WO1995033739A1 - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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WO1995033739A1
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carbon atoms
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alkyl
optionally substituted
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PCT/FR1995/000738
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Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Corinne Terrier
Martine Zucco
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Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to new taxoids of general formula:
  • R a represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, an alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyacetoxy in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and Rj- represents a hydrogen atom or R a and R ⁇ together form with the carbon atom to which they are linked a ketone function,
  • - Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
  • R 1 represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or an R2-O-CO- radical in which R2 represents:
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy, alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms , piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms
  • phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or a radical 5-membered aromatic heterocyclic preferably chosen from f uryl and thienyl radicals,
  • R3 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto radicals, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkoylamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoy
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more radicals alkyls containing 1 to 4 carbon atoms.
  • the aryl radicals which can be represented by R3, R4 and / or R5 are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the radicals alkyl, alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino carboxyalkyl , dialkoylcarbamoyl, cyano, nitro, azido, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals
  • R4 and / or R5 are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by one or more substituents, identical or different , chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, aryloxy containing 6 with 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl of which the aryl part contains 6 to 10 carbon atoms
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which R a represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms, acyloxy containing 1 to 4 carbon atoms or alkoxyacetoxy of which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, R ⁇ y represents a hydrogen atom and Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Rj represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by one or more atoms or identical or different radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine) and alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialcoylamino (di) in
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which R a represents a hydrogen atom or an acetoxy radical, or a methoxyacetoxy radical, Rb represents a hydrogen atom, Z represents a atom hydrogen or a radical of general formula (II) in which R1 represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl radical, furyl-2, furyle-3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl- 4 or thiazolyl-5 and R4 represents a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom and R5 represents an alkyl radical containing 2 to 4 carbon atoms.
  • R4 represents a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom
  • R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical or a protected hydroxy radical, followed, if necessary, by the replacement of the protective group carried by R a by a hydrogen atom.
  • the process is carried out in a basic organic solvent alone or as a mixture chosen from pyridine, pyridines substituted by one or more alkyl radicals or quinoline at a temperature between 30 and 80 ° C. It is particularly advantageous to operate in pyridine.
  • the product of general formula (III) can be obtained by esterification of a product of general formula:
  • R and R3 are defined as above, or else R ⁇ represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function, and either R6 and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle, or of a derivative of this acid to obtain an ester of general formula:
  • R a, R ⁇ , Ri- R3, R4, R5, R e t 7 are defined as above, followed by replacement of the protective groups represented by R7 and / or Rg and R7 by hydrogen atoms and optionally R ' with a hydroxy radical.
  • Esterification using an acid of general formula (N) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 90 ° C.
  • a condensing agent carbbodiimide, reactive carbonate
  • an activating agent aminopyridines
  • organic solvent ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • Esterification can also be carried out using the acid of general formula (N) in the form of anhydride by operating in the presence of an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • an activating agent aminopyridines
  • an organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • the esterification can also be carried out using the acid of general formula (N) in the form of halide or in the form of anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base (aliphatic amine tertiary) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • a base aliphatic amine tertiary
  • an organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • R a represents a protected hydroxy radical
  • the protective group is preferably a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical.
  • Rg represents a hydrogen atom and R7 represents a protecting group for the hydroxy function, or else Rg and R7 together form a 5 or 6-membered saturated heterocycle.
  • R7 preferably represents a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ⁇ -trimethylsilylethoxymethyl, benzyloxycarbonyl or tetrahydrOpyrannyl radical.
  • Rg and R7 together form a heterocycle, this is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position -2.
  • the replacement of the protective groups R7 and / or Rg and R7 by hydrogen atoms and possibly R a by a hydroxy radical can be carried out, according to their nature, as follows:
  • Rg represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function
  • R a represents an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical
  • the replacement of the protective groups by atoms of hydrogen is carried out using a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid) or organic acid (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluorOmethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture while operating in a solvent organic chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C,
  • Rg represents a hydrogen atom and R7 represents a protective group for the hydroxy function
  • R a represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyloxy trichlorc radical
  • the replacement of the protective group R7 is carried out under the conditions described above under 1) and that of R a by treatment with zinc, optionally combined with copper, in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or by means of a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) or in an aliphatic ester (ethyl acetate, isopropyl acetate n.butyl acetate) in the presence of zinc possibly associated with copper,
  • Rg and R9 represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else Rg represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and R9 represents a hydrogen atom, or else Rg and R9 together with the carbon atom to which they are linked form a ring having 4 to 7 members, and R a represents an acyloxy or alk
  • R a , Rb, R, R3, R4 and R5 are defined as above, in which the protective group of R a is replaced, if necessary, by a hydrogen atom.
  • the product of general formula (NI) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the acylation of the product of general formula (NIII) by means of a benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride, of furoyl chloride or of a product of general formula (IX ) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • the replacement of the protective group of R a when it represents a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical, is carried out under the conditions described above under 2),
  • Ri represents an optionally substituted benzoyl radical or an R2O-CO- radical in which R2 is defined as above
  • Rg represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical substituted by a or several alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms
  • R9 represents a hydrogen atom
  • the replacement of the protective group formed by Rg and R7 by hydrogen atoms is carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic acid (acetic acid, methane-sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluene-sulfonic acid) used alone or as a mixture in stoichiometric or catalytic amount, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons at a temperature between -10 and 60 ° C
  • R a represents an alkoxyacetoxy radical and Rg and R7 are defined as in point 1) above
  • the protective group R7 is replaced by a hydrogen atom first, operating under the acid conditions described in point 1) above, then optionally replaces R a with a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by the action of a zinc halide under conditions which do not not touch the rest of the molecule.
  • the alkaline treatment is carried out by the action of ammonia in a hydro-alcoholic medium at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the treatment with a zinc halide, preferably zinc iodide is carried out in methanol at a temperature in the region of 20 ° C.
  • R a represents an alkoxyacetoxy radical and Rg and R7 are defined as in point 2-b) above
  • the radical R a is replaced by a hydroxy radical by treatment in an alkaline medium or by treatment with a halide of zinc under the conditions described in point 3) above, then treats the product obtained under the conditions described in point 2-b) above.
  • the products of general formula (IN) in which R4 and R5 are defined as above, R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical can be obtained by the action of a derivative of the trifluoromethanesulfonic acid such as anhydride or ⁇ -phenyl trifluoromethanesulf onimide on a product of general formula:
  • R 4 in which R4 and R5 are defined as above, R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy, alkoxyacetoxy or a protected hydroxy radical, and Rb represents a hydrogen atom, followed by the replacement of R a , when it represents a protected hydroxy radical, by a hydroxy radical.
  • reaction is carried out in an inert organic solvent (aliphatic hydrocarbons possibly halogenated, aromatic hydrocarbons) in presence of an organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and + 20 ° C.
  • organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine
  • R a represents a hydrogen atom or an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical
  • Rb represents a hydrogen atom
  • a basic organic solvent such as pyridine optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, optionally in association with an inert organic solvent such as methylene chloride or l acetonitrile or tetrahydrofuran at a temperature between 20 and 80 ° C on a product of general formula:
  • R4 and R5 are defined as above, R a represents an alkoxy, acyloxy or alkoxyacetoxy radical, Rb represents a hydrogen atom and the symbols Gj, which are identical represent a triacoylsilyl radical.
  • R4 and Gi are defined as above.
  • R represents an alkanoyl or alkoxyacetyl radical
  • a basic organic solvent such as pyridine or in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane in the presence of 'a tertiary amine such as triethylamine or pyridine at a temperature in the region of 0 ° C.
  • R represents an alkyl radical
  • R a , Rb, R5 and Gi are defined as above.
  • reaction is carried out in an organic solvent such as an ether (tetrahydrofuran) at a temperature below -50 ° C, preferably close to -78 ° C.
  • organic solvent such as an ether (tetrahydrofuran)
  • the product of general formula (XNI) can be obtained by esterification of a product of general formula: in which R a , Rb and G are defined as above, by means of an acid of general formula:
  • the product of general formula (XNII) can be obtained by the action of a product of general formula (XIII) on a product of general formula:
  • the product of general formula (XIX) can be prepared by the action of phosgene or one of its derivatives such as triphosgene on a product of general formula: in which Gi is defined as above by operating in a basic organic solvent such as pyridine at a temperature below -50 ° C, preferably close to -78 ° C.
  • the product of general formula (XX) can be prepared by the action of a halotrialcoylsilane on a product of general formula:
  • the new products of general formula (I) obtained by implementing the methods according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
  • the new products have anti-tumor properties and more particularly an activity on tumors which are resistant to Taxol® or Taxotère®.
  • Such tumors include colon tumors which have high expression of the mdr 1 gene (multi-drug resistance gene).
  • Multi-drug resistance is a common term referring to the resistance of a tumor to different products with different structures and mechanisms of action.
  • Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors such as P388 / DOX, a cell line selected for its resistance to doxorubicin (DOX) which expresses mdr 1.
  • T-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4 ⁇ (thénoyloxy- 2) -2 ⁇ trifluorométhanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene- 11 yle-13 ⁇ can be prepared as follows:
  • reaction mixture is then diluted with 10 cm 3 of dichloromethane, washed with 2 times 1 cm * - * of distilled water. After re-extracting the aqueous phase with 1 cm 3 of dichloromethane, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass and concentrated under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature close to 40 ° C.
  • Epoxy-5 ⁇ , 20 dihydroxy-l ⁇ , 13 ⁇ methoxyacetoxy-10O oxo-9 propanoyloxy- ⁇ a (thenoyloxy-2) -2 ⁇ trifluoromethanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the orange solution obtained is stirred for 10 minutes at a temperature in the region of 0 ° C, 45 minutes at a temperature in the region of 20 ° C, then added with 0.1 cm3 of a methanol-dichloromethane mixture (5-95 by volume).
  • the solution is deposited on an atmospheric pressure chromatography column (10 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column of 1.5 cm diameter (elution gradient: methanol-dichloromethane from 2-98 to 5-95 by volume) by collecting fractions of 8 cm3).
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture is stirred for 2 hours, under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 20 ° C., then deposited on a chromatography column at atmospheric pressure (15 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 1.5 cm in diameter (elution gradient: ethyl acetate-dichloromethane from 5-95 to 10-90 by volume), collecting 10 cm 3 fractions).
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours.
  • Aa (2-thenoyloxy) -2 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residue obtained (0.6 g) is purified by chromatography on 50 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter (eluent: ethyl acetate- cyclohexane: 5-95 by volume ) by collecting 10 cm3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C.
  • Epoxy-5 ⁇ , 20 dihydroxy-l ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4 ⁇ (2-thenoyloxy) -2 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • Carbonyldioxy-l ⁇ , 2 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 propanoyloxy-4 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 2.0 g of carbonyldioxy-l ⁇ , 2 bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-4 ⁇ methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 taxene-11 in 90 cm3 of dichloromethane, 3.37 g of 4-dimeftylaminopyridine and 3.64 are added cm3 of propionic anhydride. The reaction medium is heated to a temperature in the region of 42 ° C for 8 hours.
  • Carbonyldioxy-l ⁇ , 2 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-4 ⁇ methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 taxene-11 can be prepared as follows:
  • Carbonyldioxy-l ⁇ , 2 ⁇ dihydroxy-4 ⁇ , 10 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 100 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 5.34 g of an orange oil are obtained which are purified by chromatography on 300 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter (eluent: ethyl acetate-cyclohexane: 25-75 by volume) by collecting 40 cm3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C.
  • the crude reaction product is dissolved in 20 cm3 of dichloromethane and 10 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 20 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 30 cm3 of distilled water and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 ° C.
  • Benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ dihydroxy-l ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 trifluoromethanesulfonyloxy-7 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 389 mg of benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxyl-lO ⁇ oxo-9 trihydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 in 6 cm * - * of anhydrous dichloromethane and 390 ⁇ l of pyridine, maintained under an argon atmosphere, at a temperature close to 0 ° C, 410 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise.
  • the orange solution obtained is stirred for 15 minutes at a temperature close to 0 ° C. and then added with 3 cm * - * 'of water and 50 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 510 mg is obtained which is purified by chromatography on 70 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 1 cm in diameter, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (95-5 by volume) and in collecting fractions of 10 cm3.
  • Benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 trihydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 580 mg of benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 taxene-11 in 5 cm3 of dichloromethane, 5.5 cm3 of triethylamine complex are added at a temperature close to 20 ° C. hydrofluoric acid.
  • the reaction mixture is stirred for 23 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then 50 cm3 of dichloromethane and 100 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate are added.
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 20 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 520 mg is obtained which is purified by chromatography on 70 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter, eluting with a methanol-dichloromethane mixture (5- 95 by volume) and collecting 10 cm 3 fractions.
  • Benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 906 mg of benzoyloxy-2 ⁇ butanoyloxy-4 ⁇ dihydroxy- l ⁇ , 10 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ e ⁇ oxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 taxene-11 in 18 cm3 of pyridine, 1.03 cm3 of methoxyacetyl chloride is added at a temperature close to 0 ° vs.
  • the reaction mixture is stirred for 14 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then 20 cm 3 of dichloromethane and 20 cm 3 of a saturated aqueous ammonium chloride solution are added.
  • the organic phase is decanted, washed with 4 times 20 cm3 of a saturated aqueous solution of copper sulphate, 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Butanoyloxy-4 ⁇ carbonate-l ⁇ , 2 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 taxene-11 can be prepared in the following manner: To a solution of 870 mg of carbonate- l ⁇ , 2 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-4 ⁇ methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 taxene-11 in 15 cm3 of dichloromethane, 1.46 g of 4-dimemylaminopyridine and 3.90 cm3 of anhydride are added butynical. The reaction medium is heated to a temperature in the region of 42 ° C for 45 hours.
  • Carbonate-l ⁇ , 2 ⁇ cyclopropanoyloxy-4 ⁇ bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 ⁇ epoxy- 5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 taxene-11 can be prepared in the following manner: With a solution of 100 mg of carbonate- l ⁇ , 2cc bis (triethylsilyloxy) -7 ⁇ , 13 epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-4 ⁇ methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 taxene-11 in 7 cm3 of tetrahydrofuran, 345 ⁇ l of an IM solution of hexamethyldisilazane of Uthium is added dropwise in hexane, at a temperature close to -30 ° C.
  • reaction mixture is stirred for 15 minutes at this temperature and then 39 ⁇ l of cyclopropanoyl chloride are added dropwise.
  • the reaction mixture is stirred for 30 minutes at a temperature close to 0 ° C. and then hydrolyzed by the addition of 1 cm 3 of a saturated solution of ammonium chloride and 50 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 40 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 120 mg of a product are obtained which is purified by chromatography on 70 g of silicon (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter, eluting with an ethyl acetate-cyclohexane mixture (20 -80 by volume) and collecting 10 cm3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the new products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) manifest a significant inhibitory activity of abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with cell proliferation abnormal.
  • the pathological conditions include abnormal cell proliferation of skin or non-skin cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands. These pathological conditions can also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or kidney cancer.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also includes pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • nonaqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose.
  • the sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • the therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (ce, ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to the abnormal proliferation of cells include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucU, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, anti-metabugs such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and iMoguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it may be necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • the following example illustrates a composition according to the invention.
  • Example 1 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol, then the solution is read by adding 18 cm 3 of physiological saline. The composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

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Abstract

Nouveaux taxoïdes de formules génerales (I) et (II), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule génerale (I), Ra représente hydrogène, hydroxy, alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy et Rb représente hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone; Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule génerale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle éventuellement substitué ou hétérocyclyle, R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle, naphtyle ou hétérocyclique aromatique, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle, ou hétérocyclyle, R5 ne pouvant pas représenter un radical méthyle. Les nouveaux produits de formule génerale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule génerale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

NOUVEAUX TAXOÏDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000003_0001
OCOR4 dans laquelle :
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rj-, représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et R^ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone,
- Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle :
Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :
- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux f uryle et thiényle,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,
R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocyle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclycles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle,
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3, R4 et/ou R5 sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et que le radical R5 ne peut pas représenter un radical méthyle. De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3,
R4 et/ou R5 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo- nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, R\y représente un atome d'hydrogène et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert- butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou - 3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, ou un radical thiényle-2 ou -3, furyle-2 ou 3 et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle. Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy, ou un radical méthoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butenyle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle- 4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène et R5 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone. Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, et R|j représente un atome d'hydrogène et R4, R5 et Z sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par traitement en milieu basique d'un produit de formule générale :
^b
Figure imgf000007_0001
OCOR4 dans laquelle Z, R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, suivi, si nécessaire, du remplacement du groupement protecteur porté par Ra par un atome d'hydrogène. Généralement, le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique basique seul ou en mélange choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles ou la quinoléine à une température comprise entre 30 et 80°C. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans la pyridine.
Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale :
R
Figure imgf000008_0001
OCOR, dans laquelle R4, R5 et Ra et Rj-, sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale :
R, -R,
'N O
(N)
OH
O-R dans laquelle R et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R^ représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale :
Figure imgf000008_0002
OCOR, dans laquelle Ra, R^, Ri- R3, R4, R5, Rg et 7 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs représentés par R7 et/ou Rg et R7 par des atomes d'hydrogène et éventuellement R' par un radical hydroxy.
L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (N) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (N) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (N) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C. Lorsque Ra représente un radical hydroxy protégé, le groupement protecteur est, de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
De préférence, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons. Lorsque Rg représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthyl- silyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydrOpyrannyle.
Lorsque Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2. Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou Rg et R7 par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante :
1) lorsque Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique.acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorOméthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C,
2) lorsque Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical trichlorc-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, le remplacement du groupement protecteur R7 est effectué dans les conditions décrites ci-dessus sous 1) et celui de Ra par traitement par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou dans un ester aliphatique (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle acétate de n.butyle) en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre,
3) lorsque Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ri est défini comme précédemment, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et Ra représente un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, le remplacement du groupement protecteur formé par Rg et R7 par des atomes d'hydrogène et de Ra par un atome d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de Ra, R , Rg et R9, de la manière suivante : a) lorsque Ri représente un radical tert-butoxycarbonyle, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (NI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000011_0001
OCOR4 dans laquelle R', R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de f uroyle ou d'un produit de formule générale :
R2-O-CO-X (IX) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ra, Rb, R , R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, dont le groupement protecteur de Ra est remplacé, si nécessaire, par un atome d'hydrogène. De préférence, le produit de formule générale (NI) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C.
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (NIII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (IX) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
De préférence, le remplacement du groupement protecteur de Ra, lorsqu'il représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, est effectué dans les conditions décrites précédemment sous 2),
b) lorsque Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par Rg et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluène- sulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C et le remplacement du groupement protecteur R', lorsqu'il représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène, s'effectue dans les conditions décrites précédemment sous 2). 4) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et Rg et R7 sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur R7 par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) ci-dessus, puis remplace éventuellement Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogénure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule. Généralement, le traitement alcalin est effectué par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20°C. Généralement, le traitement par un halogénure de zinc, de préférence l'iodure de zinc est effectué dans le méthanol à une température voisine de 20°C. 5) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et Rg et R7 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit de formule générale (NIII) obtenu dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus.
6) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et Rg et R7 sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule générale (IN) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy peuvent être obtenus par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le Ν-phényl trifluorométhanesulf onimide sur un produit de formule générale :
Figure imgf000013_0001
OCOR4 dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, et Rb représente un atome d'hydrogène, suivi du remplacement de Ra, lorsqu'il représente un radical hydroxy protégé, par un radical hydroxy.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C.
Les produits de formule générale (XI) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par action de l'acide fluorhydrique ou de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique basique, tel que la pyridine éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement en association avec un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'acétonitrile ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20 et 80°C sur un produit de formule générale :
Figure imgf000014_0001
OCOR4 dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène et les symboles Gj, qui sont identiques représentent un radical triacoylsilyle.
Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale :
R-Y (XIII) dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcanoyle ou alcoxyacétyle et Y représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale :
Figure imgf000014_0002
OCOR, dans laquelle R4, R5 et Gi sont définis comme précédemment. Lorsque R représente un radical alcanoyle ou alcoxyacétyle il est particulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine à une température voisine de 0°C.
Lorsque R représente un radical alcoyle, il est particulièrement avantageux de métaller préalablement la fonction hydroxy en -10 au moyen d'un hydrure alcalin (hydrure de sodium) ou d'un alcoylure métallique (butyllithium).
Le produit de formule générale (XIV) et le produit de formule générale (XII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organométallique de formule générale :
R -M (XV) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et M représente un atome métallique, de préférence un atome de lithium, sur un produit de formule générale :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle Ra, Rb, R5 et Gi sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne) à une température inférieure à -50°C, de préférence voisine de -78°C.
Le produit de formule générale (XNI) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ra, Rb et G sont définis comme prcédemment, au moyen d'un acide de formule générale :
R5-COOH (XNIII) dans laquelle R5 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou un anhydride en présence d'un agent de condensation ou d'une base minérale ou organique.
Le produit de formule générale (XNII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (XIII) sur un produit de formule générale :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle G est défini comme précédemment dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XIII) sur un produit de formule générale (XIN).
Le produit de formule générale (XIX) peut être préparé par action du phosgène ou d'un de ses dérivés tel que le triphosgène sur un produit de formule générale :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle Gi est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température inférieure à -50°C, de préférence voisine de -78°C.
Le produit de formule générale (XX) peut être préparé par action d'un halogénotrialcoylsilane sur un produit de formule générale :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle Gi est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique basique. Le produit de formule générale (XXI) peut être préparé dans les conditions décrites par D.G.I. Kingston et coll., Journal of Nat. Prod. , 5JL 884 (1993).
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy ou dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 93/06093.
Les produit de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène au moyen, par exemple, de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou de bioxyde de manganèse 16
Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ZΩ, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 222, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.
In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drug résistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
Une solution de 33 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyl- oxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 0,5 cm3 de pyridine est agitée à une température voisine de 60°C pendant 13 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, la pyridine est évaporée sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi une meringue beige que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [3 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,25 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, éluant : mélange méthanol-dichlorométhane (6-94 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 12,8 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyl- oxy-4α (thénoyloxy-2)-2α taxadiène-6,11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (600 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,16 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,39 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,80 (s, 3H : CH3) ; 1,82 (s, IH : 0H en 1) ; 1,89 (s, 3H : CH3) ; 2,34 (mt, 2H : CH2 en 14) ; 2,65 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3.27 (d, J = 5,5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,55 (s, 3H : OCH3) ; 3.99 (d, J = 7 Hz, IH : H 3) ; 4.25 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4.39 et 4.60 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,63 (mt, IH : H en 2') ; 5,07 (d, J = 6 Hz, IH : H en 5) ; 5,23 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,31 (d, J =10 Hz, IH : CONH) ; 5,77 (d, J = 7 Hz, IH : H 2) ; 5,89 (d, J = 10 Hz, IH : H en 7) ; 6,10 (dd, J = 10 et 6 Hz, IH : H en 6) ; 6,20 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,33 (s, IH : H en 10) ; 7,17 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, IH : H en 4 du thénoyle-2) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H,: H aromatiques en 3') ; 7,68 (d large, J = 5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2); 7,96 (d large, J = 3,5. Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy- 2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 75 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2 trifluorométhane- sulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 0,77 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'éthanol est agitée à une température voisine de 5°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 10 cm3 de dichlorométhane, lavé par 2 fois 1 cm*-* d'eau distillée. Après réextraction de la phase aqueuse par 1 cm3 de dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 74,4 mg d'une laque jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 8 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle- dichlorométhane de 5-95 à 20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 8 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 56,3 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluoro- méthanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. -1H (400 MHz ; CDC1 ; δ en ppm) : 1,20 (s, 6H : CH3) ; 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,36 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,71 (s, IH : 0H en 1) ; 1,89 (s, 3H : CH3) ; 2,05 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2,66 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,28 (d, J = 5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,90 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,20 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,27 et 4,50 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,61 (mt, IH : H en 2') ; 4,88 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,20 (d large, J =10 Hz, IH: H en 3') ; 5,30 (d, J =10 Hz, IH : CONH) ; 5,50 (dd, J = 10 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,18 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,70 (s, IH : H en 10) ; 7,18 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, IH : H en 4 du thénoyle-2) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,69 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2) ; 7,92 (dd, J = 3,5 et 1,5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2).
L'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy- Λa (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 50 mg d'époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 dans 0,5 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,0255 cm3 de pyridine, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 0,0265 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. La solution orangée obtenue est agitée 10 minutes à une température voisine de 0°C, 45 minutes à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 0,1 cm3 d'un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). La solution est déposée sur une colonne de chromatographie à pression atmosphérique (10 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1;5 cm de diamètre (gradient d'élution : méthanol-dichlorométhane de 2-98 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 8 cm3). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 55,2 mg d'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluoromémanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13 α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 55,2 mg d'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4 (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dans 0,lcm3 de toluène anhydre, on ajoute successivement 41 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 ρhényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5 (2R,4S,5R), 26 mg de dicyclohexylcarbcidiimide, et 3 mg de N,N-diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, puis déposé sur une colonne de chromatographie à pression atmosphérique (15 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 5-95 à 10- 90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 75,3 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α trifluorométhane- sulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 1,04 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,16 (s, 3H : CH3) ; 1,61 (s, IH: OH en 1) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,81 (s, 3H : CH3) ; de 2,00 à 2,30 (mt, 4H : CH2 éthyle et CH2 en 14) ; 2,03 et 2,80 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 3,50 (s, 3H : OCH3) ; 3,77 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 3,81 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,13 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,18 et 4,39 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,48 (d, J = 4 Hz, IH : H en 2") ; 4,78 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; de 5,35 à 5,50 (mt, 2H : H en 3' et H en 7) ; 5,55 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,96 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,34 (mt, IH : H en 5') ; 6,56 (s, IH : H en 10) ; 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; 7,13 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, IH : H en 4 du thénoyle- 2) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,62 (d large, J = 5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2) ; 7,80 (d large, J = 3,5 Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2). L'époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-
Aa (thénoyloxy-2)-2α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,302 g d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13 taxène-11 dans 5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 6 cm3 de complexe triéthylamine-acide fluorhydrique (Et3N.3HF). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,24 g d'époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 1,07 (s, 3H : CH3) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,62 (s, IH : OH en 1) ; 1,69 (s,
3H : CH3) ; 1,89 et 2,63 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,03 (d, J = 5.5 Hz, IH : OH en 13) ; 2,07 (s, 3H : CH3) ; 2,27 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2,35 (d, J = 4,5 Hz,
IH : OH en 7) ; 2,59 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,84 (d, J = 7 Hz,
IH : H en 3) ; 4,23 et 4,43 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,25 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,49 (mt, IH : H en 7) ; 4,87 (mt, IH : H en 13) ; 4,95
(d large, J = 10 Hz, IH : H en5) ; 5,53 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,42 (s, IH : H en
10) ; 7,14 (dd, J = 4,5 et 3,5 Hz, IH : H en 4 du thénoyle-2) ; 7,61 (dd, J = 4,5 et 1,5
Hz, IH : H en 5 du thénoyle-2) ; 7,83 (dd, J = 3,5 et 1,5 Hz, IH : H en 3 du thénoyle-
2). L'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α
(thénoyloxy-2)-2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,5 g d'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxo-9 propanoyloxy-4 (thénoyloxy-2)-2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute 0,286 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle à une température voisine de 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 100 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu obtenu (0,6 g) est purifié par chromatographie sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle- cyclohexane : 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27kPa) à 40°C. On obtient 0,320 g d'époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : de 0,50 à 0,70 (mt, 12H : CH2 éthyle) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,09 (s, 3H: CH3) ; 1.15 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle en 4) ; 1,59 (s, IH : OH en 1) ; 1,65 (s, 3H : CHj) ; 1,85 et 2,52 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,07 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,08 (s, 3H : CH3) ; 2,58 (mt, 2H : CH2 éthyle en 4) ; 3,50 (s, 3H : OCH3) ; 3,73 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,13 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,41 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,49 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,89 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 4,91 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,53 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,51 (s, IH : H en 10) ; 7,12 (dd, J = 4,5 et 3 Hz, IH : H en 4 du thiénoyle-2) ; 7,61 (d, J = 4,5 Hz, IH : H en 5 du thiénoyle-2) ; 7,83 (d, J = 3 Hz, IH : H en 3 du thiénoyle-2). L'époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,5 g de carbonyldioxy-lβ,2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 dans 20 cm3 de tétrahydrofurane, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -78°C, on ajoute 1,5 cm3 d'une solution IM de 2-thiényllithium dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 35 minutes à une température voisine de -78°C puis on ajoute 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. A une température voisine de 20°C, on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 0,65 g d'un solide que l'on purifie par chromatographie sur 90 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27kPa) à 40°C. On obtient 0,511 g d'éρoxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 propanoyloxy-4α (thénoyloxy-2)-2α bistriéthylsilyloxy- 7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (600 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,57 (mt, 6H : CH2 éthyle) ; 0,68 (mt, 6 H : CH2 éthyle) ; 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyle) ; 1,07 (s, 3H : CH3) ; 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle en 4) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,90 et 2,47 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,02 (s, 3H : CH3) ; 2,09 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,60 (mt, 2H : CH2 éthyle en 4) ; 3,82 (d, J ≈ 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,24 et 4,44 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,26 (d, J = 0,5 Hz, IH : OH en 10) ; 4,42 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,93 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,97 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,13 (d, J = 0,5 Hz, IH : H en 10) ; 5,53 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,15 (dd, J = 4,5 et 3 Hz, IH : H en 4 du lhiénoyle-2) ; 7,63 (d, J = 4,5 Hz, IH : H en 5 du thiénoyle-2) ; 7,85 (d, J = 3 Hz, IH : H en 3 du thiénoyle-2).
Le carbonyldioxy-lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2,0 g de carbonyldioxy-lβ,2 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13 époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 90 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3,37 g de 4-diméftylaminopyridine et 3,64 cm3 d'anhydride propionique. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 42°C pendant 8 heures. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 2,6 g que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle- cyclohexane : 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 1,97 g de carbonyldioxy-lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)- 7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 propanoyloxy-4α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. -1H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : de 0,50 à 0,75 (mt, 12H,: CH2 éthyl) ; 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,03 (t, J = 7.5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,21 (mt, 6H : CH3 et CH3 éthyl) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,90 et 2,60 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,13 (s, 3H : CH3) ; 2,15 et 2,38 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,43 (mt, 2H : CH2 éthyl) ; 3,43 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 3); 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,18 (s, 2H : OCOCH2O) ; 4,46 (dd, J =11 et 7 Hz, IH : H en 7); 4,48 et 4,65 (2d, J = 9Hz, 2H : CH2 en 20) ; 4,51 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 2) ; 4,93 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,02 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,51 (s, IH : H en 10).
Le carbonyldioxy-lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13 époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 4,12 g de carbonyldioxy-lβ,2α dihydroxy-4α,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 dans 80 cm3 de pyridine, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 0°C, 2 g de tamis moléculaire 4À en poudre et 2,86 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 0°C puis on laisse remonter doucement la température du milieu réactionnel à une température voisine de 20°C. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 2 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre et 2 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 5,3 g que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 4,21 g de carbonyldioxy-lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N.---H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,59 (mt, 6H,: CH2 éthyl) ; 0,73 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,18 (s, 3H : CH3) ; 1,65 (s, 3H : CH3) ; 1,98 et 2,51 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 2,54 et 2,72 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 Hz et J = 16 et 3 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,93 (s, IH : OH en 4) ; 3,03 (d, J = 5 Hz. IH : H en 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,16 (mt, IH : H en 7) ; 4,17 (AB, J = 18 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,37 (d, J = 5 Hz, IH : H en 2) ; 4.54 (AB, J = 9Hz, 2H : CH2 en 20) ; 4,76 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,81 (dd, J = 9 et 3 Hz, IH : H en 13) ; 6,51 (s, IH : H en 10).
Le carbonyldioxy-lβ,2α dihydroxy-4α,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,400 g de bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 tétrahydroxy-lβ,2α,4α,10β taxène-11 dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de -78°C, 1 cm3 de pyridine et 0,560 g de triphosgène. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de -78°C puis on laisse remonter doucement le milieu réactionnel à une température voisine de 20°C. On ajoute 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 0,400 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 25 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane : 20/80 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 0,330 g de carbonyldioxy-lβ,2α dihydroxy-4α,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo- 9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,54 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,63 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,03 (t, J = 7,5 Hz,
9H : CH3 éthyl) ; 1,11 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,72 (s, 3H : CH3) ; 1,98 et 2,46 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,06 (s, 3H : CH3) ; 2,55 et 2,66 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 Hz et J = 16 et 3 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,00 (s, IH : OH en 4) ; 3,13 (d, J = 5 Hz, IH : H en 3) ; 4,06 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 25
4,20 (d, J = 2,5 Hz, IH : OH en 10) ; 4,33 (d, J = 5 Hz, IH : H en 2) ; 4,55 (AB, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 20) ; 4,76 (d large, J = 10Hz, IH : H en 5) ; 4,82 (dd, J = 9 et 3 Hz, IH : H en 13) ; 5,19 (d, J = 2,5 Hz, IH : H en 10).
Le bis(triéthylsιlyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 tétrahydroxy- lβ,2α,4α,10β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 3,80 g de époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy-lβ,2α,4α, 10β,13α triéthylsilyloxy-7β taxène-11 dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 0°C, 1,20 cm3 de pyridine et 2,48 cm3 de chlorotriéthylsilane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 0°C. On ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 5,34 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle- cyclohexane : 25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 4,18 g de bistriéthylsilyloxy-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 tétrahydroxy-lβ,2c.,4cc,10β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. λU (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,53 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,75 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,01 (s, 3H : CH3) ; 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,09 (s, 3H : CH3) ; 1,63 (s, 3H : CH3) ; 1,97 (s, 3H : CH3) ; de 1,95 à 2,10 et 2,40 (2 mts, 2H chacun : CH2 en 14 et CH2 en 6) ; 3,17 (s, IH : OH) ; 3,18 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,43 (d, J = 10 Hz, IH : OH en 2) ; 3,76 (dd, J = 10 et 5,5 Hz, IH : H en 2) ; 3,96 (dd, J = 11 et 6 Hz, IH : H en 7) ; 4,10 (s, IH : OH) ; 4,18 (d, J = 3 Hz, IH : OH en 10) ; 4,44 et 4,73 (2d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,64 (d large, J = 10Hz, IH : H en 5) ; 4,74 (mt, IH : H en 13) ; 5,14 (d, J = 3 Hz, lH : H en l0).
EXEMPLE 2
Une solution de 140 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 8 cm3 de pyridine est agitée à une température voisine de 65°C pendant 11 heures puis pendant 60 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 100 mg d'un produit que l'on purifie par chromatographie préparative sur plaque de silice de 0,5 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (96-4 en volumes). On obtient 82 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxadiène-6,11 yle-13α sous forme de meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. lH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,35 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,60 à 1,90 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,77 (s, 3H : CH3) ; 1,81 (s, IH : OH en 1) ; 1,88 (s, 3H : CH3) ; 2,34 (AB limite, J = 16 et 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2,48 et 2,67 (2 mts, J = 15 et 7,5 Hz, IH chacun : OCOCH2 du propyle) ; 3,28 (d, J = 5,5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,54 (s, 3H : OCH3) ; 4,03 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,22 et 4,29 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,30 et 4,43 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,63 (mt, IH : H en 2') ; 5,05 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 5) ; 5,23 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,32 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,85 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,88 (d, J = 10 Hz, IH : H en 7) ; 6,09 (dd, J = 10 et 5,5 Hz, IH : H en 6) ; 6,18 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,32 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 400 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 6,4 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 6 heures puis à une température voisine de 0°C pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. Le produit brut de la réaction est dissous dans 20 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 30 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. On obtient 410 mg d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange (dichlorométhane-méthanol 98,5-1,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. On obtient 307 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy- 2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,35 (s, 9H : C(CH3)3) ; de 1,65 à 1.85 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,74 (s, IH : OH en 1) ; 1,88 (s, 3H : CH3) ; 2,04 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 2,52 et 2,66 (2 mts, J = 14,5 et 6,5 Hz, IH chacun : OCOCH2 du propyle) ; 3,33 (d, J = 4 Hz, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCHj) ; 3,94 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,21 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH-O) ; 4,19 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ; 4,86 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,22 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,33 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,50 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,73 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,16 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,71 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3*) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 400 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α dihydroxy- lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute successivement 247 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5 (2R.4S.5R), 186 mg de dicyclohexylcaΛodiimide et 12,5 mg de 4- diméthylaminopyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures, sous 28
atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 410 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 ρhényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α butanoyloxy~4α époxy- 5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène- 11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,07 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,17 (s, 6H : CH3) ; de 1,55 à 1,70 (mt, 3H : CH2 du propyle et OH en 1) ; 1,64 (s, 3H : CH3) ; 1,84 (s, 3H : CH3) ; 2,08 et de 2,15 à 2,30 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; de 2,15 à 2,30 et 2,82 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; de 2,15 à 2,30 (mt, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,83 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,28 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,52 (d large, J = 4,5 Hz, IH : H en 2') ; 4,79 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; de 5,35 à 5,50 (mt, IH : H en 3') ; 5,44 (dd, J = 9 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,99 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,40 (mf, IH : H en 5') ; 6,59 (s, IH : H en 10) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 389 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 méthoxyacétoxyl-lOβ oxo-9 trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 dans 6 cm*-* de dichlorométhane anhydre et 390 μl de pyridine, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 410 μl d'anhydride trifluorométhanesulfonique. La solution orangée obtenue est agitée 15 minutes à une température voisine de 0°C puis additionnée de 3 cm*-*' d'eau et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 510 mg que l'on purifie par chromatographie sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane- méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 410 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,06 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,63 (s, IH : OH en 1) ; 1,77 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,87 (s, 3H : CH3) ; 2,18 (d, J = 5 Hz, IH : OH en 13) ; de 2,15 à 2,40 (AB limite, 2H : CH2 14) ; de 2,15 à 2,40 et 2,89 (2 mts, IH chacun : CH2 6) ; 2,25(s, 3H : CH3) ; 2,59 (AB limite, J = 16 et 7,5 Hz, 2H : OCOCR, du propyle) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,03 (d, J = 7 Hz, IH : H 3) ; 4,16 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,18 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 20) ; 4,85 (mt, IH : H 13) ; 4,92 (d large, J = 10 Hz, IH : H 5) ; 5,57 (dd, J = 10,5 et 7 Hz, IH : H 7) ; 5,68 (d, J = 7 Hz, IH : H 2) ; 6,73 (s, IH : H 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H para) ; 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
Le benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 580 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacêtoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 5,5 cm3 de complexe triéthylamine-acide fluorhydrique. Le mélange réactionnel est agité pendant 23 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 520 mg que l'on purifie par chromatographie sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (5- 95 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sόus pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 389 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. --Η (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,11 (s, 6H : CH3) ; 1.67 (s, 3H : CH3) ; 1,71 (s, IH : OH en 1) ; 1,75 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,85 et de 2,45 à 2,65 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,05 (s, 3H : CH3) ; 2,24 (d, J = 5 Hz, IH : OH) ; 2,28 (AB Umite, J = 16 et 9 Hz. 2H : CH2 en 14) ; 2,40 (d, J = 4 Hz, IH : OH) ; 2,56 (AB Umite, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,32 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,23 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,48 (mt, IH : H en 7) ; 4,86 (mt, IH : H en 13) ; 4,94 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,43 (s, IH : H en 10) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 906 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α dihydroxy- lβ,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α éρoxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 dans 18 cm3 de pyridine, on ajoute 1,03 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle à une température voisine de 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 20 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée par 4 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre, 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 800 mg d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) et en recueiUant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 580 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α bis(ditriéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-10β oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 - δ en ppm) : 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,95 et 1,04 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,18 (s, 3H : CHj) ; 1,64 (s, IH : OH enl) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,84 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,89 et 2,50 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,11 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun CH2 en 14) ; 2,13 (s, 3H : CH3) ; 2,55 (mt, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,53 (s. 3H O CH3) ; 3,82 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,13 et 4,31 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun CH2 en 20) ; 4,16 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,52 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,91 (mt, IH : H en 13) ; 4,93 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,64 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,54 (s, IH : H en 10) ; 7.47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). Le benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α dihydroxy-lβ.lOβ bis(triéthylsilyloxy)-
7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 907 mg de butanoyloxy-4α carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 2,34 cm3 d'une solution IM de phénylUihium dans le tétrahydrofurane à une température voisine de -78°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de -78°C puis on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. A une température voisine de 20°C, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,3 g que l'on purifie par chromatographie sur 150 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (10-90 en volumes) et en recueiUant des fractions de 18 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 906 mg de benzoyloxy-2α butanoyloxy-4α dihydroxy-lβ.lOβ ditriéthylsilyloxy- 7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,56 et 0,67 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,95 et 1,03 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du propyle) ; 1,18 (s, 3H : CH3) ; 1,60 (s, IH : OH en 1) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,84 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,91 et 2,48 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,03 (s, 3H : CH3) ; 2,11 et 2,22 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,58 (mt, 2H : OCOCR, du propyle) ; 3,87 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,18 et 4,32 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,28 (d, J = 2 Hz, IH : OH en 10) ; 4,42 (dd, J = 10,5 et 6,5 Hz, IH : H en 7) ; 4,93 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,98 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,17 (d, J = 2 Hz, IH : H en 10) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 en ortho).
Le butanoyloxy-4α carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 870 mg de carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,46 g de 4-dimémylaminopyridine et 3,90 cm3 d'anhydride butynique. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 42°C pendant 45 heures. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2,0 g que l'on purifie par chromatographie sur 170 g de siUce (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (5-95 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,00 g de butanoyloxy-4α carbonate- lβ,2α ditriéthylsilyloxy-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 : δ en ppm) : de 0,50 à 0,70 (mt, 12H : CH2 de l'éthyle) ; de 0,90 à 1,10 (mt, 21H : CH3 de l'éthyle et CH3 du propyle) ; 1,18 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,73 (mt, 2H : CH2 du propyle) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,92 et 2,59 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,13 (s, 3H : CHj) ; 2,14 et de 2,35 à 2,45 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; de 2,35 à 2,45 (mt, 2H : OCOCH2 du propyle) ; 3,42 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,18 (s, 2H : OCOCH2O) ; 4,46 (dd, J = 10 et 6,5 Hz, IH : H en 7) ; 4,50 et 4,63 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,51 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 2) ; 4,93 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,02 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,51 (s, IH : H en 10).
EXEMPLE 3
En opérant comme dans l'exemple 2, on prépare le tert-butoxycarbonylamino- 3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α taxadiène-6,11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,16 (s, 3H : CH3) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,36 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,85 (s, 6H : CH3) ; 1,89 (s, IH : OH en 1) ; 2,38 et 2,52 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,30 (d, J = 4 Hz, IH : OH en 2') ; 3,56 (s, 3H : OCH3) ; 3,86 et 4,08 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH2Ar) ; de 4,05 à 4,35 (mt, 5H : CH2 en 20 - H 3 et OCOCH2O) ; 4,63 (mt, IH : H en 2') ; 4,89 (d, J = 6 Hz, IH : H en 5) ; 5,30 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,38 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,86 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,87 (d, J = 10 Hz, IH : H en 7) ; 6,04 (dd, J = 10 et 6 Hz, IH : H en 6) ; 6,28 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,34 (s, IH : H en 10) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 10H : H aromatiques et H aromatiques en 3') ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy- 4cc trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13 dont les caractéristiques sont les suivnates :
- spectre de R.M.N. -1H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,24 (s, 6H : CH3) ; 1,36 (s. 9H : C(CH3)3) ; 1.74 (s. IH : OH en 1) ; 1,87 (s, 3H : CHj) ; 2,14 (s, 3H : CHj) ; 2,19 et 2,83 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,39 et 2,48 (2 dd larges, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,38 (d, J = 4,5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,53 (s, 3H : OCHj) ; 3,90 et 4,14 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOO Ar) ; 4,01 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,11 et 4,20 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,17 et 4,25 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,65 (mt, IH : H en 2') ; 4,68 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,28 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,35 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,50 (dd, J = 10 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,77 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,28 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,74 (s, IH : H en 10) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 10H : H aromatiques et H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,66 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). En opérant comme dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazoUdine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène- 11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; une température de 333°K, δ en ppm) : 1,06 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,66 (s, IH : OH en 1) ; 1,83 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 2,14 et 2,79 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,24 et 2,30 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,45 et 3,58 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH2Ar) ; 3,54 (s, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,94 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,08 et 4,17 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,59 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,63 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 2') ; 5,45 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 3') ; 5,47 (mt, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,14 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,34 (s, IH : H en 5') ; 6,65 (s, IH : H en 10) ; 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH^ ; de 7,20 à 7,45 (mt, 12H : H aromatiques et H aromatiques en meta du OCH3 et H aromatiques en 3') ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho)
En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ^ (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,07 (s, 3H : CH3) ; 1,21 (s , 3H : CH3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,87 (s, 3H : CH3) ; 2,18 (d, J = 4,5 Hz, IH : OH enl3) ; 2,20 et 2,88 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,30 (s, 3H : CH3) ; de 2,25 à 2,35 (mt, 2H: CH2 en 14) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,90 et 3,97 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH-Ar) ; 4,08 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,27 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,16 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,80 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,92 (mt, IH : H en 13) ; 5,55 (dd, J = 10 et 6,5 Hz, IH : H en 7) ; 5,71 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,74 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,66 (s, IH : OH en 1) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,84 et 2,56 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,11 (s, 3H : CH3) ; de 2,20 à 2,45 (2 mts, IH chacun : OH) ;
2,35 et 2,42 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,54 (s, 3H : OCHj) ;
3,94 (AB limite, J = 15 Hz, 2H : OCOCH-Ar) ; 3,94 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,25 (2 d. J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,26 (AB limite, J = 16 Hz, 2H :
OCOCH2O) ; 4,50 (mt, IH : H en 7) ; 4,87 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,96 (mt, IH : H en 13) ; 5,66 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,44 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ;
7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. -1H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,72 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,94 et 1,05 (21, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,66 (s, 3H : CH3) ; 1,69 (s large, IH : OH en 1) ; 1,84 et 2,51 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,20 (s, 3H : CH3) ; 2,24 et 2,36 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,54 (s, 3H : OCHj) ; 3,82 et 3,96 (2 d, J = 15 Hz, IH chacun : OCOCH-Ar) ; 3,89 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,06 et 4,16 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,20 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,52 (dd, J = 10 et 6 Hz, IH : H en 7) ; 4,79 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,96 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,66 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,58 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 7H : H aromatiques et OCOC6H5H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5H en para) ; 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H en ortho). En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 phénylacétoxy-4 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (600 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,53 et 0,72 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,94 et 1,05 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ;
1,10 (s, 3H : CHj) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,70 (s, 3H : CHj) ; 1,86 et 2,45 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,10 (s, 3H : CHj) ; 2,20 et 2,32 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,80 et 3,96 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCRAr) ; 3,95 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,07 et 4,17 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,29 (s large, IH : OH en 10) ; 4,43 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,79 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,03 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,19 (s large, IH : H en 10) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 7H : H aromatiques et OCOC6H5 H en meta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy- lOβ oxo-9 phénylacétoxy-4α taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,61 et 0,74 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,92 et 1,05 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,30 (s, 3H : CH3) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,83 et 2,54 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,18 (s, 3H : CH3) ; 2,27 et 2,48 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,50 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,53 (s, 3H : OO ) ; 3,65 (AB limite, J = 14 Hz, 2H : OCOCH2Ar) ; 4,18 (AB Umite, 2H : OCOCH2O) ; 4,45 et 4,53 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,46 (mt, IH : H en 7) ; 4,53 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 2) ; 4,68 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5.06 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,53 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques) EXEMPLE 4
En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare le tert-butoxycarbonylamino- 3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)- 4cc,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 taxadiène-6,11 yle-13 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. lH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,16 (s, 3H : CH3) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,76 (s, IH : OH en 1) ; 1,84 (s, 3H : CH3) ; 1,89 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,34 (respectivement dd large et dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,48 et 3,56 (2 s', 3H chacun : OCH3) ; 3,88 (mf, IH : OH en en 2') ; 4,05 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,60 (respectivement d et d large, J = 16 Hz, IH chacun: OCOCH2O) ; 4,22 et 4,30 (2 d , J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,33 et 4,43 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,67 (mt, IH : H en 2') ; 5,14 (d, J = 6 Hz, IH : H en 5) ; 5,30 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,55 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,85 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,93 (d, J = 10 Hz, IH : H en 7) ; 6,12 (dd, J = 10 et 6 Hz, IH : H en 6) ; 6,16 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,35 (s, IH : H en 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ en ppm) : 1,22 (s, 3H : CH,) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 9H : C(CHJJ ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ;
1,92 (s, 3H : CH3) ; 2,11 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,92 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ;
2,26 et 2,36 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3.47 et 3,52 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 3,66 (s large, IH : OH en 2') ; 3,99 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,57 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,19 (AB limite, J = 16 Hz. 2H : OCOCH2O) ; 4.24 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,70 (mt, IH : H
2') ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ;
5,49 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,53 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,76 (d, J =
7 Hz, IH : H en 2) ; 6,18 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,74 (s, IH : H en 10) ;
7,30 (t, J = 7,5 Hz, IH : H en para de l'aromatique en 3') ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H en meta de l'aromatique en 3') ; 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H en ortho de l'aromatique en 3') ; 7,49 (t, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH :
OCOC6H5 H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β époxy-
5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ eh ppm) : 1,10 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,18 (s, 3H : CHj) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ;1,64 (s. IH : OH en 1) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 2,12 et 2,26 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,24 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 3,33 et 3,53 (2 s, 3H OCH3) ; 3,65 et 4,10 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 3,83 (s, 3H ArOCH3) ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,20 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun OCOCH2O) ; 4,19 et 4,32 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,72 (d large, J = 4,5 Hz, IH : H en 2') ; 4,89 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,46 (mt, IH : H en 3') ; 5,45 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,94 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,40 (s large, IH : H en 5') ; 6,63 (s, IH : H en 10) 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H H aromatiques en 3') ; 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH-) 7,48 (t, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β dihydroxy-lβ,13α époxy- 5β,20 oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ---H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 1,06 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,61 (s, IH : OH en 1) ; 1,89 (s, 3H : CH3) ; 2,23 (d, J = 5 Hz, IH : OH en 13) ; de 2,20 à 2,35 et 2,92 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,26 (s, 3H : CH3) ; 2,32 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 3,52 et 3,58 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 4,04 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,19 et 4,32 (2 AB limite, J = 16 Hz, 2H chacun : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,38 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,82 (mt, IH : H en 13) ; 4,99 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,55 (dd, J = 10 et 7 Hz. IH : H en 7) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,73 (s, IH : H en 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho) .
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β époxy-5β,20 oxo-9 trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes ::
- spectre de R.M.N. -1H (400 MHz ; CDC13 - δ en ppm) : 1,11 (s, 6H : CH3) ; 1,63 (s, IH : OH en 1) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,92 et 2,63 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,08
(s, 3H : CH3) ; de 2,20 à 2,30 (mt, 3H : CH2 en 14 et OH) ; 2,40 (d, J = 4 Hz, IH : OH) ; 3,54 et 3,59 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 3,92 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,20 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,24 et 4,28 (2 AB Umite, J = 16 Hz, 2H chacun : OCOCH2O) ; 4,50 (mt, IH : H en 7) ; 4,86 (mt, IH : H en 13) ; 5,03 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,44 (s, IH : H en 10) ; 39
7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α bis(méthoxyacétoxy)-4α,10β b-s(triéthylsilyloxy)- 7β,13α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,70 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,94 et 1,02 (21, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,70 (s, 3H : CH,) ; 1,91 et 2,57 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,12 (s, 3H : CH3) ; 2,13 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,53 et 3,57 (2 s, 3H chacun : OCHj) ; 3,83 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,40 (2 d, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,19 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,21 et 4,37 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,51 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,93 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,02 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,64 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,56 (s, IH : H en 10) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5H en para) ; 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H en ortho)
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-4α oxo-9 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. -1H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,57 et 0,69 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,94 et 1,03 (21, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,09 (s, 3H : CH3) ; 1,17 (s, 3H : CR,) ; 1,58 (s, IH : OH en 1) ; 1,75 (s, 3H : CHj) ; 1,93 et 2,49 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2.03 (s, 3H : CHj) ; 2,09 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,57 (s, 3H : OCH3) ; 3.88 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,40 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,28 (s large, IH : OH en 10) ; 4,42 (mt, IH : H en 7) ; 4,97 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,01 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,17 (s large, IH : H en 10) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le bis(méthoxyacétoxy)-4 ,10β carbonate- lβ,2α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,92 et 1,01 (2 1, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ;
1,19 (s, 3H : CR,) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,75 (s, 3H : CHj) ; 1,91 et 2,63 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,08 et 2,41 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,12 (s, 3H : CH3) ; 3,44 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,46 et 3,50 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 4,06 et 4,14 (2 d. J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,16 (s, 2H : OCOCH2O) ; 4,46 (dd, J = 10 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,50 et 4,66 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,51 (d, J = 6,5 Hz, IH : H en 2) ; 4,99 (mt, IH : H en 13) ; 5,00 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 6,51 (s, IH : H en 10).
EXEMPLE 5 En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-
3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2 cyclopropanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyàcétoxy-10β oxo-9 taxadiène-6,11 yle-13 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. JH (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : de 0,80 à 1,40 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 1,16 (s, 3H : CH3) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 9H :
C(CH3)3) ; 1,73 (s, IH : OH en 1) ; 1,80 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,87 (s, 3H : CH3) ; 2,36 et 2,48 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,29 (d, J = 4 Hz, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3.98 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) . 4,16 et 4,24 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH20) ; 4,28 et 4,40 (2 d, J = " 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,66 (mt, IH : H en 2') ; 5,02 (d, J = 6 Hz, IH : H en 5) ; 5,22 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,30 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,84 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,86 (d, J = 10 Hz, IH : H en 7) ; 6,02 (dd, J = 10 et 6 Hz, IH : H en 6) ; 6,13 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,31 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,09 (d, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : de 0,85 à 1,40 (mt, 4H CH2CH2 du cyclopropyle) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; l,24(s, 3H : CH3) ; 1,39 (s, 9H C(CH3)3) ; 1,70 (s, IH : OH en 1) ; 1,83 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,88 (s, 3H CR,) ; 2,05 (s, 3H : CH3) ; 2,23 et 2,84 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,34 et 2,42 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,35 (d, J = 5,5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,96 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,25 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,17 et 4,28 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,72 (mt, IH : H en 2') ; 4,81 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,28 (d large. J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,36 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,48 (dd, J = 10,5 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,11 (mt, IH : H en 13) ; 6,71 (s, IH : H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,08 (d, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho) .
En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : de 0,50 à 1,50 (mt, 5H : CH et CH2 du cyclopropyle) ; 1,04 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,65 (s, IH : OH en 1) ; 1,72 (s, 3H : CH3) ; 1,84 (s, 3H : CHj) ; 2,14 et 2,32 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,16 et 2,79 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,82 (s, 3H : ArOCHj) ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,11 et 4,24 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,15 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,60 (d, J = 4,5 Hz, IH : H en 2') ; 4,74 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,44 (dd, J = 10,5 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,50 (mt, IH : H en 3') ; 5,67 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 5,88 (mt, IH : H en 13) ; 6,41 (mf, IH : H en 5') ; 6,61 (s, IH : H en 10) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCHj) ; 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). En opérant dans des conditions analogues à ceUes décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-lldont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ***H (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ en ppm) : de 0,90 à 1,40 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,61 (s, IH : OH en 1) ; de 1,70 à 1,85 (mt, 2H : CH du cyclopropyle et OH en 13) ; 1,90 (s, 3H : CH3) ; 2,22 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,26 (s, 3H : CH3) ; 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 4,05 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,84 (mt, IH : H en 13) ; 4,85 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,54 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,73 (s, IH : H en 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho)
En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz ; CDC13 ; température de 333°K, δ en ppm) : de 0,90 à 1,40 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,61 (s, IH : OH en 1) ; de 1,70 à 1,85 (mt, 2H : CH du cyclopropyle et OH en 13) ; 1,90 (s, 3H : CH3) ; 2,22 et 2,86 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,26 (s, 3H : CHj) ; 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H : CH2 en 14) ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 4,05 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : OCOCH2O) ; 4,20 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,84 (mt, IH : H en 13) ; 4,85 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,54 (dd, J = 11 et 8 Hz, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz. IH : H en 2) ; 6.73 (s, IH : H en 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J ≈ 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho)
En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2cc cyclopropanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy- 5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. lH (400 MHz ; CDC13 : δ en ppm) : 0,60 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; de 0,90 à 1,35 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 0,94 et 1,03 (21, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,71 (s, 3H : CH3) ; 1,73 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,87 et 2,50 (respectivement dd large et mt, J = 14 et 11 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,11 et 2,29 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 3,53 (s, 3H : OCH3) ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,14 et 4,26 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,19 (AB limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,52 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,84 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 4,95 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,56 (s, IH : H en 10) ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7.62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H en ortho).
En opérant dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, on prépare le benzoyloxy-2α cyclopropanoyloxy-4α dihydroxy-lβ,10β bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 oxo-9 taxène-11 dont lescaractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,58 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; de 0,90 à 1,35 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 0,94 et 1,03 (21, J = 7,5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,59 (s, IH : OH en 1) ; 1,67 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,90 et 2,44 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,06 (s, 3H : CH3) ; 2,10 et 2,25 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,91 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,16 et 4,26 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,28 (d, J = 1,5 Hz, IH : OH en en 10) ; 4,42 (dd, J = 11 et 6 Hz, IH : H en 7) ; 4,84 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,00 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 5,16 (d, J = 1,5 Hz, IH : H en 10) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le carbonate- lβ,2α cyclopropanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy- 5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 100 mg de carbonate- lβ,2cc bis(triéthylsilyloxy)-7β,13 époxy-5β,20 hydroxy-4α méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 7 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, goutte à goutte, 345 μl d'une solution IM de hexaméthyldisilazane de Uthium dans l'hexane, à une température voisine de -30°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute, goutte à goutte, 39 μl de chlorure de cyclopropanoyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 0°C puis hydrolyse par addition de 1 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 120 mg d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 70 g de siUce (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (20-80 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 31 mg de carbonate- lβ,2α cyclopropanoyloxy-4α bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. -1H (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm) : 0,60 et 0,66 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; de 0,90 à 1,35 (mt, 4H : CH2CH2 du cyclopropyle) ; 0,92 et 1,02 (21, J = 7.5 Hz, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ;1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (s, 3H : CH3) ; 1,60 (s, IH : OH en 1) ; 1,62 (mt, IH : CH du cyclopropyle) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,88 et 2,57 (respectivement dd large et mt, J = 15 et 10 Hz, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 2,19 et 2,37 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 en 14) ; 3,48 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH3) ; 4,16 (s, 2H : OCOCH2O) ; 4,44 (mt, IH : H en 7) ; 4,45 et 4,54 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,49 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 4,85 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,02 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,52 (s, IH : H en 10).
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération ceUulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération ceUulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération ceUulaire anormale de ceUules maUgnes ou non maUgnes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les ceUules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particuUèrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utiUsés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu¬ Uèrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubiUté et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour radministration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen¬ sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles teUe que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réaUsée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est teUe qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de teUe façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour radministration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines teUes que les interleukines, les interférons (ce, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des ceUules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucU, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétaboUtes comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la iMoguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la pUcamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que rhydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et réthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont ceUes qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu- Uer sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération ceUulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiUser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. L'exemple suivant Ulustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est c luée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc¬ tion dans du soluté physiologique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale
Rb
Figure imgf000050_0001
OCOR4 dans laquelle : - Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, - Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000050_0002
dans laquelle :
Ri représente un radical benzoyle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :
- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocyle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventueUement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclycles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle,
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R4 représente un radical phényle non substitué, R5 ne peut pas représenter un radical méthyle, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, Rb représente un atome d'hydrogène et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert- butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, ou un radical thiényle-2 ou -3, furyle-2 ou 3 et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle.
3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy, ou un radical méthoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butenyle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle éventueUement substitué par un atome d'halogène et R5 représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on traite en milieu basique un produit de formule générale :
*b
Figure imgf000053_0001
OCOR4 dans laquelle Z, R4 et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy ou 52
un radicale hydroxy protégé et Rb représente un atome d'hydrogène, puis remplace éventuellement le groupement protecteur porté par Ra par xm atome d'hydrogène.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique basique seul ou en mélange à une température comprise entre 30 et 80°C.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant organique basique est choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles et la quinoléine.
7 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Ra et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on réduit par voie électrolytique un produit selon la revendication 1 pour lequel Ra représente un radical hydroxy ou un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy.
8 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont Ués une fonction cétone caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon la revendications 1 pour lequel Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène .
9 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :
*b
Figure imgf000054_0001
OCOR„ dans laquelle R4 et R5 sont définis corne dans l'une des revendications 1 à 3, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène.
10 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide trifluuorométhanesulfonique sur un taxoïde de formule générale : Rv
Figure imgf000055_0001
OCOR4 dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou hydroxy protégé, Rb représente un atome d'hydrogène, puis remplace éventueUement Ra, lorsqu'il représente un radical hydroxy protégé, par un radical hydroxy.
11 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'eUe contient au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600517A1 (fr) * 1992-12-04 1994-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxels 6,7-modifiés
WO1994029288A1 (fr) * 1993-06-11 1994-12-22 The Upjohn Company Utilisation antineoplasique de δ6,7-taxols et compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600517A1 (fr) * 1992-12-04 1994-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxels 6,7-modifiés
WO1994029288A1 (fr) * 1993-06-11 1994-12-22 The Upjohn Company Utilisation antineoplasique de δ6,7-taxols et compositions pharmaceutiques les contenant

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0764155B1 (fr) * 1994-06-09 1998-08-26 Aventis Pharma S.A. Taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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