RO116194B1 - Taxoide, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica - Google Patents

Taxoide, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica Download PDF

Info

Publication number
RO116194B1
RO116194B1 RO98-01093A RO9801093A RO116194B1 RO 116194 B1 RO116194 B1 RO 116194B1 RO 9801093 A RO9801093 A RO 9801093A RO 116194 B1 RO116194 B1 RO 116194B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
carbon atoms
radical
atoms
hydrogen atom
alkyl
Prior art date
Application number
RO98-01093A
Other languages
English (en)
Inventor
Herve Bouchard
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of RO116194B1 publication Critical patent/RO116194B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Inventia se refera la taxoide cu formula generala (I):care prezinta proprietati antitumorale si antileucemice remarcabile, la procedeul de obtinere a acestor compusi, precum si la o compozitie farmaceutica ce ii contine.

Description

Prezenta invenție se referă la taxoide care prezintă proprietăți antitumorale și antileucemice remarcabile, la procedeu pentru prepararea acestora și la compoziția farmaceutică care π conține.
Sunt cunoscuți eteri fosfonooximetilici sau metiltiometilici derivați de taxan, cu proprietăți antitumorale [EP A 0639577]. Este cunoscută, de asemenea, prepararea unor derivați de taxan, folosind ca intermediari β-lactame (WO 94/18164].
Se cunosc, de asemenea, taxoide cu formula generală:
în care Ar reprezintă un radical arii, R reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil, R1 reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-0-CO, în care R2 este alchil, alchenil, alchinil inferior, cicloalchil, cicloalchenil cu 6... 10 atomi de carbon sau un radical fenil, eventual substituit, sau un heterociclu, compuși cu activitate antitumorală, precum și procedee pentru prepararea acestora (RO 112281],
Invenția lărgește gama derivaților de taxol, cu formula generală I:
(I) cu compuși în care Z este hidrogen sau un radical cu formula generală II:
OH (II) în care R., reprezintă un radical benzoil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau trifluorometil, tenoil sau furoil sau un radical R2-0-C0- în care R2 reprezintă un radical alchil conținând 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil conținând 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil conținând 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil conținând 4 până la 6 atomi de carbon, dicicloalchil conținând 7 până la 10
RO 116194 Bl atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomi de halogen și radicali hidroxi, alcoxi, conținând 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1-piperazinil, eventual substituit în poziția -4 cu un radical alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil a cărui 5o porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, un radical cicloalchil conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil conținând 4 până la 6 atomi de carbon, fenil,eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon, un radical ciano, carboxi sau alcoxicarbonil a cărui porțiune 55 alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, un radical fenil sau a- sau β-naftil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 legături ales de preferință dintre radicali furii și tienil, sau un radical heterociclil saturat conținând 4 până la 6 atomi 60 de carbon eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon,
R3 reprezintă un radical alchil cu catenă liniară sau ramificată, conținând 1 până la 8 atomi de carbon alchenil cu catenă liniară sau ramificată conținând 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu catenă liniară sau ramificată conținând 2 până la 8 atomi de 65 carbon, cicloalchil conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil conținând 4 până la 6 atomi de carbon, fenil sau a- sau β- naftil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, 7o alcoxicarbonil, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, sau un heterociclu aromatic având 5 legături și conținând unul sau mai mulți heteroatomi identici sau diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau de sulf și eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, 75 arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, cu mențiunea că, în substituenții radicalilor fenil, a- sau β-naftil și heterociclili aromatici, radicalii alchil și porțiunile alchil ale altor radicali conțin 1 până la 4 atomi de carbon, și că radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil și că 8 o sau R4 reprezintă un atom de hidrogen
R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă, și
R și R5 formează împreună o legătură, sau R4 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical hidroxi sau alcoxi conținând până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alcheniloxi conținând 3 85 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, cicloalchiloxi conținând 3 până la atomi de carbon, cicloalcheniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi a cărui porțiune alcanoil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, aroiloxi a cărui porțiune arii conține 6 până la 10 atomi de carbon cu catenă 90 dreaptă sau ramificată, alchenoiloxi a cărui porțiune alchenoil conține 3 până la 6 atomi
RO 116194 Bl de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alcninoiloxi a cărui porțiune alchinoil conține 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, cicloalcanoiloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiltioacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiloxicarboniloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical carboxi, alchiloxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau N,Ndialchilcarbamoil a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legată un radical heterociclic saturat conținând 5 sau 6 legături și eventual un al doilea heteroatom ales dintre atomi de oxigen, sulf sau azot eventual substituit cu un radical alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau de preferință R4 reprezintă un radical carbamoiloxi, alchilcarbamoiloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoiloxi a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, sau un radical benzoiloxi sau heterociclilcarboniloxi în care porțiunea heterociclică reprezintă un heterociclu aromatic cu 5 sau 6 legături conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre atomi de oxigen, sulf sau azot,
R5 reprezintă un atom de hidrogen, sau R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă, Re reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură.
Invenția de față mai are ca obiect procedeul pentru prepararea taxoidelor cu formula generală structurală I, definite mai sus în care R4 reprezintă un atom de hidrogen, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și R și R5 formează împreună o legătură, sau R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, Re reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură și care constă în aceea că se supune reacției de reducere un compus cu formula generală III:
în care / reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă protectoare a funcției hidroxi sau un radical cu formula generală IV:
RO 116194 Bl 1 NH O
O-Ra (IV]
140 în care R, și R3 sunt definiți mai sus 3 și Ra reprezintă o grupă protectoare a funcției hidroxi, iar X reprezintă, împreună cu atomul de oxigen la care este legat o grupă de pornire aleasă dintre radicali alchilsulfonil conținând 1 până la 4 atomi de carbon eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen, arilsulfonil, a cărui porțiune arii este 145 un radical fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, nitro sau trifluormetil, cu un agent de reducere pentru a se obține un compus cu formula generală V:
în care Zv R, R4, R5, Re și R7 sunt definiți mai sus, sub forma unui amestec al unui compus cu formula generală I în care R4 reprezintă un atom de hidrogern, R6 și R7 160 formează împreună o funcție cetonă, iar R și R5 formează împreună o legătură, cu un compus cu formula generală I în care R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, Re reprezintă un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură, amestec ce se separă prin procedee cunoscute, apoi se înlocuiește eventual grupa protectoare reprezentată de Z, sau Ra cu un atom de hidrogen. 165
Invenția de față se mai referă la un procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I având caracteristicile de mai sus, în care Z are semnificațiile de mai sus, R4 reprezintă un radical alcoxi conținând 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alcheniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau 170 ramificată, cicloalchiloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi a cărui porțiune alcanoil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchenoiloxi a cărui porțiune alchenoil conține 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchinoiloxi a cărui porțiune alchinoil conține 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, 175 cicloalcanoiloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiltioacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiloxicarboniloxi a cărui porțiune alchil conține de la 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul iso sau mai mulți atomi de halogen sau de un radical alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de
RO 116194 Bl carbon, alchiltio conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical carboxi, alchiloxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, sau formează cu atomul de azot de care este legată un radical heterociclic saturat conținând 5 sau 6 legături și eventual un al doilea heteroatom ales dintre atomi de oxigen, sulf sau azot eventual substituit cu un radical alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau de preferință, R4 reprezintă un radical carbamoiloxi, alchilcarbamoiloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, sau dialchilcarbamoiloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical benzoiloxi sau heterociclilcarboniloxi în care porțiunea heterociclică reprezintă un heterociclu aromatic cu 5 sau 6 legături conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre atomi de oxigen, sulf sau azot, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură care constă în reacția dintre un compus cu formula generală IX
R’4-Y (IX) în care R’4 este la fel ca R’4-0 identic cu R4 definit mai sus iar Y reprezintă o grupă de pornire, un compus cu formula generală V
în care Zq este definit mai sus, R4 reprezintă un radical hidroxi, R6 reprezintă un atom de hidrogen iar R și R7 formează împreună o legătură, după care se înlocuiește grupa protectoare reprezentată de Zq sau Ra cu un atom de hidrogen, prin reacția cu un acid mineral într-un alcool alifatic, conținând 1 până la 3 atomi de carbon la o temperatură cuprinsă între -10° și 2O°C sau cu un complex acid fluorhidrictrietilamină, în mediu de solvent organic inert la o temperatură cuprinsă între O°C și 5O°C.
Un alt procedeu conform invenției, pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I definite mai sus, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă, Ra reprezintă un atom de hidrogen, iar R6 și R7 formează împreună o legătură, procedeu care constă în oxidarea compusului cu formula generală V
RO 116194 Bl în care Zq este definit în revendicarea 4, R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen iar R și R7 formează împreună o legătură, după care se înlocuiește eventual grupa protectoare reprezentată de Zq sau Rb cu un atom de hidrogen în condițiile menționate mai sus.
Alt procedeu conform invenției pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I definite mai sus, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II
230
OH (II)
235 și R4, R5 și R6 reprezintă fiecare un atom de hidrogen și R și R7 formează o legătură, constă în transformarea radicalului hidroxi al grupei R4 din compusul cu formula generală V în care Zq este definit mai sus R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 și R6 reprezintă fiecare un atom de hidrogen iar R și R7 formează împreună o legătură, în ditiocarbonat, apoi se reduce compusul obținut cu o hidrură de trialchilstaniu, după care eventual se înlocuiește grupa protectoare reprezentată de Zq sau Ra cu un atom de hidrogen în condițiile menționate mai sus.
Invenția constă, de asemenea, într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I definite mai sus, prin esterificarea unui compus cu formula generală I în care Z reprezintă un atom de hidrogen, cu un acid având formula generală X:
240
245
250
255 (XJ în care, Rg reprezintă un atom de hidrogen și Rq0 reprezintă o grupă protectoare a funcției hidroxi, sau Rg și R10 formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 legături, sau cu un derivat al acestui acid, după care se înlocuiește grupa protectoare cu atomi de hidrogen, reacția decurgând în condiții cunoscute.
Compoziția farmaceutică conform invenției este constituită dintr-un compus cu formula generală I având caracteristicile de mai sus, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili farmaceutic și eventual cu unul sau mai mulți compuși compatibili și activi farmaceutic.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu proprietăți antitumorale și antileucemice îmbunătățite, prezentând o activitate asupra tumorilor care sunt rezistente la Taxol(R) și TaxoteretR1.
Un compus conform invenției, preferat, este compusul în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II, în care Rq reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-0-C0- în care R2 reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical alchil conținând 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil conținând 2 până la 6
260
265
270
RO 116194 Bl atomi de carbon, cicloalchil conținând 3 până la 6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alcoxi, dialchilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino sau trifluormetil sau un radical 2- sau 3-furil 2- sau 3- tienil, sau 2-, 4- sau 5-tiazolil și R4 reprezintă un atom de hidrogen, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și R și R5 formează împreună o legătură, de preferință R4 reprezintă un radical hidroxi, alcoxi conținând 1 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi conținând 1 până la 6 atomi de carbon sau alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură, sau R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă, Rg reprezintă un atom de hidrogen, și R și R7 formează împreună o legătură.
Un alt compus conform invenției preferat este conmpusul în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II în care Rt reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-O-CO- în care R2 reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical izo-butil, izo-butenil, butenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil, R4 reprezintă un atom de hidrogen, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și R și R5 formează împreună o legătură, de preferință R4 reprezintă un radical hidroxi sau un radical metoxi, acetoxi, propanoiloxi sau metoxiacetoxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, RB reprezintă un atom de hidrogen iar R și R7 formează împreună o legătură.
Deci invenția de față se referă la taxoide cu formula generală I
în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formla generală II 1 NH O
OH (II) în care
Rt reprezintă un radical benzoil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau trifluorometil, tenoil sau furoil sau un radical R2-0-C0-în care RP reprezintă un radical alchil conținând 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil conținând 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil conținând 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil conținând 4 până la 6 atomi de carbon, dicicloalchil conținând 7 până la 10 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul
RO 116194 Bl
320 sau mai mulți substituenți aleși dintre atomi de halogen și radicali hidroxi, alcoxi, conținând 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1-piperazinil (eventual substituit în poziția -4 cu un radical alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil a cărui porțiune alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon), cicloalchil conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil conținând 4 până la 6 atomi de carbon, fenil (eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atom de halogen și radicali alchili conținând 1 până la 4 atomi de carbon, sau alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon), ciano, carboxi sau alcoxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, un radical fenil sau a- sau β-naftil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon, sau un radical heterociclic aromatic cu 5 legături ales de preferință dintre radicalii furii și tienil, sau un radical heterociclil saturat, conținând 4 până la 6 atomi de carbon eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon,
R3 reprezintă un radical alchil, cu catenă liniară sau ramificată, conținând 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu catenă liniară sau ramificată conținând 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu catenă liniară sau ramificată conținând 2 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil conținând 4 până la 6 atomi de carbon, fenil sau a- sau β-naftil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, sau un heterociclu aromatic având 5 legături și conținând unul sau mai mulți heteroatomi identici sau diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau de sulf și eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, cu mențiunea că, în substituenții radicalilor fenil, a- sau β-naftil și heterocicli aromatici, radicalii alchil și porțiunile alchil ai altor radicali conțin 1 până la 4 atomi de carbon, radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon, și că radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil,
R4 reprezintă un atom de hidrogen și
R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă, și R și R5 formează împreună o legătură, sau R4 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical hidroxi, sau un radical alcoxi conținând 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alcheniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon în catenă liniară sau ramificată, alchiniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, cicloalchiloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi a cărui porțiune alcanoil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, aroiloxi a cărui porțiune arii conține 6 până la 10 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchenoiloxi a cărui porțiune alchenoil conține 3
325
330
335
340
345
350
355
360
RO 116194 Bl până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchinoiloxi a cărui porțiune alchinoil conține 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, cicloalcanoiloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiltioacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiloxicarboniloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical carboxi, alchiloxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, Nalchilcarbamoil sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot de care este legată un radical heterociclic saturat conținând 5 sau 6 legături și eventual un al doilea heteroatom ales dintre atomi de oxigen, sulf sau de azot eventual substituit cu un radical alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau de preferință R4 reprezintă un radical carbamoiloxi, alchilcarbamoiloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoiloxi a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical benzoiloxi sau heterociclil-carboniloxi în care porțiunea heterociclică reprezintă un heterociclu aromatic cu 5 sau 6 legături conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre atomi de oxigen, de sulf sau de azot, iar R5 reprezintă un atom de hidrogen, sau R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă, și R6 reprezintă un atom de hidrogen și
R și R7 formează împreună o legătură.
De preferință, radicalii arii care pot fi reprezentați de R3 sunt radicali fenil sau asau β-naftil eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen (fluor, clor, brom, iod] și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, arilalchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, cu mențiunea ca radicalii alchil și porțiunile alchil ai altor radicali conțin 1 până la 4 atomi de carbon, că radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon și că radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau βnaftil.
De preferință, radicalii heterociclici pot fi reprezentați de R3 și sunt radicali heterociclici aromatici având 5 legături conținând unul sau mai mulți atomi, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau de sulf, eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen (fluor, crom brom, iod) și radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, arii conținând 6 până la 10 atomi de carbon, alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon, ariloxi conținând 6 până la 10 atomi de carbon, amino, alchilamino conținând 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, acilamino a cărui porțiune acil conține 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxicarbonilamino conținând 1 până la 4 atomi de carbon, acil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, arilcarbonil a cărui porțiune arii conține 6 până la 10 atomi de carbon, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon,
RO 116194 Bl dialchilcarbamoil a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxicarbonil a cărui porțiune alcoxi conține 1 până la 4 atomi de carbon.
Prezenta invenție se referă în mod special compuși cu formula generală I în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II în care R-, reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-0-C0- în care Ra reprezintă un radical terțbutil, R3 reprezintă un radical alchil conținând 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil conținând 2 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil conținând 3 până la 6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici, sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen (fluor, clor), și radicali alchil (metil), alcoxi (metoxi), dialchilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino), alcoxicarbonilamino (terțbutoxicarbonilamino) sau trifluorometil sau un radical 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil, sau 2-, 4- sau 5-tiazolil și R4 reprezintă un atom de hidrogen și R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și R și R5 formează împreună o legătură, R4 reprezintă sau un radical hidroxi, alcoxi conținând 1 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi conținând 1 până la 6 atomi de carbon sau alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon și R5 reprezintă un atom de hidrogen, Re reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură, sau R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă, și R6 reprezintă un atom de hidrogen, și R și R7 formează împreună o legătură.
Prezenta invenție se referă de asemenea în mod special la compuși cu formula generală I în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II în care R., reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-O-CO- în care R2 reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical izo-butil, izo-butenil, butenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil, sau R4 reprezintă un atom de hidrogen, și R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și, R și R5 formează împreună o legătură, R4 reprezintă un radical hidroxi sau un radical metoxi, acetoxi, propanoiloxi sau metoxiacetoxi, iar R5 reprezintă un atom de hidrogen, și R6 reprezintă un atom de hidrogen iar R și R7 formează împreună o legătură.
Compușii cu formula generală I conform invenției în care Z reprezintă un radical cu formula generală I prezintă proprietăți antitumorale și antileucemice remarcabile.
Conform invenției, compușii cu formula generală I, în care R4 sau reprezintă un atom de hidrogen, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și R și R5 formează împreună o legătură, sau R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură, pot fi obținuți prin acțiunea unui agent de reducere asupra unui compus cu formula generală III:
410
415
420
425
430
435
440
445
450 (III) în care / reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă protectoare a funcției hidroxi, sau un radical cu formula generală IV:
RO 116194 Bl în care R8 reprezintă o grupă protectoare a funcției hidroxi, iar X reprezintă, împreună cu atomul de oxigen la care este legat, o grupă de pornire aleasă dintre radicali alchilsulfonil conținând 1 până la 4 atomi de carbon eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen, arilsulfonil a cărui porțiune arii este un radical fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, nitro sau trifluorometil, pentru a se obține un compus cu formula generală V
în care ΖΊ, R, R4, R5, R6 și R7 sunt definiți mai sus, după care se înlocuiesc grupele protectoare reprezentate de Z7 sau R8 cu un atom de hidrogen.
în general, agentul de reducere este ales dintre aluminohidruri sau hidroboruri cum ar fi hidroborurile de metal alcalin sau alcalino-pământos, cum ar fi hidroborura de sodiu, în prezența unui alcool alifatic conținând 1 până la 4 atomi de carbon cum ar fi etanolul, reacția având loc la o temperatură cuprinsă între O și 5O°C, de preferință în jur de 2O°C.
De preferință, grupa protectoare reprezentată de R8 este aleasă dintre grupe care pot fi introduse și eliminate ușor fără să se atingă restul moleculei, cum ar fi radicali sililați ca radicalul trietilsilil. înlocuirea grupei protectoare, cu un atom de hidrogen, atunci când reprezintă un radical sililat, este în general efectuată cu un acid mineral cum ar fi acidul clorhidric, într-un alcool alifatic conținând 1 până la 4 atomi de carbon la o temperatură cuprinsă între -10 și 2O°C, de preferință în jur de O°C sau în prezența unei surse de ioni fluoruri, cum ar fi un complex acid fluorhidric-tiretilamină, în mediu de solvent organic inert cum ar fi o hidrocarbură alifatică halogenată ca diclormetanul, la o temperatură cuprinsă între O și 5O°C, de preferință apropiată de 2O°C.
Conform acestui procedeu, se obține în general un amestec constând dintr-un compus cu formula generală I în care R4 reprezintă un atom de hidrogen, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă, și R și R5 formează împreună o legătură, și un compus cu formula gernerală I în care R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură, compușii fiind separați prin procedee uzuale, cum ar fi cromatografia.
Compusul cu formula generală III poate fi obținut prin acțiunea unui agent de oxidare asupra unui compus cu formula generală VI
(VI)
RO 116194 Bl
505 în care 7_y și X sunt definiți mai sus.
în general, agentul de oxidare este ales dintre agenții care permit oxidarea funcției alcool secundar fără să atingă restul moleculei, ca de exemplu oxigenul, perutenatul de amoniu, bioxidul de mangan, acetatul de cupru sau clorocromatul de piridină. De preferință, se utilizează clorocromatul de piridină, reacția efectuându-se într-un solvent organic cum ar fi hidrocarburile alifatice eventual halogenate ca diclormetanul, la o temperatură cuprinsă între O și 5O°C, de preferință în jur de 25°C.
Compusul cu formula generală VI în care Ty și X sunt definiți mai sus poate fi obținut prin reacția dintre o halogenură de sulfonil și un compus cu formula generală VII
510
515 în care Ζή este definit mai sus
Compusul cu formula generală VI în care X reprezintă, de preferință, un radical trifluormetilsulfonil poate fi obținut prin reacția dintre un derivat al acidului trifluormetansulfonic cum ar fi anhidrida sau N-feniltrifluormetansulfonimida într-un solvent organic inert cum ar fi o hidrocarbură alifatică eventual halogenată ca, diclormetanul, în prezența unei baze organice cum ar fi piridină sau o amină alifatică terțiară cum ar fi trietilamină la o temperatură cuprinsă între -50 și 20°C și un compus cu formula generală VII.
Compusul cu formula generală VII în care 7.y reprezintă un radical cu formula generală IV în care R8 este definit ca mai sus, poate fi obținut prin acțiunea unui agent de sililare asupra unui compus cu formula generală VIII
520
525
530
535 (VIII) în care R-! și R3 sunt definiți ca mai sus.
în general, se utilizează o halogenură de trialchilsilil cum ar fi clorură de trietilsilil, reacția decurgând în mediu de hidrocarbură, eventual halogenată, cum ar fi diclormetanul în prezența unei baze organice, cum ar fi piridină sau o amină alifatică terțiară cum ar fi trietilamină.
Compusul cu formula generală VIII în care R3 reprezintă un radical fenil și R1 reprezintă un radical terț-butil este cunoscut sub numele de docetaxel. Derivații docetaxelului care corespund formulei generale VIII pot fi obținuți în condițiile descrise în cererile internaționale PCT WO 92/09589, WO 93/16060 și WO 94/12484.
540
545
RO 116194 Bl
Compusul cu formula generală VII în care Z1 reprezintă un atom de hidrogen este
10-dezacetilbacatina III care este extrasă în mod cunoscut, din frunzele de tisă (Taxus baccata).
Conform invenției, compușii cu formula generală I în care Z este definit mai sus, R4 reprezintă un radical alcoxi conținând 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă dreaptă sau ramificată, alcheniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă linară sau ramificată, cicloalchiloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi conținând 3 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi a cărui porțiune alcanoil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchenoiloxi a cărui porțiune alchenoil conține 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchinoiloxi a cărui porțiune alchinoil conține 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, cicloalcanoiloxi conținând 1 până la 6 atomi de carbon, alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiltioacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiloxicarbonilloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon în catenă liniară sau ramificată, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi conținând 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio conținând 1 până la 4 atomi de carbon, sau un radical carboxi, alchiloxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, Nalchilcarbamoil sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat un radical heterociclic saturat conținând 5 sau 6 legături și eventual un al doilea heteroatom ales dintre atomi de oxigen, de sulf sau de azot eventual substituiți de un radical alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, de preferință R4 reprezintă un radical carbamoiloxi, alchilcarbamloiloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoiloxi a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical benzoiloxi sau heterociclilcarboniloxi în care porțiunea heterociclică reprezintă un heterociclu aromatic 5 sau 6 legături conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre atomi de oxigen, de sulf sau de azot, R5 reprezintă un atom-de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen, șLR și R7 formează împreună o legătură, pot fi obținuți prin reacția dintre un compus cu formula generală IX
R4-Y (IX) în care R’4 este la fel ca R’4-0 identic cu R4 definit mai sus și Y reprezintă o grupă de pornire cum ar fi un atom de halogen, și un compus cu formula generală V în care ΖΛ este definit mai sus, R4 reprezintă un radical hidroxi, R6 reprezintă un atom de hidrogen iar R și R7 formează împreună o legătură.
în general, reacția dintre compusul cu formula generală IX și compusul cu formula generală V definit mai sus se efectuează după metalarea eventuală a funcției hidroxi la poziția 10 cu o hidrură de metal alcalin sau alcalino-pământos cum ar fi hidrura de sodiu, sau cu o amidură de metal alcalin cum ar fi diizopropilamidura de litiu sau cu alchiluri de metal alcalin cum ar fi n-butillitiu, în mediu de solvent organic cum ar fi dimetilformamidă sau tetrahidrofuranul sau piridină, la o temperatură cuprinsă între □ și 5O°C, după care eventual se înlocuiește grupa protectoare a funcției hidroxi / sau R8 în condițiile descrise anterior.
RO 116194 Bl
Atunci când Zq este diferit de un radical cu formula generală IV este în mod special avantajossă ser efectueze reacția cu un compus cu formula generală V în care Zq reprezintă o grupă protectoare a funcției hidroxi care este, de preferință, un radical 595 trietilsilil. în acest caz, grupa protectoare este introdusă prin reacția dintre o halogenură de trialchilsilil, de preferință clorură de trietilsilil, cu un compus cu formula generală VI în care Zq reprezintă un atom de hidrogen.
Conform invenției, compușii cu formula generală I în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă, R6 reprezintă un 600 atom de hidrogen, și R și R7 formează împreună o legătură, pot fi obținuți prin oxidarea unui compus cu formula generală V în care Zq este definit mai sus, R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen iar R și R7 formează împreună o legătură, după care eventual se înlocuiește grupa protectoare reprezentată de Zq sau R8 cu un atom de hidrogen în condițiile descrise 605 anterior.
în general, oxidarea se efectuează în condițiile descrise anterior pentru oxidarea unui compus cu formula generală VI.
Conform invenției, compușii cu formula generală I în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, R4, R5 și RB reprezintă fiecare un atom de hidrogen și R și R7 610 formează împreună o legătură, pot fi obținuți plecând de la un compus cu formula generală V în care Zq este definit mai sus, R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 și R6 reprezintă fiecare un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură, prin transformarea radicalului hidroxi reprezentat de R4 în ditiocarbonat, după care se reduce compusul obținut cu hidrură de trialchilstaniu cum ar fi hidrură de tributilstaniu, și apoi 615 eventual se înlocuiește grupa protectoare reprezentată de Zq sau R8 cu un atom de hidrogen în condițiile descrise anterior.
Compușii cu formula generală I pot fi, de asemenea, obținuți conform invenției, prin esterificarea unui compus cu formula generală I în care Z reprezintă un atom de hidrogen cu un acid cu formula generală X 620
(X)
625 în care, sau Rg reprezintă un atom de hidrogen și R10 reprezintă o grupă protectoare a funcției hidroxi, sau Rg și R10 formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 legături, sau cu un derivat al acestui acid, după care se înlocuiește grupa protectoare cu atomi de hidrogen. 630
Condițiile de esterificare și de înlocuire a grupelor protectoare sunt identice celor descrise, de exemplu, în cererile internaționale PCT WO 92/09589, WO 93/16060 și WO 94/12484.
Compușii cu formula generală I conform invenției obținuți prin procedeele conform invenției pot fi purificați conform metodelor cunoscute cum ar fi cristalizarea sau 635 cromatografia.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției:
RO 116194 Bl
Exemplul 1. La o soluție constând din 0,65 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi Ιβ-hidroxi 9,10dioxo 7p-trifluormetansulfoniloxi 11-taxan 13a-il în 6,5 cm3 etanol absolut, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 2O°C, se adaugă 117 mg borohidrură de sodiu. După menținerea timp de 5 min, la o temperatură în jur de 2O°C, amestecul de reacție se diluează cu 50 cm3 de acetat de etil. Faza organică se spală de trei ori cu 10 cm3 de apă distilată, apoi de două ori cu 10 cm3 de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticla iritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 600 mg spumă albă care se combină cu 113 mg dintr-un același amestec brut obținut, plecând de la 500 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R.3SJpropionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχί Ιβ-hidroxi 9,10-dioxo 7βtrifluormetansulfoniloxi 11-taxan 13a-ilîn aceleași condiții. Purificarea se efectuează prin cromatografie la presiune atmosferică pe 100 g de silice (0,063-0,2 mm) conținute întro coloană cu diametrul de 3,5 cm, eluând cu un amestec de acetat de etil-diclormetan (gradient de eluare de 2-98 până la 12-85 în volum) culegând fracțiuni de 20 cm3. Fracțiunile care nu conțin decât compușii căutați sunt reunite și concentrate pe uscat sub presiune redusă (2,7 kPa) la 40°C timp de două ore. Se obțin astfel 153 mg de 3terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi 7a,1Oa-epoxi 9 oxo 11-taxan 13a-il sub forma unei spume albe și 384 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4aacetoxi 2a-benzoiloxci 5β,2Ο-βροχϊ 1 β, 10β-dihidroxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13a-il sub forma unei spume albe.
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4aacetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi 7a,1Oa-epoxi 9-oxo 11-taxan 13a-il prezintă caracteristicile următoare:
-spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,34 și 0,41 (2 mts, 6H: CH2 a trietilsilil în 2'); 0,77 (t, J=7,5, 9H:CH3 a trietilsilil în 2'); 1,23 (s, 3H: CH3); 1,38 (s, 3H:CH3); 1,40(s,9H: CtCHgJg); 1,82(s,3H:CH3); 1,9O(s,3H:CH3); 1,93(s,1H: OH în 1); de la 2,15 la 2,40 (mt, 2H:CH2în 14); de la 2,15 la 2,40 și 2,48 (2 mts, 1H fiecare: CH2în 6); 2,48 (s,3H:C0CH3); 3,70 (d,J=8, 1H: Hîn 7); 4,25 și 4,32 (2 d, J = 8, 1H fiecare: CH2 în 20); 4,58 (d, J = 7, 1H: H în 3Ț;-4,59 (s mare, 1H:Hîn 2'); 4,86 (mt, 1H:Hîn 10); 5,11 (d, J = 5, 1H:Hîn 5); 5,32 (d mare, J = 10, 1H:Hîn 3'); 5,56 (d, J = 10, 1H: CONH); 5,62 (d, J = 7,1H: Hîn 2); 6,34 (t mare, J = 9, 1H: H în 13); de la 7,25 la 7,45 (mt, 5H: H aromatici în 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H: 0C0CgH5 H în para); 8,13 (d, J = 7,5, 2H: OCOCgHș H în orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4aacetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ 1 β, 10β-dihidroxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13a-il prezintă caracteristicile următoare:
-spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,33 și
0,40 (2 mts, 6H: CH2 a trietilsilil în 2'); 0,75 (t, J = 7,5, 9H:CH3 a trietilsilil în 2'); 1,13 (s, 3H: CH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,37(s,9H): C(CH3)3); 1,75(s,3H:CH3); 1,85(s,1H:0H în 1); 2,04(s,3H: CH3); 2,23 și de la 2,30 la 2,50 (respectiv dd și mt, J = 15 și 8, 1H fiecare: CH2în 14); de la 2,30 la 2,50 (mt, 2H: CH2în 6); 2,48 (s, 3H: C0CH3); 2,55
RO 116194 Bl
685 (d,J = 7, 1H: OH în 10); 4,05 și 4,29 (2 d, J = 7,5, 1H fiecare: CH2în 20); 4,17 (d, J = 6, 1H: H în 3); 4,60 (s mare, 1H:H în 2'); de la 4,75 la 4,90 (mt, 3H:H în 7) - H în 9 și H în 10); 4,97 (s mare, 1H: Hîn 5); 5,33 (d mare, J = 10, 1H: H în 3'); 5,54 (d, J = 10, 1H: CONH); 5,80 (d, J = 6,1H: Hîn 2); 6,18 (t mare, J = 8, 1H: Hîn 13); de la 7,25 la 7,45 (mt, 5H: H aromatic în 3*); 7,49 (t, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H: 0C0C6H5 H în para); 8,15 (d, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
O soluție constând din 126 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ,ΙΟβ-dihidroxi 7a,9a-epoxi
11-taxan 13a-il în 1,7 cm3 de etanol clorhidric 0,1N se agită sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 0°C, timp de o oră. Amestecul de reacție se diluează apoi cu 20 cm3 de diclormetan. Faza organică se spală de două ori cu 5 cm3 de apă distilată, apoi de două ori cu 5 cm3 soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă fritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 130 mg de spumă ivorie care se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire [12 plăci preparative Merck, Kiselgel 60F254: 20 x 20 cm; grosime 0,25 mm; depunere în soluție în diclormetan] eluând de două ori cu un amestec metanol-diclormetan (5-95 în volum). După eluarea zonei, ce corespunde compusului căutat cu un amestec de metanol-diclormetan (15-85 în volum), filtrarea pe sticlă fritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 22,6 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 3fenil 2-hidroxi (2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ,ΙΟβ-dihidroxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13a-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt următoarele:
- spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; la o temperatură de 167,2°C (333°K), δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,14 (s,3H: CH3);1,25 (s, 3H: CH3); 1,40 (s, 9H: C(CH3)3); 1,74 (s, 3H): CH3); 1,86 (s, 1H:0H în 1): 1,95 (s, 3H:CH3); de la 2,15 la 2,45 (mt, 4H:CH2 în 14 și CH2 în 6); 2,33 (s, 3H:C0CH3); 2,50 (mf, 1Η.ΌΗ în 10): 3,67(mf, 1H:0Hîn 2'); 4,06 și 4,27 (2 d, J = 7,5, 1H fiecare: CH2în 20); 4,17 (d, J = 6, 1H: H în 3); 4,65 (mt, 1H: H în 2'); de la 4,75 la 4,90 (mt, 3H: H în 7 - H în 9 și H în 10); 4,93 (s mare, 1H: H în 5); 5,30 (d mare, J = 10; 1H: H în 3'); 5,50 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.7S(d, J = 6, 1H: Hîn 2); 6,06 (t mare, J = 9, 1H:..Hîn 13); 7,30 (t, J = 7,5, 1H: H în para al aromaticului din 3']; 7,38 (t, J = 7,5, 2H: H în meta al aromaticului din 3'); 7,44 (d. J = 7, 2H: H în orto al aromaticului din 3'); 7,49 (t, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în meta); 7,61 (t, J = 7,5, 1H: OCOCgHg H în para); 8,13 (d, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4aacetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχϊ Ιβ-hidroxi 9,10-dioxo /β-ίπίΙυοΓΓΠθίθηευΙίοηίΙοχί 11taxan 13a-il se prepară în modul următor:
La o suspensie constând din 1,87 3-terț-butoxiarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-θροχΐ Ιβ,ΙΟβ-dihidroxi 9-oxo 7βtrifluormetansulfoniloxi 11-taxan 13a-il și 4 g de sită moleculară 4 Â activată în 10 cm3 de diclormetan anhidru, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de
20°C, se adaugă rapid 1,91 g de clorocromat de piridină. Amestecul de reacție se agită timp de 20 h la o temperatură în jur de 20°C, apoi se purifică direct prin depunere pe
690
695
700
705
710
715
720
725
RO 116194 Bl o coloană de cromatografie la presiune atmosferică, ce conține 200 g de silice (0,063 0,2 mm; coloană de 3,5 cm în diametru] eluând numai cu diclormetan apoi cu un amestec metanol-diclormetan (0,5-99,5 în volum] culegând fracțiuni de 15 cm3. Fracțiunile care nu conțin decât compusul căutat sunt reunite și concentrate sub presiune redusă (2,7 kPa) la 40°C timp de 2 h. Se obțin astfel 1,16 g de 3-terțbutoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R, 3S]-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi ip-hidroxi-9,1O-dioxo 7p-trifluormetansulfoniloxi 11-taxan 13a-il sub forma unei spume galben pal ale cărei caracteristici sunt următoarele:
- spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 0,42(mt, 6H: CH2 a trietilsilil în 2']; 0,81 (t, J = 7,5, 9H:CH3 a trietilsilil în 2']; 1,26 (s, 3H: CH3); 1,35 (s, 3H: CH3): 1,37(s,9H): C(CH3]3); 1,93(s,3H:CH3]; 2,01 (s,3H: CH3); 2,23 și 2,43 (2 dd, J = 15 și 9, 1H fiecare: CH2în 14); 2,36 și 2,89 (2 mt, 1H fiecare: CH2 în 6); 2,57 (s, 3H: C0CH3); 3,82 (d,J = 7, 1H: Hîn 3]; 4,23 și 4,42 (2 d, J = 8,5, 1H fiecare: CH2 în 20); 4,58 (s mare, 1H: H în 2'); 4,95 (d mare, J = 9,5, 1H: H în 5);
5,28 (dd, J = 10 și 7,5, 1H: Hîn 7); 5,30 (d mare, J = 10, 1H; Hîn 3’]; 5,52 (d, J = 10, 1H: CONH); 5,87 (d, J = 7, 1H: Hîn 2); 6,28 (t mare, J = 9, 1J: Hîn 13); de la 7,25 la 7,45 (mt, 5H: H aromatici în 3'); 7,55 (t, J = 7,5, 2H; 0C0C6H5 H în meta); 7,67 (t, J = 7,5, 1H: 0C0C6H5 H în para); 8,13 (d, J = 7,5, Hz, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S]-propionat de 4aacetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi 1 p-1 Op-dihidroxi 9-oxo 7p-trifluormetan-sulfoniloxi 11taxan 13a-il se prepară în modul următor:
La o suspensie de 8,85 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R, 3S]-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi ip,7p,1Op-trihidroxi 9-oxo 11-taxan 13a-il și 2 g de sită moleculară 4 Â activată în 50 cm3 diclormetan anhidru și 3,9 cm3 de piridină anhidră, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de -30°C se adaugă, prin picurare, o soluție de 3,2 cm3 de anhidridă trifluormetansulfonică în 3 cm3 de diclormetan anhidru. Amestecul de reacție se agită timp de 5 min la -35°C, apoi timp de 1 h la o temperatură în jur de 0°C. Apoi se răcește la o temperatură în jur de -10°C, se adaugă 6 cm3 de apă distilată. Se filtrează pe sticlă fritată căptușită cu celită, se clătește sticla fritată cu 20 cm3 amestec acetat de etil-diclormetan (50-50 în volum] și se decantează faza ocganică.se spală de două ori cu 10 cm3 de apă distilată, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă fritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa] la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 11,3 g spumă portocalie care se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 800 g de silice (0,063-0,2 mm) conținute într-o coloană de 7 cm în diametru și se eluează cu un amestec metanol-diclormetan (1-99 apoi 2-98 în volum] culegând fracțiuni de 60 cm3. Fracțiunile care conțin doar compusul căutat sunt reunite și concentrate pe uscat sub presiune redusă (2,7 kPa) la 40°C timp de două ore. Se obțin astfel 9,55 g de 3-terțbutoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R, 3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ,ΙΟβ-dihidroxi 9-oxo 7p-trifluormetansulfoniloxi 11-taxan 13a-ilîn amestec. Acest amestec se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 700 g de silice (0,063-0,2] conținute într-o coloană de 6 cm în diametru eluând numai cu diclormetan, apoi cu un amestec acetat de etil-diclormetan (5-95 în volum) și culegând fracțiuni de 60 cm3. Fracțiunile care conțin doar compusul căutat se reunesc și se concentrează pe
RO 116194 Bl
775 uscat sub presiune redusă (0,27 kPa) la 40°C timp de două ore. Se obțin astfel 4,09 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi 2abenzoiloxi 5β,2Ο-βροχϊ Ιβ,ΙΟβ-dihidroxi 9-oxo 7p-trifluormetansulfoniloxi 11-taxan 13a-il sub forma unei spume galben pal ale cărei caracteristici sunt următoarele: -spectru RMN 1H (300 MHz; CDCI3; δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,38(mts, 6H: CH2 a trietilsilil în 2'); 0,79 (t, J = 7,5, 9H:CH3 a trietilsilil în 2'); 1,14 (s, 3H: CH3):
1,28 (s, 3H: CH3); 1,38(s,9H:C(CH3)3); 1,74 (s,1H OH în 1); 1,94 (s,3H: CH3); 1,98 (s, 3H: CH3); 2,20 și 2,37 (2 dd, J = 16 și 9, 1H fiecare: CH2în 14); de la 2,25 la 2,40 și 2,84 (2 mt, 1H fiecare: CH2în 6); 2,55 (s, 3H: C0CH3); 4,02 (s mare, 1H: OH în 10), 4,04 (d, J = 7 Hz, 1H: H în 3); 4,24 și 4,38 (2 d, J = 8,5 1H fiecare: CH2 în 20); 4,54 (s mare, 1H: H în 2'); 4,96 (d mare, J = 9,5, 1H: H în 5); 5,28 (d mare, J = 10, 1H: Hîn 3'); 5,38 (s mare, 1H: Hîn 10); 5,44 (dd, J= 10et7,5, 1H: Hîn7); 5,52 (d, J = 10, 1H: CONH); 5,74 (d, J = 7.1H: Hîn 2); 6,34 (t mare, J = 9, 1H: H în 13); de la 7,25 la 7,40 (mt, 5H: H aromatici în 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H: 0C0C6H5 H în para); 8,12 (d, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4aacetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-εροχΐ ip-7p,1Qp-trihidroxi 9-oxo 11-taxan 13a-il poate fi preparat în modul următor:
La o soluție constând din 8,6 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2hidroxi(2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-εροχϊ 1β,7β,1Oβ-trihidroxi 9oxo 11-taxan 13a-il în 40 cm3 de diclormetan anhidru și 8,6 cm3 de piridină anhidră, la o temperatură în jur de 20°C, sub o atmosferă inertă de argon, se adaugă picătură cu picătură 8,05 cm3 de clorură de trietilsilil. Amestecul de reacție se agită, la o temperatură în jur de 20°C, timp de două ore, apoi se adaugă 300 cm3 diclormetan. Faza organică se spală de două ori cu 50 cm3 de apă distilată, cu 50 cm3 soluție apoasă de acid clorhidric 0,1 N, cu 50 cm3 de apă distilată, apoi cu 50 cm3 soluție apoasă saturată în clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 14,2 g spumă albă care se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 800 g de silice (0,063 - 0,2 mm) conținute într-o coloană de 7 cm în diametru, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (2-98 în volum) și culegând fracțiuni de 30 cm3. Fracțiunile care conțin doar compusul căutat se reunesc și se concentrează pe uscat sub presiune redusă (2,7 kPa) la 4O°C timp de două ore. Se obțin astfel 8,85 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R, 3S)-propionat de 4aacetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ 1 β,7β, 10β-trihidroxi 9-oxo 11-taxan 13a-il sub forma unei spume albe.
Exemplul 2. La o soluție constând din 200 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχί Ιβ,ΙΟβ-dihidroxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13a-il în 2 cm3 piridină anhidră, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 20°C, se adaugă 0,0125 cm3 de anhidridă acetică, apoi 13,5 mg de N,N’-dimetilamino-4-piridină. După 30 de min la o temperatură în jur de 20°C, amestecul de reacție se diluează cu 40 cm3 de acetat de etil. Faza organică se spală de două ori cu 6 cm3 de apă distilată, apoi 6 cm3 soluție saturată în clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată și se concentrează
780
785
790
795
800
805
810
815
RO 116194 Bl sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 237,4 mg spumă galben pal, care se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 20 g silice (0,063-0,2 mm] conținute într-o coloană de 2,5 cm în diametru eluând cu un amestec acetat de etil-diclormetan (gradient de eluare de 2-98 până la 10-90 în volum] culegând fracțiuni de 10 cm3. Fracțiunile care conțin doar compusul căutat se reunesc și se concentrează pe uscat la sub presiune redusă (2,7 kPa] la 40°C timp de două ore. Se obțin astfel 184,8 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S)propionat de 4a,1Op-diacetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13a-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt următoarele:
- spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,34 și 0,40 (2 mt, 6H: CH2 a trietilsilil în 2'); 0,76 (t, J = 7,5, 9H:CH3 a trietilsilil în 2'); 1,26 (s, 3H: CH3); 1,28 (s, 3H: CH3); 1,38(s,9H: C(CH3)3); 1,72(s,3H: CH3); 1,88(s,1H:0H în 1); 2,01 (s, 3H: CH3); 2,14 (s, 3H: C0CH3); 2,23 și de la 2,30 la 2,45; (respectiv dd și mt, J = 15 et 9, 1H fiecare: CH2 în 14); 2,39 (mt, 2H: CH2 în 6); 2,48 (s, 3H: C0CH3); 4,05 și 4,30 (2 d, J = 7,5, 1H fiecare: CH2în 20); 4,13 (d, J = 6, 1H: H în 3); 4,62 (s mare, 1H: Hîn 2'); 4,80(t, J = 7,5, 1H: Hîn 7); 4,88 (d, J = 6, 1H: Hîn 9); 4,98 (s mare, 1H: Hîn 5); 5,34 (d mare, J = 10, 1H: Hîn 3'); 5,54(d, J = 10, 1H: CONH); 5,71 (d, J = 6, 1H: Hîn 10); 5,83 (d, J = 6,1H: Hîn 2); 6,10 (t mare, J = 9, 1H: H în 13); de la 7,25 la 7,45 (mt, 5H: H aromatici în 3'); 7,48 (t, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 Hîn meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H: 0000θΗ5 Hîn para); 8,15 (d, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
La o soluție constând din 180 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R, 3S)-propionat de 4a,10p-diacetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi Ιβ-hidroxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13<x-il în 1 cm3 diclormetan anhidru, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 20°C, se adaugă, picătură cu picătură 0,93 cm3 de complex acid fluorhidric-trietilamină (SHF.EtgN). După menținerea timp de 7,5 ore la o temperatură în jur de 20°C, amestecul de reacție se diluează cu 30 cm3 acetat de etil și 8 cm3 dintr-o soluție apoasă saturată în carbonat acid de sodiu. După decantare, faza organică se spală în clorură de sodiu de două ori cu 8 cm3 de apă distilată, apoi cu 8 cm3 dintr-o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură înjur de 40°C. Se obțin astfel 167,5 mg spumă albă care se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire de silice [9 plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254; 20 x 20; grosime 0,5 mm; depunere în soluție de diclormetan], eluând cu un amestec metanol-diclormetan (4-96 în volum). După eluarea zonei care corespunde compusului căutat cu un amestec metanol-diclormetan (15-85 în volum), filtrarea pe sticlă iritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 143,6 mg 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-hidroxi (2R,3S)propionat de 4α,1Οβ4ϋ3θθίοχΐ 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13oc-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt:
- spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,24 (s, 3H: CH3); 1,32 (s, 3H: CH3); 1,41 (s, 9H: C(CH3t); 1,68 (s, 3H: CHj); 1,91 (s, 1H: OH în 1); 1,92 (s, 3H: CH3); 2,12 (s, 3H: C0CH3); 2,21 și de la 2,25 la 2,55 (respectiv dd și mt, J = 15 și 8, 1H fiecare: CH2în 14); de la 2,25 la 2,55 (mt, 2H: CH26); 2,31 (s,3H: C0CH3); 3,43 (mf, 1H: OH în 2’); 4,03 și 4,30 (2 d, J = 8, 1H fiecare: CH2în
RO 116194 Bl
20); 4,13 (d, J = 6,1H: H în 3); 4,65 (mt, 1H: H în 2'); 4,82 (dd, j = 8,5 et 5,5, 1H: H în 7); 4,86 (d, J = 6, 1H: H în 9); 4,93 (s mare, 1H: H în 5); 5,34 (d mare, J = 10,1H:H în 3’); 5,54 (d, J = 10, 1H: CONH); 5,65 (d, j = 6, 1H: H în 10); 5,83 (d, J 865 = 6,1H: H în 2); 6,03 (t mare, J = 8, 1 Η: H în 13); 7,30 (t, J = 7,5, 1H: H în para al aromaticului din 3'); 7,38 (t, J = 7,5, 2H; H în meta al aromaticului din 3'); 7,43 (d, J = 7,5, 2H: H în orto al aromaticului din 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H; 0C0C6H5 H în para); 8,13 (d, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
Exemplul 3. La o soluție constând din 149 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 3- 870 fenil 2-trietilsililoxi (2R, 3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi Ιβ-hidroxi 7a,1Oa-epoxi 9-oxo 11-taxan 13a-il, obținut în exemplul 1, în 1,5 cm3 de diclormetan anhidru, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 20°C, se adaugă în picătură 0,805 cm3 complex acid fluorhidric-trietilamină (SHF.EtgN). După o oră la o temperatură în jur de 20°C, amestecul de reacție se diluează cu 50 cm3 de diclormetan, 875 apoi se adaugă 5 cm3 dintr-o soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu și 5 cm3 de apă distilată. După decantare, faza organică se spală de trei ori cu 8 cm3 de apă distilată, apoi cu 8 cm3 dintr-o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă fritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 133,2 mg dintr-o spumă 880 galben pal care se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire de silice [ 10 plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; grosime 0,5 mm; depozit în soluție în diclormetan], eluând cu un amestec metanol-diclormetan (5-95 în volum). După eluarea zonei corespunzătoare compusului căutat, cu un amestec metanol-diclormetan, (15-85 în volum), filtrarea pe sticlă fritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune 8 85 redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 114,2 mg de 3-terțbutoxicarbonilamino 3-fenil 2-hidroxi (2R,3S]-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β, 20epoxi Ιβ-hidroxi 7a, 1Oa-epoxi 9-oxo 11-taxan 13a-il sub forma unei spume albe care se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire de silice [8 plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grosime 0,5 mm; depunere în soluție în 890 diclormetan], eluând cu un amestec metanol-diclormetan (2-98 în volum). După eluarea zonei care corespunde produsului căutat, cu un amestec metanol-diclormetan (15-85 în volum), filtrarea pe sticlă fritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa] la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 92,8 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 3fenil 2-hidroxi (2R, 3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi 895 7α, 1Oa-epoxi 9-oxo 11-taxan 13a-il sub forma unei spume ale cărei caracteristici sunt următoarele:
- spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; la o temperatură de 167,2°C (333ΟΚ) δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,23 (s, 3H: CH3); 1,33 (s, 3H: CH3); 1,41 (s, 9H: C(CH3)3); 1,78 (s, 3H: CH3); 1,83 (s, 3H: CH3); 1,88 (s, 1H: OH în 1); 2,12 și 2,35 (2 900 dd, J = 15 și 8, 1H fiecare: CH2în 14); 2,28 (s,3H: C0CH3); 2,33 și 2,43 (2 dd, H în
7); 3,85(mf, 1H: OH în 2'); 4,28 (AB limită, J = 8, 2H: CH2în 20); 4,52 (d, J = 6,5, 1H: Hîn 3); 4,63 (mt, 1H: Hîn 2'); 4,83 (mt, 1H: Hîn 10); 5,06 (d, J = 5, 1H: Hîn 5); 5,30 (d mare, J = 10.1H; Hîn 3'); 5,53 (d, J = 10, 1H: CONH); 5,59 (d, J = 6,5,
1H: H în 2); 6,22(t mare, J = 8, 1H: H în 13); 7,30 (t, J = 7,5, 1H: H în para al 905 aromaticului din 3'); 7,37 (t, J = 7,5, 2H: H în meta al aromaticului din 3'); 7,44 (d, J = 7,5, 2H; H în orto al aromaticului din 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H; 0C0C6H5 H în meta);
7,61 (t, J = 7,5, 1H: 0C0C6H5 H în para); 8,09 (d, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
RO 116194 Bl
Exemplul 4. La o soluție constând din 10 mg de 3-terțbutoxi-carbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R, 3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi 1 β, 10β-dihidroxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13oc-il în 0,1 cm3 iodură de metil, și 0,01 cm3 dimetilformamidă anhidră, sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 2O°C, se adaugă 1 mg de hidrură de sodiu 50% în ulei. După menținerea timp de 12 min, la o temperatură în jur de 2O°C, amestecul brut de reacție se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire de silice [1 placă preparativă Merck, Kieselgel 6OF254; 20 x 20 cm; grosime 0,5 mm; depunere în soluție în diclormetan], eluând cu un amestec metanol-diclormetan (3-97 în volum). După eluarea zonei, care corespunde compusului căutat, cu un amestec metanol-diclormetan (15-85 în volum), filtrarea pe bumbac, evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 4,7 mg de 3-terțbutoxicarbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R,3S]-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi Ιβ-hidroxi ΙΟβ-metoxi 7a,9a-epoxi 11-taxan 13oc-il sub forma unui lac alb.
La o soluție constând din 4 mg de 3-terț-butoxi-carbonilamino 3-fenil 2-trietilsililoxi (2R, 3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχί Ιβ-hidroxi ΙΟβ-metoxi 7α,9αepoxi 11-taxan 13a-il în 0,1 cm3 diclormetan anhidru, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 2O°C, se adaugă în picătură 0,01 mg cm3 complex acid fluorhidric-trietilamină (SHF.EtgN). După menținerea timp de 35 de min la o temperatură în jur de 2D°C, amestecul brut de reacție se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire de silice [1 placă preparativă Merck, Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; grosime 0,5 mm; depunere a amestecului brut de reacție], eluând cu un amestec metanol-diclormetan (4-96 în volum). După eluarea zonei care corespunde compusului căutat cu un amestec metanol-diclormetan (15-85 în volum), filtrarea pe bumbac, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 3,3 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R.3S)propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi ΙΟβ-metoxi 7a,9a-epoxi 11taxan 13a-il sub forma unui lac alb ale cărui caracteristici sunt următoarele.
- spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; la o temperatură de 167,2°C (333ΟΚ), δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,17 (s, 3H: CH3); 1,22 (s, 3H: CH3); 1,41 (s, 9H: C(CH3)3); 1,67 (s, 3H: CH3); 1,94 (s, 1H: OH în 1); 2,00 (s, 3H: CHJ; 2,23 și 2,41 (2 dd, respectiv J=15și8etJ=15și10, 1H fiecare: CH2în 14); de la 2,20 la 2,40 (rnt,- 2H: CH2în 6); 2,31 (s, 3H: C0CH3); 3,33 (s, 3H: 0CH3); 4,03 (mf, 1H: OH în 2'); 4,03 și 4,31 (2 d, J = 7,5, 1H fiecare: CH2 în 20); 4,13 (d, j = 6,5 1 Η: H în 3); 4,29 (d, J = 7, 1H: Hîn 9); 4,67 (mt, 1H; Hîn 2'); 4,77 (dd, J = 8,5 și 5,5, 1H: Hîn 7); 4,90 (d, J = 7.1H: Hîn 10); 4,93 (s mare, 1H: Hîn 5); 5,37 (d mare, J = 10,1H: H în 3'); 5,61 (d, J = 10, 1H: CONH); 5,81 (d, J = 6,5, 1H: Hîn 2); 6,06 (mt, 1H: Hîn 13); 7,30 (t, J = 7,5, 1H: H în para al aromaticului din 3*); 7,38 (t, J = 7,5, 2H: H în meta al aromaticului din 3'); 7,46 (d, J = 7,5, 2H: H în orto al aromaticului din 3'); 7,49 (t, J = 7,5, 2H: 0C0CBH5 H în meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H: 0C0C6H5 H în para); 8,13 (d, J = 7,5, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
Exemplul 5. Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-hidroxi (2R,3SJpropionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,20-θροχί Ιβ-hidroxi 7a,9a-oxa 10-propanoiloxi
-taxan 13a-il se prepară în modul următor:
La o soluție constând din 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil)4-fenil 1,3oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-εροχί Ιβ-hidroxi
7a,9a-oxa 10β-propanoiloxi 11-taxan 13a-il în 0,5 cm3 de acetat de etil, menținută la o
RO 116194 Bl
955 temperatură în jur de 2O°C, se adaugă 0,0053 cm3 de acid clorhidric concentrat (36%, d = 1,18). După menținerea timp de 2 h la o temperatură în jur de 20°C, amestecul brut de reacție se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire de silice: 1 placă preparativă Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, grosime 1 mm, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (5-95 în volum). După eluarea zonei care corespunde compusului căutat, cu un amestec metanol-diclormetan (15-85 în volum), filtrarea pe sticlă iritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 21 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-hidroxi (2R, 3S)propionatde 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5p,2O-epoxi 1p-hidroxi7a,9a-oxa 10β propanoiloxi 11-taxan 13oc-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt următoarele: Spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm): 1,18 (t,J = 7,5 Hz, 3H: CH3 al etilului); 1,26 (s, 3H: CH3); 1,33 (s, 3H: CH3); 1,41(s,9H): C(CH3]3); 1,69(s,3H:CH3); 1,92(s,3H: CH3); 2,23 și de la 2,25 la 2,50(respectiv dd și mt, J = 16 și 8 Hz, 1H fiecare: CH2 14); de la 2,25 la 2,50 (mt, 4H: CH2 6 și 0C0CH2 etil); 2,33 (s, 3H: C0CH3); 3,97 (s mare, 1H: OH în 2'); 4,03 și 4,31 (2 d, J = 8 Hz, 1H fiecare: CH22O): 4,13 (d,J = 6 Hz, 1H: H 3): 4,68 (mt, 1H: H 2'); 4,84 (dd, J = 8,5 și 5,5 Hz, 1H: H 7); 4,88 (d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4,96 (s mare, 1H: H 5); 5,35 (d mare, J = 10 Hz, 1H: H 3'; 5,58 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH); 5,69 și 5,85 (2 d, J = 6 Hz, 1H fiecare: H 2 și H 10), 6,05 (t mare, J = 8 Hz, 1H: H 13); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H în para aromaticului din 3'); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H H în meta al aromaticului din 3'); 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H: H în orto al aromaticului din 3'); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H: 0C0C6H5 H meta); 7,53 (t, J = 7,5, Hz, 1H: OCOC6H5 H în para); 8,13 (d, J = 7,5, Hz, 2H: 0C0C6H5 H în orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil)-4-fenil 1,3-oxazolidină 5carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχί Ιβ-hidroxi 7a,9a-oxa 10βpropanoiloxi 11 -taxan 13a-il se prepară în modul următor:
La o soluție constând din 100 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat(2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-εροχΐ 1 β,ΙΟβ-dihidroxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13<x-il în 1 cm3 piridină anhidră, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 20°C, se adaugă succesiv 20 mg N,N'dimetilamino-4 piridină, apoi 0,042 cm3 de anhidridă propionică. După 2 h de menținere la o temperatură în jur de 20°C, amestecul de reacție se diluează cu 5 cm3 diclormetan și 2 cm3 apă distilată. După decantare, faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obține astfel un ulei incolor care se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire: 3 plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, grosime 1 mm, depunere în soluție într-un volum minim de diclormetan eluând cu un amestec metanol-diclormetan (5-95 în volum). După eluarea zonei care corespunde compusului căutat, cu un amestec metanol-diclormetan (15-85 în volum),filtrarea pe sticlă fritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 51 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4metoxi fenil) 1,3-oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,20epoxi Ιβ-hidroxi 7a,9cc-oxa 10β-propanoiloxi 11 taxan 13a-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt următoarele:
960
965
970
975
980
985
990
995
RO 116194 Bl
Spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm; 1,04 (t, J = 7,5 Hz
3H: CH3 al etilului); 1,05 (s, 9H: C(CH3)3); 1,24(s,6H:CH3); 1,63(s,3H: CH3);1,70(s, 3H: CH3); 1,8O(s, 3H: C0CH3); 2,10 și de la 2,15 la 2,55(respectiv dd și mt, J = 16 și 8 Hz, 1H fiecare: CH2 14]; de la 2,15 la 2,55 (mt, 4H: CH2 6 și 0C0CH2 etil); 3,80 (s, 3H: ArOCHg); 3,92 și 4,22 (2 d, J = 8 Hz, 1H fiecare: CH220); 4,02 (d, J = 6 Hz, 1H: H 3); 4,62 (d, J = 5 Hz, 1H: H 2’); 4,73 (dd, J = 8 și 7,5 Hz, 1H: H7); 4,78 (d, J = 6Hz, 1H: H 9); 4,88 (s mare, 1H: H 5]; 5,35 (d mare, J = 10 Hz, 1H: H 3'; 5,63 și 5,75 (2 d, J = 6 Hz, 1H fiecare: H 2 și H 10], 5,93 (t mare, J = 8 Hz, 1H: H 13]; 6,30 (s mare, 1H: H 5']; 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromatici în orto al 0CH3]; de la 7,25 la 7,50 (mt, 9H: H aromatic în 3'- H aromatic în meta al 0CH3 și 0C0C6H5 H meta); 7,58 (t, J = 7,5, Hz, 1H: 0C0C6H5 H în para); 8,03 (d, J = 7,5, Hz, 2H: 0C0C6H5 H orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil)- fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχί 1 β,ΙΟβ-dihidroxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13a-il poate fi obținut în modul următor:
La o soluție constând din 1,1 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil] 4fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat(2R,4S,5R] de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχϊ 1βhidroxi 9,10-dioxo /β-ϋπίΙυοΓΓηβίβηευΙίοηθί 11-taxan 13cc-il în 30 cm3 etanol absolut, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de O°C, se adaugă 60 mg de borohidrură de sodiu. După menținerea timp de 1 h la o temperatură în jur de O°C, amestecul de reacție se diluează cu 100 cm3 acetat de etil. Faza organică se spală cu 50 cm3 de apă distilată, apoi se spală de două ori cu 25 cm3 dintr-o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 1,04 g spumă galben pal care se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 50 g de silice (0,063 - 0,2 mm) conținute într-o coloană de 2,5 cm în diametru, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (2-98 în volum) culegându-se fracțiuni de 20 cm3. Fracțiunile care conțin doar compusul căutat se reunesc și se concentrează pe uscat sub presiune redusă (2,7 kPa] la 4O°C timp de două ore. Se obțin astfel 230 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazolidină 5carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ 1 β, 10β-dihidroxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13ot-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt următoarele: Spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm]: 1,05 (s, 9H: C(CH3)3); 1,10(s,3H: CH3); 1,25(s,3H: CH3); 1,58 (s. 3H: CH3); 1,7O(s, 3H: CH3); 1,85 (s mare, 3H: C0CH3); 2,10 și 2,22 (2 dd, J = 16 și 8 Hz, 1H fiecare: CH2 14): de la 2,25 la 2,45 (mt, 2H: CH26); 3,82 (s, 3H: ArOCH3); 3,93 și 4,23 (2 d, J = 8 Hz, 1H fiecare: CH2 20); 4,08 (d, J = 6 Hz, 1J: H 3); 4,62 (d, J = 5 Hz, 1H: H 2'); de la 4,70 la 4,80 (mt, 2H: H 9 și H 10); 4,80 (dd, J = 8,5 și 6 Hz, 1H: H 7); 4,88 (s mare, 1H: H 5); 5,36 (mf, 1H:H 3’]; 5,75 (d, J = 6 Hz, 1H: H 2); 6,95(d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromatic în orto al 0CH3]; de la 7,25 la 7,55 (mt, 9H: H aromatic în 3' - H aromatic în meta al 0CH3 și 0C0C6H5 H meta); 7,65 (z, J = 7,5, Hz, 1H: OCOCeHg H para); 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 2H: OCOCgHg H orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil)-4-fenil 1,3-oxazolidină 5carboxilat (2R.4S.5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχϊ Ιβ-hidroxi 9,10-dioxo 7βtrifluormetansulfonat 11-taxan 13ct-il poate fi preparat în modul următor:
RO 116194 Bl
La o suspensie constând din 2,2 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-{4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat(2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ,ΙΟβ-dihidroxi 9-oxo 7β4ηϊΙυοΓΓηθϋθΠΞυίίοη3ΐ 11-taxan 13a-il și 4,5 sită moleculară 4 Â activată în 10 cm3 de diclormetan anhidru, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 20°C, se adaugă rapid 1,8 g de clorocromat de piridină.
ii ύθ reacție se agită timp de 17 ore la o temperatură în jur de 20°C, apoi se filtrează pe Clarcel. Reziduul solid obținut se clătește cu diclormetan, apoi filtratul se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obține astfel o spumă brună care se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 200 g de silice (0,063-0,2 mm) conținute într-o coloană de 4 cm în diametru, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (0,5-99,5 în volum) culegând fracțiuni de 20 cm3. Fracțiunile care conțin doar compusul căutat se reunesc și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la 40°C timp de 2 h. Se obțin astfel 1,5 g 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil)4~fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,20-βροχΐ Ιβ-hidroxi 9,10-dioxo /β-ίτίίΙυο^θίθηΞυΙίοηοί 11-taxan 13oc-il sub forma unei spume galbene ale cărei caracteristici sunt următoarele: Spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm): 1,07 (s, 9H: C(CH3)3); 1,20(s,3H: CH3); 1,27(s,3H: CH3); 1,58 (s, 3H: CH3); 1,85(s, 3H: CH3); 1,94 (mf, 3H: C0CH3); 2,13 et 2,27 (2 dd, J = 16 et 8 Hz, 1H fiecare: CH214): 2,13 și 2,82 (2 mts, 1H fiecare: CH2 6); 366 (d, J = 6,5 Hz, 1H: H 3); 3,84 (s, 3H: ArQCH3); 4,11 și 4,31 (2 d, J = 8 Hz, 1H fiecare: CH2 20); 4,58 (d, J = 5 Hz, 1H: H 2'); 4,81 (d mare, J = 10 Hz, 1H: H 5); 5,18(dd, J = 10 și 7,5 Hz, 1H: H7); 5,44 (mf, 1H: H 3'); 5,77 (d, J = 6,5 Hz, 1H: H 2); 6,11 (t mare, J = 8 Hz, 1H: H 13); 6,40 (mf, 1H: H 5'): 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromatic în orto al 0CH3); de la 7,30 la 7,50 (mt, 7H: H aromatic în 3' - H aromatic în meta al 0CH3; 7,51 (t, J = 7,5: Hz, 2H: 0C0C6H5 H meta); 7,66 (t, J = 7,5, Hz, 1H:0C0C6H5H para); 8,02(d,j = 7,5 Hz, 2H: 0C0C6H5 H orto).
Prepararea compusului 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil)-4-fenil 1,3oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ,ΙΟβdihidroxi 9-oxo /β-ίΓΐίΙυοΓΓΠθίθηευΙίοηθί 11-taxan 13a-il poate fi realizată de exemplu, conform procedeului descris în brevetul FR 9408198 (prima cerere din 04/07/94).
Exemplul 6. Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-hidroxi (2R.3S) -propionatde 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχί Ιβ-hidroxi 10β-metoxiacetoxi 7α,9α 11taxan 13a-il se prepară în modul următor:
La o soluție constând din 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi 10β-metoxiacetoxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13a-il în 1 cm3 de acetat de etil, menținută la o temperatură în jur de 20°C, se adaugă 0,0053 cm3 acid clorhidric concentrat (36%, d = 1,18). După menținerea timp de 45 min la o temperatură în jur de 20°C, se adaugă 0,002 cm3 acid clorhidric concentrat. Apoi după menținerea timp de 2 h la o temperatură în jur de 20°C, Amestecul de reacție brut se purifică prin depunere pe cromatografie preparativă pe strat subțire: 1 placă preparativă Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, grosime 0,5 mm, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (595 în volum). După eluarea zonei, care corespunde compusului căutat, cu un amestec metanol-diclormetan (15-85 în volume], filtrarea pe sticlă iritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 13mg
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
1080
1085
RO 116194 Bl
3^terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-hidroxi (2R,3S)-propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi
5β,2Ο-βροχΐ 1 β-metoxiacetoxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13a-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt următoarele:
Spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm): 1,24 (s, 3H: (CH3); 1,31(s,3H: CH3); 1,40(s, 9H: C(CH3)3); 1,67(s, 3H: CH3); 1,86 (s.SHOHg); 1,99 (s, 1H: OH în 1); 2,20 și de la 2,25 la 2,50 (respectiv dd și mt, J = 16 și 8 Hz, 1H fiecare: CH214); de la 2,25 la 2,50 (mt, 2H: CH26); 2,31 (s, 3H: C0CH3); 3,44 (s, 3H: 0CH3); 3,87 (s mare, 1H: OH în 2'): 4,01 și 4,18(2 d, J = 8 Hz, 1H fiecare: CH2 20); 4,04 și 4,11 (2 d, J = 16,5 Hz, 1H fiecare: 0C0CH20);4,10 (d,J = 6 Hz, 1H: H3(; 4,64 (mt, 1H: H 2'); 4,80 (dd, J = 8,5 și 5,5 Hz, 1H: H 7); 4,86 (d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4,92 (s mare, 1H: H 5); 5,30 (d mare, J = 10 Hz, 1H; H 3'); 5,53 (d, J = 10 Hz, 1H; CONH); 5,74 și 5,80 (2 d, J = 6 Hz, 1H fiecare: H 2 și H 10); 6,01 (t mare, J = 8 Hz, 1H: H 13); 7,30 (t, J = 7,5, Hz, 1H: H în para al aromaticului din 3'); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H în meta al aromaticului din 3'); 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H: H în orto al aromaticului din 3'); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H: 0C0C6H5 H meta); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H: 0C0C6H5 H para); 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H: 0C0C6H5 H orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazolidină 5cadrboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi 10βmetoxiacetoxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13cc-il se prepară în modul următor:
La o soluție constând din 90 g de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχϊ 1 β, 10β-dihidroxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13a-il în 2 cm3 de tetrahidrofuran anhidru, menținută sub atmosferă de argon la o temperatură în jur de -78°C, se adaugă 0,093 cm3 de nbutillitiu (în soluție 1,6 M în hexan), apoi la 8 min după aceea, se adaugă 0,023 cm3 clorură de metoxiacetil. Baia refrigerantă este retrasă, apoi amestecul brut de reacție, după revenirea la o temperatură în jur de 20°C, se purifică prin depunere pe cromatografie prepasrativă pe strat subțire: două plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, grosime 1 mm, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (5-95 în volum). După eluarea zonei care corespunde produsului căutat cu un amestec metanoldiclormetan (15-85 în volume), filtrarea pe sticlă fritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 31 mg 3-terțbutoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχϊ Ιβ-hidroxi 10β-metoxiacetoxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13cc-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt următoarele: Spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm): 1,05 (s, 9H: C(CH3)3); 1,26(s,6H: CH3); 1,64(s, 3H: CH3); 1,67(mf, 3H: CH3); 1,78 (s, 3H: C0CH3); 2,10 și 2,21 (2 DD, j= 16 și 8,5 Hz fiecare: CH214); 2,29 (mt, 2H: CH26); 3,45 (s, 3H: OCH3); 3,81 (s, 3H: ArOCH3); 3,92 și 4,24 (2 d, J = 8 Hz, 1H fiecare: CH220); 4,00 (d, J = 6 Hz, 1H: H3); 4,03 și 4,10 (2 d, J = 16 Hz, 1H fiecare: 0C0CH20);4,62 (d,J = 5 Hz, 1H: H 2'); 4,75 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H: H 7); 4,82 (d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4,85 (s mare, 1H: H 5); 5,34 (mf, 1H: H 3'); 5,68 și 5,75 (2 d, J = 6 Hz, 1H fiecare: H 2 și H 10); 5,95 (mt, 1H: H 13); de la 6,30 la 6,45 (mf foarte etalat, 1H: H 5'); 6,92(d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromatic în orto al 0CH3); de la 7,25 la 7,50 (mt, 9H: H aromatic în 3' - H aromatic în meta al 0CH3 și 0000θΗ5 H meta); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H: OCOC^ H para); 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H: 0C0C6H5 H orto).
RO 116194 Bl
Exemplul 7. Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-hidroxi (2R.3SJpropionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi ΙΟβ-dimetilaminocarboniloxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13a-il se prepară în modul următor:
La o soluție constând din 40 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi, ΙΟβ-dimetilaminocarboniloxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13a-ilîn 1 cm3 acetat de etil, menținută la o temperatură în jur de 20°C, se adaugă 0,0043 cm3 de acid clorhidric concentrat (36%, d = 1,18). După menținerea timp de 1,5 h la o temperatură în jur de 20°C, amestecul de reacție brut se purifică prin depunere pe cromatografie preparativă pe strat subțire: două plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, grosime 0,5 mm, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (5-95 în volum). După eluarea zonei care corespunde compusului căutat, cu un amestec metanol-diclormetan (15 - 85 în volum), filtrarea pe sticlă fritată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 20 mg 3-terț-butoxicarbonilamino 3-fenil 2-hidroxi (2R,3S) propionat de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχϊ Ιβ-hidroxi ΙΟβdimetilaminocarboniloxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13a-il sub forma unei spume albe, ale cărei caracteristici sunt următoarele:
Spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm): 1,24 (s, 3H: CH3); 1,31(s,3H: CH3); 1,40(s, 9H: C(CH3)3; 1,69(s, 3H: CH3); 1,91 (s, 1H: OH în 1); 1,97 (s 3H: CH3); 2,22 și de la 2,25 la 2,50 (respectiv dd și mt, J = 16 și 8 Hz, 1H fiecare: CH214); de la 2,25 la 2,50 (mt, 2H: CH26); 2,32 (s,3H: C0CH3); 2,94 și 2,96 (2 s, 3H fiecare: N(CH3)2); 3,96 (s mare, 1H: OH în 2'); 4,03 și 4,31(2d,J=8Hz, 1H fiecare: CH2 20); 4,13(d, J = 6Hz, 1H: H 3); 4,67 (mt, 1H: H 2'); 4,81 (dd, J = 8,5 și 5,5 Hz, 1H: H 7); 4,91 (d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4,95 (s mare, 1H: H5); 5,24 (d mare, J = 10 Hz, 1H: H3'); 5,58 (d, J = 10 Hz, 1H:C0NH); 5,69 și 5,83 (2 d, J = 6 Hz, 1H fiecare: H 2 et H 10); 6,07 (t mare, J = 8 Hz, 1H: H 13); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H în para al aromaticului din 3'); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H în meta al aromaticului din 3'); 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H: H în orto al aromaticului din 3'); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H: 0C0C6H5 H meta); 7,62 (t, J =
7,5 Hz, 1H: 0C0C6H5 H para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H: 0C0CBH5 H orto).
Compusul 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazolidină 5carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ-hidroxi ΙΟβdimetilaminocarboniloxi 7a,9a-oxa JLLtaxan 13cc-il se prepară în modul următor:
La o soluție constând din 100 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil) 4-fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2a-benzoiloxi 5β,2Ο-βροχΐ Ιβ,ΙΟβ-dihidroxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13ot-il în 2 cm3 tetrahidrofuran anhidru, menținută sub atmosferă de argon la o temperatură în jur de -78°C, se adaugă 0,103 cm3 de nbutillitiu (în soluție 1,6 M în hexan), apoi la 5 min după aceea, 0,0253 cm3 clorură de dimetilaminocarbamoil. După menținerea timp de 30 de min la o temperatură în jur de 78°C, baia refrigerentă este retrasă, apoi amestecul brut de reacție, după revenirea la o temperatură în jur de 20°C, este diluat cu 1 cm3 apă distilată. După decantare, faza apoasă este reextrasă cu 2 cm3 acetat de etil. Fazele organice se reunesc, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă fritată și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 99 mg lac incolor care se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire: două plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, grosime 1 mm, depunere în soluție într-un minim de diclormetan, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (5-95 în volum). După eluarea
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
1170
1175
1180
RO 116194 Bl zonei care corespunde compusului căutat, cu un amestec metanol-diclormetan (15-85 în volum], filtrarea pe sticlă iritată, apoi evaporarea solvenților sub presisune redusă (2,7 kPa) la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 43 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino 2-(4-metoxi fenil] 4-fenil 1,3-oxazolidină 5-carboxilat (2R,4S,5R) de 4a-acetoxi 2abenzoiloxi 5p,2CTepoxi 1 β-hidroxi ΙΟβ-dimetilaminocarboniloxi 7a,9a-oxa 11-taxan 13<x-il sub forma unei spume albe ale cărei caracteristici sunt următoarele:
Spectru RMN 1H (400 MHz; CDCI3; δ în ppm): 1,05 (s, 9H: C(CH3)3); 1,24(s,6H: CH3); 1,61(s, 3H: CH3); 1,7O((s, 3H: CH3); 1,81(s, 1H: OH în 1); 1,87 (s, 3H:C0CH3); 2,14 și de la 2,15 la 2,35 (respectiv dd și mt, J = 16 și 8 Hz, 1H fiecare: CH2 14); de la 2,15 la 2,35 (mt, 2H: CH26); 2,92 (s, 6H: N(CH3)2); 3,80 (s, 3H: ArOCH3); 3,92 și 4,23 (2 d, J = 8 Hz, 1H fiecare: CH22O); 4,02 (d, J = 6 Hz, 1H: H3); 4,62 ( d, J = 5 Hz, 1H: H2'); 4,71 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H: H7); 4,83 (d, J = 6 Hz, 1H: H9); 4,88 (s mare, 1H: H5); 5,35 (d mare, J = 5 Hz, 1H:H 3'); 5,68 și 5,77 (2 d, J = 6 Hz, 1H:H2 și H1O); 6,00 (t mare, J = 8 Hz, 1H:H 13); 6,3O(s, 1H:H 5’); 6,92(d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromatic în orto al 0CH3); de la 7,25 la 7,50 (mt, 9H: H aromatic în 3' - H aromatic în meta al 0CH3 și OCOCgH5 H meta); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H: OCOC^l·^ H para); 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H: 0C0C6H5 H orto).
Compușii cu formula generală I în care Z reprezintă un radical cu formula generală II prezintă proprietăți biologice remarcabile.
în vitro, măsura activității biologice se efectuează pe tubulina extrasă din creier de porc prin metoda M.L.Shelanski și colab., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 70, 765-768 (1973). Studiul depolimerizării microtubulilor în tubulină a fost efectuat conform metodei G.Chauviere și colab., C.R.Acad.Sci., 293, seria II, 501-503 (1981). în acest studiu, compușii cu formula generală I în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, s-a constatat că sunt cel puțin la fel de activi precum Taxol și Taxotere.
în vivo, compușii cu formula generală I în care Z reprezintă un radical cu formula generală II s-a constatat că sunt activi la șoarecii grefați cu melanomul B16 la doze cuprinse între 1 și 10 mg/kg pe cale intraperitoneală, cât și la alte tumori lichide sau solide.
Taxoidele, conform invenției au proprietăți antitumorale și în mod special au o activitate asupra tumorilor care sunt rezistente la Taxol!R1 și la TaxoteretR). Asemenea tumori cuprind tumorile de colon care au o expresie ridicată a genei mdr 1 (gena multirezistenței la medicamente). Multirezistența la medicamente este un termen obișnuit care se raportează la rezistența unei tumori la diferiți compuși cu structuri și mecanisme de acțiune diferite. Taxoidele sunt în general cunoscute pentru faptul de a fi recunoscute intens de tumorile experimentale cum ar fi P388/D0X, o linie celulară selecționată pentru rezistența la doxorubicină (DOX) pe care o exprimă mdr 1.
Taxoidele cu formula generală I conform invenției în care Z reprezintă un radical cu formula generală II manifestă o activitate inhibitoare semnificativă a proliferării celulare anormale și posedă proprietăți terapeutice permițând tratarea bolnavilor având condiții patologice asociate unei proliferări celulare anormale. Condițiile patologice includ proliferarea celulară anormală a celulelor maligne sau nonmaligne ale diverselor țesuturi și/sau organe, cuprinzând într-un mod nelimitativ, țesuturile musculare, osoase sau conjunctive, pielea, creierul, plămânii, organele sexuale, sistemele limfatice sau renale, celulele mamare sau sanguine, ficatul, aparatul digestiv, pancreasul și glandele tiroide sau suprarenale. Aceste condiții patologice pot include de asemenea psoriazisul, tumorile
RO 116194 Bl
1230 solide, cancerul ovarului, sânului, creierului, prostatei, colonului, stomacului, rinichiului sau testiculelor, sarcomul Kaposi, colangiocarcinomul, coriocarcinomul, tumora Wilms, maladia Hodgkin, melanoamele, mieloamele multiple, leucemiile limfocitare cronice, limfoamele granulocitare acute sau cronice. Compușii conform invenției sunt în mod special utili în tratamentul cancerului ovarian. De asemenea aceștia pot fi utilizați în prevenirea sau întârzierea apariției sau reapariției condițiilor patologice sau pentru a trata aceste condiții patologice.
Compușii conform invenției pot fi administrați unui bolnav conform diferitelor forme adaptate căii de administrare alese, care, de preferință este calea parenterală sau calea orală. Administrarea pe cale parenterală cuprinde administrarea intravenoasă, intraperitoneală, intramusculară sau subcutanată. Mai preferată, este administrarea intraperitoneală sau intravenoasă.
Prezenta invenție, cuprinde de asemenea, compozițiile farmaceutice care conțin cel puțin un compus cu formula generală (I) într-o cantitate suficientă, adaptată folosirii în terapia umană sau veterinară. Compozițiile pot fi preparate conform procedeelor obișnuite utilizând unul sau mai mulți adjuvanți, vehicule sau excipienți acceptabili farmaceutic. Vehiculele convenabile includ diluanți, medii apoase sterile și diverși solvenți netoxici. De preferință, compozițiile se prezintă sub forma de soluții sau suspensii apoase, soluții injectabile care pot conține agenți emulsifianți, coloranți, conservanți sau stabilizatori. Compozițiile se pot prezenta de asemenea sub formă de comprimate, pilule, pulberi sau granule care se administrează pe cale orală.
Alegerea adjuvanților sau a excipienților poate fi determinată de solubilitatea și de proprietățile chimice ale compusului, de modul particular de administrare și de uzanțele farmaceutice.
Pentru administrarea parenterală se utilizează soluții sau suspensii sterile apoase sau neapoase. Pentru prepararea soluțiilor sau suspensiilor neapoase pot fi utilizate uleiuri vegetale naturale cum ar fi uleiul de măsline, uleiul de susan, uleiul de parafină sau esteri organici injectabili cum ar fi oleatul de etil. Soluțiile sterile apoase pot fi constituite dintr-o soluție a unei săruri acceptabile farmaceutic sub formă de soluție în apă. Soluțiile apoase convin administrării intravenoase în măsura în care pH-ul este ajustat convenavil și dacă izotonicitatea este realizată, de exemplu, de o cantitate suficientă de clorură de sodiu sau de glucoză. Sterilizarea poate fi realizată prirLÎhcălzire sau prin orice alt mijloc care nu alterează compoziția.
Este bine înțeles că toți compușii, care intră în compozițiile conform invenției, trebuie să fie puri și netoxici în cantitățile utilizate.
Compozițiile pot conține cel puțin 0,01% din produsul terapeutic activ. Cantitatea de produs activ într-o compoziție este aceea care permite prescrierea unei posologii convenabile. De preferință, compozițiile sunt preparate de așa manieră încât o doză unitară să conțină aproximativ de la 0,01 până la 1000 mg compus activ pentru administrarea pe cale parenterală.
Tratamentul terapeutic poate fi efectuat concomitent cu alte tratamente terapeutice incluzând medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, terapii imune sau radioterapii sau modificatori de răspunsuri biologice. Modificatorii de răspunsuri biologice includ, într-un mod nelimitativ, limfocinele și citocinele cum ar fi interleucinele, interferonii (α, β, sau δ] și TNF. Alți agenți chimioterapeutici utili în tratamentul tulburărilor datorate proliferării anormale a celulelor includ într-un mod nelimitativ, agenții
1235
1240
1245
1250
1255
1260
1265
1270
RO 116194 Bl alchilanți cum ar fi muștaruri pe bază de azot ca mecloretamina, ciclofosfamida, melfalanul și clorambucilul, sulfonați de alchil cum ar fi busulfanul, nitroureele cum ar fi carmustina, lomustina, semustina și streptozocina, triazenele cum ar fi dacarbazina, antimetaboliții cum ar fi analogii acidului folie cum ar fi metotrexatul, analogii pirimidinei cum ar fi fluorouracil și citarabina, analogii purinei cum ar fi mercaptopurina și tioguanina, produșii naturali cum ar fi alcaloizii din vinca, cum ar fi vinblastina, vincristina și vendezina, epipodofilotoxinele cum ar fi etoposidul și teniposidul, antibioticele cum ar fi dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicamicina și mitomicina, enzime cum ar fi L-asparaginază, agenți diverși cum ar fi complecșii de coordinare a platinei cum ar fi cisplatina, ureile substituite cum ar fi hidroxiureea, derivații metilhidrazinei cum ar fi procarbazina, supresorii adrenocorticoizi, cum ar fi mitotanul și aminoglutetimida, hormonii și antagoniștii cum ar fi adrenocorticosteroizi, ca prednison, progestine cum ar fi caproat de hidroxiprogesteron, acetat de metoxiprogesteron și acetat de megestrol, estrogenii cum ar fi dietil stilbestrol și etinilestradiol, antiestrogeni cum ar fi tamoxifenul, androgenii cum ar fi propionatul de testosteron și fluoximesteronul.
Dozele utilizate pentru a folosi metodele de tratament cu compușii conform invenției sunt acelea care permit un tratament profilactic sau un maximum de răspuns terapeutic. Dozele variază conform formei de administrare, produsul particular selecționat și caracteristicile proprii subiectului tratat. în general, dozele sunt acelea care sunt terapeutic eficiente pentru tratamentul tulburărilor datorate proliferării celulare anormale. Compușii conform invenției, pot fi administrați atât de des cât este necesar pentru a obține efectul terapeutic dorit. Anumiți bolnavi pot răspunde rapid la doze relativ puternice, sau slabe și apoi să aibă nevoie de doze de întreținere slabe sau nule. în general, dozele slabe vor fi utilizate la începutul tratamentului și dacă este necesar, doze din ce în ce mai puternice vor fi administrate până la obținerea unui efect optim. Pentru alți bolnavi, s-ar putea să fie necesar să se administreze doze de întreținere de 1 până la 8 ori pe zi, de preferință de 1 până la 4 ori conform nevoilor fiziologice ale bolnavului considerat. Este de asemenea posibil ca pentru anumiți bolnavi să fie necesar să nu se utilizeze decât una până la două administrări zilnice.
La om, dozele sunt în general cuprinse între 0,01 și 200 mg/kg. Pe cale intraperitoneală, dozele vor fi în general cuprinse între 0,1 și 100 mg/kg, de preferință între 0,5 și 50 mg/kg și în special între 1 și 10 mg/kg. Pe cale intravenoasă, dozele sunt în general cuprinse între 0,1 și 50 mg/kg, de preferință între 0,1 și 5 mg/kg în special între 1 și 2 mg/kg. Se înțelege că, pentru a alege dozajul cel mai adecvat, se va lua în considerare calea de administrare, greutatea bolnavului, starea sa generală de sănătate, vârsta și toți factorii care pot influența eficiența tratamentului.
Exemplul 8. Se dizolvă 40 mg de compus obținut în exemplul 1 într-un cm3 de
Emulphor EL 620 și 1 cm3 etanol, după care soluția se diluează prin adăugarea a 18 cm3 de ser fiziologic.
Compoziția se administrează prin perfuzie timp de 1 oră prin introducerea în soluție fiziologică.

Claims (13)

1. Taxoide caracterizate prin aceea că prezintă formula generală structurală I:
Revendicări în care:
1320
1325
Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală II
OH (II)
1330 în care:
Rq reprezintă un radical benzoil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau trifluorometil, tenoil sau furoil sau un radical R2-0-C0- în care R2 reprezintă un radical alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, dicicloalchil cu 7 până la 10 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomi de halogen și radicali hidroxi, alcoxi, cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1-piperazinil, eventual substituit în poziția 4- cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, un radical ciano, carboxi sau alcoxicarbonil a cărui porțiune alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, un radical fenil sau a- sau β-naftil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 atomi ales, de preferință, dintre radicalii furii și tienil sau un radical heterociclil saturat cu 4 până la 6 atomi de carbon eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon,
1335
1340
1345
1350
1355
RO 116194 Bl
R3 reprezintă un radical alchil cu catenă liniară sau ramificată cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu catenă liniară sau ramificată cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu catenă liniară sau ramificată cu 2 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil sau a- sau β- naftil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, tioalchil, ariloxi, tioaril, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil sau un heterociclu aromatic având 5 atomi și cu unul sau mai mulți heteroatomi identici sau diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau de sulf și eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, cu mențiunea că, în substituenții radicalilor fenil, a- sau β-naftil și heterociclili aromatici, radicalii alchil și porțiunile alchil ale altor radicali conțin 1 până la 4 atomi de carbon, și că radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil Ș'
R4 reprezintă un atom de hidrogen,
R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă, și
R și R5 formează împreună o legătură, sau R4 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical hidroxi sau alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, cicloalchiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi a cărui porțiune alcanoil conține 1 până la 6 atomi de carbon, cu catenă liniară sau ramificată, aroiloxi a cărui porțiune arii conține 6 până la 10 atomi de carbon cu catenă dreaptă sau ramificată, alchenoiloxi a cărui porțiune alchenoil conține 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchinoiloxi a cărui porțiune alchinoil conține 3 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, cicloalcanoiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiltioacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon cu catenă liniară sau ramificată, alchiloxicarboniloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon, cu catenă liniară sau ramificată, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, tioalchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical carboxi, alchiloxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legată un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 atomi și eventual un al doilea heteroatom ales
RO 116194 Bl
1400 dintre atomi de oxigen, de sulf sau de azot eventual substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, sau un radical fenil, sau un radical fenilalchil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau de preferință R4 reprezintă un radical carbamoiloxi, alchilcarbamoiloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoiloxi a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical benzoiloxi sau heterociclil-carboniloxi în care porțiunea heterociclică reprezintă un heterociclu aromatic cu 5 sau 6 atomi cu unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre atomi de oxigen, sulf sau azot, R5 reprezintă un atom de hidrogen, sau R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă,
R6 reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură.
2. Taxoide conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II în care Rq reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-0-C0-în care R2 reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alcoxi, dialchilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino sau trifluormetil sau un radical 2- sau 3-furil, 2- sau 3- tienil, sau 2-, 4- sau 5-tiazolil și R4 reprezintă un atom de hidrogen, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și R și R5 formează împreună o legătură, R4 reprezintă un radical hidroxi, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi cu 1 până la 6 atomi de carbon sau alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon, R5 reprezintă un atom de hidrogen și R6 reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură sau de preferință R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă, R6 reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură.
3. Taxoide conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II în care Rq reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-0-C0- în care R2 reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical izobutil, izobutenil, butenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil sau R4 reprezintă un atom de hidrogen, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și R și R5 formează împreună o legătură, sau R4 reprezintă un radical hidroxi sau un radical metoxi, acetoxi, propanoiloxi sau metoxiacetoxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură.
4. Procedeu pentru prepararea taxoidelor definite în revendicările 1, 2 sau 3 în care, R4 reprezintă un atom de hidrogen, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă și R și R5 formează împreună o legătură sau R4 reprezintă un radical hidroxi, Rs reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură, caracterizat prin aceea că se supune reacției de reducere un compus cu formula generală III:
1405
1410
1415
1420
1425
1430
1435
1440
RO 116194 Bl în care Z1 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă protectoare a funcției hidroxi sau un radical cu formula generală IV:
r‘^nh o o-R» (IV] în care R, și R3 sunt definiți ca în revendicările 1, 2 sau 3 și Ra reprezintă o grupă protectoare a funcției hidroxi, iar X reprezintă, împreună cu atomul de oxigen la care este legat, o grupă de pornire aleasă dintre radicali alchilsulfonil cu 1 până la 4 atomi de carbon eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen, arilsulfonil a cărui porțiune arii este un radical fenil eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, nitro sau trifluormetil, cu un agent de reducere, pentru a se obține un compus cu formula generală V:
în care Zv R, R4, R5, R6 și R7 sunt definiți mai sus, sub forma unui amestec constând dintr-un compus cu formula generală I în care R4 reprezintă un atom de hidrogern, R6 și R7 formează împreună o funcție cetonă, iar R și R5 formează împreună o legătură, și un compus cu formula generală I în care R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură, amestec ce se separă prin procedee cunoscute, apoi se înlocuiește eventual grupa protectoare reprezentată de Z1 sau R8 cu un atom de hidrogen.
5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că agentul de reducere este ales dintre aluminohidruri și hidroboruri cum ar fi hidroborurile de metal
RO 116194 Bl alcalin, sau alcalino-pământoase, în prezența unui alcool alifatic cu 1 până la 4 atomi de carbon cum ar fi etanolul, reacția fiind condusă la o temperatură cuprinsă între O și 5O°C.
6. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că înlocuirea grupei protectoare, reprezentată de un radical sililat, cu un atom de hidrogen, se realizează cu un acid mineral în mediu de alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon, la o temperatură cuprinsă între -10° și 20°C sau cu un complex acid fluorhidric-trietilamină, în mediu de solvent organic inert, la o temperatură cuprinsă între O și 50°C.
7. Procedeu pentru prepararea taxoidelor definite în revendicările 1, 2 sau 3, în care Z are semnificațiile sus-menționate, R4 reprezintă un radical alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, cu catenă liniară sau ramificată, alcheniloxi cu catenă liniară sau ramificată, cu 3 până la 6 atomi de carbon, alchiniloxi cu catenă liniară sau ramificată, cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, alcanoiloxi a cărui porțiune alcanoil conține 1 până la 6 atomi de carbon, cu catenă liniară sau ramificată, alchenoiloxi a cărui porțiune alchenoil conține 3 până la 6 atomi de carbon, cu catenă dreaptă sau ramificată, alchinoiloxi a cărui porțiune alchinoil conține 3 până la 6 atomi de carbon, cu catenă liniară sau ramificată, cicloalcanoiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, alcoxiacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon, cu catenă liniară sau ramificată, alchiltioacetil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 6 atomi de carbon, cu catenă liniară sau ramificată, alchiloxicarboniloxi a cărui porțiune alchil conține de la 1 până la 6 atomi de carbon, cu catenă liniară sau ramificată, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, tioalchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical carboxi, alchiloxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau N.N-dialchilcarbamoil a cărui fiecare porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot de care este legată un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 atomi și eventual un al doilea heteroatom ales dintre atomi de oxigen, de sulf sau de azot, eventual substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical feniialchil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau, R4 reprezintă un radical carbamoiloxi, alchilcarbamoiloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau dialchilcarbamoiloxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical benzoiloxi sau heterociclilcarboniloxi în care porțiunea heterociclică reprezintă un heterociclu aromatic cu 5 sau 6 atomi, conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre atomi de oxigen, de sulf sau de azot, R5 reprezintă un atom de hidrogen, R6 reprezintă un atom de hidrogen și R și R7 formează împreună o legătură, caracterizat prin aceea că se supune reacției un compus cu formula generală IX
R'4-Y (IX) în care R’ este la fel ca R’4-0 identic cu R4 definit mai sus, iar Y reprezintă o grupă scindabilă, cu un compus cu formula generală V:
1485
1490
1495
1500
1505
1510
1515
1520
RO 116194 Bl în care Z1 este definit mai sus, R4 reprezintă un radical hidroxi, R6 reprezintă un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură, după care se înlocuiește grupa protectoare reprezentată de Z4 sau R8 cu un atom de hidrogen în condițiile menționate mai sus.
8. Procedeu conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, înaintea acțiunii compusului cu formula generală IX, se metalează eventual funcția hidroxi în poziția 10 cu o hidrura, amidură, sau alchilură de metal alcalin.
9. Procedeu pentru prepararea taxoidelor definite în revendicările 1, 2 sau 3 în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, R4 și R5 formează împreună o funcție cetonă, R6 reprezintă un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură, caracterizat prin aceea că se oxidează un compus cu formula generală V în care Zy este definit în revendicarea 4, R4 reprezintă un radical hidroxi,R5 reprezintă un atom de hidrogen,R6 reprezintă un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură, după care se înlocuiește eventual grupa protectoare reprezentată de Zq sau Ra cu un atom de hidrogen în condițiile menționate mai sus.
10. Procedeu conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că oxidarea se realizează cu oxigen, perutenat de amoniu, bioxid de mangan, acetat de cupru sau cu clorocromat de piridiniu.
11. Procedeu pentru prepararea taxoidelor definite în revendicările 1, 2 sau 3 în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, R4, R5 și R6 reprezintă fiecare un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură, caracterizat prin aceea că se transformă radicalul hidroxi al grupei de R4 din compusul cu formula generală V în care 7_y este definit în revendicarea 4 și în care R4 reprezintă un radical hidroxi, R5 și R6 reprezintă fiecare un atom de hidrogen, iar R și R7 formează împreună o legătură, în
RO 116194 Bl
1570 ditiocarbonat, apoi se reduce compusul obținut cu o hidrura de trialchilstaniu, după care eventual se înlocuiește grupa protectoare reprezentată de Z, sau R8 cu un atom de hidrogen, în condițiile menționate mai sus.
12. Procedeu pentru prepararea taxoidelor definite în revendicările 1, 2 sau 3, caracterizat prin aceea că se esterifică un compus cu formula generală I definit în revendicările 1, 2 sau 3, cu un acid având formula generală X
1575 în care, Rg reprezintă un atom de hidrogen și R10 reprezintă o grupă protectoare a funcției hidroxi sau Rg și R10 formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 atomi sau cu un derivat al acestui acid, după care se înlocuiește grupa protectoare cu atomi de hidrogen, în condiții cunoscute.
13. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conține cel puțin un compus definit în revendicările 1, 2 sau 3, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, într-o cantitate eficient terapeutică, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili farmaceutic și eventual cu unul sau mai mulți compuși compatibili și activi farmaceutic.
RO98-01093A 1995-12-22 1996-12-19 Taxoide, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica RO116194B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9515379A FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1995-12-22 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1996/002031 WO1997023473A1 (fr) 1995-12-22 1996-12-19 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116194B1 true RO116194B1 (ro) 2000-11-30

Family

ID=9485871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-01093A RO116194B1 (ro) 1995-12-22 1996-12-19 Taxoide, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5728849A (ro)
EP (1) EP0876362B1 (ro)
JP (1) JP3953106B2 (ro)
KR (1) KR100500351B1 (ro)
CN (1) CN1103766C (ro)
AR (1) AR005197A1 (ro)
AT (1) ATE250593T1 (ro)
AU (1) AU712597B2 (ro)
BG (1) BG63204B1 (ro)
BR (1) BR9612135A (ro)
CA (1) CA2238884C (ro)
CO (1) CO4520184A1 (ro)
CZ (1) CZ294972B6 (ro)
DE (1) DE69630145T2 (ro)
DK (1) DK0876362T3 (ro)
DZ (1) DZ2149A1 (ro)
EA (1) EA001533B1 (ro)
ES (1) ES2202490T3 (ro)
FR (1) FR2742751B1 (ro)
HK (1) HK1017895A1 (ro)
HU (1) HU225032B1 (ro)
IL (1) IL124994A (ro)
IN (4) IN186768B (ro)
MA (1) MA26412A1 (ro)
MX (1) MX9804688A (ro)
MY (1) MY113934A (ro)
NO (1) NO317358B1 (ro)
NZ (1) NZ324337A (ro)
OA (1) OA10700A (ro)
PE (1) PE25198A1 (ro)
PL (1) PL189311B1 (ro)
PT (1) PT876362E (ro)
RO (1) RO116194B1 (ro)
SK (1) SK282835B6 (ro)
TN (1) TNSN96169A1 (ro)
TR (1) TR199801179T2 (ro)
TW (1) TW371659B (ro)
UA (1) UA48205C2 (ro)
UY (1) UY24386A1 (ro)
WO (1) WO1997023473A1 (ro)
ZA (1) ZA9610737B (ro)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
MXPA01009902A (es) 2000-02-02 2003-07-28 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con carbonato en c10 como agentes antitumor.
DK1368349T3 (da) * 2001-02-24 2007-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2526278A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1669358A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-14 Aventis Pharma S.A. Cytotoxic agents comprising new taxanes
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
US20080207743A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rodger Lamb Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment
AU2008290582B2 (en) * 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
WO2010029089A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
UY32048A (es) * 2009-01-08 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados sustituido de 1-(sustituido)-3-metil-7-(sustituido)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)cantina y derivados sustituidos de 1-(sustituido) - 4 - fluoropirrolidin- 2 - carbonitrilo y sus sales famacéuticamente aceptables como inhibidores de DPP-4 y aplicaciones.
CN102753161A (zh) 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN105849086B (zh) 2012-11-24 2018-07-31 杭州多禧生物科技有限公司 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用
FR3010839B1 (fr) * 2013-09-17 2017-04-21 Schneider Electric Ind Sas Dispositif de raccordement electrique d'au moins un conducteur dans une borne appartenant a un appareil electrique
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
DK3122757T3 (da) 2014-02-28 2023-10-09 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Ladede linkere og anvendelse deraf til konjugering
EP3319936A4 (en) 2015-07-12 2019-02-06 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018086139A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2017724C1 (ru) * 1990-07-12 1994-08-15 Дзе Юниверсити оф Канзас Способ получения производных таксола
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
RU2059631C1 (ru) * 1991-11-29 1996-05-10 Дзе Юниверсити оф Канзас Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
EP0639186B1 (en) * 1992-04-17 1999-06-23 Abbott Laboratories Taxol derivatives
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
IL107950A (en) * 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FR2742751B1 (fr) 1998-01-30
AR005197A1 (es) 1999-04-14
US5728849A (en) 1998-03-17
IN188469B (ro) 2002-09-28
DE69630145T2 (de) 2004-07-15
HUP9904046A1 (hu) 2001-04-28
EA199800588A1 (ru) 1998-12-24
MY113934A (en) 2002-06-29
CA2238884C (fr) 2007-02-06
IN188470B (ro) 2002-09-28
NO982580L (no) 1998-06-05
AU712597B2 (en) 1999-11-11
NZ324337A (en) 2000-03-27
CA2238884A1 (fr) 1997-07-03
WO1997023473A1 (fr) 1997-07-03
NO317358B1 (no) 2004-10-18
SK282835B6 (sk) 2002-12-03
IL124994A0 (en) 1999-01-26
MX9804688A (es) 1998-10-31
TNSN96169A1 (fr) 2005-03-15
CN1103766C (zh) 2003-03-26
BR9612135A (pt) 1999-07-13
IN188680B (ro) 2002-10-26
IN186768B (ro) 2001-11-03
CO4520184A1 (es) 1997-10-15
CZ294972B6 (cs) 2005-04-13
OA10700A (fr) 2002-11-27
BG102569A (en) 1999-04-30
PL327405A1 (en) 1998-12-07
TW371659B (en) 1999-10-11
NO982580D0 (no) 1998-06-05
FR2742751A1 (fr) 1997-06-27
AU1180997A (en) 1997-07-17
EP0876362A1 (fr) 1998-11-11
JP2000502671A (ja) 2000-03-07
PE25198A1 (es) 1998-05-10
HU225032B1 (en) 2006-05-29
KR100500351B1 (ko) 2005-12-21
DK0876362T3 (da) 2004-02-02
ATE250593T1 (de) 2003-10-15
IL124994A (en) 2000-12-06
EP0876362B1 (fr) 2003-09-24
HK1017895A1 (en) 1999-12-03
SK85398A3 (en) 1998-11-04
KR19990076680A (ko) 1999-10-15
JP3953106B2 (ja) 2007-08-08
DE69630145D1 (de) 2003-10-30
DZ2149A1 (fr) 2002-10-23
BG63204B1 (bg) 2001-06-29
PT876362E (pt) 2004-02-27
ZA9610737B (en) 1997-06-27
CN1205697A (zh) 1999-01-20
CZ196198A3 (cs) 1998-09-16
ES2202490T3 (es) 2004-04-01
UA48205C2 (uk) 2002-08-15
MA26412A1 (fr) 2004-12-20
UY24386A1 (es) 2001-08-27
HUP9904046A3 (en) 2001-08-28
TR199801179T2 (xx) 1998-10-21
EA001533B1 (ru) 2001-04-23
PL189311B1 (pl) 2005-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO116194B1 (ro) Taxoide, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica
AP753A (en) Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same.
US5847170A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5580997A (en) Baccatin III derivatives
JP4308905B2 (ja) 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物
AP1023A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same.
US6372780B2 (en) Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
RU2153496C2 (ru) Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RO115879B1 (ro) Taxoide, procedee pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care le contine
HUT77224A (hu) Új taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2144920C1 (ru) Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
MXPA97006278A (en) New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them
MXPA97006568A (en) New taxoids, its preparation and pharmaceutical compositions that contains them