BG61726B1 - Нови таксоиди, тяхното получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат - Google Patents

Нови таксоиди, тяхното получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG61726B1
BG61726B1 BG99713A BG9971395A BG61726B1 BG 61726 B1 BG61726 B1 BG 61726B1 BG 99713 A BG99713 A BG 99713A BG 9971395 A BG9971395 A BG 9971395A BG 61726 B1 BG61726 B1 BG 61726B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
carbon atoms
acid
general formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
BG99713A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99713A (bg
Inventor
Herve Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9436375&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61726(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Sa
Publication of BG99713A publication Critical patent/BG99713A/bg
Publication of BG61726B1 publication Critical patent/BG61726B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови таксоиди, тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат. Фармацевтичните състави намират приложение при лечение на злокачествени и незлокачествени тумори.
Предшестващо състояние на техниката
В J.Med. Chem, 34,992-998(1991) са описани таксоиди, които се различават от веществата с обща формула I по вида на заместителя на позиция 7 и които нямат свойството да бъдат активни спрямо резистентните туморни клетки.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови таксоиди с обща формула
: ОСОСН3
0сос6н5 тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат.
В посочената формула I Аг представлява арилов радикал; R -водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал; R1 - бензоилов радикал или групата R2-0СО-, в която R2 представлява:
- един алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, алкенил, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, алкинил, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкенил, съдържащ 4-6 въглеродни атома, или бициклоалкил, съдържащ от 7 до 11 въглеродни атома, тези радикали евентуално са заместени с един или няколко заместители, избрани между халогенни атоми и хидроксилна група, алкилокси радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино радикал, всяка алкилна част на който съдържа от 1 до 4 въглеродни атома, пиперидинова група, морфолинова група. пиперазинил-1 /евентуално заместен на 4та позиция с един алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома или с фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, циклоалкил, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил, съдържащ 4-6 въглеродни атоми, фенилов радикал, цианова група, карбокси или алкилоксикарбонилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми,
- или един фенилов радикал, евентуално заместен с един или няколко атома или радикали, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, алкилокси радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома,
- или един наситен или ненаситен азотен хетероцикличен радикал, съдържащ 4 до 6 вериги, евентуално заместен с един или няколко алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, като се приема, че циклоалкиловите, циклоалкениловите или бициклоалкиловите радикали могат да бъдат евентуално заместени с един или няколко алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома.
За предпочитане Аг представлява фенилов или алфа- или бетанафтилов радикал, евентуално заместен от един или няколко атоми или радикали, избрани между халогенни атоми /флуор, хлор, бром, йод/ и радикалите алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, арилалкилови,алкоксилов, алкилтио, арилоксилов, арилтио, хидроксилов, хидроксиалкилов, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, ариламинов, алкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбоксилов, алкоксикарбонилов, карбамоилов, диалкилкарбамоилов, цианов, нитро и трифлуорометилов, като се приема, че алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат от 1 до 4 въглеродни атоми, че алкениловите радикали и алкиниловите радикали сдържат от 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови или алфа- или бетанафтилови, или Аг представлява един ароматен хетероцикличен радикал, имащ 5 вериги и съдържащ един или няколко атоми, идентични или различни, избрани между азотен, кислороден или серен атом, евентуално заместен с един или няколко заместителя, идентични или различни, избрани между халогенни атоми / флуор, хлор, бром, йод/ и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, арили, съдържащи от 6 до 10 въглеродни атоми, алкоксигрупа, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, арилоксигрупа, съдържаща от 6 до 10 въглеродни атоми, аминогрупа, алкиламиногрупа, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламиногрупа, при която всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, ациламиногрупа, чиято ацилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, алкоксикарбониламинова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, ацилна група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атоми, арилкарбонилна група, чиято арилна част съдържа 6 до 10 въглеродни атома, цианогрупа, карбоксигрупа, карбамоилова група, алкилкарбамоилова група, която алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилова група, при която всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксикарбонилова група, чиято алкокси част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми.
По-специално, Аг представлява фенилов, тиенилов-2 или-3 или фурилов-2 или -3 радикал, евентуално заместен с един или няколко атоми или радикали .идентични или различни, избрани между халогенни атоми и алкилови радикали, алкокси, аминови, алкиламинови, диалкиламинови, ациламинови, алкоксикарбониламинови и трнфтуорметилови радикали. Най-вече Аг представлява един фенилов радикал, евентуално заместен с един хлорен или флуорен атом, или с един алкилов / метилов/ радикал, алкокси /метокси/радикал, диалкиламинов /диметиламинов/радикал, ациламинов /ацетиламинов/ или алкоксикарбониламинов /терциерен-бутоксикарбониламинов/ или тиенилов-2 или -3 или фурилов-2 или 3- радикал.
Представляват още по-специален интерес веществата с обща формула I, в която Аг представлява един фенилов радикал и R, представлява един бензоилов или терциерен бутоксикарбонилов радикал.
Съгласно настоящото изобретение новите таксоиди с обща формула I могат да бъдат получени, като се изхожда от едно вещество с обща формула:
в която Аг и Rj са определени като погоре и R3 и R4, идентични или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или аралкилов радикал, чиято алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми и арилната част, за предпочитане, представлява един фенилов радикал, евентуално заместен с един или няколко алкоксирадикала, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или един арилов радикал, представляващ за предпочитане един фенилов радикал, евентуално заместен с един или няколко алкоксирадикала, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R3 представлява един алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или един трихлорметилов радикал, такъв като трихлорметилов или един фенилов радикал, заместен с един трихлорметилов такъв като трихлорметилов и R4 представлява един водороденя атом, или пък R3 и R4 образуват, заедно с въглеродни атом, за който са свързани, един пръстен, имащ 4 до 7 вериги, G, представлява един водороден атом или един ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал или една защитна група на хидроксилната функция, като се осъществява съгласно значенията на R3 и R4 по следния начин:
/ Когато R3 представлява един водороден атом или един алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или един арилов радикал, евентуално заместен, и R4 представлява един водороден атом, веществото с формула II се третира в кисела среда, за да се получи продукт с обща формула
в която Ar, R, и G, са определени както по-горе, като радикалът G] е, ако е необходимо, заместен с водороден атом.
Премахване на защитната функция на страничната верига на веществото с обща формула II може да се осъществи в присъствие на минерална киселина /солна киселина, сярна киселина/ или органична /оцетна киселина, метансулфонова киселина, трифлуорометансулфонова киселина, паратолуенсулфонова киселина/, използвани сами или в смес, прилагани в присъствие на органичен разтворител, избран между алкохоли /метанол етанол, изопропанол/, етери /тетрахидрофуран, диизопропилов етер, метилов терциерен бутилетер/, естери /етилов ацетат, диизопропилов ацетат, нормален бутилов ацетат/, алифатни въглеводороди /пентан, хексан, хептан/, халогенирани алифатни въглеводороди /дихлорометан, дихлоро-1,2-етан/, ароматни въглеводороди /бензен, толуен, ксилени/ и нитрили /ацетонитрил/ при температура, варираща между -10 и 60°С, за предпочитане между 15 и 30°С. Киселината може да се използва в каталитични, стехиометрични количества или в излишък.
Премахването на защитната функция може също да бъде осъществено при окислителни условия, като се използва например амониев нитрат и церий IV в смес ацетонитрил-вода или дихлоро-2,3-дициано-5,6 бензохинон-1,4във вода.
Премахването на защитната функция може също да бъде осъществено при редукционни условия например чрез хидрогениране в присъствие на катализатор.
Когато G, представлява защитна група е за предпочитане да бъде трихлоро-2,2,2 етоксикарбонилов радикал или /трихлорометил-2 пропокси/-2 карбонилов радикал, чието заместване с водороден атом се осъществява посредством цинк, евентуално съвместно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура между 20 и 60°С или посредством минерална или органична киселина, такава като солна киселина или оцетна киселина, в разтвор на алифатен алкохол, съдържащ 1 до 3 въглеродни атоми или в алифатен естер, такъв като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или нормален бутилов ацетат в присъствие на цинк, евентуално съвместно с мед, или пък когато G, представлява алкоксикарбонилов радикал, неговото заместване евентуално с един водороден атом се осъществява при третиране в алкална среда или чрез въздействие с цинков халогенат при условие, че не се засяга остатъкът от молекулата. Най-общо, алкалното обработване се осъществява чрез въздействие с амоняк във водноалкохолна среда при температура около 20°С. Обработва се с цинков халогенид, за предпочитане, цинков йодид в присъствие на метанол при температура около 20°С.
2/ Когато R} и R4, идентични или различни, представляват алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или аралкилов радикал, чиято алкилова част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми и ариловата част е за предпочитане фенилов радикал, евентуално заместен, или пък R3 представлява трихлорметилов радикал или фенилов радикал, заместен с един трихлорметилов радикал и R4 представлява водороден атом, или пък R3 и R4 образуват заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, пръстен, имащ 4 до 7 вериги, веществото с формула II се превръща във вещество с обща формула
осос6н5 в която Аг и G, са определени както преди това, което се ацилира с бензоил хлорид или с производен реактив с обща формула
R2-0-CO-X (V) в която R2 е определено както по-горе и X представлява халогенен атом /флуор, хлор/ или един остатък -O-R2 или -O-CO-O-R2, за да се получи продукт с обща формула III, в която Ar, R, и G, са определени както погоре, като радикалът G,, ако е необходимо, е заместен с водороден атом.
Продуктите с обща формула IV могат да бъдат получени при обработване на вещество с обща формула И, в която Ar, R, и G! са определени както по-горе, R3 и R4, идентични или различни представляват алкилов, аралкилов или арилов радикал, или R3 и R4 образуват заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, пръстен, имащ 4 до 7 вериги, с минерална киселина /солна киселина, сярна киселина/ или органична киселина /мравчена киселина/ евентуално в алкохол, съдър жащ 1 до 3 въглеродни атома /метанол, етанол, изопропанол/ при температура между 0 и 50°С. За предпочитане се използва мравчена киселина при температура около 20°С.
Ацилирането на продукта с формула IV посредством бензоилхлорид или производен реактив с обща формула V се провежда в инертен органичен разтворител, избран между естери, такива като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или нормален бутилов ацетат и халогенирани алифатни въглеводороди такива като дихлорометан или дихидро-1,2 етан в присъствие на минерална основа като натриев бикарбонат или органична основа, такава като триетиламин. Реакцията е ефективна при температура между 0 и 50°С, за предпочитане около 20°С.
Когато радикалът G] представлява защитна група, нейното заместване с водороден атом се извършва при условията, описани погоре.
Продуктите с обща формула II могат да бъдат получени съгласно един от следните методи:
/ чрез естерификация на продукт с обща формула:
осос6н5 в която G, е определено както по-горе, посредством киселина с обща формула
Аг чсоон
в която Ar, Rp R3 и R4 са определени както по-горе, или нейно производно.
Естерификацията посредством киселина с обща формула VII може да бъде ефективна в присъствие на кондензиращ агент /карбодиимид, карбонатен реактив/ и активиращ агент /аминопиридин/ в присъствие на органичен разтворител /етер, естер, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди/ при температура между -10 и 90°С.
Естерификацията може също да бъде осъществена, като се използва киселина с обща формула VII под формата на анхидрид, като се работи в присъствие на активиращ агент / аминопиридин/ в органичен разтворител / етери, естери, кетони, нитрило, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди/ при температура между 0 и 90°С.
Естерификация може също да бъде осъществена ,като се използва киселина с формула VII под формата на халогенид или под формата на анхидрид с алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ, в присъствие на основа /терциерен алифатен амин/, като се работи в органичен разтворител /етери, естери, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди/ при температура, варираща между 0 и 80°С.
Киселина с обща формула VII може да бъде получена чрез осапунване на естер с обща формула
Аг 4COOR5
в която Ar, Rp R3 и R4 са определени преди това и R5 представлява алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, евентуално заместен с фенилов радикал.
Най-общо, осапунването се осъществява посредством минерална основа /хидроксид, карбонат или бикарбонат на алкален метал/ във водно-алкохолна среда /метанол-вода/ при температура, варираща между 10 и 40°С.
Естер с обща формула VIII може да бъде получен чрез въздействие на продукт с обща формула *3\ , /=° IX в която R3 и R4 са определени както погоре, под формата на диалкилацетал или алкилетер на енола, върху естер с обща формула:
RrNH ^A^COORs х он в която Ar, R, и R3 са определени както по-горе, като се работи в инертен органичен разтворител /карбонатен въглеводород/ в при5 съствието на силна минерална киселина /сярна киселина/ или органична /паратолуенсулфонова киселина, евентуално под формата на пиридинова сол/ при температура, варираща между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес.
Естер с обща формула X може да бъде получен чрез въздействието на продукт с обща формула V върху естер с обща формула:
h2nzcoor /—1,
Ar'OH в която Аг и R5 са определени както погоре, като се работи в органичен разтворител /естер, халогениран алифатен въглеводород/ в присъствие на минерална основа или органична основа при температура, варираща между 0 и 50°С.
Продукт с обща формула XI може да бъде получен чрез редукция на нитрид с обща формула ^^cooRs χπ он в която Аг и Rj са определени както погоре, посредством водород в присъствие на катализатор, такъв като черен паладий, като се работи в органичен разтворител /естер/.
Продукт с обща формула XII може да бъде получен чрез въздействие на нитрид, такъв като триметилсилилов нитрид в присъствие на цинков хлорид или нитрид на алкален метал /натрий, калий, литий /във водно-органична среда /вода-тетрахидрофуран/ при температура, варираща между 20°С и температурата на кипене на реакционната смес, върху епоксид с обща формула:
Ar COOR;
в която Аг и R5 са както по-горе, евентуално получен in situ.
Епоксидът с обща формула XIII може да бъде получен, евентуално in situ, чрез дехидрохалогениране на продукт с обща формула
в която Аг е определен както по-горе,
Hal означава халогенен атом, за предпочитане бромен атом, и R6 и R7, идентични или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, съдържат 1 до 4 въглеродни атоми или фенилов радикал, като единият поне да бъде алкилов радикал или фенилов радикал, посредством алкален алкохолат, евентуално получен in situ, в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран при температура, варираща между -80 и 25°С.
Продукт с обща формула XIV може да бъде получен чрез въздействие на алдехид с обща формула:
Ar-CHO XV в която Аг е определен както по-горе, върху халогенид с обща формула о о
У_/ XVI R6C \ в която Hal, R6 и R7 са определени както по-горе, предварително анионизиран.
Работи се в инертен органичен разтворител, избран между етери /етилов етер/ и халогенирани алифатни въглеводороди /метилен хлорид/, при температура от -80 до 25°С, в присъствието на терциерен амин / триетиламин/ и енолизиращ агент.
Продукт с обща формула XVI може да бъде получен чрез въздействие на халогенид над халогеноцетна киселина, за предпочитане бромид на бромоцетна киселина върху съответен оксазолидинон.
Продукт с обща формула XI може да бъде получен чрез хидрогениране на продукт с обща формула сн3 Ph'X~XNH
A ,coor5 XVII Аг он в която Аг и R5 са определени както погоре и Ph представлява евентуално заместен фенилов радикал.
Хидрогенирането се осъществява посредством водород в присъствие на катализатор. Най-често като катализатор се използва паладий върху въглен, съдържащ от 1 до 10% тегл. паладий или дихидроксид на паладия с 20% тегл. паладий.
Хидрогенирането се осъществява в органичен разтворител или в смес от органични разтворители. Предпочита се да се работи в оцетна киселина евентуално съвместно с алифатен алкохол, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, такъв като смес оцетна киселинаметанол при температура, варираща между 20 и 80°С.
Водородът, необходим за хидрогенирането, може да бъде доставен посредством смес, която освобождава водород чрез химическа реакция или чрез термично разграждане /амониев формиат/. Има предимство, когато се работи под водородно налягане, вариращо между 1.105 и 50.105 N/m2.
Продукт с обща формула XVII може да бъде получен чрез хидролиза или алкохолиза на продукт с обща формула
НО, Аг
D
OJ—χνπ1 в която Аг и Ph са определени както погоре.
Особено за предпочитане е да се извърши алкохолиза посредством алкохол с формула R5-OH, в която R5 е определено, както погоре, като се работи в кисела среда.
Предпочита се алкохолизата да се извърши посредством метанол в присъствието на силна минерална киселина, такава като солна киселина при температура, близка до температурата на реакционната смес.
Продукт с обща формула XVIII може да бъде получен чрез осапунване на естер с обща формула
калиева основа в подходящ разтворител като смес метанол-вода или тетрахидрофуран-вода при температура, варираща между -10 и 20°С.
Отделянето на диастереоизомера 3R.4S може да бъде осъществено чрез избирателна кристализация в подходящ органичен разтворител като етилов ацетат.
Продукт с обща формула XIX може да бъде получен чрез циклизиране на имин с обща формула:
N. S Ph
V хх сн3 в която Аг и Ph са определени както погоре към киселинен халогенид с обща формула
В8-со-о.
Ί XXI в която R, е определено както по-горе и Y представлява халогенен атом, такъв като бромен или хлорен атом.
Реакцията се провежда при температура, варираща между 0 и 50°С в присъствие на основа, избрана между алифатни терциерни амини /триетиламин/ или пиридин в органичен разтворител, избран между алифатни въглеводороди, евентуално халогенирани, /метилен хлорид, хлороформ/ и ароматни въглеводороди /бензен, толуен, ксилени/.
Продукт с обща формула XX може да бъде получен при условия, аналогични на тези, описани от М. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25 (I), 181-184 (1977).
Продуктът c обща формула VI може да бъде получен чрез въздействие на халогенид на алкален метал /натриев йодид, калиев флуорид/ или нитрид на алкален метал /натриев нитрид/ или кватернерна амониева сол или фосфат на алкален метал върху производно на бакатин III или дезацетил-10 бакатин III с обща формула:
в която Аг и Ph са определени както погоре и Rs представлява алкилов радикал, фенилалкилов радикал или фенилов радикал, последвано от разделяне на диастереоизомера 3R, 4S с обща формула XVII от другите диастереоизомери.
Най-общо, осапунвзнето се провежда посредством минерална или органична основа, такава като амоняк, литиева основа, сода, или
в която G, е определено както по-горе. Реакцията се провежда в органичен разтворител, избран между етери /тетрахидрофуран, диизопропилетер, метилтерциеренбутилетер/ и нитрили/ацетонитрил/ самостоятелно или в смес при температура, варираща между 20°С и температурата на кипене на реакци- 5 онната смес.
Продукт с формула XXII, в която G! представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал, може да бъде получен чрез въздействие на производно 10 на трифлуорометан - сулфоновата киселина, така както и неин анхидрид или N-фенил-трифлуоро-метансулфонамид върху бакатин III или дезацетил-10 бакатин III, които могат да бъдат екстрахирани по познати методи, като се 15 изхожда от листата на Taxus baccata, последвано от защита на позиция 10, като се очаква, че за получаване на продукт с обща формула XXII, в която G, представлява алкоксиацетилов или алкилов радикал, е необходимо пред- 20 варително обработване на дезацетил-10 бакатин III, защитен на 7-ма позиция, за предпочитане със силилов радикал, халогенирана алкоксиоцетна киселина или с алкилов халогенид.
Реакцията за получаване на трифлуоро- 25 метансулфонова киселина се провежда в инертен органичен разтворител /алифатни въглероди, евентуално халогени, ароматни въглеводороди/ в присъствие на органична основа като алифатен терциерен амин /триетиламин/ 30 или пиридин при температура, варираща между -50 и +20°С.
Въвеждането на алкоксиацетиловата група се осъществява при обработване на дезацетил-10 бакатин III с халогенид на алкоксиоцет- 35 ната киселина, като се работи в основен органичен разтворител като пиридин при температура около 20°С.
Въвеждането на алкилов радикал се осъществява при обработване на защитения и ме- 40 тализиран на 10-място дезацетил-10 бакатин III с алкален хидрид /натриев хидрид/ или с алкил, съдържащ метил /бутиллитий/ или с алкилов халогенид. Чрез въздействие на халогенид на алкален метал /натриев йодид, кали- 45 ев флуорид/ или нитрид на алкален метал / натриев нитрид/ или кватернерна амониева сол или фосфат на алкален метал върху продукт с обща формула
R
XXIII в която Ar, Rr R3, R4 и G, са определени както по-горе.
Реакцията се провежда в органичен разтворител, избран между етери /тетрахид рофуран, диизопропилетер, метил терциеренбутилов етер/ и нитрили /ацетонитрил/, са мостоятелно или в смес при температура, варираща между 20°С и температурата на кипене на реакционната смес.
Продуктът с обща формула XXIII може да бъде получен чрез въздействие на едно производно на трифлуорометансулфоновата киселина, както и нейния анхидрид или N-фенил трифлуорометансулфонамид върху таксоид с обща формула
XXIV в която Ar,RpR3,R4 и G] са определени както по-горе.
Реакцията се провежда в инертен органичен разтворител /алифатни въглеводороди, евентуално халогени, ароматни въглеводороди/ в присъствие на органична основа такава като алифатен терциерен амин /триетиламин/ или пиридин при температура, варираща между -50 и +20°С.
Таксоид с обща формула XXIV, в която G, представлява водороден атом или ацетилов радикал, може да бъде получен, като се изхожда от продукт с обща формула
Λ Λ Λ /7«
XXV в която Ar, Rp R3 и R4 са определени както по-горе, G, представлява защитна група на хидроксифункцията и G 2 представлява ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал или защитна група на хидроксифункцията, 5 чрез заместване на защитните групи G, и евентуално G j с водородни атоми.
Радикалите G, и G'2, когато представляват защитна група на хидроксифункцията, е за предпочитане да бъдат радикалите три хло- 10 ро-2,2,2-етоксикарбонилов, /трихлорметил-2пропокси/-2 карбонилов или триалкилсилилови, диалкиларилсилилови, алкилдиарилсилилови или триарилсилилови радикали, в които алкидните части съдържат от 1 до 4 въглеродни ато- 15 ми и арилните части са за предпочитане фенилови радикали, G 2 може освен това да представлява алкоксиацетилов радикал.
Когато G', и G2 представляват трихлоро-2,2,2 етоксикарбонилов или /трихлорметил- 20 2 пропокси/-2 карбонилов радикал, заместването на защитните групи с водородни атоми се осъществява с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура, варираща между 20 и 60°С пое- 25 редством минерална или органична киселина, такава като солна киселина или оцетна киселина в разтвор на алифатен алкохол, съдържащ 1-3 въглеродни атоми или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов аце- 30 тат или нормален бутилов ацетат в присъствие на цинк, евентуално заедно с мед.
Когато G’, представлява силилов радикал и G 2 представлява ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал, заместването на 35 защитната група G\ с водороден атом се извършва с помощта, например, на хлороводородна киселина в етанолен разтвор при температура, близка до 0°С, при условия, които не оказват въздействие върху остатъка на 40 молекулата.
Когато G'2 представлява алкоксиацетилов радикал, неговото заместване евентуално с водороден атом се осъществява чрез обработване в алкална среда или чрез въздействие 45 с цинков халогенид при условия, които не засягат остатъка на молекулата. Алкалното обработване се осъществява чрез въздействие с амоняк във водноалкохолна среда при температура, близка до 20°С. Обработването с цин- 50 ков халогенид, за предпочитане цинков йодид се извършва в метанол при температура, близка до 20°С.
Продуктът с обща формула XXV може да бъде получен при условия, изложени в международна заявка PCT/W0 9209589.
Новите производни с обща формула I могат също да бъдат получени чрез естерификация на продукт с обща формула VI посредством киселина с обща формула:
RrJ)H соон >—ζ XXVI
Аг O-G3 в която Ат и R( са определени както погоре и G3 представлява защитна група на хидроксифункцията, избрана между радикалите метоксиметил, етокси-1 етил, бензилоксиметил, /β-триметилсилилокси/ метил, тетрахидропиранил, трихлоро-2,2,2-етоксиметил, трихлоро-
2,2,2 етоксикарбонил, /трихлорометил-2 пропокси/-2 карбонил или CH2-Ph, в която Ph представлява фенилов радикал, евентуално заместен с един или няколко атоми или радикали, идентични или различни избрани, между халогенни атоми и алкилови радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксирадикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или активно производно на киселина за получаване на продукт с обща формула
XXVII осос6н5 в която Ar.RpG, и G3 са определени както по-горе с последователно заместени защитни групи G, и G3 с водородни атоми, за да се получи продукт с обща формула I.
Естерификацията може да бъде реализирана при условия, описани преди това за естерификацията на продукт с обща формула VI посредством киселина с обща формула VII.
Заместването на защитните групи G, и G3 на продукт с обща формула XXVII с водороден атом се осъществява чрез обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура, варираща между 30 и 60°С посредством минерална или органична киселина като солна киселина или оцетна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ 1 - 3 въглеродни атоми или алифатен естер като етилов ацетат, диизопро пилов ацетат или нормален бутилов ацетат в присъствие на цинк, евентуално заедно с мед. когато G, и G3 представляват трихлоро-2,2,2 етоксикарбонилов или (трихлорометил-2 пропокси)-2 карбонилов радикал. Заместването на защитната група G3, когато представлява силилов радикал или ацетален остатък, може да бъде осъществено чрез обработване в кисела среда като например солна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ 1-3 въглеродни атома /метанол, етанол, пропанол, изопропанол/ или воден разтвор на флуороводородна киселина при температура, варираща между 0
- 40°С, когато представлява ацетален остатък, заместването на защитната група G, може в последствие да се осъществи при условия, описани по-горе. Когато G3 представлява групата
- -CH2-Ph, заместването на защитната група с водороден атом може да се осъществи чрез хидрогенолиза в присъствие на катализатор.
Киселина с обща формула XXVI може да бъде получена чрез осапунване на естер с обща формула:
К1^И coor5 '/---XXVIII
Аг O-G3 в която Ar, Rp R3 и G3 са дефинирани, както по-горе.
Осапунването се осъществява посредством минерална основа /хидроксид, карбонат или бикарбонат на алкален метал/ във водноалкохолна среда /метанол-вода/ при температура, варираща от 10 до 40°С.
Естер с обща формула XXVIII може да бъде получен съгласно обикновени методи за получаване на етери, по-специално съгласно процедури, описани от J.N.DENIS et coll., Org. Chem., 51,46-50(1986), за получаване на продукт с обща формула XI.
Новите продукти с обща формула I, получени чрез използване на процесите съгласно изобретението, могат да бъдат пречистени по познати методи като кристализация или хроматография.
Продуктите с обща формула I имат забележителни биологични свойства.
In vitro, измерване на биологична активност се осъществява върху тубулин, екстрахиран от мозъка на прасе по метода на M.L.Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 767-768 (1973). Изучаването на деполимеризацията на микротубулите на тубулина се осъществява по мето да на G.Chauviere et coll., C.R.Acad. Sci., 293, seriall (1981). В това изследване продуктите c обща формула I са показали също намалени активности като таксола и таксотера.
In vivo, продуктите с обща формула I показват активности при мишки, имплантирани с меланом В16 в дози от 1 до 10 mg/kg, въведени интраперитонеално, както и при други течни или твърди тумори.
Новите продукти имат противотуморни свойства, по-специално активност при тумори, които са резистентни спрямо Taxol” u Taxotere”. Тези тумори обхващат съвкупност от тумори, които потискат развитието на ген mdr 1 / ген, устойчив на множество лекарства/. Устойчив на множество лекарства е общоприет термин, който се отнася до устойчивостта на тумора спрямо различни структурни продукти и механизмите на различни действия. Таксоидите са познати при изпитване на експериментални тумори като P388/DOX, една селекционирана клетъчна линия, резистентна на доксорубицин/ DOX/, който изразява гена mdr I.
В частност, открито е, че новите продукти от настоящото изобретение, съгласно примери 1,2 и 3, имат по-добра устойчивост спрямо Taxol” и Taxotere. Освен това е намерено по изненадващ начин, че продуктът от пример 3 има по-добра устойчивост от тази на продуктите от примери 1 и 2.
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение.
Пример 1. Разтвор на 2,01 g терциеренбугоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/48, 5R/ на ацетокси-4 бензоилокси-2а епокси-5Р, 20 дихидро-1 β, 10 β метилен-7 β ,8 β оксо-9 нор- 19 таксен-11 ил-13 а в 20 cm3 мравчена киселина се разбърква в продължение на 4 h при температура, близка до 20°С, след което се концентрира до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С. Полученият остатък се разтваря в 100 cm3 дихлорметан и полученият разтвор се добавя към 20 cm3 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водната фаза се отделя чрез декантиране и се екстрахира с 20 cm3 дихлорметан. Органичните фази се събират, изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се, след което се концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Получава се 1,95 g бял остатък, който се пречиства хроматографски върху 200 g силиций /0,063-0,2 mm/, намиращ се в колона с диаметър 7 cm, където се елуира със смес дихлорметан-метанол /98-2 обеми/, като се събират фракциите до 30 cm3. Фракциите, които съдържат търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 h. Така се получават 1,57 g амино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат/2R,3s/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 а епокси-5 β ,20 дихидро-1 β ,10 β метилен-7 β, 8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 или-13 а под формата на бял остатък.
Към разтвор на 400 mg амино-3 хидрокси-2 фенил-3 nponHOHaT-/2R,3s/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 дихидро-
I β, 10 метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-
II ил-13 а в 1 cm3 дихлорметан, намиращ се под аргонова атмосфера, се прибавя 60 mg натриев бикарбонат капка по капка при температура, близка до 20°С и разтвор на 0,16 g дикарбонат на дитерциерен бутил в 1 cm3 дихлорметан. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 64 h при температура, близка до 20°С, след което се добавя смес от 5 cm3 дестилирана вода и 10 cm3 дихлорметан. Органичната фаза се промива три пъти с по 2 cm3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрира се, после се концентрира до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 317 mg бял остатък, който се пречиства хроматографски върху 30 g силиций /0,063-0,2 mm, намиращ се в колона с диаметър 3 cm, където се елуира със смес дихлорметан-метанол /95-5 обеми/, като се получават фракции от 5 cm3. Фракциите, съдържащи само търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 h. Така се получават 161 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 хидрокси2фенил-3 пропионат- /2R,3S/Ha ацетокси-4 бензилокси-2 а епокси- 5 β, 20 дихидрокси-1, 10 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19-таксен11-ил-13 а под формата на бял остатък, чиито характеристики са следните:
- поляризационна ротация: [а]20 = -17° /с = 0,482; ментол/;
- протеин RMN - спектър /400 MHz; CDC13; температура 323 К;
δ в ррт; константи на сдвояване J в Hz/:
1,21 (s,3H:-CH3 16 или 17); 1,28 (s, ЗН:
СН3 16 или 17); 1,34 [s, 9Н: -С(СН3)3]; от 1,30 до 1,50 (mt, 1Н: -Н7); 1,80 и 2,36 (2mt, всеки 1Н: -СН2-на циклопропана); 1,88 (s, ЗН: -СН3 18); 2,13 [mt, 1Н:-(СН)-Н 61; 2,26 [dd, IH, J = 15 и 8,5:-(СН)-Н14]; 2,35 (s, ЗН: СОСН3); от 2,35 до 2,50 [mt,2H:-(CH)-H 14 и -(СН)-Н 6]; 3,21 9d,lH,J =4: -ОН2’); 4,08 [d,lH, J= 8:-(СН)-Н20]; 4,16 (d,lH,J=7:-H3): 4,18 (s,lH, -OH 10); 4,31 [d, IH, J=8: -(CH)H20] :4,61 (dd,lH,J = 4 и 2:-H2'); 4,74 (d,lH,J=4:-H5); 5,00 (s, IH: -H 10); 5,26 (dd,lH, J=9 и 2:-H3'); 5,33 (d, 1H,J=9: -NH3'); 5,69 (d,lH,J=7:-H2); 6,29 (d,lH, J=8,5:-H13); от 7,30 до 7,50 [mt,5H:-C6H5 при 3' (-H2 до H6)J; 7,51 [t,2H,J=7,5:-OCOC6H5 (-НЗиН5)]; 7,60 [t,lH,J=7,5: -OCOC6H5 (-H4)]; 8,14 [d,2H, J=7,5: -OCOC6H3(-H2 и H6)J.
Терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-
2,2 фенил-4 оксазолидин карбоксилат-5-/4 S,5R/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 а епокси5 β, 20 дихидрокси-1 β,10 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 а може да бъде получен по следния начин:
Към разтвор на 2,5 g терциерен-бутоксикарбонил-3 диметилметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/4 S,5R/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 а епокси-5 β, 20 дихидрокси-1 β, 10 β оксо-9 трифлуорометансулфонат-7 β таксен-11 или-13 а в 25 cm3 анхидрид на ацетонитрил и 3 cm3 анхидрид на тетрахидрофуран, държан под атмосфера на аргон, се прибавят 2,5 g натриев нитрид. Реакционната смес се нагрява в продължение на 2 h при разбъркване и под атмосфера на аргон при температура, близка до 80°С, след което се охлажда при температура, близка до 20°С и се добавят 30 cm3 дестилирана вода. Водната фаза се отделя чрез декантиране, след като се екстрахира с 20 cm3 дихлорметан. Събраните органични фази се сушат върху магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 2,44 g жълт остатък, който се пречиства хроматографски върху 300 g силиций /0,063-0,2 mm/, намиращ се в колона с диаметър 8 cm, където се елуира със смес дихлорметан - диетилов ацетат /90-10 об./, като се събират фракции от 60 cm3. Фракции 47 до 70 се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 h. Така се получават 2,01 g терциерен бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фе11 нил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45,5И/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 α епокси -5 β,20 дихидрокси-1 β, 10 β метилен-7 β,8 β оксо-9 таксен-11 ил-13 α под формата на бял остатък.
Терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-
2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/48,5Я/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 α епокси-5 β, 20 дихидрокси-1 β,ΙΟ β оксо-9 трифлуорометансулфонат-7 β таксен -11 ил-13 α може да бъде получен по следния начин.
Към разтвор на 2,86 g терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/48,5К/ на ацетокси-4 бензо-илокси-2 α епокси-5 β, 20 трихидрокси-1 β,7 β, 10 β оксо-9 таксен 11 или-13 α в 29 cm3 анхидрид на дихлорметан, държан под атмосфера от аргон, се прибавят 0,955 cm3 пиридин и 50 mg молекулярно сито 4А под формата на пудра. Реакционната смес се охлажда при температура, близка до -35°С, добавят се бавно 0,85 cm3 трифлуорометансулфонов анхидрид, разбърква се при температура, близка до -5°С в продължение 15 min и се добавят 10 cm3 дестилирана вода. След филтриране през стъклен филтър, снабден с целит, и изплакване на стъкления филтър три пъти с по 10 cm3 смес метанолдихлорметан /10-90 об./, водната фаза се отделя чрез декантиране и се екстрахира два пъти с по 10 cm3 дихлорметан. Органичните фази се събират, изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират и след това концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Получават се 3,87 g бял остатък, който се пречиства хроматографски върху 400 g силиций /0,063-0,2 mm/, намиращ се в колона с диаметър 10 cm, където се елуира последователно с дихлорметан-етилов ацетат /97,5-2,5 и 90-10 об./, като се събират фракции 80 cm3. Фракциите, които съдържат търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 h. Така се получават 3,0 g терциерен бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/48,5К/ на ацетокси-4бензоилокси-2 α епокси-5 β,20 дихидрокси-1 β, 10 β оксо-9 трифлуорометансулфонат-7 β таксен-11 ил-13 а под формата на бял остатък.
Терциерен бутоксикарбонил-3 диметил-
2,2 фенил-4 окзазолидинкарбоксилат-5-/45,5И/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 α епокси-5 β,20 трихидрокси-1 β,7 β 10 β оксо-9 таксен-11 ил13 α може да бъде получен по следния начин.
Разтвор на 24,35 g терциерен-бутоксикарбонил-3-диметил-2,2-фенил-4 бензоилокси-2 α епокси-5 β,20 оксо-9 бис-/трихлоро-
2.2.2 етокси/ карбонилокси-7 β,ΙΟ β хидрокси- 1 β таксен-11 ил-13 α в смес от 130 cm3 етилов ацетат и 46,5 cm3 оцетна киселина се загрява при разбъркване под атмосфера на аргон до температура, близка до 60°С, след което се прибавят 40 g цинк на прах. След това реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min при 60°С, след което се охлажда до температура около 20°С и се филтрира през стъклен филтър, комбиниран с целит. Стъклен филтър се промива със смес от метанол и дихлорметан /20-80 об./ в количество 100 cm3; филтратите се събират, след което се концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при температура, близка до 40°С.
Утайката се прибавя към 500 cm3 дихлорметан. Органичната фаза се промива два пъти с по 50 cm3 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след което с 50 cm3 дестилирана вода. Получените водни фази чрез декантиране се събират и се екстрахират два пъти с по 30 cm3 дихлорметан. Органичните фази се събират, изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се, след което се концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ и температура 40°С. Получават се 19,7 g бял остатък, който се пречиства хроматографски върху 800 g силиций /0,063-0,2 mm/, намиращ се в колона с диаметър 10 cm, където се елуира последователно с дихлорометан-метанол /100-0 и 97-3 об./, като събират фракции от 80 cm3. Фракциите, които съдържат търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С в продължение на 2 h. Така се получават 16,53 g терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45,51?/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 α епокси -5 β,20 трихидрокси-1 β,7 β,ΙΟ β оксо-9 таксен-11 ил13 а под формата на бял остатък.
Терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-
2.2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/ 4S,5R/ на ацетокси-4 бензоилокси-2 α епокси-5 β, 20 оксо-9 бис/трихлоро-2,2,2 етокси/ карбонилокси-7 β,ΙΟ β хидрокси-1 β таксен11 ил-13 α може да бъде получен съгласно метода, описан в международна заявка РСТ WO 9209589.
Пример 2. Към разтвор на 550 mg ами но-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат /2R,3S/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 а в 17,5 cm3 етилов ацетат се прибавят 45 cm3 дестилирана вода, 45 cm3 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след което капка по капка при температура, близка до 20°С, 0,096 cm3 бенозил хлорид. Получената смес се разбърква в продължение на 10 min при температура, близка до 20“С. След декантиране водната фаза се екстрахира два пъти с по 30 cm3 етилов ацетат. Събраните органични фази се изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се, след което се концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 670 mg бял остатък, който се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 50 g силиций /0,063-0,2 mm/, намиращ се в колона с диаметър 2,5 mm, където се елуира със смес метанол-дихлорметан /1 -99 след това 2,5-97,5 об./, при което се получават фракции от 10 cm3. Фракциите, съдържащи само търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 610 mg бял остатък. Количество от 300 g се пречиства посредством тънкослойна препаративна хроматография върху 12 силициеви плаки /Kieselgel 60F254, Merk; с дебелина 0,25 cm/, като се елуира със смес метанол-дихлорметан /3-97 об./.След елуиране на главния продукт в съответната зона със смес метанол-дихлорметан /10-90 об./ се изпаряват разтворителите при намалено налягане /0,27 кРа/ при температура, близка до 40°С, за да се получат 155,2 mg бензоиламино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат- /2R,3S/ на ацетокси-4 α , 10 β бензоилокси-2 а епокси5 β,20 хидрокси-1β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор19 таксен-11 ил-13 а под формата на бял остатък, чиито характеристики са следните:
- поляризационна ротация: [ос] M D = -30,5° /с=0,491; метанол/;
-протонен RMN спектър: /300 MHz; CDC13 ;δ в pmm, константи на сдвояване J в Hz/: 1,27 (s,3H:-CH3 16 или 17); 1,30 (s,3H; СН3 16 или 17); 1,40 (mt, 1Н: -Н7); 1,62 и 2,25 (q и т, всеки 1Н: СН2 на циклопропана); 1,85 (s,3H: -СН3 18); 1,96 (s,lH: -ОН при 1); 2,05 и 2,48 (d и т, всеки 1Н: -СН2-при 6); 2,24 (s,3H:-COCH3 при 10); 2,28 и 2,50 (т, всеки 1Н: -СН2-при 14); 2,45 (s,3H: -СОСН3 при 4); 3,52 (d,lH: -ОН при 2'); 4,10 и 4,35 (d, всеки 1Н: -СН2-при 20); 4,11 (d,lH; -НЗ); 4,77 (d голямо, 1Н:-Н5); 4,82 (dd,lН:-Н2): 5,70 (d. 1Н:-Н при 2); 5,84 (dd, 1Н:3); 6,30 (t голямо, 1Н: 13); 6,36 (s,lH: -Н 10); 7,00 (d, IH: -CONH-); от 7,35 до 8,30 (т,15Н: -С6Н, при 3’, -ОСОС6Н5 и NHCOC6Hj).
Амино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат/2R,3S/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси- а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11-ил-13 а може да бъде получен при условията, описани в примера 1, за получаване на амино-3 хидрокси-2 фенил-3 nponnoHaT-/2R,3S/ на ацетокси-4 а бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 дихидрокси-1 β, 10 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил13 а. Taka, се излиза от 1,6 g терциерен- бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат -5-/4S,5R/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 а, за да се получат 1,14 g амино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат- /2R,3S/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 а под формата на бял остатък.
Терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-
2,2 фенил-4 оксазо-лидинкарбоксилат-5-/ 4S,5R/Ha диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β метилен-7 β.8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 може да бъде получен при условията, описани в пример 1, за получаване на терциерен-бутоксикарбонил- диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилaτ-5-/4S,5R/ на ацетокси-4 а бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 дихидро-1 β,10 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 а. Taka, като се излиза от 2,2 g терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидин-карбokcилaτ-5-/4S,5R/ на диацетокси-4 α.10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β оксо-9 трифлуорометансулфонат-7 β таксен11 ил-13 а, се получават 1,62 g терциеренбутоксикаробнил-3 диметил-2,2 фенил-4 окca3O.4H3HHkap6okcwiaT-5-/4S,5R/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 а под формата на бял остатък.
Терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-
2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/ 4S,5R/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β оксо-9 трифлу орометансулфонат-7 таксен-11 ил-13 а може да бъде получен при условията, описани в пример 1, за получаване на терциерен-бутоксикарбонил -3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45,5Я/ на ацетокси-4 а бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 дихидрокси-1 β, 10 βоксо-9 трифлуорометансулфонат-7 β нор-19 таксен-11 ил-13 а. Така, както се излиза от 2,4 g терциерен-бутоксикарбонил-3 диметил-
2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/48,5И/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 дихидрокси-1 β,7 β оксо-9 таксен-11 ил-13 а, се получават 2,46 g терциерен-бутокси-карбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45,5И/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 хидрокси- 1 β оксо-9 трифлуорометансулфонат-7 β таксен-11 ил-13 а под формата на бял остатък.
Терциерен-бутоксикаробнил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-/45,5Ц/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 дихидрокси-1 β, 7 β оксо-9 таксен-11 ил-13 а може да бъде получен при условията, описани в международна заявка РСТ WO 9209589.
Пример 3. Към разтвор на 550 mg амино-3 хидрокси-2 фенил-3 nponnoHaT-/2R,3S/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси-2 а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β метилен-7 β,8 β оксо-9 нор-19 таксен-11 ил- 13а в 1 cm3 дихлорметан, намиращ се под атмосфера на аргон, се добавят 76 mg натриев бикарбонат, след което капка по капка, при температура, близка до 20°С, разтвор на 197 mg дикарбонат на ди-терциерен бутът в 1 cm3 дихлорметан. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 15 h при температура, близка до 20°С, след което се добавя смес от 5 cm3 дестилирана вода и 10 cm3 дихлорметан. Водната фаза се екстрахира с 5 cm3 дихлорметан. Събраните органични фази се сушат върху магнезиев сулфат, филтрират се, след което се кондензират до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 780 mg бял остатък, който се пречиства хроматографски при намалено налягане върху 50 g силиций /0,063-0,2 mm, намиращ се в колона с диаметър, 2,5 cm, където се елуира със смес метанол-дихлорметан /1-99 след това 2,5 - 97,5 об./, като се събират фракции от по 10 cm3. Фракциите, съдържащи търсения продукт, се събират и концентрират при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 660 mg бяла утайка. Количество от 300 mg се пре чиства чрез тънкослойна препаративна хроматография върху 12 силициеви плаки / Kieselgel 60F254, Merck; с дебелина 0,25 mm, като се елуира със смес метанол-дихлорметан /4-96 об./. След елуиране на главния продукт от съответната зона със смес метанолдихлорметан /10-90 об./ разтворителите се изпаряват при намалено налягане /0,27 кРа/ при температура, близка до 40°С, като се получават 159,7 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил- 3 пропионат- / 2R,3S/ на диацетокси-4 а, 10 β бензоилокси2 а епокси-5 β,20 хидрокси-1 β метилен-7 β,8β оксо-9 таксен-11 ил-13 а под формата на бял остатък, чиито характеристики са следните:
- поляризационна ротация: [a]20 D = 34° /с=0,564; метанол/;
- протонен RMN - спектър: /400 MHz; CDC13 ;δ в ppm; константи на сдвояване J В Hz/: 1,28 (s,3H: -СН3 16 или 17); 1,30 [s, 9Н: -С(СН3)3]; 1,38 (mt,lH: -Н7); 1,60 (s,3H:-CH3 16 или 17); 1,68 и 2,25 (t и ш, всеки 1Н:СН2 du cyclopropane); 1,85 (s,3H: -СН318); 2,10 et 2,45 (d et td, 1H всеки: -СН2-при 6); 2,23 (s,3H:-COCH3 при 10); 2,22 и 2,40 m, всеки: СН2-при 14);2,40 (s, ЗН: -COCH3 при 4); 3,28 (d,lH:-OH при 2'); 4,05 и 4,22 (d всеки 1Н: СН2-при 20); 4,10 (d,lH: -НЗ); 4,62 (s голямо, 1Н:-Н2'); 4,73 (d, 1Н: -Н5); 5,29 (d голямо, 1Н: -НЗ'); 5,37 (d, 1Н: -CONH-); 5,67 (d, 1Н: -Н при 2); 6,28 (t голямо, 1Н: -Н 13); 6,33 (s,lH; -Н 10); от 7,30 до 7,45 (mt, 5Н: -С6Н5 при 3'); 7,51 [t, 2Н: -ОСОС6Н5 (-Н 3 и -Н5)]; 7,61 [t, 1Н: -ОСОС6Н5 (-Н4)]; 8,17[d,2H: ОСОС6Н5 (-Н2 и -Н6)].
Пример 4. Към разтвор на 100 mg дезацетил-10 бакатин III в смес от 2 cm3 тетрахидрофуран и 0,05 cm3 пиридин, охладен при температура, близка до -78°С, намиращ се под атмосфера на аргон, се добавя капка по капка, 0,09 cm3 трифлуорметан-сулфонов анхидрид. Оставя се температурата да се повиши бавно до приблизително 0°С за около 1 h, след това температурата се повишава приблизително до 20°С в продължение на около 1 h. След престояване при температура около 20°С в продължение на 2 h се добавят 200 mg тетрабутиламониев йодид, след което разтворът се загрява до температурата на кипене на разтворителя в продължение на 15 h. След охлаждане до температура около 20°С се добавят 10 cm3 етилов ацетат, след което 1 cm3 дестилирана вода.
След декантиране органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до сухо при намалено налягане /2,7 кРа/ при 40°С. Така се получават 116 mg жълто масло, което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 30 g силиций / 0,063-0,2 mm/, намиращ се в колона с диаметър 2,5 cm, където се елуира със смес етилов ацетат-дихлорметан последователно с 0-100 и 80-20 об. Фракциите, съдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при намалено налягане /0,27 кРа/ при 40°С. Така се получават 10,3 mg дезацетил-10 метилен-7 β, 8 β нор-19 бакатин III под формата на бял остатък, чиито характеристики са следните:
- протонен RMN-спектър: /400 MHz; CDC13 ; δ в ppm;
константи на сдвояване J В Hz/:
1,14 (s,3H:-CH3 при 16 или 17); 1,42 (mt,lH:-H при 7); 1,76 и 2,31 (t и т, всеки 1Н: СН2 на циклопропана); 2,07 (s,3H: -СН3при 18); 2,15 и 2.50 (d, широко и td, всеки 1Н: -СН2 при 6); 2.30 (s,3H: -СОСН3 при 4); 2,28 и 2,35 (т, всеки 1Н: -СН2 при 14); 4,11 и 4,37 (d, всеки 1Н: -СН2 при 20); 4,28 (d, 1Н:Н при 3); 4,79 (d, 1Н: -Н при 5); 4,88 (t голямо, 1Н:-Н при 13); 5.09 (s,lH:-H при 10); 5,66 (d, 1Н: -Н при 2); 7.51 [t,2H:-OCOC6H3 (-Н при 3 и 5)]; 7,61 [1.1Н:-ОСОС6Н5(Н при 4)]; 8,17 [d,2H:-OCOCtH. (-Н при 2 и 6)].
- RMN-спектър на ,3С: /100 MHz;CDCl3 ; δ в ppm; сдвоени;
s = синглет; 0=дублет; t = триплет; q = четириплет/:
(q, С18); 16.5 (t,C19); 20 и 27 (q,C16 и С17); 22,5 (q,-COCH3); 26,5 (t,C6); 33 (d,C7); 35 (s,C8): 39(d,C3); 39,5 (t,C14); 43(s,C15); 68(d,C13); 76(t,C20); 76,2 (d,C10); 79,5 (s,Cl); 80(s,C4); 81 (d,C2);85(d,C5); 129 (d,C2:-OCOC6H3); 130(s,Cl на -OCOC6H3); 13O,5(d,C3 на -OCOC6H5); 134 (d,C4 на OCOC6H5); 136 (s,Cll); 143 (s,C12); 168 (s,OCOC6H5); 171 (s,-COCH3); 210 (s,C9).
Новите продукти c обща формула I показват значителна инхибираща активност спрямо пролиферацията на ненормална клетка и имат терапевтични свойства, позволяващи лечение на болни при патологични условия, свързани с пролиферпация на ненормална клетка имат терапевтични свойства, позволяващи лечение на болни при патологични условия, свър зани с пролиферация на ненормална клетка. Паталогичните условия включват пролиферация на анормална клетка на злокачествени или незлокачествени клетки на различни тъкани и/или органи, разбира се без ограничение, на мускулни тъкани, костни или свързващи тъкани, кожата, мозъка, белите дробове, половите органи, лимфатичните системи, млечните жлези, кръвотворните органи, черния дроб, храносмилателната система, панкреаса и тироидните или адреналинови жлези. Тези патологични условия включват също псориазис, твърди тумори, рак на яйчниците, на гърдата, на мозъка, на простатата, на червата, на стомаха, на бъбреците или тестисите, саркома на Kaposi, шолангиокарцином, шориокарцином, неуробластом, тумор на Wilms, болест на Hodgkin, меланоми, множествени миеломи, хронични лимфоцитни левкемии, остри или хронични гранулоцитни лимфоми. Новите продукти съгласно изобретението по-специално са полезни за лечение на рак на яйчниците. Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат полезни за предотвратяване, забавяне на появата или за коригиране на патологичните условия, или за въздействие върху тези патологични условия.
Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани на болен съгласно различните форми на адаптация на избрания начин за прилагане на лекарството, като е препоръчителен парентералният начин. Той включва интравенозно, интрапертионеално, интрамускулно или подкожно въвеждане на лекарството. Повече се предпочита интраперитонеалното или интравенозното приложение.
Настоящото изобретение включва също фармацевтични състави, които съдържат поне един продукт с обща формула I в количества, достатъчни за употреба при хуманната или ветеринарна терапия. Съставите могат да бъдат получени по обикновени методи, като се използват една или повече добавки, носители или фармацевтично приемливи ексципиенти. Конвенционалните носители включват разредители, стерилни водни среди и различни нетоксични разтворители. За предпочитане е съставите да се изготвят под формата на разтвори или водни суспензии, инжекционни разтвори, които могат да съдържат емулгиращи агенти, оцветители, консерванти или стабилизатори.
Изборът на добавки може да бъде опре делен от разтворимостта и химическите свойства на продукта, специалния начин на прилагане и добрите фармацевтични практики.
За парентерална употреба се използват водни или неводни стерилни суспензии или разтвори. За получаване на разтвори или неводни суспензии могат да бъдат използвани естествени растителни масла, като маслинено масло, сусамено масло или парафинено масло, или органични естери, пригодени за инжектиране, като етилов олеат. Водните стерилни разтвори могат да бъдат от един разтвор на фармацевтично приемлива сол, разтворима във вода. Подходящи са водни разтвори за интравенозно приложение в областта, където pH-то е подходящо осигурено и където изотоничността е постигната, например, чрез достатъчно количество натриев хлорид или глюкоза. Стерилизирането може да бъде осъществено чрез загряване или всички други средства, които не изменят състава.
Добре известно е, че продуктите, въвеждани в съставите съгласно изобретението, трябва да бъдат чисти и нетоксични за качественото им използване.
Съставите могат да съдържат поне 0,01 % от активния терапевтичен продукт. Количеството на активния продукт в състава е такова, че да може да се предпише подходяща доза. Препоръчва се съставите да се приготвят по такъв начин, че една единична доза приблизително да съдържа от 0,01 до 1000 mg активен продукт за парентерално приложение.
Терапевтичното третиране може да бъде реализирано успоредно с други трапевтични третирания, включително с антинеопластични медикаменти, с моноклонални антитела, с имунологични терапии или радиотерапии или с модификатори на биологичните отговори. Модификаторите на отговорите включват, без ограничение, лимфокинезите и цитокинезите, такива като интерлеокинези, интерфероните /а, β или δ/ и TNF. Други химиотерапевтични агенти, полезни при лечение на заболявания, дължащи се на анормалната пролиферация на клетките, включват, по начин без да ограничават, алкилните агенти такива като съдържащи азот, например мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил, алкилови сулфонати като бисулфан, нитрозокарбамиди като кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин, триазини като дакарбазин, антиметабо лити като аналози на фолиевата киселина например метотрексат, аналози на пиримидина като флуороурацил и цитарабин, аналози на пурините като меркаптопурин и тиогуанин, природни продукти такива като алкалоиди на винка, например винбластин, винкристин и вендезин, епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, антибиотици като дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин, ензими като L -аспарагиназа, различни агенти като координационни комплекси на платината например цисплатина, заместени карбамиди като хидроксикарбамид, производни на метилхидразина като прокарбазин, потискащи адренокортикоиди като митотан и аминоглутетимид, хормони и антагонисти като адренокортикостероиди като преднизон, прогестини като капроат на хидроксипрогестерона, ацетат на метоксипрогестерона и ацетат на мегестрола, оестрогени като диетилстилбестрол и етинилстрадиол, антиоестрогени като тамоксифен, андрогени като пропионат на тестостерона и флуоксиместерон.
Прилаганите дози при използваните методи съгласно изобретението са тези, които позволяват профилактично лечение или максимален терапевтичен ефект. Дозите зависят от начина на лечение, специално избрания продукт и личните характеристики на третирания обект. Най-общо, дозите са такива, че да са терапевтично ефикасни за лечение на заболяванията, причинени от пролиферацията на анормална клетка. Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани толкова често, колкото е необходимо за постигане на желания терапевтичен ефект. Известни заболявания могат да бъдат повлияни бързо от относително силни или слаби дози, след което има нужда от поддържащи слаби дози или от прекратяването им. Обикновено слаби дози се използват в началото на лечението и, ако е необходимо, все по-силни и по-силни дози се прилагат до получаването на оптимален ефект. За други заболявания може би е необходимо да се прилагат дозите 1 до 8 пъти дневно, за предпочитане 1 до 4 пъти, според физиологичните нужди на съответния болен. Също е възможно за известни заболявания да е необходимо прилагането само на двукратно лечение дневно.
При човека, общоприетите дози са от
0,01 до 200 mg/kg. При интраперитонеалиня начин на лечение, дозите най-общо варират от 0,1 до 100 mg/kg, препоръчително от 0,5 до 50 mg/kg, при още по-специфични случаи от 1 до 10 mg/kg. При интравенозен начин на лечение, най-общо дозите варират от 0,1 до 50 mg/kg, препоръчително 0,1-5 mg/kg, при още по-специфични случаи 1 - 2 mg/kg. Разбира се, за да се избере най-подходящата доза, трябва да се има предвид начинът на прилагане, теглото на болния, общото му здравословно състояние, неговата възраст и всички фактори, които могат да повлияят върху ефикасността на лечението.
Следващият пример илюстрира състав съгласно изобретението.
Пример. Разтварят се 40 mg от продукта, получен в пример 1 в 1 cm3 Emulphor EL620 и 1 cm3 етанол, след което разтворът се разрежда чрез добавяне на 18 cm3 физиологичен серум.
Съставът се прилага посредством перфузия в продължение на 1 h чрез въвеждане във физиологичен разтвор.

Claims (36)

1. Нови таксоиди с обща формула ососбн5 в която R представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал; R, - бензоилов радикал или радикала R2-0-CO-, в който R2 представлява евентуално заместен алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, бициклоалкилов, фенилов или хетероцикличен радикал, и Аг - евентуално заместен арилов радикал.
2. Нови производни съгласно претенция 1, в които R представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал, R, - бензоилов радикал или радикала R2-O-CO,b който R2 представлява:
- алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал, съдържащ 4-6 въглеродни атоми или бициклоалкилов радикал, съдържащ 7 -10 въглеродни атоми, тези радикали са евентуално заместени с един или няколко заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и радикалите: хидрокси, алкоксисъдържащ 1 - 4 въглеродни атоми, диалкиламино, при който всяка алкидна част съдържа 1 - 4 въглеродни атоми, пиперидино, морфолино, пиперазинил-1 /евентуално заместен на 4-та позиция с алкилов радикал, съдържащ 1-4 въглеродни атоми или с фенилалкилов радикал, при който алкидната част съдържа 1-4 въглеродни атоми/, циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал, съдържащ 4 - 6 въглеродни атоми, фенилов, циано, карбокси, или алкоксикарбонилов, чиято алкидна част съдържа 1-4 въглеродни атоми;
- или един фенилов радикал, евентуално заместен с един или няколко радикали, еднакви или различни, избрани между алкилови радикали, съдържащи 1-4 въглеродни атоми, или алкоксирадикали, съдържащи 1-4 въглеродни атоми;
- или наситен или ненаситен азотен хетероцикличен радикал, съдържащ 1-4 въглеродни атоми, при условие, че циклоалкиловите, циклоалкениловите или бициклоалкиловите радикали могат да бъдат евентуално заместени с един или няколко алкилови радикали, съдържащи 1-4 въглеродни атоми и Аг представлява фенилов радикал или а - или β -нафтилов радикал, евентуално заместен с един или няколко атоми или радикали, избрани между халогенните атоми /флуор, хлор, бром, йод/ и радикалите: алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, арилалкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, ароиламинов, алкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, диалкилкарбамоилов, циано-, нитро- и трифлуорметилов, при условие, че алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат 1-4 въглеродни атоми, че алкениловите радикали и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови радикали или а - или β нафтилови радикали, или пък Аг представляват ароматен хетероцикличен радикал, имащ 5 вериги, съдържащ един или повече атоми, еднакви или различни, избрани между кислороден, азотен или серен атоми, евентуално заместен с един или повече заместители, еднак- 5 ви или различни, избрани между халогенните атоми /флуор, хлор, бром, йод/ и алкиловите радикали, съдържащи 1-4 въглеродни атоми, арилови радикали, съдържащи 6-10 въглеродни атоми, алкоксирадикал, съдържащ 1-4 10 въглеродни атоми, арилокси - радикал, съдържащ 6-10 въглеродни атоми, аминорадикал, алкиламинов радикал, съдържащ 1 - 4 въглеродни атоми, диалкиламинов радикал, при който всяка алкилна част съдържа 1-4 въглерод- 15 ни атоми, ациламинов радикал, при който ацилната част съдържа 1-4 въглеродни атоми, алкоксикарбониламинов радикал, съдържащ 1 4 въглеродни атоми, арилкарбонилов радикал, чиято арилна част съдържа 6-10 въглеродни 20 атоми, циано, карбокси, карбамоилов, алкилкарбамоилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1-4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилов радикал, при който всяка алкилна част съдържа 1-4 въглеродни атоми или алкокси- 25 карбонилов, чиято алкоксичаст съдържа 1 - 4 въглеродни атоми.
3. Нови производни съгласно претенция 1. при които R представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов ради- 30 кал, R, представлява бензоилов радикал или радикала R^O-CO-, в който R2 е терциерен бутилов радикал и Аг - фенилов радикал.
4. Ново производно съгласно претенция 1. при което R представлява ацетилов радикал. 35 R, - радикала R2-0-CO-, в който R2 е терциерен бутилов радикал и Аг - фенилов радикал.
5. Ново производно съгласно претенция 1. при което R представлява ацетилов радикал,
R, -бензоилов радикал и Аг - фенилов радикал. 40
6. Ново производно съгласно претенция 1, при което R представлява водороден атом, R, радикала R2-0-CO-, в който R2 представлява терциерен бутилов радикал, и Аг е фенилов радикал. 45
7. Ново производно съгласно претенция 1, при което R представлява водороден атом, R, е бензоилов радикал и Аг- фенилов радикал.
8. Метод за получаване на вещество съгласно която и да е претенция от 1 до 7, харак- 50 теризиращ се с това, че се естерифицира продукт с обща формула осос6н5 в която G, представлява водороден атом или ацетилов радикал, алкоксиацетилов радикал или алкилов радикал, или защитна група на хидроксифункцията, посредством киселина с обща формула в която Аг и R, са определени както в претенции 1 до 7, R3 представлява водороден атом или алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 и въглеродни атоми или евентуално заместен арилов радикал и R4 представлява водороден атом, за да се получи продукт с обща формула:
в която Аг и R, са определени както в претенции от 1 до 7, Rj, R и G[ са определени както по-горе, който се обработва в кисела среда, за да се получи продукт с обща формула:
он в която Ar, R( и G] са определени както по-горе, след което защитната група G, се за мества евентуално с водороден атом и полученият продукт се изолира.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством киселина, като се работи в присъствие на кондензиращ агент, избран между карбодимидните и карбонатни реактиви, и активиращ агент, избран между аминопиридините, в органичен разтворител, избран между етерите, кетоните, естерите, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура, варираща между -10 и 90°С.
10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че естерификацията посредством анхидрид се провежда в присъствие на активиращ агент, избран между аминопиридините, в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди, и ароматните въглеводороди при температура, варираща между 0 и 90°С.
11. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством халогенид или анхидрид с алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ, като се работи в присъствие на основа, избрана между терциерните алифатни амини в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди, и ароматните въглеводороди при температура, варираща между 0 и 80°С.
12. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че обработването с киселина се провежда посредством минерална или органична киселина в органичен разтворител при температура, варираща между -10 и 60°С.
13. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че киселината е избрана между киселините солна, сярна, оцетна, метансулфонова, трифлуоро-метансулфонова и р.толуенсулфонова, използвани самостоятелно или в смес.
14. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че разтворителят е избран между алкохолите, етерите, естерите, халогенираните алифатни въглеводороди, ароматните въглеводороди и нитрилите.
15. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че заместването с водороден атом на защитната група G,, когато представлява трихлоро-2,2,2 етоксикарбонилов радикал или/трихлорметил -2 пропокси/-2 карбонилов радикал, се извършва чрез обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура, варираща от 30 до 60“С или посредством минерална или органична киселина като солна киселина или оцетна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ 1 - 3 въглеродни атома, или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или ацетат на н.бутил в присъствие на цинк, евентуално заедно с мед, и когато представлява алкоксиацетилов радикал, чрез обработване в алкална среда посредством амоняк във водно-алкохолна среда при температура, близка до 20°С, или чрез обработване с цинков халогенид в метанол при температура, близка до 20°С.
16. Метод за получаване на продукт съгласно една от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че се естерифицира продукт с обща формула:
осос6н5 в която G, представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал или защитна група на хидроксифункцията посредством киселина с обща формула:
Ar .COOK гф' у
R4 в която Аг и R, са определени както в една от претенции от 1 до 7, и R3 и R4, еднакви или различни, представляват алкилов радикал, съдържащ 1-4 въглеродни атоми или аралкилов радикал, чиято алкилова част съдържа 1 - 4 въглеродни атома или арилов радикал, или пък R3 представлява трихалометилов радикал или фенилов радикал, заместен с трихлорметилов радикал и R4 представлява водороден атом, или пък R3 и R4 заедно образуват с въглеродния атом, към който са прикачени, пръстен с 4 до 7 вериги, за да се получи след обработване в кисела среда продукт с обща формула:
ососйн5 в която Аг е определен както в една от претенциите от 1 до 7, и G, е определен както по-горе, който се ацилира посредством бензоил хлорид или производно с обща формула R2-0-CO-X в която R2 е определен както в една от 5 претенциите от 1 до 7 и X представлява халогенен атом или остатъка -0-1^ или -O-CO-O-Rj, след което се замества, ако е необходимо, защитната група G1 с водороден атом, и се изолира полученият продукт. 10
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством киселина, като се работи в присъствие на кондензиращ агент, избран между карбодиимидните и карбонатни реакти- 15 ви, и активиращ агент, избран между аминопиридините в органичен разтворител, избран между етерите, кетоните, естерите, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въгле- 20 водороди при температура от -10 до 90°С.
18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че естерификацията посредством анхидрид се провежда в присъствие на активиращ агент, избран между аминопири- 25 дините в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди при температура от 0 до 90°С.
19. Метод съгласно претенция 16, харак- 30 теризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством халогенид или анхидрид с алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ, като се работи в присъствие на основа, избрана между терциерни 35 алифатни амини в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура от 0 до 80°С. 40
20. Метод съгласно претенция 16, харак- теризиращ се с това, че обработването с киселина се провежда посредством минерална или органична киселина в органичен разтворител при температура от 0 до 50°С. 45
21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че киселината е избрана между солна, сярна и мравчена киселина.
22. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че разтворителят е изб- 50 ран между алкохолите, съдържащи 1-3 въглеродни атоми.
23. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че ацилирането се провежда в инертен органичен разтворител в присъствие на минерална или органична основа.
24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че инертният органичен разтворител е избран между естерите и халогенираните алифатни въглеводороди.
25. Метод съгласно една от претенциите 22,23 или 24, характеризиращ се с това, че се работи при температура от 0 до 50°С.
26. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че заместването с водороден атом на защитната група Gp когато представлява трихлоро-2,2,2 етоксикарбонилов или /трихлорометил-2-пропокси/-2 карбонилов радикал, се извършва чрез обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура от 30 до 60°С, посредством минерална или органична киселина, такава като солна или оцетна киселина в разтвор на алифатен алкохол, съдържащ 1 - 3 въглеродни атома или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или ацетат на н.бутил в присъствие на цинк, евентуално заедно с мед, или, когато представлява алкоксиацетилов радикал, чрез обработване в алкална среда посредством амоняк във водно-алкохолна среда при температура, близка до 20°С, или чрез обработване посредством цинков халогенид в метанол при температура, близка до 20°С.
27. Метод за получаване на продукт съгласно една от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че се естерифицира продукт с обща формула в която Gj представлява водороден атом или ацетилов радикал, или защитна група на хидроксифункцията, посредством киселина с обща формула Rrt?H СООН
Ar O-G3 в която Аг и R, са определени както в една от претенции от 1 до 7 и G3 представля ва защитна група на хидроксифункцията или активно производно на тази киселина, за да се получи продукт с обща формула
Е ococHj осос6н5 в която Ar, Rp G( и G3 са определени както по-горе, като се заместват защитните групи G3 и евентуално G, с водороден атом и се изолира полученият продукт.
28. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством киселина, като се работи в присъствие на кондензиращ агент, избран между карбодиимидните и карбонатни реактиви и активиращ агент, избран между аминопиридините в органичен разтворител, избран между етерите, кетоните, естерите, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура от -10 до 90°С.
29. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това ,че естерификацията посредством анхидрид се извършва в присъствие на активиращ агент, избран между аминопиридините в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура от 0 до 90°С.
30. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че естерификацията се провежда посредством халогенид или анхидрид с алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ, като се работи в присъствие на основа, избрана между терциерните алифатни амини в органичен разтворител, избран между етерите, естерите, кетоните, нитрилите, алифатните въглеводороди, халогенираните алифатни въглеводороди и ароматните въглеводороди при температура от 0 до 80“С.
31. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че заместването на защитните групи Gj и G3 с водородни атоми се извършва чрез обработавне с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура от 30 до 60°С или пос редством минерална или органична киселина като солна или оцетна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ 1 - 3 въглеродни атома или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или ацетат нз н.бутил в присъствие на цинк, евентуално заедно с мед, когато G, и G3 представляват трихлоро-2,2,2 етоксикарбонилов или /трихлорметил-2 пропокси/-2 карбонилов радикал, или чрез обработване в кисела среда, такава като например солна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ 1-3 въглеродни атоми /метанол, етанол, пропанол, изопропанол/ или воден разтвор на флуороводородна киселина при температура от 0 до 40°С, когато G. представлява силилов радикал или ацеталов остатък, следва заместване на защитната група G, посредством обработване с цинк, евентуално заедно с мед, в присъствие на оцетна киселина при температура от 30 до 60°С или посредством минерална или органична киселина, такава като солна киселина или оцетна киселина в разтвор с алифатен алкохол, съдържащ 1 - 3 въглеродни атоми или алифатен естер като етилов ацетат, диизопропилов ацетат или ацетат на н.бутил в присъствие на цинк, евентуално заедно с мед, или, когато Gt представлява алкоксиацетилов радикал, чрез обработване в алкална среда посредством амоняк във водно-алкохолна среда при температура, близка до 20°С, или чрез обработване с цинков халогенид в смес алкохол-метанол при температура, близка до 20°С.
32. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че когато G3 представлява радикала -СН2- , заместването на групата с водороден атом се извършва чрез хидрогенолиза след заместване на защитната група G, при условията от претенция 31.
33. Нови таксоиди с обща формула в която G, представлява водороден атом или ацетилов или алкоксиацетилов радикал или защитна група на хидроксифункцията.
34. Нови таксоиди с обща формула в която G, представлява водороден атом или ацетилов или алкоксиацетилов радикал или защитна група на хидроксифункцията, Аг и R са определени както в една от претенциите 1 5 до 7, и R3, и R4 са определени както в една от претенциите 8 или 16.
35. Нови таксоиди с обща формула осос6н5 в която G, представлява водороден атом или ацетилов, алкоксиацетилов или алкилов радикал или защитна група на хидроксифункцията.
36. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа поне един продукт съгласно една от претенции 1 до 7, заедно с един или повече фармацевтично приемливи продукти, които са инертни или физиологично активни.
BG99713A 1992-12-09 1995-06-09 Нови таксоиди, тяхното получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат BG61726B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214813A FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1992-12-09 Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PCT/FR1993/001201 WO1994013654A1 (fr) 1992-12-09 1993-12-07 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99713A BG99713A (bg) 1996-02-28
BG61726B1 true BG61726B1 (bg) 1998-04-30

Family

ID=9436375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99713A BG61726B1 (bg) 1992-12-09 1995-06-09 Нови таксоиди, тяхното получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7074821B1 (bg)
EP (1) EP0673372B1 (bg)
JP (2) JP2785248B2 (bg)
KR (1) KR100346328B1 (bg)
CN (1) CN1055467C (bg)
AT (1) ATE243688T1 (bg)
AU (2) AU685415B2 (bg)
BG (1) BG61726B1 (bg)
BR (1) BR9307613A (bg)
CA (1) CA2150944C (bg)
CZ (1) CZ289851B6 (bg)
DE (1) DE69333064T2 (bg)
DK (1) DK0673372T3 (bg)
ES (1) ES2202319T3 (bg)
FI (1) FI110941B (bg)
FR (1) FR2698871B1 (bg)
HU (1) HU227872B1 (bg)
MX (1) MX9307748A (bg)
NO (1) NO310555B1 (bg)
NZ (1) NZ258592A (bg)
OA (1) OA10166A (bg)
PL (3) PL175539B1 (bg)
PT (1) PT673372E (bg)
RO (1) RO112281B1 (bg)
RU (1) RU2139864C1 (bg)
SG (1) SG67338A1 (bg)
SK (1) SK282139B6 (bg)
TW (1) TW408120B (bg)
UA (1) UA51612C2 (bg)
WO (1) WO1994013654A1 (bg)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5814658A (en) * 1992-12-09 1998-09-29 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
FR2712288B1 (fr) * 1993-11-08 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
FR2721024B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721023B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux Taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2726272B1 (fr) * 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
FR2732342B1 (fr) * 1995-04-03 1997-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2732968B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2742438B1 (fr) * 1995-12-14 1998-01-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation
FR2742357B1 (fr) * 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
FR2742753B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
ES2151277T3 (es) * 1996-05-22 2000-12-16 Protarga Inc Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere.
ATE302599T1 (de) 1996-05-24 2005-09-15 Angiotech Pharm Inc Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
FR2750989B1 (fr) * 1996-07-09 1998-09-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
WO1998017656A1 (en) 1996-10-24 1998-04-30 Institute Armand-Frappier A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
WO1998049321A2 (en) * 1997-04-28 1998-11-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
ATE234800T1 (de) 1997-08-21 2003-04-15 Univ Florida State Verfahren zur synthese von taxanen
US6831057B2 (en) * 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
US6150537A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
CA2317728A1 (en) * 1998-01-14 1999-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Novel crystalline complexes of baccatin iii with imidazole, 2-methylimidazole or isopropanol
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6391911B1 (en) * 1999-02-26 2002-05-21 Robert E. Bases Coadministration of lucanthone and radiation for treatment of cancer
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
CA2365776A1 (en) * 1999-05-03 2000-11-09 Alain Renard Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
FR2794771B1 (fr) 1999-06-11 2001-08-10 Aventis Pharma Sa Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis)
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
DE60131537T2 (de) 2000-06-22 2008-10-23 Nitromed, Inc., Lexington Nitrosierte und nitrosylierte taxane, zubereitungen und methoden der verwendung
MXPA03002494A (es) * 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
DE60327651D1 (de) * 2002-10-09 2009-06-25 Chatham Biotec Ltd Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte
US7787855B2 (en) * 2003-03-31 2010-08-31 Motorola, Inc. Establishing emergency sessions in packet data networks for wireless devices having invalid subscriber identities
US6956124B2 (en) 2003-04-14 2005-10-18 Aventis Pharma S.A. Process for the preparation of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
EP1960038B8 (en) * 2005-11-18 2021-04-07 Respicardia, Inc. System to modulate phrenic nerve to prevent sleep apnea
JP2009533330A (ja) * 2006-03-21 2009-09-17 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ドセタキセルの多形体およびプロセス
CN100588643C (zh) * 2006-11-02 2010-02-10 南京航空航天大学 一种含有二取代金刚烷基的维甲酸类化合物制备方法
US20090076127A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched larotaxel
CN101863861A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 山东靶点药物研究有限公司 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
PE20121429A1 (es) 2009-10-29 2012-11-06 Aventis Pharma Sa Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel
WO2011139899A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
LT2753355T (lt) 2011-09-08 2019-01-25 New York University Onkolitinis herpes simplex virusas ir jo terapinis panaudojimas
US9745631B2 (en) 2011-12-20 2017-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer
US10138479B2 (en) 2012-05-24 2018-11-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic Kras-associated cancer
US20150285802A1 (en) 2012-07-18 2015-10-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US10238723B2 (en) 2013-03-14 2019-03-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer
WO2015050844A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds
WO2015149006A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin
MA39818A (fr) 2014-03-30 2017-02-08 Benevir Biopharm Inc Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques
WO2016205429A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 New York University Method of treatment using oncolytic viruses
CN112574134A (zh) * 2020-12-30 2021-03-30 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种多西紫杉醇侧链的合成方法

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US487399A (en) * 1892-12-06 Timepiece repeating mechanism
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4507217A (en) 1983-03-07 1985-03-26 Lipid Specialties, Inc. Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4876399A (en) 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
GB8806224D0 (en) 1988-03-16 1988-04-13 Johnson Matthey Plc Platinum chemotherapeutic product
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MY110249A (en) 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5136060A (en) 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU2005692A (en) 1991-05-08 1992-12-21 United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Method for designing cancer treatment regimens and methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US5645988A (en) 1991-05-08 1997-07-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of identifying drugs with selective effects against cancer cells
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5274124A (en) 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5739362A (en) 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5250683A (en) 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5229526A (en) 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5338872A (en) 1993-01-15 1994-08-16 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III and 10-desacetoxytaxol and derivatives thereof
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5399726A (en) 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5728725A (en) 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5350866A (en) 1991-09-23 1994-09-27 Bristol-Myers Squibb Company 10-desacetoxytaxol derivatives
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5262409A (en) 1991-10-11 1993-11-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Binary tumor therapy
US5294737A (en) 1992-02-27 1994-03-15 The Research Foundation State University Of New York Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom
AU3922193A (en) 1992-03-23 1993-10-21 Georgetown University Liposome encapsulated taxol and a method of using the same
US5254703A (en) 1992-04-06 1993-10-19 Florida State University Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US5254580A (en) 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5294637A (en) 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696459B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5814658A (en) 1992-12-09 1998-09-29 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ZA94128B (en) 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
FR2703049B1 (fr) 1993-03-22 1995-04-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de purification des taxoïdes.
WO1994026254A1 (en) 1993-05-17 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Incorporation of taxol into liposomes and gels
WO1994026253A1 (en) 1993-05-19 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer
US5405972A (en) 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
FR2712288B1 (fr) * 1993-11-08 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
US5415869A (en) 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
FR2718963B1 (fr) 1994-04-25 1996-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
AU2814595A (en) 1994-06-28 1996-01-25 Pharmacia & Upjohn Company 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2721928A1 (fr) 1994-07-04 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
FR2726272B1 (fr) 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5635531A (en) 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US6156789A (en) 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
EP0982028A1 (en) 1998-08-20 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO310555B1 (no) 2001-07-23
RO112281B1 (ro) 1997-07-30
AU4187097A (en) 1998-01-08
CA2150944A1 (fr) 1994-06-23
HU227872B1 (en) 2012-05-29
SG67338A1 (en) 1999-09-21
US5550261A (en) 1996-08-27
JPH10291930A (ja) 1998-11-04
US5599942A (en) 1997-02-04
SK75295A3 (en) 1995-11-08
PL175111B1 (pl) 1998-11-30
FR2698871B1 (fr) 1995-02-24
BR9307613A (pt) 1999-05-25
TW408120B (en) 2000-10-11
EP0673372B1 (fr) 2003-06-25
JP2785248B2 (ja) 1998-08-13
NZ258592A (en) 1996-12-20
NO952264L (no) 1995-06-08
HUT73134A (en) 1996-06-28
FI952825A0 (fi) 1995-06-08
US5580998A (en) 1996-12-03
DE69333064T2 (de) 2004-08-19
PL309293A1 (en) 1995-10-02
AU704663B2 (en) 1999-04-29
ES2202319T3 (es) 2004-04-01
MX9307748A (es) 1994-06-30
AU5653194A (en) 1994-07-04
CZ289851B6 (cs) 2002-04-17
US5576450A (en) 1996-11-19
RU2139864C1 (ru) 1999-10-20
BG99713A (bg) 1996-02-28
ATE243688T1 (de) 2003-07-15
KR950704287A (ko) 1995-11-17
OA10166A (fr) 1996-12-18
US5580997A (en) 1996-12-03
CA2150944C (fr) 2004-02-24
KR100346328B1 (ko) 2002-11-30
SK282139B6 (sk) 2001-11-06
WO1994013654A1 (fr) 1994-06-23
EP0673372A1 (fr) 1995-09-27
CN1094720A (zh) 1994-11-09
US5587493A (en) 1996-12-24
CN1055467C (zh) 2000-08-16
PT673372E (pt) 2003-11-28
NO952264D0 (no) 1995-06-08
PL175539B1 (pl) 1999-01-29
US5571917A (en) 1996-11-05
DE69333064D1 (de) 2003-07-31
DK0673372T3 (da) 2003-10-13
FI952825A (fi) 1995-06-08
UA51612C2 (uk) 2002-12-16
CZ145595A3 (en) 1995-10-18
FR2698871A1 (fr) 1994-06-10
US5532388A (en) 1996-07-02
FI110941B (fi) 2003-04-30
PL174830B1 (pl) 1998-09-30
JPH08504425A (ja) 1996-05-14
US7074821B1 (en) 2006-07-11
HU9501662D0 (en) 1995-08-28
AU685415B2 (en) 1998-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61726B1 (bg) Нови таксоиди, тяхното получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат
SK130197A3 (en) Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
RO116194B1 (ro) Taxoide, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica
SK92794A3 (en) Baccatine iii and 10-deacetyl baccatine iii derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same
SK121598A3 (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
SK57496A3 (en) Taxoides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BG62964B1 (bg) Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат
US20010051736A1 (en) Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
US6156789A (en) Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
BG62697B1 (bg) Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат
SK158096A3 (en) New taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
RU2144920C1 (ru) Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
CA2365776A1 (en) Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
WO1995033739A1 (fr) Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA96006227A (en) Novedous taxoids your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them