BG63204B1 - Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents

Abstract

Съединенията имат противотуморни и противолевкемични свойства. Новите таксоиди са с обща формула, вкоято Z означава водороден атом или радикал с формула, в която R1 представлява евентуално заместен бензоилов, фурилов или теноилов радикал, или радикала R2-0-CI-, в който R2 е алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, бициклоалкилов радикал, евентуално заместен фенилов радикал или хетероциклично ядро, R3 е алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, фенилов, нафтилов или хетероцикличен ароматен радикал, R4 е водороден атом, R6 и R7 заедно образуват една кетонова функция и R и R5 заедно образуват една връзка или R4 означава водороден атом или хидроксирадикалили алкокси, алкенилокси, евентуално заместен алкинилокси, алканоилокси, арилокси, алкеноилокси, алкинилокси, циклоалканоилокси, алкоксиацетилов, алкилтиоацетилов, алкилоксикарбонилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, карбамоилокси, алкилкарбамоилокси или диалкилкарбамоилоксирадикал, R5 е водороден атом, или R4 и R5 заедно образуват една кетонова функция, R6 представлява водороден атом и R и R7 заедно образуват една връзка.

Description

Изобретението се отнася до нови таксоиди с обща формула:

в която

Z представлява водороден атом или радикал с обща формула:

в която:

представлява бензоилов радикал евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали ? съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, алкокси/радикали^съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или трифлуорметилов, теноилов или фураилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява: - алкилов радикал ? съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал,съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал, съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал_?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал ₇ съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, бициклоалкилов радикал j съдържащ 7 до 10 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с един или повече заместители^избрани между халогенни атоми и хидрокси^радикал, алкоксих-радикал^ съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов радикал, морфолинов радикал, пиперазинил-1 радикал (евентуално заместен на тя ^г позиция с един алкилов радикал _? съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или с един фенилалкилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), цикпоалкилов радикал _? съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал (евентулано заместен с един или повече атоми или радикали_fизбрани между халогенните атоми и алкиловите радикали.съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксихрадикал₇съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми), цианов радикал, карбокси/радикал или алкоксикарбонилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми,

- един фенилов радикал или а- или β-нафтилов радикал_; евентуално заместен с един или повече атоми или радикали,избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали,съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един ароматен хетероцикличен радикал с 5 звена,, избран за предпочитане между фурилов и тиенилов радикали,

- или един наситен хетероцикличен радикал_?съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми,

R₃ представлява един прав или разклонен алкилов радикал,съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкенилов радикал,съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен апкинилов радикал,съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал,съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилови радикали, съдържащи 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов или а- или βнафтилов радикал,евентуално заместен с един или повече атоми или радикали,избрани между халогенните атоми и алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, аралкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилов, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, ариламинов, алкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, апкилкарбамоилов, диапкилкарбамоилов, цианов, нитро и трифлуорметилов радикал, или един ароматен хетероцикличен радикал, притежаващ 5 звена и съдържащ един или повече хетероатоми, еднакви или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата и евентуално заместен с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите, ариловите, аминовите, алкиламиновите, диалкиламиновите, алкоксикарбониламиновите, ациловите, арилкарбониловите, циановия, карбокси, карбамоиловия, алкилкарбамоиловия, диалкилкарбамоиловия или алкоксикарбониловия радикали, с уговорката,че в заместителите фениловият радикал, а- или β-нафтиловият радикал и ароматните хетероциклични радикали, алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат 1 до 4 въглеродни атоми и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови радикали или а- или β-нафтилови радикали, или пък R₄ представлява водороден атом, и R₆ и R₇ заедно образуват една кетонова функция, и

R и R₅ заедно образуват една връзка, или пък R₄ представлява водороден атом или хидрокси радикал или алкоксирадикал^съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси радикал_?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкинилокси/радикал_?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, циклоалкилокси.^радикал < съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, цикпоалкенилокси^радикал _? съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, алканоилокси радикал, чиято алканоилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, арилокси радикал, чиято арилна част съдържа. 6 до 10 въглеродни атоми, алкенилокси/радикал, чиято алкенилна част съдържа 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкинилскси/радикал, чиято алкинилна част съдържа 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, циклоалканоилокси/радикал? съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, алкоксиацетилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилтиоацетилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилоксикарбонилокси радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече халогенни атоми или с алкокси радикал _? съдържащ 1 до . 4 въглеродни атоми, алкилтиорадикап _? съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или един карбокси/радикал, алкилоксикарбонилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, цианова група, карбамоилова, N-алкйлкарбамоилова или N, Nдиалкилкарбамоилова група, на които всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или образуват с азотния атом, към който са свързани,един наситен хетероцикличен радикалj съдържащ 5 или 6 звена и евентуално един втори хетероатом? избран между атомите на кислорода, сярата или азота^евентуално заместен с един алкилов радикал₇съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един фенилов радикал или фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R₄ представлява карбамоилокси радикал, алкилкарбамоилокси радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилокси радикал, на който всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или един бензоилокси/радикал или хетероцикпиченкарбонилокси радикал, в който хетероцикличната част представлява един ароматен хетероцикъл с 5 или 6 звена_? съдържащи 1 или повече хетероатоми? избрани между атомите на кислорода, сярата или азота, и R₅ представлява водороден атом, или R₄ и R₅ заедно образуват една кетонова функция, и R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка.

Предимно, ариловите радикали₇представени с R_3?ca фенилови радикали или а- или β-нафтилови радикали^ евентуално заместени с един или повече атоми или радикали_?избрани между халогениите атоми (флуор, хлор, бром, йод) и алкилови, алкенилови, алкиниловй, арилови, арилалкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, формилов, ацилов, алкиламинов, ариламинов, алкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, апкоксикарбонилов, карбамоилов, диалкилкарбамоилов, цианов, нитро и трифлуоро - метилов радикали, с уговорката^че алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат 1 до 4 въглеродни атоми, че апкениловите и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови или а- или β-нафтилови радикали.

Предимно, хетероцикпичните радикали.представени с R_3<jCa ароматни хетероциклични радикали^притежаващи 5 звена и съдържащи един или повече атоми, еднакви или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата, евентуално заместени с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми (флуор, хлор, бром, йод) и алкиловите радикал несъдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, ариловите радикали^ съдържащи 6 до 10 въглеродни атоми, алкоксирадикал ₇ съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, арил оксирадикал ₇ съдържащ 6 до 10 въглеродни атоми, аминов радикал, алкиламинов радикал₇съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, диапкиламинов радикал _? чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, ациламинов радикал^чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, алкоксикарбониламинов радикал_; съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, ацилов радикал^ съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, арилкарбонилов радикал _?чиято арилна част съдържа 6 до 10 въглеродни атоми, цианов радикал, карбокси/радикал, карбамоилов радикал, алкилкарбамоилов радикал_?чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилов радикал ₇ чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или апкоксикарбонилов радикал ?чиято алкокси/част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми.

По-специално, настоящето изобретение се отнася до вещества с обща формула (I), в която Z представлява един водороден атом или един радикал с обща формула (II), в която R₁ представлява бензоилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява терциерен бутилов радикал и R₃ представлява алкилов р ад и кал _? съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал ₇ съдържащ 2 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал,съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал _? евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми (флуор, хлор) и алкиловите радикали (метилов) и алкокси радикали (метокси), диапкиламинов радикал (диметиламинов), ациламинов радикал (ацетиламинов), алкоксикарбониламинов радикал (терциерен бутоксикарбониламинов) или трифлуорметилов радикал или фурил-2 или -3, тиенил-2 или -3 или тиазолил-2,-4 или -5 радикал или пък R₄ представлява водороден атом, и R_e и R₇ заедно образуват кетонова функцияя и R и R₅ заедно образуват една връзка, или пък R₄ представлява хидрокси радикал, апкокси^радикал ₇съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алканоилокси^радикал^съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, или апкоксиацетилов радикал,чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми, и R₅ представлява водороден атом, и R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, или пък R₄ и R₅ заедно образуват кетонова функция, и R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка.

Още по-специално, настоящето изобретение се отнася до вещества с обща формула (I), в която Z представлява един водороден атом или един радикал с обща формула (II), в която R} представлява бензоилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява терциерен бутилов радикал и R₃ представлява изобутилов, изобутИАилов, бутенилов, циклохексилов, фенилов, фурил-2, фурил-3, тиенил-2, тиенил-3, тиазолил-2, тиазолил-4 или тиазолил-5 радикал, или пък R₄ представлява водороден атом, и R₆ и R₇ заедно образуват кетонова функция, и R и R_s заедно образуват една връзка? или пък R₄ представлява хидроксирадикал или метокси^-—радикал, ацетокси_^--радикал, пропаноилокси радикал или метоксиацетокси радикал, и R₅ представлява водороден атом, и R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка.

Веществата с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II) притежават забележителни противотуморни и противолевкемични свойства.

Съгласно изобретението веществата с обща формула (I), в която R₄ представлява водороден атом, R₆ и R₇ заедно образуват кетонова функция и R и R₅ заедно образуват една връзка, или пък R₄ представлява хидрокси/радикап, R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, могат да бъдат получени чрез въздействие на едно средство за редукция върху вещество с обща формула:

в която Z! представлява водороден атом или защитна група на хидрокси функцията или радикал с обща формула ¹ 'NH 0

- II : н

... 0-Р.., _______ в която R₈ представлява защитна група на хидрокси функцията, и X представлява, с кислородния атом, за който е свързан, отцепваща се група ₇ избрана между алкилсулфонилов радикал? съдържащ 1 до 4 въглеродни атома? евентуално заместен с един или повече халогенни атоми, арилсулфонилов радикал, чиято арилна част е фенилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикал несъдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, нитро или трифлуорметилов радикал, за да се получи вещество с обща формула:

в която Ζ_υ R, R₄, R_5i R₆ и R₇ са определени както преди това, последвано от заместване на защитната група? представена с Z₁ или R₈ посредством един атом водород.

Обикновено, средството за редукция се избира между алуминохидриди или хидробориди такива като хидробориди на алкални или алкалоземни метали, като натриев хидроборид, в присъствие на алифатен алкохол? съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми като етанол, нагласява се реакцията да протече при температура?включена между 0 и 50°С, за предпочитане близка до 20°С.

За предпочитане защитната група,представена чрез R₈?ce избира между групите, които могат лесно да бъдат въведени и лесно елиминирани? без да се засяга остатъка от молекулата, такива като силилови радикали, като триетилсилилов радикал. Заместването на защитната група с един атом водород, когато представлява силилов радикал, обикновено се осъществява посредством минерална киселина като солна киселина в алифатен алкохол съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми при температура?включена между -10 и 20°С, за предпочитане близка до 0°С или в присъствието на източник на флуоридни йони като комплекса флуороводородна киселина - триетиламин ? като се работи в инертен органичен разтворител като халогениран алифатен въглеводород, например дихлорметан, при температура^ включена между 0 и 50°С, за предпочитане близка до 20°С.

Методът се осъществява обикновено в смес от вещество с обща формула (I), в която R₄ представлява водороден атом, R₆ и R₇ заедно образуват кетонова функция, и R и R₅ заедно образуват една връзка, и вещество с обща формула (I), в която R₄ представлява хидрокси радикал, R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка, която се разкъсва по обичайни методи като хроматографски метод.

Веществото с обща формула (111) може да бъде получено чрез въздействие на едно средство за окисляване върху вещество с обща формула:

в която Ζ_λ и X са определени както преди това.

Обикновено окисляващият агент се избира между средствата, които позволяват окисляване на вторичния алкохол^без да се засяга остатъка от неговата молекула, като например кислорода, амониев перутенат, манганов двуокис, меден ацетат или пиридинов хлорхромат. За предпочитане се използва пиридинов хлорхромат.,като се работи в органичен разтворител, такъв като евентуално халогенирани алифатни въглеводороди, като дихлорметан, при температура _? включена между 0 и 50°С, за предпочитане близка до 25°С.

Веществото с обща формула (VI), в която и X са определени както преди това, може да бъде получено чрез въздействие на един сулфонилов халогенид върху вещество с обща формула:

в която Z, е определен както преди това.

Веществото с обща формула (VI), в която X представлява, за предпочитане, трифлуорметилсулфонилов радикал , може да бъде получено чрез въздействие на едно производно на трифлуорметансулфоновата киселина, такова като анхидрид или N-фенил трифлуорметансулфонамид в инертен органичен разтворител като евентуално халогениран алифатен въглеводород, като дихлорметан, като се работи в присъствието на органична база такава като пиридин или терциерен алифатен амин, като триетиламин, при температура_?включена между -50 и 20°С, върху едно вещество с обща формула (VII).

Веществото с обща формула (VII), в която Z, представлява един радикал с обща формула (IV), в която R₈ е определено както преди това, може да бъде получено чрез въздействие на едно средство за силилиране върху вещество с обща формула:

(VIII)

R,\ ' NH 0

в която R! и R₃ са определени както преди това.

Обикновено се използва халогенид на триапкилсилила, такъв като хлорид на триетилсилила, като се работи в евентуално халогениран въглеводород, такъв като дихлорметан, в присъствието на органична база, такава като пиридин или терциерен алифатен амин, такъв като триетиламин.

Веществото с обща формула (VIII), за която R₃ представлява фенилов радикал и R₁ представлява терциерен бутилов радикал _? е известно под името доцетаксел. Производните на доцетаксела, които съответстват на обща формула (VIII) ₇ могат да бъдат получени при условията₇ описани в международни заявки РСТ WO 92/09589, WO 93/16060 u WO 94/12484.

Веществото с обща формула (VII) ? в която Z₄ представлява водороден атом? е 10-дезацетилбакатин III, който се екстрахира по известен начин?като се излиза от листа на (Taxus baccata).

Съгласно изобретението веществата с обща формула (I), в която Z е определено както преди това, R₄ представлява алкокси радикал ₇ съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси радикал_?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкинилокси радикал^ съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, циклоалкилокси радикал съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоапкенилокси радикал_?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, алканоилокси радикал, чиято апканоилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси радикал, чиято алкенилна част съдържа; 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, апкинилокси радикал, чиято апкинилна част съдържа 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, цикпоапканоилокси радикал^ съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алкоксиацетилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилтиоацетилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилоксикарбонилокси радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече халогенни атоми или с алкокси радикал?съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтио радикал?съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или един карбокси радикал, алкилоксикарбонилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, цианова група, карбамоилова, N-алкилкарбамоилова или Ν, Nдиалкилкарбамоилова група, на които всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или образуват с азотния атом, към който са свързан^един наситен хетероцикличен радикал?съдържащ 5 или 6 звена от верига и евентуално един вторичен хетероатом ? избран между атомите на кислорода, сярата или азота?евентуално заместени с един алкилов радикал? съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един фенилов радикал или фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R₄ представлява карбамоилокси радикал, алкилкарбамоилокси радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилокси радикал, на който всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или един бензоилокси радикал или хетероцикпиченкарбонилокси радикал, в който хетероцикличната част представлява един ароматен хетероцикъл с 5 или 6 звена_л съдържащи 1 или повече хетероатоми^избрани между атомите на кислорода, сярата или азота, и R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка, могат да бъдат получени чрез въздействие на едно вещество с обща формула:

R'₄-Y (IX) в която R'₄ е такова като R'₄ - О -?което е идентично на R_{4 7} определено както преди това и Y представлява отцепваща се група такава като халогенен атом, върху вещество с обща формула (V)?b която Z₁ е определен преди това, R₄ представлява хидрокси радикал R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка.

Обикновено, въздействието на веществото с обща формула (IX) върху вещество с обща формула (V), определено по-горе, се осъществява, след евентуално заместване с метал на водород, непосредствено свързан с въглероден атом на функционалната хидрокси група на 10 място посредством хидрид на алкален или алкалоземен метал, такъв като натриев хидрид, амид на алкален метал, такъв като литиев диизопропиламид или алкил на алкален метал, такъв като п.бутиллитий, като се работи в органичен разтворител, като диметилформамид или тетрахидрофуран или пиридин при температура ₇вкпючена между 0 и 50°С, последвано евентуално от заместване на защитна група на функционалната хидрокси група Z, или R₈ при условията, описани преди това.

Когато Z, е различен от радикала с обща формула (IV), той е особено изгоден за осъществяване на реакцията върху вещество с обща формула (V) _? в която Z, представлява защитна група на функционалната хидрокси група, която за предпочитане е триетилсилилов радикал. В този случай, защитната група се въвежда чрез въздействие на един халогенид на триалкилсилила, за предпочитане хлорид на триетилсилила, върху вещество с обща формула (VI), в която Z, представлява водороден атом.

Съгласно изобретението, веществата с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II), R₄ и R₅ заедно образуват функционален кетон, R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка, могат да бъдат получени чрез окисляване на вещество с обща формула (V), в която Z, е определен преди това, R₄ представлява хидрокси радикал, R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, последвано евентуално от заместване на защитна група_?представена със Z, или R₈ чрез водороден атом, при условия_тописани преди това.

Обикновено окисляването се осъществява при условия_?описани преди това за окисляване на вещество с обща формула (IV).

Съгласно изобретението, веществата с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II), всеки R₄ , R₅ и R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, могат да бъдат получени, като се изхожда от вещество с обща формула (V), в която е определен преди това, R₄ представлява хидрокси радикал, всеки R₅ и R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, след трансформиране на хидрокси радикала, представен с R₄ в дитиокарбонат^ последвано от редукция на веществото ₇ получено посредством хидрид на триалкилетен, като хидрид на трибутилетен, последвана от евентуално заместване на защитна група _? представена чрез или R₈ с водороден атом при условията^описани преди това.

Съгласно изобретението веществата с обща формула (I) също могат да бъдат получени чрез естерификация на вещество с обща формула (I) ? в която Z представлява водороден атом^посредством киселина с обща формула:

(X) в която R_g представлява водороден атом и R₁₀ представлява защитна група на функционалната хидрокси група, или Rg и R₁₀ заедно образуват наситен хетероцикъл с или 6 звена или едно производно на тази киселина, последвана от заместване на защитните групи с водородни атоми.

Условията на естерификация и заместване на защитните групи са еднакви на тези, които са описани, например, в международни заявки РСТ WO92/09589, WO 93/16060 и WO 94/12484 .

Новите веществата с обща формула (1)₇получени чрез използване на процедурите съгласно изобретението_;могат да бъдат пречистени по известни методи като кристализация или хроматография.

Веществата с обща формула (I), в която Z представлява един радикал с обща формула (П)_; притежават забележителни биологични свойства.

In vitro, измерването на биологичната активност се осъществява върху тубулинов екстракт от мозъка на свиня посредством метода на М. L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Изследването на деполимеризацията на микротубулите в тубулина се осъществява по метода на G. Chauviere et coll., С. R. Acad. Sci., 293, Serie II, 501-503 (1981). В това изследване веществата c обща формула (I), в която Z представлява един радикал с обща формула (II)^са показани по-малко активниуотколкото таксола и таксотера.

In vivo, веществата с обща формула (I), в която Z представлява един радикал с обща формула (II) _? са показали активности при мишка с присаден по интраперитониален път меланом В16 при дози_;включени между 1 и 10 mg/kg ?както и при други течни или твърди тумори.

Новите вещества притежават антитуморни свойства и по-специално активност върху тумори, които са резистентни на Taxol® или Taxotere®. Такива тумори обхващат туморни колонии, които притежават повишена експресия на гена mdr 1 (ген устойчив на много лекарства). Устойчивостта спрямо много лекарства обикновено се отнася до устойчивостта на един тумор спрямо структурата на различни вещества и различни механизми на действие. Таксоидите обикновено са известни за разпознаване при експериментални тумори като P388/DOX, едно селекционирано клетъчно потомство устойчиво на доксорубицин (DOX), което се изразява чрез mdr 1.

Примери за изпълнение на изобретението

Следните примери илюстрират настоящето изобретение.

ПРИМЕР 1

Към разтвор от 0.65 g терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 пропионат-(2П,38)ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ диоксо-9,10 трифлуорметансулфонилокси-7р таксен-11 ил-13а в 6,5 cm³ абсолютен етанол, държан под атмосфера от аргон, при температура_?близка до 20°С, се добавят 117 mg натриев борохидрид. След 5 минути при температура, близка до 20°С, реакционната смес се разрежда с 50 cm³ етилов ацетат. Органичната фаза се промива 3 пъти с 10 cm³ дестилирана вода, след това 2 пъти с 10 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира при понижено налягане (2,7кРа) при температура ? близка до 40°С. Така се получават 600 mg бяло безе, което се смесва с 313mg от същата сурова смес^получена^като се изхожда от 500mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 тр и етил силило кс и-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ диоксо-9,10 трифлуорметансулфонилокси-7р таксен-11 ил-13а при същите условия. Пречистването се осъществява посредством хроматография при атмосферно налягане върху 100д силициев двуокис (0,063-0,2 mm)_? съдържащ се в колона с диаметър 3,5 cm, като се елюира със смес етилов ацетат-дихлорметан ( градиент на елюиране от 2-98 до 15-85 обеми), като се събират фракции от 20ст³ . фракциите, съдържащи търсените продуктите събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7кРа) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 153mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ епокси-7а,10а оксо-9 таксен-11 ил-1 За под формата на бяло безе и 384 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 дихидрокси-1 β,10β епокси-7а,9а таксен-11 ил-1 За под формата на бяло безе.

Терциерният-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а θποκοπ-5β,20 хидрокси-1 β епокси-7а,10а оксо-9 таксен-11 ил-1 За присъства със следните характеристики:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,34 и 0,41 (2mts, 6Н : СН₂ триетилсилил 2'); 0,77 (t, J=7,5, 9Н : СН₃ триетилсилил 2');

1,23 (S, ЗН : СН₃); 1,38 (s, ЗН : СН₃); 1,40 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,82 (s, ЗН : СН₃); 1,90 (s, ЗН : СН₃); 1,93 (s, 1Н : ОН 1); от 2,15 до

2,40 (mt, 2Н : ОН₂ 14); от 2,15 до 2,40 и 2,48 (2mts, 1Н : СН₂ 6); 2,48 (s, ЗН : СОСН₃); 3,70 (d, J=8, 1Н : Η 7); 4,25 u 4,32 (2d, J=8,1Η : CH₂ 20); 4,58 (d, J=7, 1Η : Η 3); 4,59 (ширина s, 1Η : Η 2'); 4,86 (mt, 1H : Η 10); 5,11 (d, J=5, 1H : Η 5);5,32 (ширина d, J=10, 1H : Η 3'); 5,56 (d, J=10, 1H : CONH); 5,62 (d, J=7, 1H : H

2); 6,34 (ширина t, J=9, 1H : H 13); от 7,25 до 7,45 (mt, 5H : H ароматни 3'); 7,50 (t, J=7,5 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,62 (t, J=7,5, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,13 (d, J=7,5, 2H : OCOC₆H₅ H орто).

Терциерният-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 дихидрокси-ΐβ, 10β епокси-7а,9а таксен-11 ил-13а присъства със следните характеристики:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDGI₃; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,33 и 0,40 (2mts, 6Н : СН₂ триетилсилил 2'); 0,75 (t, J=7,5, 9Н : СН₃ триетилсилил 2'); -1,13 (S, ЗН : СН₃); 1,27 (s, ЗН : СН₃); 1,37 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,75 (S, ЗН : СН₃); 1,85 (s, 1Н : ОН 1); 2,04 (s, ЗН : СН₃); 2,23 и от

2,30 до 2,50 (съответно dd и mt, J = 15 u 8, 1Η : CH₂ 14); от 2,30 до 2,50 (mt, 2Н : СН₂ 6); 2,48 (s, ЗН : СОСН₃); 2,55 (d, J=7, 1Н : OH 10); 4,05 u 4,29 (2d, J=7,5, 1H : CH₂ 20); 4,17 (d, J=6, 1 Η : Η 3); 4,60 (ширина s, 1 Η : Η 2'); от 4,75 до 4,90 (mt, ЗН : Η 7 -Η 9 и Η 10); 4.97 (ширина s, 1Η : Η 5); 5,33 (ширина d, J = 10,

1Н : Η 3'); 5,54 (d, J=10, 1H : CONH); 5,80 (d, J-6, 1H : H 2); 6,18 (ширина t, J=8, 1H : H 13); от 7,25 до 7,45 (mt, 5H : H

I ароматни 3'); 7,49 (t, J=7,5 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,62 (t, ; J=7,5, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,15 (d, J=7,5, 2H : OCOC₆H₅ H

I орто).

Разтвор на 126 mg терциерен-бутоксикарбониламино3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси4α бензоилокси-2а епокси-5р,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ епокси-7а,9а таксен-11 ил-1 За в 1,7 cm³ 0,1 N хлороводороден етанол се разбърква под атмосфера от аргон, при температура близка до 0°С, в продължение на 1 час, тогава реакционната смес се разрежда с 20 cm³

I з дихлорметан. Органичната фаза се промива 2 пъти с 5 cm дестилирана вода, след това 2 пъти с 5 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира при понижено налягане (2,7кРа) при температура близка до 40°С. Така се получават 130 mg твърда пяна

I

- слонова кост, кодто се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой [12 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254 : 20 на 20 cm; дебелина 0,25 mm; утайка от разтвор в дихлорметан]?като се елюира 2 пъти със смес метанол - дихлорметан (5-95 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със

I смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване | върху стъклена фрита, след това изпаряване на j разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при j

| температура ₇ близка до 40°С, се получават 22,6 mg

I терциерен-6утоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси

5β,20 дихидрокси-Ιβ,ΊΟβ епокси-7а,9а таксен-11 ил-13а под формата на бяла твърда пяна,чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; температура 333°К, δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,14 (s, ЗН : СН₃);

1,25 (s, ЗН : СН₃); 1,40 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,74 (S, ЗН : СН₃); 1,86 (s, 1Н : ОН 1); 1,95 (s, ЗН : СН₃); от 2,15 до 2,45 (mt, 4Н : СН2 14 и СН₂ 6); 2,33 (s, ЗН : СОСН₃); 2,50 (mf, 1Н : ОН 10); 3,67 (mf, 1Н : ОН 2'); 4,06 и 4,27 (2d, J=7,5, 1Н : СН₂ 20); 4,17 (d, J=6, 1Η : Η 3); 4,65 (mt, 1Η : Η 2'); от 4,75 до 4,90 (mt, ЗН : Η 7 H 9 и Η 10); 4,93 (ширина s, 1Н : Н 5); 5,30 (ширина d, J=10,

1Н : Н 3'); 5,50 (d, J = 10, 1Н : CONH); 5,79 (d, J=6, 1Н : Η 2); 6,06 (ширина t, J=9, 1H:H 13); 7,30 (t, J=7,5, 1H:H пара ароматен 3'); 7,38 (t, J=7,5 2H : H мета ароматен 3'); 7,44 (d, J=7, 2H : H орто ароматен 3'); 7,49 (t, J=7,5, 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,61 (t, J=7,5, 1H:OCOC₆H₅ H пара); 8,13 (d, J=7,5, 2H : OCOC₆H₅ Η орто).

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 триетилсилилокси-2 nponnOHaT-(2R,3S) бензоилокси-2а епокси-δβ,20 хидрокси-1 β фенил-3 ацетокси-4а диоксо-9,10 трифлуорметансулфонилокси^ таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин:

Към суспензия на 1.87 g терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 дихидрокси-Ιβ,ΊΟβ оксо-9 трифлуорметансулфонилокси^ таксен-11 ил-13а и 4 g молекулярно сито 4 Ά.активирано в 10 cm³ безводен дихлорметан, държана под атмосфера от аргон, при температура ? близка до 20°С, се добавя бързо 1,91 g пиридинов хлорхромат. Реакционната смес се разбърква 20 часа при температура ₇ близка до 20°С, след това се пречиства директно от утайката през хроматографска колона при атмосферно налягане, съдържаща 200 g силициев двуокис (0,063-0,2mm; колона с диаметър 3,5 cm), като се елюира единствено с дихлорметан, след това със смес метанол - дихлорметан (0,5-99,5 обеми), като се събират фракции от 15 cm³, фракциите _? съдържащи търсените продуктите събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7кРа) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 1,16 g терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ диоксо-9,10 трифлуорметансулфонилокси-7р таксен-11 ил-13а под формата на бледожълта твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,42 (mt, 6Н : СН₂ триетилсилил 2'); 0,81 (t, J=7,5, 9Н : СН₃ триетилсилил 2'); 1,26 (s, ЗН : СН₃); 1,35 (s, ЗН : СН₃); 1,37 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,93 (s, ЗН : СН₃); 2,01 (s, ЗН : СН₃); 2,23 и 2,43 (2dd, J=15 и 9, 1Н : СН₂ 14); 2,36 и 2,89 (2mt, 1Н : СН₂ 6); 2,57 (s, ЗН : СОСН₃); 3,82 (d, J=7, 1 Η : Η

3); 4,23 и 4,42 (2d, J=8,5, 1H : CH₂ 20); 4,58 (ширина s, 1Н : Н 2'); 4,95 (ширина d, J=9,5, 1Н:Н 5); 5,28 (dd, J = 10, u 7,5, 1H:H 7); 5,30 (ширина d, J=10, 1H:H 3'); 5,52 (d, J=10, 1H : CONH); 5,58 (d, J=7, 1H : H 2); 6,28 (ширина!, J=9, 1H : H 13); от 7,25 до 7,45 (mt, 5H : H ароматни 3'); 7,55 (t, J=7,5

2Н : ОСОС₆Н₅ Н мета); 7,67 (t, J=7,5, 1Н : ОСОС₆Н₅ Н пара); 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2Н : ОСОС₆Н₅ Н орто).

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 тр и етил силило кс и-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а βποκοπ-5β,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ оксо-9 трифлуорметансулфонилокси^ таксен-11 ил-1 За може да бъде получен по следния начин:

Към суспензия на 8,85 g терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси5β,20 τρπχπΛροκοπ-1β,7β,10β оксо-9 таксен-11 ил-1 За и 2д молекулярно сито 4 А₇ активирано в 50 cm безводен дихлорметан, и 3,9 cm³ безводен пиридин, държана под атмосфера от аргон, при температура?близка до -30°С, се добавя капка по капка разтвор на З,2ст³ трифлуорметансулфонов анхидрид в Зет³ безводен дихлорметан. Реакционната смес се разбърква 5 минути при -35°С, след това 1 час при температура?близка до 0°С . След изстиване до температура^близка до -10°С, се добавят 6cm³ дестилирана вода. След филтруване върху стъклена фрита;снабдена с целит, промиване на стъклената фрита с 20ст³ смес етилов ацетат-дихлорметан (50-50 обеми) и декантиране, органичната фаза се промива 2 пъти с 10cm³ дестилирана вода, суши върху магнезиев сулфат, филтрува върху стъклена фрита и концентрира при понижено налягане (2,7кРа) при температура^близка до 40°С. Така се получава 11,3 g оранжева твърда пяна, която се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 800д силициев двуокис (0,063-0,2mm)? съдържащ се в колона с диаметър 7cm, като се елюира със смес метанолдихлорметан (1-99 след това 2-98 обеми), като се събират фракции от 60ст . фракциите ? съдържащи търсените продуктите събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7кРа) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 9,55 g терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ оксо-9 трифлуорметансулфонилокси-7р таксен-11 ил-13а под формата на смес. Тази смес се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 700д силициев двуокис (0,063-0,2mm)?съдържащ се в колона с диаметър 6cm, като се елюира само с дихлорметан, след това със смес етилов ацетат-дихлорметан (5-95 обеми), като се събират фракции от 60ст. Фракциите ? съдържащи търсения продукт?се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27кРа) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 4,09 g терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnOHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ оксо-9 трифлуорметансулфонилокси-7р таксен-11 ил-13а под формата на смес бледожълта твърда пяна.чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (300 MHz; CDCI₃; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,38 (mt, 6Н : СН₂ триетилсилил 2'); 0,79 (t, J=7,5, 9Н : СН₃ триетилсилил 2'); 1,14 (s, ЗН : СН₃); 1,28 (s, ЗН : СН₃); 1,38 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,74 (s, 1Н : ОН 1); 1,94 (S, ЗН : СН₃); 1,98 (s, ЗН : СН₃); 2,20 и 2,37 (2dd, J=16 и 9, 1Н : СН₂ 14); от 2,25 до 2,40 и 2,84 (2mt, 1Н : СН₂ 6); 2,55 (s, ЗН : COCH3); 4,02 (ширина s, 1Н : OH 10); 4,04 (d, J=7 Hz, 1H : H

3); 4,24 u 4,38 (2d, J=8,5, 1H : CH₂20); 4,54 (ширина s, 1H : H 2'); 4,96 (ширина d, J=9,5, 1H : H 5); 5,28 (ширина s, 1H : H 10); 5,44 (dd, J=10 u 7,5, 1H : H 7) 5,52 (d, J=10, 1H : CONH);

5,74 (d, J=7, 1H : H 2); 6,34 (ширина t, J=9, 1H : H 13); от 7,25 до 7,40 (mt, 5H : H ароматни 3'); 7,50 (t, J=7,5 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,63 (t, J=7,5, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,12 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H орто).

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 трихидрокси-1р,7р,10р оксо-9 таксен-11 ил-1 За може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор от 8.6 g терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 пропионат(2R.3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 τρπχπΛροκοπ-1β,7β,10β, оксо-9 таксен-11 ил-1 За в 40 cm³ безводен дихлорметан и 8,6 cm³ безводен пиридин при температура«близка до 20°С?под инертна атмосфера от аргон се добавя капка по капка 8,05 cm³ триетилсилилов хлорид. Реакционната смес се разбърква при температура? близка до 20°С в продължение на 2 часа, след което се добавят 300 cm³ дихлорметан. Органичната фаза се промива 2 пъти с 50 cm³ дестилирана вода, 50 cm³ воден 0,1 N солна киселина, 50 cm³ дестилирана вода, след това с 50 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa) при температура, близка до 40°С. Така се получават 14,2д бяла твърда пяна, която се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 800 g силициев двуокис (0,063-0,2 mm)_? съдържащ се в колона с диаметър 7 cm, като се елюира със смес метанол дихлорметан (2 - 98 обеми), като се събират фракции от 30 cm³. Фракциите _? съдържащи търсения продукт _; се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 8,85 g терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 трихидрокси-1р,7р,10р оксо-9 таксен-11 ил-1 За под формата на бяла твърда пяна.

ПРИМЕР 2

Към разтвор на 200 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси5β,20 дихидрокси-1 β,10β, епокси-7а,9а таксен-11 ил-1 За в 2 cm³ безводен пиридин, държан под атмосфера от аргон при температура,близка до 20°С,се добавят 0,0125 cm³ оцетен анхидрид, след това 13,5 mg 1\!,М'-диметиламино-4пиридин. След 30 минути при температура7близка до 20°С; реакционната смес се разрежда с 40 cm³ етилов ацетат. Органичната фаза се промива 2 пъти с 6 cm³ дестилирана вода, след това с 6 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa) при температура?близка до 40°С. Така се получават 237,4 mg бледожълто безе, което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 20 g силициев двуокис (0,063-0,2 mm) съдържащ се в колона с диаметър 2,5 cm, като се елюира със смес етилов ацетат дихлорметан (градиент на елюиране от 2 - 98 до 10 - 90 обеми), като се събират фракции от 10 cm³. Фракциите? съдържащи търсения продукт? се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 184,8 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а,10р бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-1р епокси-7а,9а таксен-11 ил-1 За под формата на бяла твърда пяна,чийто характеристики са следните.

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 0,34 и 0,40 (2mt, 6Н : СН₂ триетилсилил 2'); 0,76 (t, J=7,5, 9Н : СН₃ триетилсилил 2'); 1,26 (s, ЗН : СН₃); 1,28 (s, ЗН : СН₃); 1,38 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,72 (s, ЗН : СН₃); 1,88 (s, 1Н : ОН 1); 2,01 (s, ЗН : СН₃); 2,14 (s, ЗН : СОСН₃); 2,23 и от 2,30 до 2,45 (съответно dd и mt, J=15 u 9, 1Н : СН₂ 14); 2,39 (mt, 2Н : СН₂6); 2,48 (s, ЗН : СОСН₃); 4,05 и

4,30 (2d, J=7,5, 1Н:СН₂ 20); 4,13 (d, J=6, 1Н:Н 3); 4,62 (ширина s, 1Н : Н 2'); 4,80 (t, J=7,5, 1Н : Η 7); 4,88 (d, J=6, 1Η : Η 9); 4,98 (ширина s, 1Η : Η 5); 5,34 (ширина d, J = 10, 1H : H 3'); 5,54 (d, J=10, 1H : CONH); 5,71 (d, J=6, 1H : H 10); 5,83 (d, J=6, 1H : H 2); 6,10 (ширина t, J=9, 1H : H 13); от 7,25 до 7,45 (mt, 5H : H ароматни 3'); 7,48 (t, J=7,5 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,62 (t, J=7,5, 1H:OCOC₆H₅ H пара); 8,15 (d, J=7,5, 2H : OCOC₆H₅ Η орто).

Към разтвор на 180 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а,10р бензоилокси-2а епокси5β,20 хидрокси-ΐβ, епокси-7а,9а таксен-11 ил-1 За в 1 cm³ безводен дихлорметан, държан под атмосфера от аргон, при температура,близка до 20°С, се добавя капка по капка 0,93 cm³ от комплекса флуороводородна киселина триетиламин (3HF.Et₃N). След 7,5 часа при температура, близка до 20°С, реакционната смес се разрежда с 30 cm³ етилов ацетат и 8 cm³ наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След декантиране, органичната фаза се промива 2 пъти с 8 cm³ дестилирана вода, след това с 8 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира при понижено налягане (2,7кРа) при температура, близка до 40°С. Така се получават 167,5mg бяла твърда пяна, която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой от силициев двуокис [9 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 mm; утайка от разтвор в дихлорметан],като се елюира със смес метанол - дихлорметан (4-96 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура, близка до 40°С, се получават 143,6 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnOHaT-(2R,3S) диацетокси-4а,1 Οβ бензоилокси-2а θποκοπ-5β,20 хидрокси-1 β, епокси-7а,9а таксен-11 ил-1 За под формата на бяла твърда пяна,чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,24 (s, ЗН : СН₃); 1,32 (s, ЗН : СН₃); 1,41 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,68 (s, ЗН : СН₃); 1,91 (s, 1Н : ОН 1); 1,92 (s, ЗН : СН₃); 2,12 (s, ЗН : СОСН₃); 2,21 и.от 2,25.до 2,55 (съответно dd и mt, J=15 u 8,1Η : CH₂ 14); от 2,25 до 2,55 (mt, 2Н : СН₂ 6); 2,31 (s, ЗН : СОСН₃); 3,43 (mf, 1Н : ОН 2'); 4,03 и

4,30 (2d, J=8, 1Н : СН₂ 20); 4,13 (d, J=6, 1Н:Н 3); 4,65 (mt, 1Н : НX); 4,82! (dd, J=8,5 u_5,5, 1H : H 7); 4,86 (d, J=6, 1H : H

9); 4,93 (ширина s, 1H : H 5); 5,34 (ширина d, J=10, 1H : H 3');

- 5,54 (d, J=10,1H : CONH); 5,65 (d, J=6, 1H : H 10); 5,83 (d, J=6, 1H : H 2); 6,03 (ширина t, J=8, 1H : H 13); 7,30 (t, J=7,5, 1H : H пара ароматен 3'); 7,38 (t, J=7,5, 2H : H мета ароматен 3'); 7,43 (d, J=7,5, 2H : H орто ароматен 3'); 7,50 (t, J=7,5 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,62 (t, J=7,5, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,13 (d, 3=7,5, 2H : OCOC₆H₅ Η орто).

ПРИМЕР 3

Към разтвор на 149 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси50,20' хидрокси-ΐβ епокси-7а,10а оксо-9 таксен-11 ил-1 За, получен съгласно пример 1, в 1,5 cm³ безводен дихлорметан, държан под атмосфера от аргон, при температура , близка до 20°С, се добавя капка по капка 0,805 cm³ от комплекса флуороводородна киселина триетиламин (3HF.Et₃N). След 1 час при температура, близка до 20°С₇реакционната смес се разрежда с 50 cm³ дихлорметан, 5 cm³ наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 5 cm³ дестилирана вода. След декантиране, органичната фаза се промива 3 пъти с 8 cm³ дестилирана вода, след това с 8 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира при понижено налягане (2,7кРа) при температура,близка до 40°С. Така се получават 133,2 mg бледожълта твърда пяна,която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой от силициев двуокис [10 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 mm; утайка от разтвор в дихлорметан],като се елюира със смес метанол - дихлорметан (5-95 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура - близка до 40°С, се получават 114,2 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси5β,20 хидрокси-1 β епокси-7а,10а оксо-9 таксен-11 ил-1 За под формата на бяла твърда пяна, която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой от силициев двуокис [8 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 mm; утайка от разтвор в дихлорметан], като се елюира със смес метанол дихлорметан (2-98 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура,близка до 40°С, се получават

92,8 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а ί

i

I епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ епокси-7а,10а оксо-9 таксен-11 ил-1 За под формата на бяла твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; температура 333°К; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,23 (s, ЗН : СН₃); 1,33 (S, ЗН : СН₃); 1,41 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,78 (s, ЗН : СН₃); 1,83 (S, ЗН : СН₃); 1,88 (s, 1Н : ОН 1); 2,12 и 2,35 (2dd, J=15 u 8, i 1H : CH₂ 14); 2,28 (s, ЗН : СОСН₃); 2,33 и 2,43 (2dd, Н 6); 3,85 (mf, 1Н : ОН 2'); 4,28 (граница AB, J=8, 2Н : СН₂ 20); 4,52 (d, ! J=6,5,1Н : НЗ); 4,63 (mt, 1Н : Н 2'); 4,83 (mt, 1Н : Н 10); 5,06 (d,

J=5 1Н : Н 5); 5,30 (ширина d, J=10, 1Н : Н 3'); 5,53 (d, J=10, 1Н : CONH); 5,59 (d, J=6,5, 1Н : Η 2); 6,22 (ширина t, J=8, 1H:H 13); 7,30 (t, J=7,5, 1H:H пара ароматен 3'); 7,37 (t, J=7,5, 2H : H мета ароматен 3'); 7,44 (d, J=7,5, 2H : Η орто ароматен 3'); 7,50 (t, J=7,5 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,61 (t, J=7,5, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,09 (d, J=7,5, 2H : OCOC₆H₅ H I орто).

j ПРИМЕР 4 ί

Към разтвор на 10 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси5β,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ епокси-7а,9а таксен-11 ил-1 За в 0,1 cm³ метил йодид и 0,01 cm³ безводен диметилформамид, под атмосфера от аргон, при температура^близка до 20°С, се добавя 1 mg натриев хидрид до 50% в масло. След 12 минути, при температура, близка до 20°С ? суровата реакционна смес се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой от силициев двуокис [1 препаративна плака Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 mm; утайка от суровата реакционна смес], като се елюира със смес метанол - дихлорметан (3-97 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху памук, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура , близка до 40°С, се получават 4,7 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 хидрокси-ΐβ метокси-ΙΟβ епокси-7а,9а таксен-11 ил-1 За под формата на бяла смола.

Към разтвор на 4 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 триетилсилилокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епоксиδβ,20 хидрокси-ΐβ метокси-ΙΟβ епокси-7а,9а таксен-11 ил13а в 0,1 cm³ безводен дихлорметан, държан под атмосфера от аргон, при температура,близка до 20°С, се добавя капка по капка 0,01 cm³ от комплекса флуороводородна киселина - триетиламин (3HF.Et₃N). След 35 минути при температура _? близка до 20°С, суровата реакционна .. смес се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой от силициев двуокис [1 препаративна плака Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 mm; утайка от суровата реакционна смес], като се елюира със смес метанол - дихлорметан (4-96 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху памук, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура ? близка до 40°С, се получават 3,3 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил-3 nponMOHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епоксиδβ,20 хидрокси-1 β метокси-ΙΟβ епокси-7а,9а таксен-11 ил13а под формата на бяла смола, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; температура 333°К; δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,17 (s, ЗН : СН₃);

1,22 (s, ЗН : СН₃); 1,41 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,67 (s, ЗН : СН₃); 1,94 (s, 1Н : ОН 1); 2,00 (s, ЗН : СН₃); 2,23 и 2,41 (2dd, съответно J=15 и 8 и =15 и 10, 1Н : СН₂ 14); от 2,20 до 2,40 (mt, 2Н : СН₂ 6); 2,31 (s, ЗН : СОСН₃); 3,33 (s, ЗН : ОСН₃); 4,03 (mf, 1Н : ОН 2'); 4,03 и 4,31 (2d, J=7,5, 1Н : СН₂20); 4,13 (d, J=6,5, 1Н : НЗ); 4,29 (d, J=7, 1Н : Н₉); 4,67 (mt, 1Н : Н 2'); 4,77 (dd, J=8,5 u 5,5’ 1Н : Η 7); 4,90 (d, J=7 1H : Η 10); 4,93 (ширина s, 1Н : Η 5); 5,37 (ширина d, J=10, 1Н : Н 3^Z); 5,61 (d, J=10,1H : CONH); 5,81 (d, J=6,5, 1H : H 2); 6,06 (mt, 1H : H 13); 7,30 (t, J=7,5, 1H : H пара ароматен 3'); 7,38 (t, J=7,5, 2H : H мета ароматен 3'); 7,46 (d, J=7,5, 2H : H орто ароматен 3'); 7,49 (t, J=7,5 2H : OOOC₆H₅ H мета); 7,63 (t, J=7,5, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,13 (d, J=7,5, 2H : OCOC₆H₅ Η орто).

ПРИМЕР 5

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponMOHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 хидрокси-1 β окса-7а,9а пропаноилокси-ΙΟβ таксен-11 ил-1 За може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 50 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ окса-7а,9а пропаноилокси-ΙΟβ таксен-11 ил-1 За в 0,5 cm³ етилов ацетат, държан при температура;близка до 20°С, се добавят 0,0053 cm³ концентрирана солна киселина (36%, d=1,18). След 2 часа, при температура^близка до 20°С^ суровата реакционната смес се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой: 1 препаративна плака Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 х 20 cm; дебелина 1 mm, като се елюира със смес метанол дихлорметан (5-95 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура 7 близка до 40°С, се получават 21 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а βποκοπ-5β,20 хидрокси-ΐβ окса-7а,9а пропаноилокси-ΙΟβ таксен-11 ил-1 За под формата на бяла твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm): 1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H : CH₃ етил); 1,26 (s, 3H : CH₃); 1,33 (s, 3H : CH₃);

1,41 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,69 (s, 3H : CH₃); 1,92(s, 3H : CH₃); 2,23 и от 2,25 до 2,50 ( съответно dd и mt, J = 16 u 8 Hz, 1H : CH₂ 14); от 2,25 до 2,50 (mt, 4H : CH₂ 6 u OCOCH₂ етил); 2,33 (s, 3H : COCH₃); 3,97 (ширина s, 1H : OH 2'); 4,03 u 4,31 (2d, J=8 Hz, 1H : CH₂20); 4,13 (d, J=6 Hz, 1H : H3); 4,68 (mt, 1H : H 2'); 4,84 (dd, J=8,5 u 5,5 Hz, 1H : H 7); 4,88 (d, J=6Hz, 1H : H 9); 4,96

3Ί (ширина s, 1Н : Η 5); 5,35 (ширина d, J=10 Hz, 1H : H 3'); 5,58 (d, J=10 Hz, 1H : CONH); 5,69 u 5.85 (2d, J=6Hz, 1H : H 2 u H

10); 6,05 (ширина!, J=8 Hz, 1H : H 13); 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H : H пара ароматен 3'); 7,39 (t, J=7,5 Hz, 2H : H мета ароматен 3'); 7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H : H орто ароматен 3'); 7,50 (t, J=7,5 Hz 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,53 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ Η орто).

T ерциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-1 β окса7а,9а пропаноилокси-ΙΟβ таксен-11 ил-1 За може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 100 mg терциерен| бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 j оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а

-1,.бензоилокси-2а θποκοπ-5β,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил-1 За в 1 cm³ безводен пиридин, държан под атмосфера от аргон, при температура7близка до 20°С, се добавят последователно 20 mg ^М'-диметиламино-4 пиридин, след това 0,042 cm³ пропионов анхидрид. След 2 часа, при температура,близка до 20°С;реакционната смес | се разрежда с 5 cm³ дихлорметан и 2 cm³ дестилирана

I вода. След декантиране, органичната фаза се суши върху j магнезиев сулфат, филтрува върху стъклена фрита и концентрира при понижено налягане (2,7 kPa) при температура_?близка до 40°С. Така се получава безцветно масло, което се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой: 3 препаративни плаки : Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 χ 20 cm; дебелина 1 mm, утайка i

i i 3 ί

i i

ϊ !

! от разтвор в минимален обем дихлорметан,като се елюира със смес метанол - дихлорметан (5-95 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при ΐ | температура , близка до 40°С, се получават 51 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 | фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R)

I ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-1 β окса7α,9а пропаноилокси-1 Οβ таксен-11 ил-13а под формата на бяла твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm): 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H : CH₃ етил); 1,05 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,24 (s, 6H : j CH₃); 1,63 (s, 3H : CH₃); 1,70 (s, 3H : CH₃); 1,80 (s, 3H :COCH₃);

I 2,10 и от 2,15 до 2,55 ( съответно dd и mt, J=16 u 8 Hz,

I 1H : CH₂ 14); от 2,15 до 2,55 (mt, 4H : CH₂ 6 u OCOCH₂ етил);

| 3,80 (s, 3H : ArOCH₃); 3,92 u 4,22 (2d, J=8 Hz, 1H : CH₂ 20); 4,02

I (d, J=6 Hz, 1H : H 3); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H : H 2'); 4,73 (dd, J=8 u

7,5 Hz, 1H : H 7); 4,78 (d, J=6 Hz, 1H : H 9); 4,88 (ширина s, 1H : H 5); 5,35 (ширина d, J=5 Hz, 1H : H 3'); 5,63 u 5.75 (2d, J=6 Hz, 1H : H 2 u H 10); 5,93 (ширина t, J=8 Hz, 1H : H 13);

6,30 (шршна s, 1H : H 5'); 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H : H ароматни j орто OCH₃); от 7,25 до 7,50 (mt, 9H : H ароматни 3' - H

I ароматни мета OCH₃ и ОСОС₆Н₅ Н мета); 7,58 (t, J=7,5 Hz,

1Н:ОСОС₆Н₅ Н пара); 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H | орто).

i ' Терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 дихидрокси1β,10β окса-7а,9а таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 1.1 g терциеренбутоксикарбониламино-3 фенил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а βποκοπ-5β,20 хидрокси-ΐβ диоксо-9,10 трифлуорметансулфонат^ таксен-11 ил-13а в 30 cm³ абсолютен етанол, държан под атмосфера от аргон, ί | при температура?близка до О С, се добавят 60 mg натриев борохидрид. След 1 час при температура? близка до 0°С, | реакционната смес се разрежда с 100 cm³ етилов ацетат.

i з ’ Органичната фаза се промива с 50 cm дестилирана вода, след това 2 пъти с 25 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa) при температура? близка до j 40°С. Така се получават 1,04 g бледожълта твърда пяна, която се | се пречиства хроматографски при атмосферно налягане !

j върху 50 g силициев двуокис (0,063-0,2mm)?съдържащ се в колона с диаметър 2,5 cm, като се елюира със смес метанол-дихлорметан (2-98 обеми), като се събират фракции от 20 cm³, фракциите. съдържащи търсените продукти?се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 230 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 ( (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилатi

Ϊ 5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а βποκοπ-5β,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил-1 За под формата на бяла твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm): 1,05 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,10 (s, ЗН : СН₃); 1,25 (s, ЗН : СН₃); 1,58 (s, ЗН : СН₃); 1,70 (s, ЗН : СН₃); 1,85 (ширина s, ЗН :СОСН₃); 2,10 и 2,22 (2 dd, J = 16 u 8 Hz, 1H : CH₂ 14); от 2,25 до 2,45 (mt, 2Н : СН₂ 6); 3,82 (s, ЗН : АгОСН₃); 3,93 и 4,23 (2d, J=8 Hz, 1Н : СН₂ 20); 4,08 (d, J=6 Hz, 1Η : Η 3); 4,62 (d, J=5 Hz, 1Η : Η 2'); от 4,70 до 4,80 (mt, 2Н : Η 9 и Η 10); 4,80 (dd, J=8,5 u 6 Hz, 1H : H 7); 4,88 (ширина s, 1H : H 5); 5,36 (mf, 1H : H 3'); 5,75 (d, J=6 Hz, 1H : H 2); 6,02 (ширина t, J=8 Hz, 1H : H 13); 6,37 (mf разгънато, 1H : H 5'); 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H : H ароматни орто OCH₃); от 7,25 до 7,55 (mt, 9Н : Н ароматни 3' - Н ароматни мета ОСН₃ и ОСОС₆Н₅ Н мета); 7,65 (t, J=7,5 Hz,

1Н:ОСОС₆Н₅ Н пара); 8,07 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H орто).

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ диоксо-9,10 трифлуорметансулфонат-7р таксен-11 ил-1 За може да бъде получен по следния начин:

Към суспензия на 2.2 g терциеренбутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ оксо-9 трифлуорметансулфонат^ таксен-11 ил-1 За и 4,5 g молекулярно сито 4Ά- активирано в 10 cm³ безводен дихлорметан, държана под атмосфера от аргон, при температура ₁ близка до 20°С, бързо се добавят 1,8 g пиридинов хлорхромат. Реакционната смес се разбърква 17 часа при температура,близка до 20°С, след което се филтрува върху Clarcel. Твърдата утайка се промива с дихлорметан, след това филтратът се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa) при температура^близка до 40°С. Така се получава кафяво безе, което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 200 g силициев двуокис (0,063-0,2mm)_? съдържащ се в колона с диаметър 4 cm, като се елюира със смес метанолдихлорметан (0,5-99,5 обеми), като се събират фракции от 20 cm³, фракциите, съдържащи търсения продукт^ се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 1,5 g терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ диоксо-9,10 трифлуорметансулфонат^ таксен-11 ил-1 За под формата на жълто безе, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm): 1,07 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,20 (s, ЗН : СН₃); 1,27 (s, ЗН : СН₃); 1,58 (s, ЗН : СН₃); 1,85 (s, ЗН : СН₃); 1,94 (ml, ЗН : СОСН₃); 2,13 и 2,27 (2 dd, J=16 u 8 Hz, 1Н : CH₂ 14); 2,13 u 2,82 (2mts, 1H : CH₂ 6); 366 (d, J=6,5 Hz, 1H : Η 3); 3,84 (s, ЗН : ArOCH₃); 4,11 u 4,31 (2d, J=8 Hz, 1H : CH₂ 20); 4,58 (d, J=5 Hz, 1H : H 2'); 4,81 (ширина d, J=10 Hz, 1H : H 5); 5,18 (dd, J=10 u 7,5 Hz, 1H : H 7); 5,44 (mf, 1H : H 3'); 5,77 (d, J=6,5 Hz, 1H : H 2); 6,11 (ширина t, J=8 Hz, 1H:H 13); 6,40 (mf, 1H : H 5'); 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H : H ароматни орто OCH₃); от 7,30 до 7,50 (mt,

7Н : Н ароматни 3' - Н ароматни мета ОСН₃); 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2Н : ОСОС₆Н₅ Н мета); 7,66 (t, J=7,5 Hz, 1Н : ОСОС₆Н₅ Н пара); 8,02 (d, J=7,5 Hz, 2Н : ОСОС₆Н₅ Н орто).

Получаването на терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ оксо-9 трифлуорметансулфонат^ таксен-11 ил-13а може да бъде реализирано например по начина на работа описан в патент FR 9408198 (първоначално заявен на 04/07/94).

ПРИМЕР 6

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 хидрокси-ΐβ метоксиацетокси-10β окса-7а,9ос таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 30 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-δ (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 хидрокси-ΐβ метоксиацетокси-10β окса-7а,9а таксен-11 ил-13а в 1 cm³ етилов ацетат, държан при температура?близка до 20°С, се добавят 0,00δ3 cm³ концентрирана солна киселина (36%, d = 1,18). След 4δ минути, при температура?близка до 20°С, се добавят 0,002 cm³ концентрирана солна киселина. След 2 часа при температура ? близка до 20°С, суровата реакционна смес се пречиства от утайка чрез j препаративна хроматография върху тънък слой: 1 i

; препаративна плака Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 х 20 cm;

ί j

дебелина 0,5 mm, като се елюира със смес метанол дихлорметан (5-95 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура?близка до 40°С, се получават 13 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси5β,20 хидрокси-ΐβ метоксиацетокси-ΙΟβ окса-7а,9а таксен11 ил-13а под формата на бяло безе, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm): 1,24 (s, ЗН : CH₃); 1,31 (s, ЗН : СН₃); 1,40 (s, 9Н : С(СН₃)₃); 1,67 (s, ЗН :СН₃);

1,86 (S, ЗН : СН₃); 1,99 (s, 1Н : ОН 1); 2,20 и от 2,22 до 2,50 (съответно dd и mt, J=16 u 8 Hz, 1H : CH₂ 14); от 2,25 до 2,50 (mt, 2Н : СН₂ 6); 2,31 (s, ЗН : СОСН₃); 3,44 (s, ЗН : ОСН₃); 3,87 (ширина s, 1Н : ОН 2'); 4,01 и 4,18 (2d, J=8 Hz, 1Н : СН₂ 20); 4,04 и 4,11 (2d, J=16,5 Hz, 1Н : ОСОСН₂О); 4,10 (d, J=6 Hz, 1Η : Η 3); 4,64 (mt, 1Η : Η 2'); 4,80 (dd, J=8,5 и 5,5 Hz, 1Η : Η 7); 4,86 (d, J=6 Hz, 1H : H 9); 4,92 (ширина s, 1H : H 5); 5,30 (ширина d, J=10 Hz, 1H : H 3'); 5,33 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH);

5,74 u 5,80 (2d, J=6 Hz, 1H .: H 2 u H 10); 6,01 (ширина t, J=8 Hz, 1H : H 13); 7,30 (t, J=7,5 Hz, 1H : H пара ароматен 3'); 7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H : H мета ароматен 3'); 7,42 (d, J=7,5 Hz, 2H : H орто ароматен 3'); 7,47 (t, J=7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H мета); 7,61 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,11 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ Η орто).

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ метоксиацетокси-ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 90 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 дихидрокси-1 β,10β окса-7а,,9а, таксен-11 ил-13а в 2 cm³ безводен тетрахидрофуран, i държан под атмосфера от аргон, при температура? близка до -78°С, се добавят 0,093 cm³ η. бутиллитий (като 1,6 М | разтвор в хексан), по-нататък след 2 минути 0,023 cm³

I метоксиацетилов хлорид. Охлаждащата баня се оттегля, след това суровата реакционна смес, след връщане при температура ?близка до 20°С, се пречиства от утайката посредством препаративна хроматография върху тънък слой: 2 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 χ 20 I cm; дебелина 1 mm, като се елюира със смес метанол I дихлорметан (5-95 обеми). След елюиране на съответната ! зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура?близка до 40°С, се получават 31 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а θποκθΜ-5β,20 хидрокси-ΐβ

Ϊ метоксиацетокси-ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил-13а под

Ϊ формата на бяХа твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm): 1,05 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,26 (s, 6Н : СН₃); 1,64 (s, ЗН : СН₃); 1,67 (mf,

ЗН : СН₃); 1,78 (s, ЗН : СОСН₃); 2,10 и 2,21 (2 dd, J=16 u 8,5 Hz, 1H : CH₂ 14); 2,29 (mt, 2Н : СН₂ 6); 3,45 (s, ЗН : ОСН₃); 3,81 (s, ЗН : АгОСНз); 3,92 и 4,24 (2d, J=8 Hz, 1Н : СН₂ 20); 4,00 (d, J=6 Hz, 1Н : НЗ); 4,03 и 4,10 (2d, J=16 Hz, 1Н : ОСОСН₂О); 4,62 (d, J=5 Hz, 1Η : Η 2'); 4,75 (dd, J=8 и 7,5 Hz, 1Η : Η 7); 4,82 (d, J=6 Hz, 1H : Η 9); 4,85 (ширина s, 1Η : Η 5); 5,34 (mf, 1Η : Η 3'); 5,68 u 5,75 (2d, J=6 Hz, 1H : H 2 u H 10); 5,95 (mt, 1H : H 13); от

6,30 до 6,45 (mf много разгънато, 1H : Η 5'); 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H : H ароматни орто OCH₃); от 7,25 до 7,50 (mt, 9Н : Н ароматни 3' - Н ароматни мета ОСН₃ и ОСОС_еН₅ Н мета); 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н пара); 8,06 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅H орто).

ПРИМЕР 7

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ,20 хидрокси-ΐβ диметиламинокарбонилокси-ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил-1 За може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 40 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а θποκσπ-5β,20 хидрокси-ΐβ диметиламинокарбонилокси-ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил13ав1ст етилов ацетат, държан при температура^близка до 20°С, се добавят 0,0043 cm³ концентрирана солна киселина (36%, d = 1,18). След 1,5 часа, при температура^ близка до 20°С?суровата реакционна смес се пречиства от утайка чрез препаративна хроматография върху тънък слой: 2 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 х 20 cm; дебелина 0,5 mm, като се елюира със смес метанол дихлорметан (5-95 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура?близка до 40°С, се получават 20 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 фенил-3 хидрокси-2 nponnoHaT-(2R,3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епоксиδβ,20 хидрокси-ΐβ диметиламинокарбонилокси-ΙΟβ окса7α,9а таксен-11 ил-13а под формата на бяло безе, чийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI3; δ в ppm): 1,24 (s, ЗН : CH3); 1,31 (s, ЗН : СН3); 1,40 (s, 9Н : С(СН3)3); 1,69 (s, ЗН :СН3); 1,91 (S, 1Н : ОН 1); 1,97 (s, ЗН :СН3); 2,22 и от 2,25 до 2,50 (съответно dd и mt, J = 16 u 8 Hz, 1H : CH2 14); от 2,25 до 2,50 (mt, 2Н : СН2 6); 2,32 (s, ЗН : СОСН3); 2,94 и 2,96 (2s, ЗН : N(CH3)2); 3,96 (ширина s, 1Н : ОН 2'); 4,03 и 4,31 (2d, J=8 Hz, 1Н : СН220); 4,13 (d, J=6 Hz, 1Н : НЗ); 4,67 (mt, 1Н : Н 2'); 4,81 (dd, J=8,5 и 5,5 Hz, 1Н : Н 7); 4,91 (d, J=6 Hz, 1Н : Η 9); 4,95 (ширина s, 1Η : Η 5); 5,24 (ширина d, J=10 Hz, 1H : H 3'); 5,58 (d, J=10 Hz, 1H : CONH); 5,69 u 5,83 (2d, J=6 Hz, 1H : H 2 u H 10); 6,07 (ширина t, J=8 Hz, 1H : H 13); 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H : H пара ароматен 3^Z); 7,39 (t, J=7,5 Hz, 2H : H мета ароматен 3'); 7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H : H орто ароматен 3'); 7,48 (t, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H₅ H мета); 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₅ H пара); 8,13 (d_: J=7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H орто).

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ диметиламинокарбонилокси-ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил13а може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 100 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а βποκοπ-5β,20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил-1 За в 2 cm³ безводен тетрахидрофуран, държан под атмосфера от аргон, при температура,близка до -78°С, се добавят 0,103 cm³ η. бутиллитий (като 1,6 М разтвор в хексан), по-нататък след 5 минути 0,0253 cm³ диметиламинокарбамоилов хлорид. След 30 минути при температура _? близка до -78°С, охлаждащата баня се оттегля, след това суровата реакционна смес, след връщане при температура,близка до 20°С, се разрежда с 1 cm³ дестилирана вода. След декантиране, водната фаза се екстрахира отново с 2 cm³ етилов ацетат. Събраните органични фази се изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват върху стъклена фрита и концентрират при понижено налягане (2,7 kPa) при температура,близка до 40°С. Така се получават 99 mg безцветна смола, която се пречиства посредством препаративна хроматография върху тънък слой: 2 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254 ; 20 χ 20 cm; дебелина 1 mm утайка в разтвор на минимално количество дихлорметан, като се елюира със смес метанол - дихлорметан (5-95 обеми). След елюиране на съответната зона на търсения продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура_; близка до 40°С, се получават 43 mg терциеренбутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R,4S,5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р,20 хидрокси-ΐβ диметиламинокарбонилокси-ΙΟβ окса-7а,9а таксен-11 ил13а под формата на бяла твърда пяна, ч ийто характеристики са следните:

- спектър на R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; δ в ppm): 1,05 (s, 9H : С(СН₃)з); 1,24 (s, 6Н : СН₃); 1,61 (s, ЗН : СН₃); 1,70 (s, ЗН : СН₃); 1,81 (s, 1Н : ОН 1); 1,87 (s, ЗН : СОСН₃); 2,14 и от2,15 до

2,35 (съответно dd и mt, J = 16 u 8 Hz, 1H : CH₂ 14); от 2,15 до

2.35 (mt, 2Н : СН₂ 6); 2,92 (s, 6Н : N(OH₃)₂); 3,80 (s, ЗН :

АЮСНз); 3,92 и 4,23 (2d, J=8 Hz, 1Н : СН₂ 20); 4,02 (d, J=6 Hz, 1Н : Η 3); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H : H 2'); 4,71 (dd, J=8 u 7,5 Hz, 1H : H 7); 4,83 (d, J=6 Hz, 1H : H 9); 4,88 (ширина s, 1H : H 5);

5.35 (ширина d, J=5 Hz, 1H : H 3'); 5,68 u 5,77 (2d, J=6 Hz, 1H : H 2 u H 10); 6,00 (ширина t, J=8 Hz, 1H : H 13); 6,30 (s, 1H : H 5^Z); 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H : H ароматни орто OCH₃); от 7,25 до 7,50 (mt, 9Н : Н ароматни 3' - Н ароматни мета ОСН₃ и ОСОС₆Н₅ Н мета); 7,60 (t, J=7,5 Hz, 1Н : ОСОС₆Н₅ Н пара); 8,05 (d, J=7,5 Hz, 2Н : ОСОС₆Н₅ Н орто).

Приложение на изобретението

Новите продукти с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II)_; показват значително инхибираща активност спрямо пролиферацията на ненормална клетка и притежават терапевтични свойства_?позволяващи лечение на болни при патологични условия , свързани с пролиферация на ненормална клетка. Патологичните условия включват пролиферация на анормална клетка, злокачествена или незлокачествена на различни тъкани и/или органи, разбира се без ограничение, като например на мускулни тъкани, костни или свързващи тъкани, кожата, мозъка, белите дробове, половите органи, лимфатичните системи, млечните жлези, кръвотворните органи, черния дроб, храносмилателната система, панкреаса и тироидните или адреналинови жлези. Тези патологични условия включват също псориазис, твърди тумори, рак на яйчниците, на гърдата, на мозъка, на простатата, на червата, на стомаха, на бъбреците или тестисите, саркома на Kaposi, шолангиокарцином, шориокарцином, неуробластон, тумор на Wilms, болест на Hodgkin, меланоми, множествени миеломи, хронични лимфоцитни левкемии, остри или хронични гранулоцитни лимфоми. Новите продукти, съгласно изобретението са полезни по-специално за лечение на рак на яйчниците. Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат полезни за предотвратяване, забавяне на появата или за коригиране на патологичните условия или за въздействие върху тези патологични условия.

Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани спрямо болен съгласно различните форми на адаптация на избрания начин за прилагане на лекарството, препоръчителен е парентерален или орален начин. Парентералният начин на приложение включва интравенозно, интраперитонеално, интрамускулно или подкожно въвеждане на лекарството. Повече се предпочита интраперитонеалното или интравенозното приложение.

Настоящето изобретение включва също фармацевтични състави, които съдържат поне един продукт с обща формула (I) в количества₇достатъчни за употреба при хуманната или ветеринарна терапия. Съставите могат да бъдат получени по обикновени методи_; като се използват една или повече добавки, носители или фармацевтично Конвенционалните приемливи ексципиенти.

носители включват разредители, стерилни водни среди и различни нетоксични разтворители. За предпочитане е съставите да се изготвят под формата на разтвори или водни суспензии, инжекционни разтвори, които могат да съдържат | емулгиращи агенти, оцветители, консерванти или

I j стабилизатори. Обаче, съставите могат също да бъдат

I представени под формата на таблетки, пилюли, прахове или гранули^приложими по орален път.

Изборът на добавки може да бъде определен от разтворимостта и химическите свойства на продукта, специалния начин на прилагане и добрите фармацевтични I практики.

За парентерална употреба се използват водни или

Ϊ неводни стерилни суспензии или разтвори. За получаване | на разтвори или неводни суспензии могат да бъдат използвани естествени растителни масла, като маслинено масло, сусамено масло или парафиново масло или органични естери_?пригодени за инжектиране, като етилов олеат. Водните стерилни разтвори могат да бъдат от един разтвор на фармацевтично приемлива сол, разтворима j във вода. Подходящи са водни разтвори за интравенозно | приложение в областта, където pH-то е подходящо

I i

осигурено и където изотоничността е постигната, например, чрез достатъчно количество натриев хлорид или глюкоза. Стерилизирането може да бъде осъществено чрез загряване или всички други средства, които не изменят състава.

Добре известно е, че продуктите ? въвеждани в съставите, съгласно изобретението, трябва да бъдат чисти и нетоксични за качественото им използване.

Съставите могат да съдържат поне 0,01 % от активния терапевтичен продукт. Количеството на активния продукт в състава е такова, че да може да се предпише една подходяща доза. Препоръчва се, съставите да се приготвят по такъв начин, че една единична доза приблизително да съдържа от 0,01 до 1000 mg активен продукт за парентерапно приложение.

Терапевтичното третиране може да бъде реализирано i

I успоредно с други терапевтични третирания, включително

I с антинеопластични медикаменти, с моноклонални антитела, с имунологични терапии или радиотерапии или с модификатори на биологичните отговори. Модификаторите на отговорите включват, без ограничение, лимфокинезите и цитокинезите, такива като интерлеокинези, j интерфероните (ос, β или δ) и TNF. Други химиотерапевтични | агенти.полезни при лечение на заболявания, дължащи се j на анормалната пролиферация на клетките включват, по

I ί начин без да ограничават, алкилни агенти такива като ? съдържащи азот, например мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил, алкилови сулфонати като бусулфан, нитрозокарбамиди като кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин, триазини като дакарбазин, антиметаболити като аналози на фолиевата киселина, например метотрексат, аналози на пирамидина като флуороурацил и цитарабин, аналози на пурините като меркаптопурин и тиогуанин, природни продукти такива като алкалоиди на Винка, например винбластин, винкристин и вендезин, епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, антибиотици като дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин, ензими като L-аспарагиназа, различни агенти като координационни комплекси на платината, например цисплатина, заместени карбамиди като хидроксикарбамид, производни на метилхидразина като прокарбазин, подтискащи адренокортикоиди като митотан и аминоглутетимид, хормони и антагонисти като адренокортикостероиди като преднизон, прогестини като капроат на хидроксипрогестерона, ацетат на метоксипрогестерона и ацетат на мегестрола, оестрогени като диетилстилбестрол и етинилстрадиол, антиоестрогени като тамоксифен, андрогени като пропионат на тестостерона и флуоксиместерон.

Прилаганите дози при използваните методи съгласно изобретението са тези, които позволяват профилактично лечение или максимален терапевтичен ефект. Дозите зависят от начина на лечение, специално избрания продукт и личните характеристики на третирания обект. Най-общо, дозите са такива, че да са терапевтично ефикасни за лечение на заболяванията ? причинени от пролиферацията на анормална клетка. Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани толкова често, колкото е необходимо за постигане на желания терапевтичен ефект. Известни заболявания могат да бъъдат повлияни бързо от относително силни или слаби дози, след което има нужда от поддържащи слаби дози или от прекратяването им. Обикновено, слаби дози се използват в началото на лечението и, ако е необходимо, все по-силни и по-силни дози се прилагат до получаването на оптимален ефект. За други заболявания, може би е необходимо дозите да се прилагат 1 до 8 пъти дневно, за предпочитане 1 до 4 пъти, според физиологичните нужди на съответния болен. Също е възможно за известни заболявания да е необходимо прилагането само на j двукратно лечение дневно.

ι При човека общоприетите дози са между 0,01 и ΐ

| 200 mg/kg. При интраперитонеалния начин на лечение, i

| дозите най-общо варират между 0,1 и 100 mg/kg, i препоръчително между 0,5 и 50 mg/kg, при още по-специфични случаи между 1 и 10 mg/kg. При интравенозен начин на лечение, най-общо дозите варират между 0,1 и 50 mg/kg, препоръчително между 0,1 и 5 mg/kg, при още по-специфични случаи между 1 и 2 g/kg. Разбира се, за да се избере най-подходящата доза, трябва да се имат предвид начина на прилагане, теглото на болния, общото му здравословно състояние, неговата възраст и всички фактори, които могат да повлияят върху ефикасността на лечението.

Следващият пример илюстрира един състав съгласно изобретението.

ПРИМЕР

Разтварят се 40 mg от продукта?получен в пример 1 в 1 cm³ Emulphor EL620 и 1 cm³ етанол, след което разтворагсе разрежда чрез добавяне на 18 cm³ физиологичен серум.

Съставът се прилага посредством перфузия в продължение на 1 час чрез въвеждане във физиологичен разтвор.

Claims (13)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Нови таксоиди с обща формула:

   (!) в която

   Z представлява водороден атом или радикал с обща формула:

   R,\ ¹ NH 0

   OH в която:

   R₁ представлява бензоилов радикал _? евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, алкокси радикали съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или трифлуорметилов, теноилов или фуроилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява: - алкилов радикал,съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал _?съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал, съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов р ад и кал _?съ държащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал _?съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, бициклоалкилов радикал ₁ съдържащ 7 до 10 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с един или повече заместители?избрани между халогенни атоми и хидрокси радикал, алкокси радикал? съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов радикал, морфолинов радикал, пиперазинил-1 радикал (евентуално заместен на 4^та позиция с един алкилов радикал?съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или с един фенилалкилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал ? съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал (евентуално заместен с един или повече атоми или радикали^ избрани между I халогенните атоми и алкиловите радикали?съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или алкокси/радикал^съдържащ от 1 | до 4 въглеродни атоми), цианов радикал, карбокси/радикал

   I или алкоксикарбонилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми,

   - един фенилов радикал или а- или β-нафтилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали,съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми или алкокси- i

   ’ радикал ? съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един ароматен хетероцикличен радикал с 5 звена?

   j избран за предпочитане между фурилов и тиенилов i

   I радикали,

   - или един наситен хетероцикличен радикал,съдържащ 4 до

   6 въглеродни атоми, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали?съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми,

   R₃ представлява един прав или разклонен алкилов радикал_; съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкенилов радикал,съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкинилов радикал?съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, цикпоалкилов радикал_?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, цикпоалкенилови радикали? съдържащи 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов или а- или βнафтилов радикал^евентуално заместен с един или повече атоми или радикали^избрани между халогенните атоми и алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, аралкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилов, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, аромламинов, алкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, алкилкарбамоилов, диалкилкарбамоилов, цианов, нитро и трифлуорметилов радикал, или един ароматен хетероцикпичен радикал₇ притежаващ 5 звена и съдържащ един или повече хетероатоми, еднакви или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата и евентуално заместен с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите, ариловите, аминовите, алкиламиновите, диалкиламиновите, алкоксикарбониламиновите, ациловите, арилкарбониловите, циановия, карбокси, карбамоиловия, алкилкарбамоиловия, диалкилкарбамоиловия или алкоксикарбониловия радикали, с уговорката ?че в заместителите фениловият радикал, а- или β-нафтиловият радикал и ароматните хетероциклични радикали, алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат 1 до 4 въглеродни атоми и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови радикали или ос- или β-нафтилови радикали, или пък R₄ представлява водороден атом, и R₆ и R₇ заедно образуват една кетонова функция, и

   R и R₅ заедно образуват една връзка, или пък R₄ представлява водороден атом или хидрокси радикал или алкокси радикал?съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси радикал^съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкинилокси радикал^съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, циклоалкилокси радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, цикпоалкенилокси радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, алканоилокси радикал, чиято алканоилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, арилокси радикал, чиято арилна част съдържа 6 до 10 въглеродни атоми, алкенилокси радикал, чиято алкенилна част съдържа 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкинилокси радикал, чиято алкинилна част съдържа 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, циклоалканоилокси радикал? съдържац 3 до 6 въглеродни атоми, алкоксиацетилов радикал, чиято алкилна част съдържа· 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилтиоацетилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилоксикарбонилокси радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече халогенни атоми или с алкокси радикал ₇ съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтио радикал ? съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или един карбокси радикал, алкилоксикарбонилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, цианова група, карбамоилова, N-алкилкарбамоилова или N, Nдиалкилкарбамоилова група, на които всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или образуват с азотния атом, към който са свързани?един наситен хетероцикличен радикал? съдържащ 5 или 6 звена и евентуално един втори хетероатом ? избран между атомите на кислорода, сярата или азота?евентуално заместен с един алкилов радикал₇съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един фенилов радикал или фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R₄ представлява карбамоилокси радикал, алкилкарбамоилокси радикал, чиято алкилна част съдържа

   1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилокси радикал, на който всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или един бензоилокси радикал или хетероцикпичен карбонилокси радикал, в който хетероцикличната част представлява един ароматен хетероцикъл с 5 или 6 звена?

   съдържащ, 1 или повече хетероатоми?избрани между атомите на кислорода, сярата или азота, и R₅ представлява водороден атом, или R₄ и R₅ заедно образуват една кетонова функция, и R₆ представлява водороден атом, и

   R и R₇ заедно образуват една връзка.
2. 2. Нови таксоиди съгласно претенция 1, за които Z представлява един водороден атом или един радикал с обща формула (II), в която R₁ представлява бензоилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява терциерен бутилов радикал и R₃ представлява алкилов радикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал,съдържащ 2 до 6 въглеродни атоми, цикпоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал,евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между атоми и алкилови радикали, алкокси радикали, диалкиламинов радикал, ациламинов радикал, алкоксикарбониламинов радикал или трифлуорметилов радикал или фурил-2 или -3, тиенил-2 или -3 или тиазолил-2,-4 или -5 радикал или пък R₄ представлява водороден атом, и R₆ и R₇ заедно образуват кетонова функция и R и R₅ заедно образуват една връзка, или пък R₄ представлява хидрокси радикал, алкокси радикал,,съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алканоилокси радикал , съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, или алкоксиацетилов радикал,чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми, R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, или пък R₄ и R₅ заедно образуват кетонова функция, и R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка.
3. 3. Нови таксоиди съгласно претенция 1, за които Z представлява един водороден атом или един радикал с обща формула (II), в която R! представлява бензоилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява терциерен бутилов радикал и R₃ представлява изобутилов, изобути.нилов, бутенилов, циклохексилов, фенилов, фурил2, фурил-3, тиенил-2, тиенил-3, тиазолил-2, тиазолил-4 или тиазолил-5 радикал, или пък R₄ представлява водороден атом, R₆ и R₇ заедно образуват кетонова функция, и R и R₅ заедно образуват една връзка? или пък R₄ представлява хидрокси радикал или метокси радикал, ацетокси радикал, пропаноилокси радикал или метоксиацетокси радикал, R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка.
4. 4. Метод за получаване на вещество съгласно една от претенциите 1, 2 или 3?където R₄ представлява водороден атом, R₆ и R₇ заедно образуват кетонова функция и R и R₅ заедно образуват една връзка, или пък R₄ представлява хидрокси радикал, R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, характеризиращ се с това, че се въздейства с едно средство формула:

   за редукция върху вещество с обща

   OCOC.IL

   6 5 (III) в която Z_y представлява водороден атом или защитна група на хидрокси функцията или радикал с обща формула

   R,^ i;

   · (IV)

   О-It в която р! и R₃ са определени както в претенции 1,2 или 3 и

   R₈ представлява защитна група на хидрокси функцията, и X представлява, с кислородния атом, за който е свързан, отцепваща се група, избрана между апкилсулфонилов радикал,съдържащ 1 до 4 въглеродни атома,евентуално заместен с един или повече халогенни атоми, арилсулфонилов радикал, чиято арилна част е фенилов радикал, евентуално заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали,съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, нитро или трифлуорметилов радикал, за да се получи вещество с обща формула:

   в която Z_1? R, R₄, R₅, R₆ и R₇ са определени както преди това, под формата на смес от вещество с обща формула (I), в която R₄ представлява водороден атом, R₆ и R₇ заедно образуват кетонова функция, и R и R₅ заедно образуват една връзка, и вещество с обща формула (I), в която R₄ представлява хидрокси радикал, R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка, която се отстранява по обичайни методи, след което евентуално се замества защитната група представена чрез ф или R₈ с водороден атом.
5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че редукционният агент е избран между алуминохидриди и хидробориди, такива като хидробориди на алкални или алкалоземни метали, като реакцията се осъществява в присъствието на алифатен алкохол? съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, като етанол, при температура^включена между 0 и 50°С.
6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че когато защитната група представлява силилов радикал, се замества с водороден атом посредством минерална киселина в алифатен алкохол,съдържащ 1 до 3 въглеродни атоми при температура.включена между -10 и 20°С ₇ или посредством комплекса флуороводородна киселина - триетиламин _? като се работи в инертен органичен разтворител при температура_?включена между 0 и 50°С.
7. 7. Метод за получаване на вещество съгласно една от претенциите 1,2 или 3, където Z е определено както в една от претенциите 1, 2 или 3, и R₄ представлява алкокси радикал7 съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси радикап₇съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, апкинилокси радикал,съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, циклоапкилокси радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилокси р ад и кал _;съ държащ 3 до 6 въглеродни атоми, апканоилокси радикал, чиято алканоилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, , алкенилокси радикал, чиято алкенилна част съдържа 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкинилокси радикал, чиято алкинилна част съдържа 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, цикпоалканоилокси радикал?съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алкоксиацетилов радикал, чиято алкилна част съдържа . 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилтиоацетилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилоксикарбонилокси радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, тези радикали са евентуално заместени с 1 или повече халогенни атоми или с алкокси радикал«съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтио радикал j съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или един карбокси радикал, алкилоксикарбонилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, цианова група, карбамоилова, N-алкилкарбамоилова или Ν, Nдиалкилкарбамоилова група, на които всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или образуват с азотния атом, към който са свързани един наситен хетероцикличен радикал? съдържащ 5 или 6 звена от верига и евентуално един вторичен хетероатом избран между атомите на кислорода, сярата или азота?евентуално заместени с един алкилов радикал ₇съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един фенилов радикал или фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R₄ представлява карбамоилокси радикал, алкилкарбамоилокси радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилокси радикал, на който всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или един бензоилокси радикал или хетероцикличенкарбонилокси радикал, в който хетероцикличната част представлява един ароматен хетероцикъл с 5 или 6 звена от верига? съдържащи 1 или повече хетероатоми_; избрани между атомите на кислорода, сярата или азота, R_s представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка, характеризиращ се с това, че взаимодейства продукт с обща формула:

   R'₄-Y (IX) в която R'₄ е такъв като R'₄ - О - ^идентичен на Р₄?определен както преди това?и Y представлява отцепваща се група с вещество с обща формула:

   в която Zi е определен преди това, R₄ представлява хидрокси радикал, R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, след което следва заместване на защитната група,представена чрез 7-_л или R₈ с водороден атом при условията съгласно претенция 6.
8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че предварително се въздейства на вещество с обща формула (IX) с метал евентуално на 10-та позиция в хидрокси функцията посредством хидрид, амид или алкилид на алкален метал.
9. 9. Метод за получаване на вещество съгласно една от претенциите 1, 2 или 3, където Z представлява радикал с обща формула (II), R₄ и R₅ заедно образуват кетонова функция, R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка, характеризиращ се с това, че се окислява вещество с обща формула:

   ^'5 J^7 R, = O-R ζ,·ο..... 1 (^у) \_____, '/ Axjo Ζ\ /н Η0 Ϋ OCOCH

   осос₆н₅ в която Z₁ е определено както в претенция 4, R₄ представлява хидрокси радикал, R₅ представлява водороден атом, R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка, след което евентуално се замества защитната група,представена чрез Z-, или R₈ с

   I водороден атом при условията съгласно претенция 6.
10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че окисляването се осъществява посредством кислород, амониев перутенат, магнезиев двуокис, меден ацетат или пиридинов хлорхромат.
11. 11. Метод за получаване на вещество съгласно една от претенциите 1, 2 или 3, където Z представлява радикал с обща формула (II), всеки радикал R₄, R₅ и R₆ представлява водороден атом и R и R₇ заедно образуват една връзка, характеризиращ се с това, че за получаването се излиза от вещество с обща формула (V), в която Ζ_λ е определен както в претенция 4, R₄ представлява хидрокси радикал, всеки радикал от R₅ и R₆ представлява водороден атом, и R и R₇ заедно образуват една връзка, след трансформиране на хидрокси радикала? представен с R! в дитиокарбонат, последвано от редукция на получения продукт посредством хидрид на триалкилетан, последвана от евентуално заместване на защитната група? представена чрез Z₁ или R₈ с водороден атом при условията съгласно претенция 6.
12. 12. Метод за получаване на вещество съгласно една от претенциите 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че се

    естерифицира едно вещество съгласно една от претенциите 1, 2 или 3 посредством киселина с обща формула: ^R|i<^R,0 R/^'^O!! (» O-R₁₀

    в която R₉ представлява водороден атом и R₁₀ представлява защитна група на хидрокси функцията, или R_g и R₁₀ заедно образуват наситен хетероцикъл с 5 или 6

    звена или производно на тази киселина, след

    заместване на защитните групи с водородни атоми?като се работи при познати условия.
13. 13. Фармацевтичен състав^характеризиращ се с това, че съдържа поне едно вещество съгласно претенции 1, 2 или 3, където Z представлява радикал с обща формула (II),заедно с един или повече разредители или фармацевтично приемливи добавки и едно или повече съвместими и фармакологично активни съединения.