5および／またはＲ4およびＲ5の水素原子による置換は、それらの性質に依存して以下のように行うことができる：
１）Ｒ4が水素原子を表し、そしてＲ5がヒドロキシル官能基の保護基を表すとき、水素原子による保護基の置換は、単独でまたは混合物として使用する無機酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸）または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸）により、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素またはニトリルから選択される有機溶媒中で、-10ないし60℃の間の温度で処理することにより行う、
２）Ｒ4およびＲ5が一緒になって5-もしくは6-員の飽和複素環、そしてより特別には一般式：
のオキサゾリジン環を形成するとき、Ｒ6およびＲ7により形成される保護基の水素原子による置換は、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7の意味に応じて以下のように行うことができる ：
ａ）Ｒ1がtert-ブトキシカルボニル基を表し、そして同一もしくは異なってもよいＲ6およびＲ7がアルキル基またはアラルキル（ベンジル）またはアリール（フェニル）基を表すか、あるいはＲ6はトリハロメチル基またはトリハロメチル基で置換されるフェニル基を表し、そしてＲ7は水素原子を表すか、あるいはＲ6およびＲ7が一緒になって4-ないし7-員環を形成するとき、一般式（VI）のエステルを、適当である場合にはアルコールのような有機溶媒中で無機酸もしくは有機酸を用いて処理することにより、一般式：
の生成物を得、これをフェニル環が場合によっては置換されてもよい塩化ベンゾイルにより、または塩化テオニル、塩化フロイルにより、または一般式：
Ｒ2-Ｏ-ＣＯ-Ｘ （IX）
式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、そしてＸはハロゲン原子（フッ素、塩素）または残基-O-R2もしくは-O-CO-O-R2を表す、
の生成物によりアシル化し、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物を得る。
好ましくは一般式（VI）の生成物を、ギ酸を用いて20℃近辺で処理する。
好ましくは、フェニル基が場合によっては置換されてもよい塩化ベンゾイルにより、塩化テノイル、塩化フロイルによる、または一般式（IX）の生成物による一般式（VIII）の生成物のアシル化は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ-ブチルのようなエステルおよびジクロロメタンもしくは1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される不活性有機溶媒中で、重炭酸ナトリウムのような無機塩基もしくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在中で行われる。この反応は、0ないし５０℃の間の温度、そして好ましくは20℃近辺で行われる。
ｂ）Ｒ1が場合によっては置換されてもよいベンゾイル基、テノイルもしくはフロイル基、またはＲ2が上記定義の通りである基Ｒ2O-CO-を表し、Ｒ6が水素原子もしくは１-４個の炭素原子を含有するアルコキシ基もしくは１-４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルコキシ基で置換されるフェニル基を表し、そしてＲ7が水素原子を表すとき、Ｒ6およびＲ7により形成されている保護基の水素原子による置換は、化学量論的量もしくは触媒量の単独または混合物として使用する無機酸（塩酸、硫酸）または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸）が存在する中で、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素から選択される有機溶媒中で、-10ないし60℃の間、そして好ましくは15ないし30℃の間の温度で行われる。
一般式（IV）の生成物は、一般式：
の生成物を酸化することにより得られる。
一般的に、酸化は好ましくは塩化クロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸カリウム、重クロム酸アンモニウム、重クロム酸ピリジニウムもしくは二酸化マンガンから選択される酸化剤により、分子の残部に影響しない条件下で行われる。
使用する酸化剤の性質に応じて、酸化は無水有機媒質中または水性-有機媒質中で行われる。
一般的に酸化は0ないし50℃の間の温度で行われる。
一般式（Ｘ）の生成物は、アルカリ金属ハロゲン化物（塩化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム）またはアルカリ金属アジド（アジ化ナトリウム）または四級アンモニウム塩またはアルカリ金属リン酸塩を、バッカチン（baccatin）IIIまたは一般式：
の10-デアセチルバッカチンIII誘導体に作用させることにより得られる。
一般的に反応は、エーテル（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチル-エーテル）およびニトリル（アセトニトリル）から選択される有機溶媒単独、または混合物中で、20℃ないし反応混合物の沸点の間の温度で行う。
一般式（XI）の生成物は、無水物またはN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのようなトリフルオロメタンスルホン酸誘導体を、一般式：
に作用させることにより得られる。
一般的に反応は、不活性有機溶媒（場合によってはハロゲン化されてよい脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素）中で、三級脂肪族アミン（トリエチルアミン）またはピリジンのような有機塩基の存在下で、-50ないし+20℃の間の温度で行なわれる。
一般式（XII）の生成物は、欧州特許ＥＰ0,253,738またはＥＰ0,336,841またはＰＣＴ国際出願ＷＯ９２／０９５８９に記載された条件下で製造することができる。
本発明による方法を使用して得られる式（Ｉ）の新規生成物は、結晶化またかクロマトグラフィーのような既知の方法に従い精製することができる。
Ｚが一般式（II）の基を表す場合の一般式（Ｉ）の生成物は、注目すべき生物特性を有する。
インビトロ（in vitro）での生物活性の測定は、ブタの脳から抽出したチューブリンについて、M.L.Shelanskiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,70，765-768（1973）に記載された方法により行う。微小管からチューブリンへの解重合に関する実験は、G.Chauviereら、C.R.Acad.Sci.,293、第２版、501-503（1981）の方法に従い行う。この実験で、Ｚが一般式（II）の基を表す場合の一般式（Ｉ）の生成物は、少なくともタキソール（taxol）およびタキソテレ（Taxotere）と同等に活性であることが証明された。
インビボ（in vivo）で、Ｚが一般式（II）の基を表す場合の一般式（Ｉ）の生成物は、黒色腫B16を移植したマウスを対象として、腹腔内経路を介して１〜10mg/kgの間の投与量で活性であることが証明され、ならびに他の液体または充実性腫瘍でも証明された。
この新規生成物は抗腫瘍特性を有し、そしてより特別にはTaxol（商標）またはTaxotere（商標）に対して耐性な腫瘍に対する活性を有する。そのような腫瘍は、ｍｄｒ１遺伝子（多薬剤耐性遺伝子）の高発現を有する結腸の腫瘍を含んで成る。多薬剤耐性は、様々な構造および作用機構を有する種々の生成物に対する腫瘍の耐性に関する、一般的用語である。タキソイドは一般的に、P388/DOX、すなわちmdr 1を発現するドキソルビシン（DOX）に対するその耐性から選択された細胞系のような実験用腫瘍により、強く認識されることが知られている。
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する。
実施例１
0.116cm3の3Mヨウ化メチルマグネシウム溶液（エチルエーテル中）を、約-78℃でアルゴン雰囲気に維持した260mgの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7,8β-メチレン-９，１０-ジオキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（5cm3テトラヒドロフラン中）に滴下する。-78℃で75分後、さらに0.116cm3の3Mヨウ化メチルマグネシウム溶液（エチルエーテル中）を滴下する。反応混合物を-78℃で30分間、そして次に約0℃で18時間撹拌する。約-78℃冷却した後、0.116cm3の3Mヨウ化メチルマグネシウム溶液（エチルエーテル中）をこの混合物に加え、そして混合物を-78℃で20分間、0℃で30分間、そして次に20℃で30分間反応させる。反応混合物を1cm3の飽和塩化アンモニウム水溶液および5cm3の酢酸エチルで処理する。沈降が生じた後、水性相を分離し、そして1.5cm3の酢酸エチルで抽出し、そして有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。このようにして240mgのオレンジ色の泡沫を得、この生成物を直径1.6cmのカラムに充填された10gのシリカ（0.063-0.2mm）で大気圧でクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：容量でメタノール／ジクロロメタン：3／97）、5-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で２時間濃縮乾固する。0.15gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-10α-メチル-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1.3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートをこれにより明るい黄色の泡沫状で得る。
７５ｍｇの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-10α-メチル-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,4R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（1.5cm3の0.1N塩酸エタノール溶液中）を、約20℃で5時間撹拌する。さらに0.5cm3の0.1N塩酸（エタノール中）を加える。約5℃で16時間後、さらに0.5cm3の0.1N塩酸（エタノール中）を加え、そして溶液をさらに3時間約20℃で撹拌する。反応混合物を2.5cm3のジクロロメタン、2.5cm3の飽和炭酸水素ナトリウム溶液および2cm3の蒸留水で希釈する。沈降が生じた後に水性相分離し、そして次に5cm3のジクロロメタンで抽出し、そして有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。124mgの黄色泡沫をこれにより得、この生成物を調製用薄層クロマトグラフィー［5メルク（Merck）調製用プレート、シリカゲル60F254、0.5mm厚、ジクロロメタン中の溶液に適用、溶出液：メタノール／ジクロロメタン（容量で95／5混合物］。主生成物に相当するゾーンをメタノール／ジクロロメタン（容量で10／90）混合物で溶出した後、焼結ガラスを通して、濾過し、そして次に溶媒を減圧下（0.27kPa）、約40℃で蒸発させ、37mgの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-10α-メチル-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-２-ヒドロキシ-4-フェニルプロピオネートを白色泡沫状で得、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍで）：
１．２１（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２２（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．２８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３８（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ ７位で）；１．６８および２．３１（２ｍｔ，各々１Ｈ：ＣＨ2 １９位で）；１．７０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3 １０位で）；１．８５（ｓ，１Ｈ：ＯＨ １位で）；１．８７（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１７および２．３３（２ｍｔ，各々１Ｈ：ＣＨ2 １４位で）；２．１７および２．４３（それぞれｄおよびｄｔ，Ｊ＝１６およびＪ＝１６および４．５Ｈｚ，各々１Ｈ：ＣＨ2 ６位で）：２．４１（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．２５（ｍｔ，１Ｈ：ＯＨ ２′位で）；４．０５および４．３５（２ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，各々１Ｈ：ＣＨ2 ２０位で）；４．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ３位で）；４．４２（ｓ，１Ｈ：ＯＨ １０位で）；４．６０（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ ２′位で）；４．７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ５位で）；５．３０（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ ３′位で）；５．３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：ＣＯＮＨ）；５．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ２位で）；６．３３（広い ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ １３位で）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：芳香族３′位でＨパラ位で）；７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：芳香族３′位でＨオルト位で）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：芳香族３′位でＨメタ位で）；７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ＜ＳＢ＞５＜／ＳＢ＞ Ｈメタ位で）；７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ＜ＳＢ＞５＜／ＳＢ＞ Ｈパラ位で）；８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ＜ＳＢ＞５＜／ＳＢ＞ Ｈオルト位で）。
4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7,8β-メチレン-９，１０-ジオキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは、以下のように製造できる：
0.5gの４Åモレキュラーシーブを、アルゴン雰囲気下で約20℃に維持した900mgの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（9cm3のジクロロメタン中）に加え、そして0.43gの塩化クロム酸ピリジニウムを同条件下で滴下する。反応混合物を約20℃で90分間撹拌し、そして次にClarcelをしいた焼結ガラスを通して濾過する。固体残渣をジクロロメタンですすいだ後、濾液を減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。1.13gの茶色い樹脂をこれにより得、この生成物を直径2.2cmのカラムに充填された40gのシリカ（0.063−0.2mm）での大気圧でのクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：容量でメタノール／ジクロロメタン：2／98）、10-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で2時間濃縮乾固する。0.63gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7,8β-メチレン-9,10-ジオキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートをこれにより黄-緑色の泡沫状で得る。
4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tertブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは、以下のように製造できる：
1.5gの塩化ナトリウムおよび0.5gの４Åモレキュラーシーブを、1.8gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（20cm3のアセトニトリルおよび3cm3のテトラヒドロフラン中）に加える。反応混合物を不活性なアルゴン雰囲気下で１時間還流し、約20℃の温度に戻し、そして焼結ガラスを通して濾過する。固体残渣を10cm3の酢酸エチルですすぐ。濾液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。1.6gの黄色泡沫をこれにより得、この生成物を直径3cmのカラムに充填された60gのシリカ（0.063−0.2mm）で大気圧でクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：容量で酢酸エチル／ジクロロメタン：20／80）、10-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で2時間濃縮乾固する。0.91gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-7,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートをこれにより白色泡沫状で得る。
4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-７β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは以下のように製造できる：
0.54cm3の無水トリフルオロメタンスルホン酸を、アルゴン雰囲気下で約-35℃に維持した1.9gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β，7β，10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（20cm3の無水ジクロロメタンおよび0.68cm3の無水ピリジン中）に滴下する。反応混合物を-35℃で10分間、そして約-5℃で90分間撹拌し、そして次に5cm3の蒸留水をこれに約-15℃で加える。沈降が生じた後に水性相を分離し、そして2cm3のジクロロメタンで再抽出し、そして有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮する。2.4gの黄色い油をこれにより得、この生成物を直径3.2cmのカラムに充填された100gのシリカ（0.063-0.2mm）で大気圧でクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：容量でメタノール／ジクロロメタン：2／98）、15-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で2時間濃縮乾固する。1.23gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートをこれにより淡い黄色の泡沫状で得る。
4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1，7β，10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは、以下のように製造できる：
3.95gの4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-7β，10β-ビス（2,2,2-トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレート溶液（20cm3のメタノールおよび7cm3の酢酸混合物中）を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下、約60℃で加熱し、そして２ｇの粉末亜鉛をこれに加える。反応混合物を次に60℃で15分間撹拌し、その後、約20℃に冷却し、そしてセライトをしいた焼結ガラスを通して濾過する。焼結ガラスを２回、１5cm3のメタノールで洗浄する。濾液を減圧下（0.27kPa）、約40℃で濃縮乾固する。100cm3のジクロロメタンを残渣に加える。有機相を２回、10cm3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして次に10cm3の蒸留水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、そして次に減圧下（2.7kPa）、40℃で濃縮乾固する。5.57gの白色泡沫を得、この生成物を直径６ｃｍのカラムに充填された３００ｇのシリカ（0.063−0.2mm）でクロマトグラフィーにより精製し（溶出勾配：メタノール／ジクロロメタンを容量で0：100から2：98）、100-cm3の画分を集める。所望の生成物のみを含む画分をプールし、そして減圧下（0.27kPa）、40℃で２時間濃縮乾固する。2.52gの4α-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートをこれにより白色泡沫状で得る。
4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β，20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-７β，10β-ビス（2,2,2-トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ-11-タキセン-13α-イル（2R,4S,5R））-3-tert-ブトキシカルボニル-２-（4-メトキシフェニル）-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-カルボキシレートは、ＰＣＴ国際出願ＷＯ94/07878に記載された条件下で製造することができる。
Ｚが一般式（II）を表す場合の一般式（Ｉ）の新規生成物は、異常な細胞増殖に対して重要な阻害活性を表し、そして異常な細胞増殖に付随する病理学的状態を有する患者を処置することを可能にする治療的特性を有する。病理学状態には、制限するわけではないが筋肉、骨または結合組織、皮膚、脳、肺、生殖器、リンパまたは腎臓系、乳房または血液細胞、肝臓、消化系、膵臓および甲状腺または副腎を含んで成る種々の組織および／または器官の悪性または良性細胞の異常な細胞増殖を含む。これらの病状にはまた、乾癬、充実性腫瘍、卵巣、胸部、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓または睾丸の癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、ボジキン病、黒色腫、多発性黒色腫、慢性リンパ性白血病、ならびに急性および慢性の顆粒球リンパ腫（granulocytic lymphoms）も含む。本発明の新規生成物は、特に卵巣癌の処置に有用である。本発明の生成物はまた、これらの病理学的状態の発生または再発を防止または遅らせるために、あるいはこれらの病状の処置のために使用できる。
本発明の生成物は、選択した投与経路、特に好ましくは非経口経路に適合した様々な形態で患者に投与できる。非経口経路を介した投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下投与を含んで成る。腹腔または静脈内投与がより特別に好ましい。
また本発明は、ヒトまたは獣医学的治療に使用するために適する、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の生成物を十分量で含む製薬学的組成物を含んで成る。この組成物は、１つ以上の製薬学的に許容しうる補助薬、賦形薬または補形薬を使用して、常法に従い調製できる。適当な賦形薬は、希釈剤、滅菌水性媒質および様々な非−毒性溶媒を含む。組成物は好ましくは、乳化剤、色素、保存剤または安定化剤を含んでよい水溶液または懸濁液、注射用溶液の形態をとる。
補助薬または補形薬の選択は、生成物の可溶性および化学特性、特定の投与様式ならびに良好な製薬学的プラクティスにより決定される。
滅菌水性または非水性溶液または懸濁液は、非経口投与で使用できる。非水性溶液または懸濁液を調製するために、オリーブ油、ゴマ油のような天然の植物性油、または流動パラフィン、あるいはオレイン酸エステルのような注射用有機エステルを使用できる。滅菌水溶液は、水に溶解された製薬学的に許容しうる塩溶液から成ることができる。この水溶液は、ｐＨが正しく調整され、そしてこの溶液が例えば十分量の塩化ナトリウムまたはグルコースを用いて等張に作成されるならば、静脈投与に適する。滅菌は加熱により、または組成物に悪影響を及ぼさない他の任意の手段により行うことができる。
本発明の組成物に入るすべての生成物は純粋で、かつ使用する量で非−毒性でなければならないことは明らかであると考える。
組成物は少なくとも0.01％の治療的に活性な生成物を含むことができる。組成物中の活性生成物の量は、適当な投与量が処方できるようなものである。この組成物は非経口経路を介する投与は、好ましくは単回の投与量がおよそ0.01-1000mgの活性化合物を含むように調製できる。
この治療的処置は、抗新生物薬剤、モノクローナル抗体、免疫療法または放射療法または生物応答モディファイヤーを含む他の治療的処置と同時に行うことができる。応答モディファイヤーは、制限する訳ではないが、リンホカインおよびインターロイキン、インターフェロン（α、βまたはδ）およびＴＮＦのようなサイトカインを含む。異常な細胞増殖による疾患の処置に有用な他の化学療法剤は、制限するわけではないが、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルを初めとするナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンを初めとするアルキルスルホネート、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンを初めとするニトロソウレア、例えばダカルバジンを初めとするトリアジンのようなアルキル化剤、例えばメトトレキセートを初めとするギ酸類似体は、例えばフルオロウラシルおよびシタラビンを初めとするピリミジン類似体、例えばメルカプトプリンおよびチオグアニンを初めとするプリン類似体のような抗代謝物質、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびベンデシンを初めとするビンカアルカノイドのような天然生成物、例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ピリカマイシンおよびマイトマイシンのような抗生物質、例えばL-アスパラギナーゼのような酵素、例えばシスプラスチンのような白金配位錯体、ヒドロキシウレアのような置換ウレア、例えばプロカルバジンのようなメチルヒドラジン誘導体のような様々の薬剤、ミトタンおよびアミノグルテチミドのような副腎皮質抑制剤、例えばプレドニソンを初めとする副腎皮質ホルモン、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロレート、メトキシプロゲステロンアセテートおよびメゲステロールアセテートを初めとするプロゲスチン、例えばジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオールを初めとするエストロゲン、タモキシフェンを初めとする抗エステロゲン、例えばテストステロンプロピオネートおよびフルオキシメステロンを初めとするアンドロゲンのようなホルモンおよびアンタゴニスト含む。
本発明の方法を行うために使用する投与量は、予防的処置または最大の治療応答が可能な量である。投与量は投与形態、選択した特定の生成物および処理すべき個体に顕著な特徴に従い変動する。一般的に投与量は、異常な細胞増殖による疾患の処置に治療的に有効な量である。本発明の生成物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与できる。患者の中には比較的高いまたは低い投与量に迅速に反応することもあり、そして次いで低いまたはゼロの維持投与量が必要である。一般的に低い投与量が処置の開始で使用され、そして必要に応じて投与量を増加して投与することが最適な効果が得られるまで行われるだろう。他の患者には、問題の患者の病理学的状態の必要性に応じて、１日に１−８回、好ましくは１−４回の維持投与量が必要かもしれない。患者の中には１日に１−２回のみの投与を要することも可能である場合もある。
ヒトの場合に、投与量は一般的に0.01-200mg/kgの間である。腹腔経路を介して、投与量は一般的に0.1-100mg/kgの間、そして好ましくは0.5-50mg/kgの間、そしてさらに一層特別には1-10mg/kgの間である。静脈経過を介して、投与量は一般的に0.1-50mg/kgの間、好ましくは0.1-5mg/kgの間、そしてさらに一層特別には1-2mg/kgの間である。最適な投与量を選択するために、投与経路、患者の体重、一般的な健康状態および年齢、ならびに処置の効果に影響を及ぼすすべての因子を考慮しなければならないと考えられる。
以下の実施例は本発明の組成物を具体的に説明するものである。
実施例
実施例１で得られた40mgの生成物を、1cm3のEmulpor EL 20および１cm3のエタノールに溶解し、そして溶液を18cm3の生理血清で希釈する。
組成物を潅流により１時間にわたって生理溶液に導入することにより投与する。
Claims (6)
- 一般式：
式中：
Ｒは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルケニル基、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、アリール基または５−ないし６−員の芳香族複素環式基を表し、
Ｚは水素原子または一般式：
の基を表し、ここで：
Ｒ1は場合によりハロゲン原子および１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはトリフルオロメチル基から選択される同一もしくは異なる１個以上の原子もしくは基で置換されてもよいベンゾイル基、テノイルもしくはフロイル基、または基R2-O-CO-を表し、
ここで、Ｒ2は：
１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３〜８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基または７〜１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、これらの基は場合によりハロゲン原子およびヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、ピペリジノまたはモルホリノ基、1-ピペラジニル基(場合により４位が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で、またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基で置換されていてもよい）、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、フェニル基（場合によりハロゲン原子および１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の原子もしくは基で置換されてもよい）、シアノもしくはカルボキシル基またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい、
場合によりハロゲン原子および１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の原子もしくは基で置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基、または好ましくはフリルおよびチエニル基から選択される５−員の芳香族複素環式基、
あるいは場合により１〜４個の炭素原子を含有する１個以上のアルキル基で置換されてもよい４〜６個の炭素原子を含有する飽和複素環式基
を表し、
Ｒ3は１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、２〜８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルケニル基、２〜８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状アルキニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１個以上の原子もしくは基で置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基、あるいは窒素、酸素および硫黄原子から選択される同一もしくは異なる１個以上のヘテロ原子を含有しかつ場合によりハロゲン原子およびアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたはアルコキシカルボニル基から選択される同一もしくは異なる１個以上の置換基で置換されてもよい５-員の芳香族複素環を表し、
フェニル、α-もしくはβ-ナフチルおよび芳香族複素環式基の置換基において、アルキル基および他の基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含み、そしてアルケニルおよびアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であると理解される、
の新規タキソイド。 - Ｒが１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、Ｚが水素原子または一般式（II）の基を表し、ここで、Ｒ1がベンゾイル基またはＲ2がtert-ブチル基を表す場合の基R2-O-CO-を表し、そしてＲ3が１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素）およびアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはトリフルオロメチル基から選択される同一もしくは異なる１個以上の原子もしくは基で置換されてもよいフェニル基、あるいは２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニルまたは２−、４−もしくは５−チアゾリル基を表す請求の範囲第１項に記載の新規タキソイド。
- Ｒがメチル基を表し、Ｚが水素原子または一般式（II）の基を表し、ここで、Ｒ1がベンゾイル基またはＲ2がtert-ブチル基を表す場合の基R2-O-CO-を表し、そしてＲ3がイソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル基を表す請求の範囲第１項に記載の新規タキソイド。
- 一般式：
Ｒ−Ｘ （III）
式中、Ｒは上記定義の通りであり、そしてＸはリチウム原子または有機マグネシウム残基を表す、
の有機金属誘導体を、一般式：
式中、Ｚ1は水素原子または一般式
の基を表し、ここで、Ｒ1およびＲ3は請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に定義された通りであり、Ｒ4は水素原子を表しそしてＲ5はヒドロキシ官能基の保護基を表すか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって複素環を形成する、
の生成物と反応させ、一般式
の生成物を得、そしてＲ5および／またはＲ4およびＲ5により表される保護基を、次いで、適宜、水素原子に置換することを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の新規タキソイドの製造法。 - 金属誘導体を不活性有機溶媒中で−７８〜＋３０℃の間の温度で処理することにより反応させることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
- 保護基Ｒ5および／またはＲ4およびＲ5の置換を、以下のようにして：
１）Ｒ4が水素原子を表しそしてＲ5がヒドロキシル官能基の保護基を表すとき、水素原子による保護基の置換を、単独でまたは混合物として使用する無機酸または有機酸により、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素またはニトリルから選択される有機溶媒中で、−１０〜６０℃の間の温度で処理することにより行う、
２）Ｒ4およびＲ5が一緒になって一般式：
式中、Ｒ1は請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に定義された通りであり、そしてＲ6およびＲ7は同一もしくは異なり、水素原子または１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有しかつアリール部分が好ましくは場合によっては１〜４個の炭素原子を含有する１個以上アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基を表すアラルキル基、または場合により１〜４個の炭素原子を含有する１個以上のアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基を表すか、あるいはＲ6は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはトリクロロメチルのようなトリハロメチル基またはトリクロロメチルのようなトリハロメチルで置換されたフェニル基を表し、そしてＲ7は水素原子を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらに結合している炭素原子と一緒になって４-〜７-員環を形成する、
のオキサゾリジン環を形成するとき、Ｒ6およびＲ7により形成される保護基の水素原子による置換を、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7の意味に応じて、以下のように行うことができる：
ａ）Ｒ1がtert-ブトキシカルボニル基を表しそして同一もしくは異なるＲ6およびＲ7がアルキル基またはアラルキルまたはアリール基を表すか、あるいはＲ6がトリハロメチル基またはトリハロメチル基で置換されるフェニル基を表しそしてＲ7が水素原子を表すか、あるいはＲ6およびＲ7が一緒になって４-〜７-員環を形成するとき、一般式（VI）のエステルを、適当である場合には、アルコールのような有機溶媒中で、無機酸もしくは有機酸を用いて処理することにより、一般式：
式中、ＲおよびＲ3は請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に定義されたとおりである、
の生成物を得、これをフェニル環が場合により置換されていてもよい塩化ベンゾイルにより、または塩化テオニルにより、塩化フロイルにより、または一般式：
Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−Ｘ （IX）
式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、そしてＸはハロゲン原子（フッ素、塩素）または残基-O-R2もしくは-O-CO-O-R2を表す、
の生成物によりアシル化し、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（I）の生成物を得、
ｂ）Ｒ1が場合により置換されていてもよいベンゾイル基、テノイルもしくはフロイル基、またはＲ2が請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に定義された通りである基R2O-CO-を表し、Ｒ6が水素原子もしくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基もしくは１〜４個の炭素原子を含有する１個以上のアルコキシ基で置換されるフェニル基を表し、そしてＲ7が水素原子を表すとき、Ｒ6およびＲ7により形成されている保護基の水素原子による置換を、化学量論的量もしくは触媒量の単独または混合物として使用する無機酸または有機酸の存在下に、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素から選択される有機溶媒中で、−１０〜６０℃の間の温度で行う、ことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
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