CZ294972B6 - Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující - Google Patents

Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ294972B6
CZ294972B6 CZ19981961A CZ196198A CZ294972B6 CZ 294972 B6 CZ294972 B6 CZ 294972B6 CZ 19981961 A CZ19981961 A CZ 19981961A CZ 196198 A CZ196198 A CZ 196198A CZ 294972 B6 CZ294972 B6 CZ 294972B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
carbon atoms
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ19981961A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ196198A3 (cs
Inventor
Hervé Bouchard
Alain Commerçon
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of CZ196198A3 publication Critical patent/CZ196198A3/cs
Publication of CZ294972B6 publication Critical patent/CZ294972B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Vynález se týká taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém R.sub.1.n. znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R.sub.2.n.-O-CO-, ve které R.sub.2.n. znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a R.sub.3.n. znamená fenylovou skupinu nebo .alfa.- nebo .beta.-naftylovou skupinu, a buď R.sub.4.n. znamená atom vodíku, R.sub.6.n. a R.sub.7.n. tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R.sub.5.n. tvoří společně vazbu, nebo R.sub.4.n. znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkoxyzbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo R.sub.4.n. znamená karbamoyloxyskupinu nebo alkylkarbamoyloxyskupinu nebo alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R.sub.5.n. znamená atom vodíku nebo R.sub.4 .n. a R.sub.5.n. tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O, R.sub.6.n. znamená atom vodíku a R a R.sub.7.n. tvoří společně vazbu. Vynález se také týká meziproduktů pro přípravu uvedených taxoidů, způsobů přípravy uvedených taxoidů a farmaceutické kompozice obsahující tyto taxoidy jako účinnou látku.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, meziproduktů pro jejich přípravu, způsobů přípravy taxoidů a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující jako účinné látky.
Dosavadní stav techniky
O taxoidech je obecně známo, že mají protinádorovou účinnost. V současné době je snaha najít nové skupiny taxoidů, které by byly účinné proti nádorům, které jsou rezistentní vůči taxolu nebo taxoteru.
Podstata vynálezu
Výše uvedeného cíle je dosaženo v rámci vynálezu taxoidy obecného vzorce I
(I), ve kterém
Z znamená skupinu obecného vzorce II
(II),
ÓH ve kterém
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO_, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a
R3 znamená fenylovou skupinu nebo a- nebo β-naftylovou skupinu, a buď
R4 znamená atom vodíku,
R6 a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a
- 1 CZ 294972 B6
Ra R5 tvoří společnou vazbu, nebo
R4 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkoxyzbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo
R4 znamená karbamoyloxyskupinu nebo alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R5 znamená atom vodíku nebo
R4 a R5 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O,
Re znamená atom vodíku a
R a R7 tvoří společně vazbu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž meziprodukty obecného vzorce I
ve kterém
Z' znamená atom vodíku a buď
R4 znamená atom vodíku,
Ró a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a
R a R5 tvoří společně vazbu, nebo
R4 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkoxyzbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo
R4 znamená karbamoyloxyskupinu nebo alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R5 znamená atom vodíku nebo
R4 a R5 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O,
R6 znamená atom vodíku a
R a R7 tvoří společně vazbu.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém buď R4 znamená atom vodíku, Ró a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R5 tvoří společně vazbu nebo R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Ré znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, jehož podstata spočívá v tom, že se redukčním činidlem, zvoleným z množiny zahrnující aluminohydridy a borohydridy, v prostředí alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy a při teplotě 0 až 50 °C působí na sloučeninu obecného vzorce III
ve kterém Z] znamená skupinu vzorce IV
(IV), ve kterém Ri a R3 mají výše uvedené významy a R8 znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce, a X znamená společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, odlučitelnou skupinu, zvolenou z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, arylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek znamená fenylový zbytek, který je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty, zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkyíovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V), ve kterém Zb R, R4, R5, a R7 mají výše uvedené významy, ve formě směsi produktu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, Re a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R5 tvoří společně vazbu, a produktu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, R6 znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, přičemž tato směs se rozdělí chromatografií, načež se R8 nahradí vodíkem v případě, že R8 znamená silylovou skupinu, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
Výhodně se jako redukční činidlo tvořené hydroboridy použije redukční činidlo tvořené hydroboridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo R4 znamená karbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy, R5 znamená atom vodíku, Re znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeninou obecného vzorce IX
R'4-Y (ix), ve kterém R'4 má takový význam, že R'4-O- znamená R4, přičemž R4 má výše uvedený význam, a Y znamená atom halogenu, působí na sloučeninu obecného vzorce V
(V), ve kterém Zt má význam uvedený v nároku 3, R4 znamená hydroxyskupinu, R6 znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, načež se R8 nahradí atomem vodíku působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
Výhodně se před působením sloučeniny obecného vzorce IX případně metaluje hydroxy-funkce v poloze 10 sloučeniny obecného vzorce V za použití hydridu alkalického kovu, amidu alkalického kovu nebo alkylové sloučeniny alkalického kovu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R4 a R5 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O, R6 znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, jehož podstata spočívá v tom, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce V
-4CZ 294972 B6 (V),
ve kterém Zj má význam uvedený v rámci prvně uvedeného způsobu, R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Ró znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, načež se nahradí ochranná skupina tvořená Rg atomem vodíku za podmínek uvedených v rámci prvně uvedeného způsobu.
Výhodně se oxidace provádí za použití kyslíku, ruthenistanu amonného, oxidu manganičitého, octanu měďnatého nebo pyridiniumchlorchromátu.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se výše uvedená sloučenina obecného vzorce Γ esterifikuje kyselinou obecného vzorce X
OH (X), ve kterém buď R9 znamená atom vodíku a Ri0 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R9 a Rio tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem nebo anhydridem uvedené kyseliny, načež se nahradí ochranné skupiny atomy vodíku v případě, že Ri0 znamená silylovou skupinu, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
Výhodně se působí redukčním činidlem zvoleným z množiny zahrnující aluminohydridy a hydroboridy v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy při teplotě 0 až 50 °C na sloučeninu obecného vzorce III
ve kterém Z'] znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a X znamená společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, arylsulfonylovou skupinu, jejíž arylový zbytek znamená fenylový zbytek případně substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve formě směsi produktu obecného vzorce V, ve kterém Z'i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, R4 znamená atom vodíku, Rf) a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R5 tvoří společně vazbu, a produktu obecného vzorce V, ve kterém Z'i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Rr, znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, přičemž tato směs se rozdělí chromatografícky, načež se ochranná skupina hydroxyfunkce tvořená Z] nahradí atomem vodíku v případě, že ochrannou skupinou je silylová skupina, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíkovátriethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém Z' znamená atom vodíku, R4 znamená atom vodíku, R6 a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R5 tvoří společně vazbu, a sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém Z' znamená atom vodíku, R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Rr, znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, načež se získané sloučeniny obecného vzorce Γ esterifikující kyselinou obecného vzorce X
(X), ve kterém buď R9 znamená atom vodíku a R10 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R9 a R10 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem nebo anhydridem uvedené kyseliny, načež se nahradí ochranné skupiny atomy vodíku v případě, že R10 znamená silylovou skupinu, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
Výhodněji se jako redukční činidlo tvořené hydroboridy použije redukční činidlo tvořené hydroboridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Výhodně se také sloučeninou obecného vzorce IX
R'4-Y (ix),
-6CZ 294972 B6 ve kterém R'4 má takový význam, že R'4-O- znamená R4, přičemž R4 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo R4 znamená karbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a Y znamená atom halogenu, působí na sloučeninu obecného vzorce V
(V), ve kterém Z'i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Re znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, a v získané sloučenině se nahradí ochranná skupina tvořená Z'i atomem vodíku v případě, že ochrannou skupinou je silylová skupina, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém Z' znamená atom vodíku, R4 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo R4 znamená karbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R5 znamená atom vodíku, R6 znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společnou vazbu, a získaná sloučenina obecného vzorce Γ se esterifíkuje kyselinou
OH (X), ve kterém buď R9 znamená atom vodíku a Rjo znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce nebo R9 a R10 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem nebo anhydridem uvedené kyseliny, načež se nahradí ochranné skupiny atomy vodíku v případě, že R]0 znamená silylovou skupinu, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
Výhodněji se před působením sloučeninou obecného vzorce IX případně metaluje hydroxyfunkce v poloze 10 sloučeniny obecného vzorce V za použití hydridu alkalického kovu, amidu alkalického kovu nebo alkylové sloučeniny alkalického kovu.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden taxoid obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného
-7CZ 294972 B6 vzorce II v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami.
Sloučenina obecného vzorce III může být získána působením oxidačního činidla na sloučeninu obecného vzorce VI
HO J O-X
zro.....ς / Γ i (vi)/ % Λχόο v /H
HO^ V ococh3 ÓCOC^Hj
ve kterém Zj a X mají výše uvedené významy.
Obecně se oxidační činidlo zvolí z množiny zahrnující činidla, která umožňují oxidovat sekundární alkoholickou funkci, aniž by přitom došlo k atakování zbytku molekuly, jakými jsou například kyslík, ruthenistan amonný, oxid manganičitý, octan měďnatý nebo pyridiniumchlorchromát. Výhodně se použije pyridiniumchlorchromát, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je alifatický uhlovodík, který je případně halogenován, jako například dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Z] a X mají výše uvedené významy, může být získána působením sulfonylhalogenidu na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII), ve kterém Z] má výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém X znamená výhodně trifluormethylsulfonylovou skupinu, může být získána působením derivátu kyseliny triíluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltriíluormethansulfonid, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je případně halogenovaný alifatický uhlovodík, jako například dichlormethan, přičemž se pracuje v přítomnosti organické báze, jakou je pyridin nebo terciární alifatický amin, jako například triethylamin, a při teplotě mezi -50 a 20 °C, na sloučeninu obecného vzorce VII.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém Zj znamená skupinu obecného vzorce IV, ve kterém R« má výše uvedený význam, může být získána působením silylačního činidla na sloučeninu obecného vzorce VIII
-8CZ 294972 B6 (VIII),
ve kterém Rj a R3 mají výše uvedené významy.
Obecně se použije trialkylsilylhalogenid, jakým je například triethylsilylchlorid, přičemž se pracuje v případně halogenovaném uhlovodíku, jakým je dichlormethan v přítomnosti organické báze, jakou je například pyridin nebo terciární alifatický amin, jako například triethylamin.
Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém R3 znamená fenylovou skupinu a Rj znamená Zerc-butylovou skupinu, je známa pod označením docetaxel. Deriváty docetaxelu, které odpovídají obecnému vzorci VIII, mohou být získány za podmínek popsaných v mezinárodních přihláškách PCT WO 92/09589, WO 93/16060 a WO 94/12484.
Esterifikační podmínky a podmínky, za kterých se nahrazují ochranné skupiny, jsou stejné jako podmínky, které jsou například popsané v mezinárodních přihláškách PCT WO 92/09589, WO 93/16060 a WO 94/12484.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané realizací způsobu podle vynálezu mohou být přečištěny o sobě známými metodami, jakými jsou například krystalizace a chromatografíe.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
Měření jejich biologické účinnosti in vitro bylo provedeno na tubulinu extrahovaném z prasečího mozku metodou podle M. L. Shelanskiho a kol., Nati. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Studie depolymerace mikrotubulí na tubulin byla provedena metodou podle G. Chauviěra a kol., C. R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). V rámci této studie se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň tak účinné jako produkty taxol a taxoter.
Při studiích in vivo se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou u myší s naroubovaným melanomem B16 účinné v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg při intraperitoneálním podání, přičemž jsou účinné i v případě ostatních tuhých a tekutých nádorů.
Při testování účinnosti sloučenin podle vynálezu na myší a lidské nádorové buněčné řady za použití protokolu popsaného J. F. Riouem a kol. v Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 187, č. 1, 1992, str. 164-170 byly pro konkrétní sloučeniny podle vynálezu získány následující výsledky.
-9CZ 294972 B6
1 Příklad R* R R, R R, R, Účinnost μβ/πύ
l H -o··· OH H VBuOCO C.H, KB 0,06 ΚΒΛΤΒ 0,75
2 H 7-9 CH,COO H tsBuOCO C.H, P388 0,0006 P388/DOX 0,0550
3 CO -,,01.. 7-10 H tjBuOCO C.H, KB 0,0150 KB/VLB 0,1000
4 H -O’·· H CH,0 qBuOCO C,H, P388 0,006 P388/DOX 0,1160
5 H O- H C,H,0 t,BuOCO C.H, KB 0,01 KB/VLB 0.15
6 H ...O··· H CH,OCH,COO t;BuOCO C.H, KB 0,006 KB/VLB 0,15
7 H O·- H CH, NCOO CH, t,-BuOCO C.H, KB 0,01 KB/VLB 0,3
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou zejména účinné vůči nádorům, které jsou rezistentní na taxol nebo na taxoter. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které vykazují zvýšenou expresi genu mdr (genu globální /vícečetné/ rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence je termín, který se obvykle vztahuje k rezistenci nádorů vůči účinným látkám s různou strukturou a s různým mechanismem účinku. O taxoidech je obecně známo, že jsou značnou měrou rozpoznány experimentální nádory, mezi které například patří buněčná řada P388/DOX, vybraná pro svou rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku (2R,3 S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-9,10—dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-tórc-butoxykarbonylamino-3fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 6,5 cm3 absolutního ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě 20 °C přidá 117 mg borohydridu sodného. Po 5 minutách při teplotě blízké 20 °C reakční směs zředí 50 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát 10 cm3 destilované vody a potom dvakrát 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 600 mg bílého křehkého produktu, který se sloučí s 313 mg stejné surové směsi získané z 500 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu za stejných podmínek.
-10CZ 294972 B6
Přečištění se provede chromatografií za atmosférického tlaku na 100 g podílu silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženém v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu s elučním gradientem od poměru uvedených složek 2:98 do poměru 15:85 a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 153 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-ů?rc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu a 384 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7alfa, 1 Oalfa-epoxy9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát má následující charakteristiky:
'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,34 a 0,41 (2 mts, 6H: CH2 triethylsilylu v 2'); 0,77 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2'); 1,23 (s, 3H : CH3); 1,38 (s, 3H : CH3); 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,82 (s, 3H : CH3); 1,90 (s, 3H : CH3); 1,93 (s, 1H : OH v 1); od 2,15 do 2,40 (mt, 2H : CH2 v 14); od 2,15 do 2,40 a 2,48 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 2,48 (s, 3H : COCH3); 3,70 (d, J = 8, 1H : H en 7); 4,25 a 4,32 (2 d, J = 8,1 H každý : CH2 v 20); 4,58 (d, J = 7, 1H : H v 3); 4,59 (s šir. 1H : H v 2'); 4,86 (mt, 1H : H v 10); 5,11 (d, J = 5,1H : H v 5); 5,32 (d, šir. 1H:Hv2'); 4,86 (mt, 1H : H v 10); 5,11 (d, J=5,1H: H v 5); 5,32 (d šir., J = 10, 1H : H v 3'); 5,56 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,62 (d, J = 7, 1H : H v 2); 6,34 (t šir., J = 9,1 Η : H v 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
(2R,3 S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát má následující charakteristiky:
'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,33 a 0,40 (2 mts, 6H : CH2 triethylsilylu v 2'); 0,75 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2'); 1,13 (s, 3H : CH3); 1,27 (s, 3H : CH3); 1,37 (s, 9H : C(CH3)3); 1,75 (s, 3H : CH3); 1,85 (s, 1H : OH v 1); 2,04 (s, 3H : CH3); 2,23 a od 2,30 do 2,50 (dd resp. mt, J= 15 et 8, 1H každý : CH2 v 14); od 2,30 do 2,50 (mt, 2H : CH2 v 6); 2,48 (s, 3H : COCH3); 2,55 (d, J = 7,1 H : OH v 10); 4,05 a 4,29 (2 d, J = 7,5, 1H každý : CH2 v 20); 4,17 (d, J = 6,1H : H v 3); 4,60 (s šir., 1H : H v 2'); od 4,75 do 4,90 (mt, 3H : H v 7 - H v 9 a H v 10); 4,97 (s šir., 1H : H v 5); 5,33 (d šir., J= 10, 1H : H v 3'); 5,54 (d, J= 10, 1H : CONH); 5,80 (d, J = 6, 1H : H v 2); 6,18 (t šir., J - 8,1H: H v 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,62 (t, J = 7,5 1H : OCOC6H5 H v para); 8,15 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
Roztok 126 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7 alfa,9alfa-epoxy-11 -taxen-13 alfa-yl-3-rerc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu v 1,7 cm3 0,lN roztoku chlorovodíku v ethanolu se míchá pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 0 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zředí 20 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se dvakrát promyje 5 cm3 destilované vody a potom dvakrát
-11 CZ 294972 B6 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 130 mg křehkého produktu zbarveného do odstínu slonové kosti, který se přečistí chromatografícky za použití preparativní chromatografie na tenké vrstvě (12 preparativních desek Měrek, Kiesel 60F254 o velikosti 20 x 20 cm a tloušťce 0,25 mm; nanesení vrstvy se provádí z dichlormethanu), přičemž se provádí dvě eluce eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanolu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci eluátu přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C se získá 22,6 mg (2R,3 S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,14 (s, 3H : CH3); 1,25 (s, 3H : CH3); 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,74 (s, 3H : CH3); 1,86 (s, 1H : OH v 1); 1,95 (s, 3H : CH3); od 2,15 do 2,45 (mt, 4H : CH2 v 14 a CH2 v 6); 2,33 (s, 3H : COCH3); 2,50 (mf, 1H : OH v 10); 3,67 (mf, 1H : OH v 2'); 4,06 a 4,27 (2 d, J = 7,5, 1H každý : CH2 v 20); 4,17 (d, J = 6, 1H : H v 3); 4,65 (mt, 1H: H en 2'); od 4,75 do 4,90 (mt, 3H : H v7-Hv9aHv 10); 4,93 (s šir., 1H : H v 5); 5,30 (d šir., J = 10,1H : H v 3'); 5,50 (d, J = 10,1H : CONH); 5,79 (d, J = 6, 1H : H v 2); 6,06 (t šir., J = 9, 1H : H v 13); 7,30 (t, J = 7,5, 1H : H v para aromatika v 3'); 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H para aromatika v 3'); 7,44 (d, J = 7,2H : H v ortho aromatika v 3'); 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,61 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
(2R,3 S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-9,10-dioxo-7betatrifluormethansulfonyloxy-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc-butoxykarbony lamino-3-feny 1-2-triethylsilyoxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta, 1 Obeta-dihydroxy9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu a 4 g molekulárního síta 4 Á v aktivním stavu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu, udržované pod argonovou atmosférou, se při teplotě 20 °C rychle přidá 1,91 g pyridiniumchlorochromátu. Získaná reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přečistí přímým zavedením na chromatografickou kolonu provozovanou při atmosférickém tlaku a obsahující 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm, průměr kolony 3,5 cm), přičemž se eluce provádí za použití elučního činidla tvořeného samotným dichlormethanem a potom za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 0,5:99,5 a jímají se frakce o objemu 15 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a průběhu dvou hodin.
Takto se získá 1,16 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-9, 10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu ve formě bleděžlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz) (CH2 triethylsilylu v 2'); 0,81 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2'); 1,26 (s, 3H : CH3); 1,35 (s, 3H : CH3); 1,37 (s, 9H : C(CH3)3); 1,93 (s, 3H : CH3); 2,01 (s, 3H : CH3); 2,23 až 2,43 (2 dd,
-12CZ 294972 B6
J = 15 a 9, 1H každý : CH2 v 14); 2,36 a 2,89 (2 mt, 1H každý : CH2 v 6); 2,57 (s, 3H : COCH3); 3,82 (d, J = 7,1H : H v 3); 4,23 a 4,42 (2d, J = 8,5, 1H každý : CH2 v 20); 4,58 (s šir., 1H : H v 2'); 4,95 (d šir., J = 9,5, 1H : H v 5); 5,28 (dd, J = 10 v 7,5, 1H : H v 7); 5,30 (d šir., J = 10,1H : H v 3'); 5,52 (d, J = 10,1H : CONH); 5,87 (d, J = 7,1H : H v 2); 6,28 (t šir., J = 9,1H : H v 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,55 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,67 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 v para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
(2R,3 S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy-9-oxo7beta-trifluormethansulfonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2triethylsilyoxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethy lsilyoxypropionátu a 2 g molekulárního síta 4 Á v aktivovaném stavu v 50 cm3 bezvodého dichlormethanu a 3,9 cm3 bezvodého pyridinu, udržované pod argonovou atmosférou, se při teplotě 30 °C po kapkách přidá roztok 3,2 cm3 anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové ve 3 cm3 bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě -35 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 0 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou -10 °C se přidá 6 cm3 destilované vody. Po filtraci přes skleněnou fritu vyloženou celitem, propláchnutí skleněné frity 20 cm3 směsi ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 50:50 a dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 10 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 11,3 g oranžového křehkého produktu, který se přečistí chromatografií za atmosférického tlaku na 800 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu nejdříve v objemovém poměru 1:99 a potom v objemovém poměru 2:98) a jímají se frakce o objemu 60 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 9,55 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10betadihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-l 1-taxen-13 alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu ve formě směsi. Tato směs se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 700 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 6 cm, přičemž se eluce provádí za použití nejdříve samotného dichlormethanu a potom za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 a jímají se frakce o objemu 60 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 4,09 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,lObetad i hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfony loxy-11 -taxen-13 al fa-y l-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu ve formě bleděžlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,38 (mt, 6H : CH2 triethylsilylu v 2'); 0,79 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2'); 1,4 (s, 3H : CH3); 1,28 (s, 3H : CH3); 1,38 (s, 9H : C(CH3)3); 1,74 (s, 1H : OH v 1); 1,94 s, 3H : CH3); 1,98 (s, 3H : CH3); 2,20 a 2,37 (2 dd, J = 16 a 9,1H každý : CH2 v 14); od 2,25 do 2,40 a 2,84 (2 mt, 1H každý : CH2 v 6); 2,55 (s, 3H : COCH3); 4,02 (s šir., 1H : OH v 10); 4,04 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,24 a 4,38 (2d, J = 8,5, 1H každý : CH2 v 20); 4,54 (s šir. 1H : H v 2'); 4,96 (d šir., J = 9,5, 1H : H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H : H v 3'); 5,38 (s šir., 1H : H v 10); 5,44 (dd, J = 10 a 7,5, 1H : H v 7); 5,52 (d, J = 10H, 1H : CONH); 5,74 (d, J = 7,1H : H v 2); 6,34 (t šir., J = 9, 1H ; H
- 13 CZ 294972 B6 v 13); od 7,25 do 7,40 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOC6H5 H v para); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
(2R,3 S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 10beta-trihydroxy-9oxo-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionát může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 8,6 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy~2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,10betatrihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu ve 40 cm3 bezvodého dichlormethanu a 8,6 cm3 bezvodého pyridinu se při teplotě 20 °C a pod inertní argonovou atmosférou po kapkách přidá 8,05 cm3 triethylsilylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 2 hodin, načež se k ní přidá 300 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 50 cm3 destilované vody, 50 cm3 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 cm3 destilované vody a potom 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 14,2 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky za atmosférického tlaku na 800 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm, přičemž jako eluční činidlo použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 30 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 8,85 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 2
K roztoku 200 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10betadihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu ve 2 cm3 bezvodého pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,0125 cm3 anhydridu kyseliny octové a potom 13,5 mg N.N'-dimethylamino-4-pyridinu. Po 30 minutách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 40 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje 6 cm3 destilované vody a potom 6 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 237,4 mg bleděžlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky za atmosférického tlaku na 20 g silikagelu (0,063-0,2) obsaženého v koloně o poloměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu s elučním gradientem od počátečního objemového poměru uvedených složek 2:98 až do konečného poměru 10:90 a jímají se frakce o obsahu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 184,8 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-l 1 -taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
- 14CZ 294972 B6
0,34 a 0,40 (2 mt, 6H : CH2 triethylsilylu v 2'); 0,76 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2'); 1,26 (s, 3H : CH3); 1,28 (s, 3H : CH3); 1,38 (s, 9H : C(CH3)3); 1,72 (s, 3H : CH3); 1,88 (s, 1H : OH v 1); 2,01 (s, 3H : CH3); 2,14 (s, 3H : COCH3); 2,23 a od 2,30 do 2,45 (dd resp. mt, J = 15 a 9, 1H každý : CH2 v 14); 2,39 (mt, 2H : CH2 v 6); 2,48 (s, 3H : COCH3); 4,05, 4,30 (2 d, J = 7,5, 1H každý : CH2 v 20); 4,13 (d, J = 6, 1H : H v 3); 4,62 (s šir., 1H : H v 2'); 4,80 (t, J = 7,5, 1H : H v 7); 4,88 (d, J = 6, 1H : H v 9); 4,98 (s, šir., 1H : H v 5); 5,34 (d šir., J = 10, 1H : H v 3'); 5,54 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,71 (d, J = 6, 1H : H v 10); 5,83 (d, J = 6, 1H : H v 2); 6,10 (t šir., J = 9,1H : H v 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,15 (d, J = 7,5, 2H: OCOC6H5 H v ortho).
K roztoku 180 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7alfa,9alfa-epoxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 1 cm3 bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C, se po kapkách přidá 0,93 cm3 komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF.Et3N). Po uplynutí 7,5 hodiny při teplotě 20 °C se reakční směs zředí 30 cm3 ethylacetátu a 8 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 8 cm3 destilované vody a potom 8 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 167,5 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky preparativní chromatografíí na tenké vrstvě silikagelu (9 preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm; nanesení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a potom po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C se získá 143,6 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7alfa,9alfa-epoxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,24 (s, 3H : CH3); 1,32 (s, 3H : CH3); 1,41 (s, 9H : C(CH3)3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,91 (s, 1H : OH v 1); 1,92 (s, 3H : CH3); 2,12 (s, 3H : COCH3); 2,21 a od 2,25 do 2,55 (dd resp. mt, J = 15 a 8, 1H každý : CH2 en 14); od 2,25 do 2,55 (mt, 2H : CH2 6); 2,31 (s, 3H : COCH3); 3,43 (mf, 1H : OH v 2'); 4,03 a 4,30 (2 d, J = 8, 1H každý CH2 v 20); 4,13 (d, J = 6, 1H : H v 3); 4,65 (mt, 1H : H v 2'); 4,82 (dd, J = 8,5 a 5,5, 1H : H v 7); 4,86 (d, J = 6, 1H : H v 9); 4,93 (s šir., 1H : H v 5); 5,34 (d šir., J = 10, 1H : H v 3'); 5,54 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,65 (d, J = 6, 1H : H v 10); 5,83 (d, J = 6, 1H : H v 2); 6,03 (t šir., J = 8, 1H : H v 13); 7,30 (t, J = 7,5, 1H : H v para aromatika v 3'); 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H v meta aromatika v 3'); 7,43 (d, J = 7,5, 2H : H v ortho aromatika v 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 v ortho).
Příklad 3
K roztoku 149 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7alfa, 1 Oalfa-epoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyoxypropionátu, získaného v příkladu 1, v 1,5 cm3 bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C, se po kapkách přidá 0,805 cm3 komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF.Et3N). Po jedné hodině při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 50 cm3 dichlormethanu, 5 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 cm3 destilované vody. Po dekantaci se organická fáze třikrát
- 15CZ 294972 B6 promyje 8 cm3 destilované vody a potom 8 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 133,2 mg bleděžlutého křehkého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deset preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm; tloušťka 0,5 mm; uložení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po elucí zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa při teplotě blízké 40 °C se získá 114,2 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 beta-hydroxy-7alfa, 1 Oalfa-epoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (8 preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254, tloušťka 0,5 mm, uložení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98. Po zředění zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 92,8 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7alfa,10alfa-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-y l-3-íerc-butoxykarbony lamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCfi, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,23 (s, 3H : CH3); 1,33 (s, 3H : CH3); 1,41 (s, 9H : C(CH3)3); 1,78 (s, 3H : CH3); 1,83 (s, 3H : CH3); 1,88 (s, 1H : OH v 1); 2,12 a 2,35 (2 dd, J = 15 a 8, 1H každý : CH2 v 14); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,33 a 2,43 (2 dd, H v 7); 3,85 (mf, 1H : OH v 2'); 4,28 (AB limit., J = 8, 2H : CH2 v 20); 4,52 (d, J = 6,5, 1H: H v 3); 4,63 (mt, 1H : H v 2'); 4,83 (mt, 1H: H v 10); 5,06 (d, J = 5, 1H : H v 5); 5,30 (d šir., J = 10, 1H : H v 3'); 5,53 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,59 (d, J = 6,5, 1H : H v 2); 6,22 (t šir., J = 8, 1H : H v 13); 7,30 (t, J = 7,5, 1H : H v para aromatika v 3'); 7,37 (t, J = 7,5, 2H : H v meta aromatika v 3'); 7,44 (d, J = 7,5, 2H : H v ortho aromatika v 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCeHs H v meta); 7,61 (t, J = 7,5, 1H : OCOCeH5 H v para); 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
Příklad 4
K roztoku 10 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10betadihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 0,1 cm3 methyljodidu a 0,01 cm3 bezvodého dimethylformamidu se pod atmosférou argonu a při teplotě blízké 20 °C přidá 1 mg 50% hydridu sodného v oleji.
Po 12 minutách při teplotě 20 °C se reakční směs přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (1 preparativní deska Měrek, Kiesel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tloušťka 0,5 mm, nanesení surové reakční směsi), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97. Po elucí zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 4,7 mg (2R,3S)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-10beta-methoxy-7alfa,9alfa-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého laku.
K roztoku 4 mg (2R,3 S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-hydroxy-l betahydroxy-1 0beta-methoxy-7alfa,9alfa-l 1-taxen-l 3 alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3
-16CZ 294972 B6 fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 0,1 cm3 bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá 0,01 cm3 komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF.Et3N). Po 35 minutách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě silikagelu /jedna preparativní deska Měrek, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tloušťka 0,5 mm, nanesení surové reakční směsi), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 18:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 3,3 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-methoxy-7alfa,9alfa-epoxy-ll-taxen13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého laku, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1.17 (s, 3H : CH3); 1,22 (s, 3H : CH3); 1,41 (s, 9H : C(CH3)3); 1,67 (s, 3H : CH3); 1,94 (s, 1H : OH en 1); 2,00 (s, 3H : CH3); 2,23 a 2,41 (2 dd, resp. J = 15 a 8 a J = 15 et 10, 1H každý : CH2 v 14); od 2,20 do 2,40 (mt, 2H : CH2 v 6); 2,31 (s, 3H : COCH3); 3,33 (s, 3H : OCH3); 4,03 (mf, 1H : OH v 2'); 4,03 a 4,31 (2 d, J = 7,5, 1H každý : CH2 v 20); 4,13 (d, J = 6,5, 1H : H v 3); 4,29 (d, J - 7, 1H : H v 9); 4,67 (mt, 1H : H v 2'); 4,77 (dd, J = 8,5 a 5,5, 1H : H v 7); 4,90 (d, J = 7, 1H : H v 10); 4,93 (s šir., 1H : H 5); 5,37 (d šir., J = 10, 1H : H v 3'); 5,61 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,81 (d, J = 6,5, 1H : H v 2); 6,06 (mt, 1H : H v 13); 7,30 (t, J = 7,5, 1H : H v aromatika v 3'); 7,38 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para; 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
Příklad 5 (2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-hydroxy-lbeta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-l Obeta-propanoyloxy-11-taxen-l 3alfa-yl-3-A?rc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 50 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-l Obeta-propanoyloxy-11-taxen-l 3alfa-yl-3-Zerc-butoxykarbonylamino2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyI-l,3-oxazolidm-5-karboxylátu v 0,5 cm3 octanu ethylnatého, udržovanému na teplotě blízké 20 °C se přidá 0,0053 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36 %, d=l, 18). Po dvou hodinách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě silikagelu (1 preparativní deska Měrek, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tloušťka 1 mm), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 21 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-l Obeta-propanoyloxy-1 l-taxen-13alfa-yl-3-/<?rc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm):
1.18 (t, J= 7,5 Hz, 3H: CH3 ethylu); 1,26 (s, 3H: CH3); 1,33 (s, 3H: CH3); 1,41 (s, 9H : C(CH3)3); 1,69 (s, 3H : CH3); 1,92 (s, 3H : CH3); 2,23 a od 2,25 do 2,50 (dd respektive mt J = 16 a 8 Hz, 1H každý : CH2 14); od 2,25 do 2,50 (mt, 4H : CH2 6 a OCOCH2 ethyl), 2,33 (s, 3H : COCH3); 3,97 (s šir., 1H : OH v 2'); 4,03 a 4,31 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,13
-17CZ 294972 B6 (d, J = 6 Hz, 1H : H 3); 4,68 (mt, 1H : H 2'); 4,84 (dd, J = 8,5 a 5,5 Hz, 1H : H 7); 4,88 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9); 4,96 (s šir., 1H : H 5); 5,35 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H 3'); 5,58 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,69 a 5,85 (2 d, J = 6 Hz, 1H každý: H 2 a H 10); 6,05 (t šir., J = 8 Hz, 1H : H 13); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v para aromatika v 3'); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H v meta aromatika v 3'); 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H v ortho aromatika v 3'); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H meta); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC6H5H para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa1 Obeta-propanoyloxy-11 -taxen-13alfa-yl-3-fórc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-l,3-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 100 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-oxa-l l-taxen-13alfa-yl-3-fórc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1 cm3 bezvodého pyridinu, udržovanému pod atmosférou argonu na teplotě 20 °C, se postupně přidá 20 mg AQV-dimethylamino-A-pyridinu a potom 0,042 cm3 anhydridu kyseliny propionové. Po 2 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 5 cm“3 dichlormethanu a 2 cm3 destilované vody. Po dekantaci se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá bezbarvý olej, který se přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě (tři preparativní desky Měrek, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tloušťka 1 mm, nanesení v roztoku v minimálním množství dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 51 mg (2R,4S,5R)-4aIfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7alfa,9alfa-oxa-l Obeta-propanoyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-(4— methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)
1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 ethylu); 1,80 (s, 3H : COCH3); 2,10 a od 2,15 do 2,55 (dd respektive mt, J = 16 et 8 Hz, 1H každý : CH2 14); od 2,15 do 2,55 (mt, 4H : CH2 6 a OCOCH2 ethyl); 3,80 (s, 3H : ArOCH3); 3,92 a 4,22 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,02 (d, J = 6 Hz, 1H : H 3); 4,62 (d, J = 5 Hz, 1H : H 2'); 4,73 (dd, J = 8 a 7,5 Hz, 1H : H 7); 4,78 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9); 4,88 (s šir., 1H : H 5); 5,35 (d šir., J = 5 Hz, 1H : H 3'); 5,63 a 5,75 (2 d, J = 6 Hz, 1H každý : H 2 et H 10); 5,93 (t šir., J = 8 Hz, 1H : H 13); 6,30 (s šir., 1H : H 5'); 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3); od 7,25 do 7,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H meta); 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC6H5 H para); 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-oxa-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyll,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,1 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonát-l 1-taxen-13 alfa-y l-3-fórc-butoxykarbonylamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 30 cm3 absolutního ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C přidá 60 mg borohydridu sodného. Po jedné hodině při teplotě blízké 0 °C se reakční směs zředí 100 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se promyje 50 cm3 destilované vody a potom dvakrát 25 cm3 nasyceného
- 18CZ 294972 B6 vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 1,04 g bleděžlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatografický za atmosférického tlaku na 50 mg silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 230 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7 alfa,9alfa-oxa-l 1 -taxen-13 alfa-yl-3-fórc-butoxykarbonylamino-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCfí, delta v ppm)
1,05 (s, 9H : C(CH3)3); 1,10 (s, 3H : CH3); 1,25 (s, 3H : CH3); 1,58 (s, 3H : CH3); 1,70 (s, 3H : CH3); 1,85 (s šir., 3H : COCH3); 2,10 a 2,22 (2 dd, J = 16 et 8 Hz, 1H každý : CH2 14); od 2,25 do 2,45 (mt, 2H : CH2 6); 3,82 (s, 3H : ArOCH3); 3,93 a 4,23 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,08 (d, J = 6 Hz, 1H : H 3); 4,62 (d, J = 5 Hz, 1H : H 2'); od 4,70 do 4,80 (mt, 2H : H 9 a H 10); 4,80 (dd, J = 8,5 a 6 Hz, 1H : H 7); 4,88 (s šir., 1H : H 5); 5,36 (mf, 1H : H 3'); 5,75 (d,J= 6 Hz, 1H: H 2); 6,02 (t šir., J = 8 Hz, 1H : H 13); 6,37 (mf rozl., 1H: H 5'); 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3); od 7,25 do 7,55 (mt, 9H: H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 OCOC6H5 H meta); 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC6H5 H para); 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-9,10-dioxo7beta-trifluormethansulfonat-l 1 -taxen-13alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta, 1 Obeta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonat-l l-taxen-13alfa-yl-3-řerc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a 4,5 g molekulárního síta 4 Á v aktivním stavu v 10 cm3 bezvodého dichlormethanu, udržované pod argonovou atmosférou a při teplotě blízké 20 °C, se rychle přidá 1,8 g pyridiniumchlorochromátu. Reakční směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfíltruje přes pomocný filtrační prostředek Clarcel. Pevný zbytek se promyje dichlormethanem, načež se filtrát zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá hnědý křehký produkt, který se přečistí chromatografický za atmosférického tlaku na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm), naplněného v koloně o průměru 4 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 0,5:99,5 a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě 40 °C a v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 1,5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonat-l 1-taxen-13 alfa-y 1-3-fórc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě žlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
-19CZ 294972 B6
1,07 (s, 9H: C(CH3)3); 1,20 (s, 3H: GH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,58 (s, 3H : CH3); 1,85 (s, 3H : CH3); 1,94 (mf, 3H : COCH3); 2,13 a 2,27 (2 dd, J = 16 a 8 Hz, 1H každý : CH2 14); 2,13 a 2,82 (2 mts, 1H každý : CH2 6); 3,66 (d, J = 6,5 Hz, 1H : H 3); 3,84 (s, 3H : ArOCH3); 4,11 a 4,31 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH220); 4,58 (d, J = 5 Hz, 1H : H 2'); 4,81 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H 5); 5,18 (dd, J = 10 e 7,5 Hz, 1H : H 7); 5,44 (mf, 1H : H 3'); 5,77 (d, J = 6,5 Hz, 1H : H2); 6,11 (t šir., J = 8 Hz, 1H : H 13); 6,40 (mf, 1H : H5'); 6,91 (d, J= 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3); od 7,30 do 7,50 (mt, 7H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta kOCH3); 7,51 (t, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H meta); 7,66 (t, J= 7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 H para); 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
Příprava (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonat-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu může být provedena například způsobem popsaným ve francouzském patentu FR 9408198 (první podání dne 4. 7. 1994).
Příklad 6 (2R,3 S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 30 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-7 alfa,9alfa-oxa-11 -taxen-13 alfa-yl-3-ferc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1 cm3 ethylacetátu, udržovanému na teplotě blízké 20 °C, se přidá 0,0053 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36%, d=l,18). Po 45 minutách při teplotě blízké 20 °C se přidá 0,002 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě: 1 preparativní deska Měrek, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, tloušťka 0,5 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a následném odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 13 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta-hydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-7 alfa, 9alfa-oxa-l 1-taxen-13alfa-yl-3-tórc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
]H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,24 (s, 3H: CH3); 1,31 (s, 3H: CH3); 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,67 (s, 3H : CH3); 1,86 (s, 3H : CH3); 1,99 (s, 1H : OH v 1); 2,20 a od 2,25 do 2,50 (dd respektive mt, J = 16 8 Hz, 1H každý : CH2 14); od 2,25 do 2,50 (mt, 2H : CH2 6); 2,31 (s, 3H : COCH3); 3,44 (s, 3H : OCH3; 3,87 (s šir., 1H : OH v 2'); 4,01 a 4,18 (d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,04 a 4,11 (2 d, J = 16,5 Hz, 1H každý : OCOCH2O); 4,10 (d, J = 6 Hz, 1H : H 3); 4,64 (mt, 1H : H 2'); 4,80 (dd, J = 8,5 a 5,5 Hz, 1H : H 7); 4,86 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9); 4,92 (s šir., 1H : H 5); 5,30 (d šir. J = 10 Hz, 1H : H 3'); 5,53 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,74 a 5,80 (2 d, J = 6 Hz, 1H každý : H 2 a H 10); 6,01 (t šir., J = 8 Hz, 1H : H 13); 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v para aromatika v 3'); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H meta aromatika v 3'); 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H v ortho aromatika v 3'); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 Hmeta); 7,61 (t, J =7,5 Hz, 1H : OCOC6H5 Hpara); 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
-20CZ 294972 B6 (2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 90 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta, lObetadihydroxy-7alfa,9alfa-oxa-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 2 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké -78 °C přidá 0,093 cm3 n-butyllithia (1,6M v hexanu) a po 8 minutách ještě 0,023 cm3 methoxyacetylchloridu. Potom se odstaví chladicí lázeň a surová reakční směs se po návratu na teplotu blízkou 20 °C přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Měrek, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, tloušťka 1 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5 : 95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 31 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy1 Obeta-rmethoxyacetoxy-7 alfa,9alfa-oxa-11 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc-butoxykarbony lamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)
1,05 (s, 9H: C(CH3)3); 1,26 (s, 6H : CH3); 1,64 (s, 3H : CH3); 1,67 (mf, 3H: CH3); 1,78 (s, 3H : COCH3); 2,10 a 2,21 (2 dd, J = 16 a 8,5 Hz, 1H každý : CH2 14); 2,29 (mt, 2H : CH2 6); 3,45 (s, 3H : OCH3); 3,81 (s, 3H : ArOCH3); 3,92 a 4,24 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,00 (d, J = 6 Hz, 1H : H 3); 4,03 a 4,10 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH2O); 4,62 (d, J = 5 Hz, 1H : H 2'); 4,75 (dd, J = 8 a 7,5 Hz, 1H : H 7); 4,82 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9); 4,85 (s šir., 1H : H 5); 5,34 (mf, 1H : H 3); 5,68 a 5,75 (2 d, J = 6 Hz, 1H každý: H 2 H 10); 5,95 (mt, 1H : H 13); od 6,30 do 6,45 (mf rozlož. 1H : H 5); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3); od
7,25 do 7,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H meta); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC6H5 H para); 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
Příklad 7 (2R,3 S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-1 Obeta-dimethylam inokarbony loxy-7alfa,9alfa-oxa-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc-butoxykarbony lam i no-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1 cm3 ethylacetátu, udržovanému na teplotě blízké 20 °C, se přidá 0,0043 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36 %, d=l ,18). Po 1,5 hodině při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí chromatografický za použití preparativní chromatografíe na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Měrek, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, tloušťka 0,5 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu A dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu, odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 20 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-1 0beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
-21 CZ 294972 B6
1,24 (s, 3H: CH3); 1,31 (s, 3H : CH3); 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,69 (s, 3H : CH3); 1,91 (s, 1H : OH v 1); 1,97 (s, 3H : CH3); 2,22 a od 2,25 do 2,50 (dd respektive mt, J = 16 a 8 Hz, 1H každý : CH2 14); od 2,25 do 2,50 (mt, 2H : CH2 6); 2,32 (s, 3H : COCH3); 2,94 a 2,96 (2 s, 3H každý : N(CH3)2); 3,96 (s šir., 1H : OH v 2'); 4,03 a 4,31 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,13 (d, J = 6 Hz, 1H : H3); 4,67 (mt, 1H : H 2'); 4,81 (dd, J= 8,5 a 5,5 Hz, 1H : H 7); 4,91 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9); 4,95 (s šir., 1H : H 5); 5,24 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H 3'); 5,58 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,69 a 5,83 (2 d, J = 6 Hz, 1H každý : H 2 a H 10); 6,07 (t šir., J = 8 Hz, 1H : Ή 13); 7,31 (t, J = 7,5 Ηζ,ΙΗ : H v para aromatika v 3'); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H v meta aromatika v 3'); 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H v ortho aromatika v 3'); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, ίο 2H: OCOC6H5 H meta); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC6H5 Hpara); 8,13 (d, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa-l l-taxen-13alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino15 2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 100 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10betadihydroxy-7alfa,9alfa-oxa-l l-taxen-13alfa-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-(4-methoxy20 fenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 2 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě -78 °C přidá 0,103 cm3 n-butyllithia (1,6M roztok v hexanu) a po 5 minutách ještě 0,0253 cm3 dimethylaminokarbamoylchloridu. Po 30 minutách při teplotě blízké -78 °C se chladicí lázeň odstaví, načež se surová reakční směs po návratu na teplotu blízkou 20 °C zředí 1 cm3 destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze reextrahuje 2 cm3 25 ethylacetátu. Organické sloučené fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 99 mg bezbarvého laku, který se přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Měrek, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, tloušťka 1 mm, nanesením na 30 uvedené desky v minimálním množství dichlormethanu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a následném odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy35 5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa-ll-taxen13 alfa-y l-3-/erc-butoxykarbonylam i no-2-(4-methoxyfenyl)-4-feny 1-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
*H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, delta v ppm)
1,05 (s, 9H : C(CH3)3); 1,24 (s, 6H : CH3); 1,61 (s, 3H : CH3); 1,70 (s, 3H : CH3); 1,81 (s, 1H : OH v 1); 1,87 (s, 3H : COCH3); 2,14 a od 2,15 á 2,35 (dd respektive mt, J = 16 a 8 Hz, 1H každý : CH2 14); od 2,15 do 2,35 (mt, 2H : CH2 6); 2,92 (s, 6H : N(CH3)2); 3,80 (s, 3H: 45 ArOCH3); 3,92 a 4,23 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,02 (d, J = 6 Hz, 1H : H 3); 4,62 (d, J= 5 Hz, 1H : H 2); 4,71 (dd, J = 8 a 7,5 Hz, 1H : H 7); 4,83 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9); 4,88 (s šir., 1H : H 5); 5,35 (d šir., J = 5 Hz, 1H : H 3'); 5,68 a 5,77 (2 d, J = 6 Hz, 1H : H 2 a H 10);
6,00 (t šir., J = 8 Hz, 1H : H 13); 6,30 (s, 1H : H 5'); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3); od 7,25 do 7,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a 50 OCOC6H5 Hmeta); 7,60 (t, J= 7,5 Hz, 1H : OCOC6H5 H para); 8,05 (d, J = 7,5 Hz,
2H : OCOC6H5 H ortho).
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti,
-22CZ 294972 B6 které umožňují léčení nemocných trpících patologickými stavy souvisejícími s uvedenou abnormální buněčnou proliferací. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivní tkáně, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomocné látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.
Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich izotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.
Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.
Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlor
-23CZ 294972 B6 abucil, aikylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako decarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluoruracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinca-alkaloidy, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipo5 dofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymoČovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, pro10 gestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol, antioestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické 15 léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní 20 mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí buď slabé udržovací dávky anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podávají čím dále tím vyšší dávky a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažova25 ného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podat pouze dvě denní podání.
U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 1 až 10 mg/kg. Pro 30 intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že na volbu nej vhodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.
mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cm3 fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infúze zavedením do 40 fyziologické roztoku.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Taxoidy obecného vzorce I (I), ve kterém
    Z znamená skupinu obecného vzorce II (II), ve kterém
    Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které
    R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a
    R3 znamená fenylovou skupinu nebo a- nebo β-naftylovou skupinu, a buď
    R4 znamená atom vodíku,
    Ró a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a
    R a R5 tvoří společnou vazbu, nebo
    R4 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkoxyzbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo
    R4 znamená karbamoyloxyskupinu nebo alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R5 znamená atom vodíku nebo
    R4 a R5 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O,
    R6 znamená atom vodíku a
    R a R7 tvoří společně vazbu.
    -25 CZ 294972 B6
  2. 2. Meziprodukty obecného vzorce I' ve kterém
    Z' znamená atom vodíku a buď
    R4 znamená atom vodíku,
    R6 a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a
    R a R5 tvoří společně vazbu, nebo
    R4 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkoxyzbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo
    R4 znamená karbamoyloxyskupinu nebo alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R5 znamená atom vodíku nebo
    R4 a R5 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O,
    R6 znamená atom vodíku a
    R a R7 tvoří společně vazbu.
  3. 3. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém buď R4 znamená atom vodíku, R6 a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R5 tvoří společně vazbu nebo R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Ró znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se redukčním činidlem, zvoleným z množiny zahrnující aluminohydridy a borohydridy, v prostředí alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy a při teplotě 0 až 50 °C působí na sloučeninu obecného vzorce III
    -26CZ 294972 B6 ve kterém Z] znamená skupinu vzorce IV (IV), ve kterém R| a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a Rg znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce, a X znamená společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, odlučitelnou skupinu, zvolenou z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, arylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek znamená fenylový zbytek, který je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty, zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V), ve kterém Z], R, R4, R5, Rb a R7 mají výše uvedené významy, ve formě směsi produktu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, Ré a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R5 tvoří společně vazbu, a produktu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, R5 6 znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, přičemž tato směs se rozdělí chromatografíí, načež se R8 nahradí vodíkem v případě, že R8 znamená silylovou skupinu, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se jako redukční činidlo tvořené hydroboridy použije redukční činidlo tvořené hydroboridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
  5. 5. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkoxyzbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo R4 znamená karbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R5 znamená atom vodíku, Ré znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se sloučeninou obecného vzorce IX
    R'4-Y (IX) ve kterém R'4 má takový význam, že R'4-O- znamená R|, přičemž Ri má výše uvedený význam, a Y znamená atom halogenu, působí na sloučeninu obecného vzorce V
    -27CZ 294972 B6 (V), ve kterém Z] má význam uvedený v nároku 3, R4 znamená hydroxyskupinu, R6 znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, načež se R8 nahradí atomem vodíku působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se před působením sloučeniny obecného vzorce IX případně metaluje hydroxyfunkce v poloze 10 sloučeniny obecného vzorce V za použití hydridu alkalického kovu, amidu alkalického kovu nebo alkylové sloučeniny alkalického kovu.
  7. 7. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R4 a R5 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O, R6 znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém Z] má význam uvedený v nároku 3, R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, R6 znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, načež se nahradí ochranná skupina tvořená R« atomem vodíku za podmínek uvedených v nároku 3.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se oxidace provádí za použití kyslíku, ruthenistanu amonného, oxidu manganičitého, octanu mědnatého nebo pyridiniumchlorochromátu.
  9. 9. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačený tím, že se sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I' esterifíkuje kyselinou obecného vzorce X
    -28CZ 294972 B6 (X), ve kterém buď R9 znamená atom vodíku a R]0 znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce nebo R9 a R10 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem nebo anhydridem uvedené kyseliny, načež se nahradí ochranné skupiny atomy vodíku v případě, že Rio znamená silylovou skupinu, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že působí redukčním činidlem zvoleným z množiny zahrnující aluminohydridy a hydroboridy v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy při teplotě 0 až 50 °C na sloučeninu obecného vzorce III ve kterém Z'] znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a X znamená společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, arylsulfonylovou skupinu, jejíž aiylový zbytek znamená fenylový zbytek případně substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V ve formě směsi produktu obecného vzorce V, ve kterém Z'] znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, R4 znamená atom vodíku, Ró a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R5 tvoří společně vazbu, a produktu obecného vzorce V, ve kterém Z'i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Rf, znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, přičemž tato směs se rozdělí chromatografícký, načež se ochranná
    -29CZ 294972 B6 skupina hydroxyfunkce tvořená Z] nahradí atomem vodíku v případě, že ochrannou skupinou je silylová skupina, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíkovátriethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém Z' znamená atom vodíku, R4 znamená atom vodíku, Rf, a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O a R a R5 tvoří společně vazbu, a sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém Z' znamená atom vodíku, Rj znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Re znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, načež se získané sloučeniny obecného vzorce Γ esterifikující kyselinou obecného vzorce X
    OH (X), ve kterém buď R9 znamená atom vodíku a R]0 znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce nebo R9 a R10 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem nebo anhydridem uvedené kyseliny, načež se nahradí ochranné skupiny atomy vodíku v případě, že R10 znamená silylovou skupinu, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že se jako redukční činidlo tvořené hydroboridy použije redukční činidlo tvořené hydroboridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
  12. 12. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že se sloučeninou obecného vzorce IX
    R'4-Y (IX), ve kterém R'4 má takový význam, že R'4-O- znamená R4, přičemž R4 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo R4 znamená karbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a Y znamená atom halogenu, působí na sloučeninu obecného vzorce V ve kterém Z'i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, R4 znamená hydroxyskupinu, R5 znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společně vazbu, a v získané sloučenině se nahradí ochranná skupina tvořená Z'i atomem vodíku v případě,
    -30CZ 294972 B6 že ochrannou skupinu je silylová skupina, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém Z' znamená atom vodíku, R4 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo R4 znamená karbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoyloxyskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoyloxyskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R5 znamená atom vodíku, R^ znamená atom vodíku a R a R7 tvoří společnou vazbu, a získaná sloučenina obecného vzorce 1' se esterifikuje kyselinou obecného vzorce X ve kterém buď R9 znamená atom vodíku a R10 znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce nebo R9 a Rjo tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem nebo anhydridem uvedené kyseliny, načež se nahradí ochranné skupiny atomy vodíku v případě, že R]0 znamená silylovou skupinu, působením minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě -10 až 20 °C nebo působením komplexu kyselina fluorovodíková-triethylamin v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že se před působením sloučeninou obecného vzorce IX případně metaluje hydroxyfunkce v poloze 10 sloučeniny obecného vzorce V za použití hydridu alkalického kovu, amidu alkalického kovu nebo alkylové sloučeniny alkalického kovu.
  14. 14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami.
CZ19981961A 1995-12-22 1996-12-19 Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující CZ294972B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9515379A FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1995-12-22 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ196198A3 CZ196198A3 (cs) 1998-09-16
CZ294972B6 true CZ294972B6 (cs) 2005-04-13

Family

ID=9485871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981961A CZ294972B6 (cs) 1995-12-22 1996-12-19 Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5728849A (cs)
EP (1) EP0876362B1 (cs)
JP (1) JP3953106B2 (cs)
KR (1) KR100500351B1 (cs)
CN (1) CN1103766C (cs)
AR (1) AR005197A1 (cs)
AT (1) ATE250593T1 (cs)
AU (1) AU712597B2 (cs)
BG (1) BG63204B1 (cs)
BR (1) BR9612135A (cs)
CA (1) CA2238884C (cs)
CO (1) CO4520184A1 (cs)
CZ (1) CZ294972B6 (cs)
DE (1) DE69630145T2 (cs)
DK (1) DK0876362T3 (cs)
DZ (1) DZ2149A1 (cs)
EA (1) EA001533B1 (cs)
ES (1) ES2202490T3 (cs)
FR (1) FR2742751B1 (cs)
HU (1) HU225032B1 (cs)
IL (1) IL124994A (cs)
IN (4) IN186768B (cs)
MA (1) MA26412A1 (cs)
MX (1) MX9804688A (cs)
MY (1) MY113934A (cs)
NO (1) NO317358B1 (cs)
NZ (1) NZ324337A (cs)
OA (1) OA10700A (cs)
PE (1) PE25198A1 (cs)
PL (1) PL189311B1 (cs)
PT (1) PT876362E (cs)
RO (1) RO116194B1 (cs)
SK (1) SK282835B6 (cs)
TN (1) TNSN96169A1 (cs)
TR (1) TR199801179T2 (cs)
TW (1) TW371659B (cs)
UA (1) UA48205C2 (cs)
UY (1) UY24386A1 (cs)
WO (1) WO1997023473A1 (cs)
ZA (1) ZA9610737B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
HUP0200759A3 (en) 2000-02-02 2002-10-28 Univ Florida State Res Found C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
EA007485B1 (ru) * 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2526278A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1669358A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-14 Aventis Pharma S.A. Cytotoxic agents comprising new taxanes
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US20080207743A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rodger Lamb Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MY164581A (en) * 2008-08-15 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
WO2010029089A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
AU2011268940B2 (en) 2010-06-24 2015-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2701076T3 (es) 2012-11-24 2019-02-20 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células
FR3010839B1 (fr) * 2013-09-17 2017-04-21 Schneider Electric Ind Sas Dispositif de raccordement electrique d'au moins un conducteur dans une borne appartenant a un appareil electrique
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
JP6417421B2 (ja) 2014-02-28 2018-11-07 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 荷電連結体及び共役体のためのその使用
WO2015151081A2 (en) 2015-07-12 2015-10-08 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
KR20220147720A (ko) 2016-11-14 2022-11-03 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
CN117980327A (zh) 2021-11-03 2024-05-03 杭州多禧生物科技有限公司 抗体的特异性偶联

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2017724C1 (ru) * 1990-07-12 1994-08-15 Дзе Юниверсити оф Канзас Способ получения производных таксола
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
RU2059631C1 (ru) * 1991-11-29 1996-05-10 Дзе Юниверсити оф Канзас Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
CA2130578A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Geewananda P. Gunawardana Taxol derivatives
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
MX9307777A (es) * 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Also Published As

Publication number Publication date
MA26412A1 (fr) 2004-12-20
TW371659B (en) 1999-10-11
TNSN96169A1 (fr) 2005-03-15
NO982580L (no) 1998-06-05
NO317358B1 (no) 2004-10-18
AU712597B2 (en) 1999-11-11
EP0876362A1 (fr) 1998-11-11
TR199801179T2 (xx) 1998-10-21
PL189311B1 (pl) 2005-07-29
ZA9610737B (en) 1997-06-27
PL327405A1 (en) 1998-12-07
PE25198A1 (es) 1998-05-10
IN188680B (cs) 2002-10-26
SK282835B6 (sk) 2002-12-03
CA2238884A1 (fr) 1997-07-03
US5728849A (en) 1998-03-17
DE69630145T2 (de) 2004-07-15
UA48205C2 (uk) 2002-08-15
DZ2149A1 (fr) 2002-10-23
UY24386A1 (es) 2001-08-27
CO4520184A1 (es) 1997-10-15
KR100500351B1 (ko) 2005-12-21
OA10700A (fr) 2002-11-27
NO982580D0 (no) 1998-06-05
NZ324337A (en) 2000-03-27
AR005197A1 (es) 1999-04-14
BG63204B1 (bg) 2001-06-29
EP0876362B1 (fr) 2003-09-24
CN1205697A (zh) 1999-01-20
AU1180997A (en) 1997-07-17
CN1103766C (zh) 2003-03-26
FR2742751A1 (fr) 1997-06-27
JP2000502671A (ja) 2000-03-07
MY113934A (en) 2002-06-29
BR9612135A (pt) 1999-07-13
HU225032B1 (en) 2006-05-29
EA199800588A1 (ru) 1998-12-24
HUP9904046A3 (en) 2001-08-28
ATE250593T1 (de) 2003-10-15
IN186768B (cs) 2001-11-03
IN188469B (cs) 2002-09-28
RO116194B1 (ro) 2000-11-30
DK0876362T3 (da) 2004-02-02
CZ196198A3 (cs) 1998-09-16
IL124994A0 (en) 1999-01-26
PT876362E (pt) 2004-02-27
WO1997023473A1 (fr) 1997-07-03
CA2238884C (fr) 2007-02-06
HK1017895A1 (en) 1999-12-03
EA001533B1 (ru) 2001-04-23
ES2202490T3 (es) 2004-04-01
IN188470B (cs) 2002-09-28
MX9804688A (es) 1998-10-31
DE69630145D1 (de) 2003-10-30
FR2742751B1 (fr) 1998-01-30
JP3953106B2 (ja) 2007-08-08
KR19990076680A (ko) 1999-10-15
HUP9904046A1 (hu) 2001-04-28
IL124994A (en) 2000-12-06
BG102569A (en) 1999-04-30
SK85398A3 (en) 1998-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294972B6 (cs) Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující
JP2785248B2 (ja) 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物
JP2941951B2 (ja) 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物
US5847170A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ133696A3 (en) Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
NZ331040A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CZ287430B6 (en) Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised
AU704719B2 (en) Novel taxoids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2144920C1 (ru) Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
FR2721023A1 (fr) Nouveaux Taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121219