NO317358B1 - Nye taxoider, deres fremstilling samt farmasoystiske preparater inneholdende taxoidene - Google Patents

Nye taxoider, deres fremstilling samt farmasoystiske preparater inneholdende taxoidene Download PDF

Info

Publication number
NO317358B1
NO317358B1 NO19982580A NO982580A NO317358B1 NO 317358 B1 NO317358 B1 NO 317358B1 NO 19982580 A NO19982580 A NO 19982580A NO 982580 A NO982580 A NO 982580A NO 317358 B1 NO317358 B1 NO 317358B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
hydrogen atom
residues
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO19982580A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982580D0 (no
NO982580L (no
Inventor
Alain Commercon
Herve Bouchard
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO982580D0 publication Critical patent/NO982580D0/no
Publication of NO982580L publication Critical patent/NO982580L/no
Publication of NO317358B1 publication Critical patent/NO317358B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye taxoider med den generelle formel:
der:
Z betyr en rest med den generelle formel:
der:
Ri betyr en benzoylrest eventuelt substituert med et eller flere, like eller forskjellige, atomer eller rester valgt blant halogenatomer og Ci_4alkylrester, Ci.4alkoksyrester eller trifluormetyl, tenoyl eller furoyl eller en rest R2-O-CO-, der R2betyr en Cj^alkylrest, C2-8aIkenylrest, C3.galkynylrest, C3-6cykloalkylrest, C^cykloalkenylrest, C7.iobicyklo-alkylrest, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogenatomer og restene hydroksy, d^alkoksy, di(CM)alkylamino, piperidino, morfolino, piprazinyl-1 (eventuelt substituert i 4-stilling med en CMalkylrest eller med en fenyl-CMalkylrest), Ca-ecykloalkylrest, C^cykloalkenylrest, fenyl (eventuelt substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og Ci^alkylrester eller Ci_4alkoksyrester), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer, en fenylrest eller a- eller fl-naftylrest, eventuelt substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og CMalkylrester eller Ci-4alkoksyrester eller en heterocyklisk, aromatisk rest med 5 kjedeledd, fortrinnsvis valgt blant furyl og tienyl, eller en mettet heterocyklylrest inneholdende 4 til 6 karbonatomer og eventuelt substituert med en eller flere Ci.4alkylrester,
R.3betyr en rett eller forgrenet Ci-galkylrest, rett eller forgrenet C2-salkenylrest, rett eller forgrenet C2-8alkynylrest, C3.6cykloalkylrest, C4-6cykloalkenylrest, fenyl eller a- eller 6-naftyl som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og restene alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro og trifluormetyl, eller en aromatisk heterocykel med 5 kjedeledd og inneholdende et eller flere, like eller forskjellige, heteroatomer valgt blant nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer og eventuelt er substituert med en eller flere, like eller forskjellige, substituenter valgt blant halogenatomer og restene alkyl aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonylamino, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl, forutsatt at i substituentene i restene fenyl, a- eller B-naftyl og aromatisk heterocyklyl, inneholder alkylrestene og alkyldelene i andre rester 1 til 4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynylrestene inneholder 2 til 8 karbonatomer og at arylrestene er fenyl- eller a- eller B-naftylrester,
eller også R4betyr et hydrogenatom, og
Re og R7sammen danner en ketonfunksjon, og
R og Rs sammen danner en binding,
eller også R4betyr et hydrogenatom eller en hydroksyrest eller en rett eller forgrenet Ci-ealkoksyrest, rett eller forgrenet C3-6alkenyloksyrest, rett eller forgrenet C3-6alkynyl-oksyrest, C3-6cykloalkyloksyrest, C3-6cykloalkenyloksyrest, alkanoyloksyrest der alkanoyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, Ce-ioaroyloksyrest, alkynoyloksyrest der alkynoyldelen inneholder 3 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, alkynyoyloksyrest der alkynoyldelen inneholder 3 til 6 karbonatomer i rett eller
forgrenet kjede, C3-<5cykoalkanoyloksyrest, alkoksyacetylrest der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, alkyltioacetylrest, der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, alkyloksykarbonyloksydelen der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, idet disse rester eventuelt er substituert med et eller flere halogenatomer eller med Ci^alkoksyrest, CMalkyltiorest eller en rest karboksy, alkyloksykarbonyl, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, cyano, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl eller N,N-dialkylkarbamoyl, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller sammen med nitrogenatomet hvor til
de er bundet danner en mettet, 5- eller 6-leddet heterocykel med eventuelt et andre heteroatom valgt blant oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, eventuelt substituert med en CMalkylrest eller en fenyl- eller fenyl-CMalkylrest, eller også R4betyr en rest karbamoyloksy, alkylkarbamoyloksy, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, dialkylkarbamoyloksy, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller en benzoyloksy-eller heterocyklylkarbonyloksyrest der hver heterocyklisk del representerer en aromatisk, 5- eller 6-leddet heterocykel inneholdende et eller flere heteroatomer valgt blant oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, og
R5betyr et hydrogenatom, eller
R4og R5sammen danner en ketonfunksjon, og
Re betyr et hydrogenatom, og
R og R7sammen danner en binding.
Fortrinnsvis kan arylrestene som representeres ved R3være fenyl eller a- eller 6-naftylrester som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer som fluor, klor, brom eller iod, eller rester alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, ary-lalkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro og trifluormetyl, idet alkylrestene og alkyldelene i andre rester inneholder 1 til 4 karbonatomer, at alkenyl- og alkynylrestene inneholder 2 til 8 karbonatomer og at arylrestene er fenyl- eller a-eller 13-naftylrester.
Fortrinnsvis kan de heterocykliske rester som representeres ved R3være heterocykliske, aromatiske rester inneholdende 5-kjedeledd og inneholde et eller flere, like eller forskjellige, atomer valgt blant nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer, eventuelt substituert med en eller flere, like eller forskjellige, substituenter valgt blant halogenatomer som fluor, klor, brom eller iod, og CMalkylrester, Ce-ioarylrester, Ci^alkoksyrester, Ce-ioaryloksyrester, aminorester, CMalkylaminorester, di-Ci^alkylaminorester, CMacylaminorester, Ci-4alkoksykarbonylaminorester, Ci^acylrester, arylkarbonylrester, der hver aryldel inneholder 6 til 10 karbonatomer, cyano-, karboksy- eller karbamoylrester, alkylkarbamoylrester der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, dialkylkarbamoyl- rester der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller alkoksykarbonyl, der al-koksydelen inneholder 1 til 4 karbonatomer.
Aller helst angår oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel (I) der Z betyr en rest med den generelle formel (II) der R]betyr en benzoylrest eller en rest R2-O-CO-, der R2betyr en tert-butylrest og R3betyr en Ci^alkylrest, C2-6alkenylrest, C3-6cykloalkylrest, fenyl som eventuelt er substituert med et eller flere, like eller forskjellige, atomer eller rester valgt blant halogenatomer som fluor og klor eller alkyl-rester som metyl, alkoksyrester som metoksy, dialkylaminorester som dimetylamino, acylaminorester som acetylamino, alkoksykarbonylaminorester som tert-butoksy-karbonylamino eller trifluormetylrester eller en rest furyl-2 eller -3, tienyl-2 eller -3 eller tiazolyl-2, -4 eller -5, eller også R4betyr et hydrogenatom og Re og R7sammen danner en ketonfunksjon og R og R5sammen danner en binding, eller også R4betyr en hydroksyrest, Ci^alkoksy, Ci-6alkanoyloksy eller alkoksyacetyl, der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, og R5betyr et hydrogenatom og Re betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, eller også R4og R5sammen danner en ketonfunksjon og Re betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding.
Helt spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel (I) der Z betyr en rest med den generelle formel (II) der Rj betyr en benzoylrest eller en rest R2-O-CO-, der R2betyr en tert-butylrest og R3betyr en rest isobutyl, isobutenyl, butenyl, cykloheksyl, fenyl, furyl-2, furyl-3, tienyl-2, tienyl-3, tiazolyl-2, tiazolyl-4 eller tiazolyl-5, eller også R4betyr et hydrogenatom og Re og R7sammen danner en ketonfunksjon og R og Rs sammen danner en binding, eller også R4betyr en hydroksyrest eller en rest metoksy, acetoksy, propanoyloksy eller metoksyacetoksy og R5betyr et hydrogenatom, og R6betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding.
Forbindelsene med den generelle formel (I) der Z betyr en rest med den generelle formel (II) har bemerkelsesverdige antitumorale og antileukemiske egenskaper.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelser med den generelle formel (I) der R4betyr et hydrogenatom, Re og R7sammen danner en ketonfunksjon og R og R5sammen danner en binding, eller også R4betyr en hydroksyrest, R5betyr et hydrogenatom, Re betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, oppnås ved innvirkning av et reduksjonsmiddel på en forbindelse med den generelle formel:
der Z| betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen eller en rest med den generelle formel: der Rg betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen og X sammen med hydro-genatomet hvor til den er bundet, danner en utgangsgruppe valgt blant alkylsulfonyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, arylsulfonyl der aryldelen er en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester, like eller forskjellige, valgt blant halogenatomer og Ci^alkylrester, nitro eller trifluormetyl, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Zi, R, R4, R5, Re og R7er som angitt ovenfor, fulgt av erstatning av den beskyttende gruppe representert ved Zi eller Rg med et hydrogenatom.
Generelt velges reduksjonsmidlet blant aluminiumhydrider eller hydroborider som alkali- eller jordalkalimetallhydroborider, natriumhydroborid, i nærvær av en alifatisk C-alkohol som etanol, hvorved reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 0 og 50°C og fortrinnsvis nær 20°C.
Fortrinnsvis blir beskyttelsesgruppen som representeres ved Rg valgt blant grupper som lett kan innføres og lett kan fjernes uten å berøre resten av molekylet, for eksempel si-lylgrupper som resten trietylsilyl. Erstatningen av den beskyttende gruppe med et hydrogenatom blir, når den representeres ved en silylrest, generelt gjennomført ved hjelp av en mineralsyre som saltsyre i en alifatisk CMalkohol ved en temperatur mellom -10 og +20°C, fortrinnsvis nær 0°C eller i nærvær av en kilde for fluorioner, for eksempel et flussyre-trietylaminkompleks ved å arbeide i et organisk, inert oppløsningsmiddel som et halogenen, alifatisk hydrokarbon som diklormetan ved en temperatur mellom 0 og 50°C og fortrinnsvis nær 20°C.
Gjennomføring av fremgangsmåten fører generelt til en blanding av forbindelser med
den generelle formel (I) der R4betyr et hydrogenatom, R$og R7sammen danner en ketonfunksjon og R og R5sammen danner en binding, og en forbindelse med den generelle formel (I) der R4betyr en hydroksyrest, R5betyr et hydrogenatom, R$betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding som separeres ved i og for seg kjente metoder som kromatografi.
Forbindelsen med den generelle formel (EI) kan oppnås ved omsetning av et oksyda-sjonsmiddel med en forbindelse med den generelle formel:
der Zi og X er som angitt ovenfor.
Generelt blir oksydasjonsmidlet valgt blant midler som tillater å oksydere den sekundæ-re alkoholfunksjonen uten å berøre resten av molekylet, for eksempel oksygen, ammoniumperutenat, mangandioksyd, kobberacetat eller pyridiniumklorkromat. Fortrinnsvis benyttes pyridiniumklorkromat idet man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel som alifatiske, eventuelt halogenerte hydrokarboner som diklormetan ved en temperatur mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis nær 25°C.
Forbindelsen med den generelle formel (VI) der Z\og X er som angitt ovenfor, kan oppnås ved omsetning av et sulfonylhalogenid med en forbindelse med den generelle formel:
der Zi er som angitt ovenfor.
Forbindelsen med den generelle formel (VI) der X fortrinnsvis betyr en trifluormetyl-sulfonylrest kan oppnås ved omsetning av et trifluormetansulfonsyrederivat som anhyd-ridet eller N-fenyltrifluormetansulfonimidet i et inert, organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et eventuelt halogenert, alifatisk hydrokarbon som diklormetan ved å arbeide i nærvær av en organisk base som pyridin eller et tertiært, alifatisk amin som trietylamin, ved en temperatur mellom -50°C og +20°C, med en forbindelse med den generelle formel ( VU).
Forbindelsen med den generelle formel (VII) der Zjbetyr en rest med den generelle formel (TV), hvori Rg er som angitt ovenfor, kan oppnås vedomsetning av et silylerings-middel med en forbindelse med den generelle formel:
der R| og R3er som angitt ovenfor.
Generelt benyttes et trialkylsilylhalogenid som trietylsilylklorid idet man arbeider i et eventuelt halogener! hydrokarbon som diklormetan i nærvær av en organisk base som pyridin eller et tertiært, alifatisk amin som trietylamin.
Forbindelsen med den generelle formel (VIA) der R3betyr en fenylrest og Ri betyr en tert-butylrest er kjent under navnet docetaxel. Docetaxelderivatene som tilsvarer den generelle formel (Vm) kan oppnås under de betingelser som er beskrevet i internasjonale søknader WO 92/09589, WO 93/16060 og WO 94/12484.
Forbindelsen med den generelle formel (VU) der Zi betyr et hydrogenatom er 10-desacetylbaccatin-m som ekstraheres på i og for seg kjent måte fra blader av barlind (Taxus baccata).
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel (I) der Z er som angitt ovenfor, R4betyr en rett eller forgrenet Ci^alkoksyrest, en rett eller forgrenet C3-6_ alkenyloksyrest, en rett eller forgrenet C3^alkynyloksyrest, en C3-6cykloalkyloksyrest, en C3-6cykloalkenyloksyrest, en rett eller forgrenet alkanoyloksyrest der alkanoyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, en rett eller forgrenet alkenoyloksyrest der alkenoyldelen inneholder 3 til 6 karbonatomer eller en rett eller forgrenet alkynoyloksyrest der alkynoyldelen inneholder 3 til 6 karbonatomer, Ci^cykloalkanoyloksyrest, en rett eller forgrenet alkoksyacetylrest, der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, en rett eller forgrenet alkyltioacetylrest der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, en rett eller forgrenet alkyloksykarbonyloksyrest der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med et eller flere halogenatomer eller med Ci-4alkoksyrest, Ci-4alkyltiorest eller en karboksyrest eller alkyloksykarbonylrest, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, cyano, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl eller N,N-dialkylkarbamoyl, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet danner en mettet, heterocyklisk rest inneholdende 5 eller 6 kjedeledd og eventuelt et andre heteroatom valgt blant oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, eventuelt substituert med en Ci-4alkylrest eller en fenylrest eller en fenylalkylrest, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller også R4betyr en karbamoyloksyrest, en alkylkarbamoyloksyrest, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, dialkylkarbamoyloksyrest, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller en benzoyloksy- eller heterocyklylkarbonyloksyrest, der hver heterocyklisk del representerer en aromatisk 5- eller 6-leddet heterocykel inneholdende et eller flere heteroatomer valgt blant oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, R5betyr et hydrogenatom, Rébetyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel:
der R'4er slik at R'4-O- er identisk med R4som definert ovenfor, og Y betyr en avspalt-bar gruppe som et halogenatom, med en forbindelse med den generelle formel (V) der Zi er som angitt ovenfor, R4betyr en hydroksyrest, Re betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding.
Generelt blir omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (IX) med forbindelsen med den generelle formel (V) som definert ovenfor gjennomført, efter eventuell metallering av hydroksyfunksjonen i 10-stilling ved hjelp av et alkali- eller jordalkali-metallhydrid som natriumhydrid, et alkalimetallamid som litiumdiisopropylamid eller et alkalimetallalkyl som n-butyllitium, ved å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid eller tetrahydrofuran eller pyridin ved en temperatur mellom 0 og 50°C, eventuelt fulgt av erstatning av den beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen Zi eller Rg under de ovenfor beskrevne betingelser.
Når Z]er forskjellig fra en rest med den generelle formel (IV), er det særlig fordelaktig å gjennomføre reaksjonen med en forbindelse med den generelle formel (V) der Z\betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen som fortrinnsvis er en trietylsilylrest. I dette tilfellet blir den beskyttende gruppe innført ved omsetning med et trialkylsilylhalogenid, fortrinnsvis trietylsilylklorid, med en forbindelse med den generelle formel (VI) der Zi betyr et hydrogenatom.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelser med den generelle formel (I) der Z betyr en rest med den generelle formel (II), R4og R5sammen danner en ketonfunksjon, Re betyr et
hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, oppnås ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (V) der Zi er som angitt ovenfor, R4betyr en hydroksyrest, R5betyr et hydrogenatom, Re betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, eventuelt fulgt av erstatning av den beskyttende gruppe representert ved Z\og Rg med et hydrogenatom under de ovenfor beskrevne betingelser.
Generelt gjennomføres oksydasjonen under betingelser som beskrevet tidligere for ok-sydasjon av en forbindelse med den generelle formel (VI).
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelser med den generelle formel (I) der Z betyr en rest
5med den generelle formel (II), R4, R5og Re hver betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, oppnås fra en forbindelse med den generelle formel (V) der Zi er som angitt ovenfor, R4betyr en hydroksyrest, R5og Re hver betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, efter transformering av hydroksyresten representert ved R4til ditiokarbonat, fulgt av reduksjon av det oppnådde produkt ved hjelp av et0trialkyltinnhydrid som tributyltirnnhydrid, eventuelt fulgt av erstatning av den beskyttende gruppe representert ved Z\eller Rg med et hydrogenatom under betingelser som beskrevet tidligere.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel (I) også oppnås ved
5forestring av en forbindelse med den generelle formel (I) der Z betyr et hydrogenatom, ved hjelp av en syre med den generelle formel:
der R9betyr et hydrogenatom og Rio betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunk-) sjonen, eller også R9og Rio sammen danner en mettet, 5- eller 6-leddet heterocykel,
eller et derivat av denne syre, fulgt av erstatning av de beskyttende grupper med hydro-genatomer.
Betingelsene for forestring og erstatning av de beskyttende grupper er identiske med de5som for eksempel er beskrevet i de internasjonale søknader WO 92/09589, WO 93/16060 og WO 94/12484.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) som oppnås ved gjennomføring av
fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan renses i henhold til vanlige metoder som } krystallisering eller kromatografi.
Forbindelsene med den generelle formel (I) der Z betyr en rest med den generelle formel (II) oppviser bemerkelsesverdige biologiske egenskaper.
In vitro, gjennomføres målingen av den biologiske aktivitet på tubulin, trukket ut fra svinehjerne ved metoden i henhold til M.L. Shelanski et al. som beskrevet i "Proe. Nati. Acad. Sei. USA", 70,765-768 (1973). Studiet av depolymeriseringen av mikrotubulene av tubulin gjennomføres i henhold til G. Chauviére et al. i "CR. Acad. Sei.", 293, serie n, 501-503 (1981). I denne studie viser forbindelsene med formel (I) der Z betyr en rest med den generelle formel (II) seg minst like aktive som Taxol og Taxotére.
In vivo, representerer forbindelsene med den generelle formel (I) der Z betyr en rest med den generelle formel (HI) seg aktive hos mus podet med melanom B16 i doser som ligger mellom 1 og 10 mg/kg intraperitonealt samt på andre flytende eller faste tumorer.
De nye forbindelser har antitumorale egenskaper og mere spesielt en aktivitet på tumorer som er resistente mot Taxol® eller Taxotére®. Slike tumorer omfatter colontumorer som har en høy ekspresjon av genet mdr 1 (multi-drug-resistensgenet). Multi-drug-resistens er en vanlig term som henviser til resistensen hos en tumor mot forskjellige produkter med forskjellige strukturer og virkningsmekanismer. Taxoidene er generelt kjent for å bli sterkt gjenkjent av eksperimentelle tumorer som P388/DOX, en cellelinje som er seleksjonert for sin resistens mot doxorubicin (DOX) som uttrykker mdr 1.
Tabellen nedenfor viser aktiviteten for de her beskrevne taksoider mot cancerøse KB-og P388-celler og KB/VLB- og P388/DOX-celler.
KB/VLB-celler er celler som er resistente mot vinorelbin og P388/DOX-celler er celler som er resistente mot doksorubicin og man kan se at oppfinnelsens taksoider er aktive både mot normale celler og resistente celler.
De celler som ble testet med et produkt ifølge kjent teknikk, representert ved WO 93/21173, er A549 og P388, jeg viser til dette dokuments side 31, tabell 3.
Basert på dette materiale er det mulig å sammenligne aktiviteten for oppfinnelsens forbindelser på P388, de samme cancerøse celler som de som ble benyttet i den kjente teknikk. Under henvisning til eksemplene 2 og 4 er aktiviteten for eksempel 0,006 ug/ml henholdsvis 0,006 ug/ml, derved altså vesentlig bedre for eksempel 2 enn det som oppnås ifølge kjent teknikk.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 0,65 g 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-16-hydroksy-9,10-diokso-713-trilfuormetansulfonyloksy-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-amino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i 6,5 cm<3>absolutt etanol, holdt under argon, settes det ved en temperatur nær 20°C, 117 mg natriumborhydrid. Efter 5 minut ter ved en temperatur nær 20°C blir reaksjonsblandingen fortynnet med 50 cm3 etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3x10 cm<3>destillert vann, derefter med 2x10 cm<3>mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 2,7 kPa til en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 600 mg av en hvit marengmasse som kombineres med 313 mg av en råblanding oppnådd fra 500 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5J3,20-epoksy-16-hydroksy-9,10-diokso-7B-trifluormetansulfonyloksy-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat under de samme betingelser. Rensingen skjer ved kromatografi ved atmosfærisk trykk på 100 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 3,5 cm, idet det elueres med etylacetat:diklormetan, 2:98 -> 15:85, på volumbasis, hvorved man gjenvinner fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn de ønskede produkter forenes og konsentreres ved 2,7 kPa og 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 153 mg 4cc-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 G-hydroksy-7cc, 1 Oa-epoksy-9-okso-11 -taxen-13oc-yl-3-tert-butoksykarbonyl-amino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse og 384 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1B, 10B-dihydroksy-7a,9a-epoksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse.
4a-acetoksy-2oc-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B-hydroksy-7a, 1 Oa-epoksy-9-okso-11-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyIamino-3-fenyi-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat har de følgende karakteristika:
'H-NMR (400 MHz, CDC13, 8 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 0,34 og 0,41 (2 mts, 6H : CH2 av trietylsilyl ved 2'); 0,77 (t, J=7,5, 9H : CH3 av trietylsilyl ved 2'); 1,23 (s, 3H : CH3); 1,38 (s, 3H : CH3); 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,82 (s, 3H : CH3); 1,90 (s, 3H : CH3); 1,93 (s, 1H : OH ved 1); 2,15-2,40 (mt, 2H, CH2ved 14); 2,15-2,40 og 2,48 (2 mts, 1H hver : CH2 ved 6); 2,48 (s, 3H : COCH3); 3,70 (d, J=8, 1H : H ved 7); 4,25 og 4,32 (2d, J=8, 1H hver: CH2 ved 20); 4,58 (d, J=7,1H : H ved 3); 4,59 (s stor, 1H : H ved 2'); 4,86 (mt, 1H : H ved 10); 5,11 (d, J=5,1H : H ved 5); 5,32 (d stor, J=10,1H : H ved 3'); 5,56 (d, J=10,1H : CONH); 5,62 (d, J=7,1H : H ved 2); 6,34 (t stor, J=9,1H : H ved 13); 7,25-7,45 (mt, 5H : H aromatisk ved 3'); 7,50 (t, J=7,5,2 H : OCOC6H5H i meta); 7,62 (t, J=7,5,1H : OCOC6H5H i para); 8,13 (d, J=7,5, 2H : OCOC6H5H i orto).
4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-16,10B-dihydroksy-7a,9a-epoksy-11-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-1rietylsilyloksy-(2R,3S)-pro^ har de følgende karakteristika:
'H-NMR (400 MHz, CDC13,8 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 0,33 og 0,40 (2 mts, 6H
: CH2av trietylsilyl ved 2'); 0,75 (t, J=7,5,9H : CH3av trietylsilyl ved 2'); 1,13 (s, 3H : CH3); 1,27 (s, 3H : CH3); 1,37 (s, 9H : C(CH3)3); 1,75 (s, 3H : CH3); 1,85 (s, 1H : OH ved 1); 2,04 (s, 3H : CH3); 2,23 og 2,30-2,50.(henholdsvis dd og mt, J=15 og 8, 1H hver : CH2ved 14); 2,30-2,50 (mt, 2H, CH2ved 6); 2,48 (s, 3H : COCH3); 2,55 (d, J=7,1H : OH ved 10); 4,05 og 4,29 (2d, J=7,5,1H hver, CH2ved 20); 4,17 (d, J=6,1H : H
ved 3); 4,60 (s stor, 1H : H ved 2'); 4,75-4,90 (mt, 3H : H ved 7 - H ved 9 og H ved 10); 4,97 (s stor, 1H: H ved 5); 5,33 (d stor, J=10,1H : H ved 3'); 5,54 (d, J=10,1H : CONH); 5,80 (d, J=6,1H : H ved 2); 6,18 (t stor, J=8,1H : H ved 13); 7,25-7,45 (mt, 5H : H aromatisk ved 3'); 7,49 (t, J=7,5,2 H : OCOC6HsH i meta); 7,62 (t, J=7,5,1H : OCOC6H5H i para); 8,15 (d, J=7,5,2H : OCOC6H5H i orta).
En oppløsning av 126 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,10B-dihydroksy-7a,9a-epoksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i 1,7 cm<3>0,1N saltsur etanol omrøres under argon ved en temperatur nær 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes så med 20 cm<3>diklormetan. Den organiske fase vaskes med 2x5 cm<3>destillert vann og derefter med 2x5 cm<3>av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres over en glassfritte og konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40"C. Man oppnår på denne måte 130 mg av en elfenbensfarvet marengmasse som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi [12 preparative Merck-plater, Kieselgel 60F254,20 cm x 20 cm, tykkelse 0,25 mm, avsetning som oppløsning i diklormetan] idet man eluerer to ganger med metanol:diklormetan, 5:95, på volumbasis. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanol:diklormetan, 15:85, på volumbasis, filtrering på glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 22,6 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5lf,20-epoksy-lB,10B-dihydroksy-7a,9ct-epoksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, ved en temperatur på 333K, 8 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 1,14 (s, 3H : CH3); 1,25 (s, 3H : CH3); 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,74 (s, 3H : CH3); 1,86 (s, 1H : OH ved 1); 1,95 (s, 3H : CH3); 2,15-2,45 (mt, 4H : CH2ved 14 og CH2ved 6); 2,33 (s, 3H : COCH3); 2,50 (mf, 1H : OH ved 10); 3,67 (mf, 1H : OH ved 2'); 4,06 og 4,27 (2d, J=7,5,1H hver : CH2ved 20); 4,17 (d, J=6,1H : H ved 3); 4,65 (mt, 1H : H ved 2'); 4,75-4,90 (mt, 3H : H ved 7 - H ved 9 og H ved 10); 4,93 (s stor, 1H : H ved 5); 5,30 (d stor, J=10,1H : H ved 3'); 5,50 (d, J=10,1H : CONH); 5,79 (d, J=6,1H : H ved 2); 6,06 (t stor, J=), 1H : H ved 13); 7,30 (t, J=7,5,1H : H i para i aromatisk ved 3'); 7,38 (t, J=7,5, 2H : H i meta i aromatisk ved 3'); 7,44 (d, J=7,1H : H i orto i aromatisk ved 3'); 7,49 (t, J=7,5,2H OCOCC6H5H i meta); 7,61 (t, J=7,5,1H : OCOC6H5H i para); 8,13 (d, J=7,5, 2H : OCOC6H5H i orto). 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-9,10-diokso-7B-tri^ sulfonyloksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 1,87 g 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1B,10B-dihydroksy-9-okso-7B-trifluormetansulfonyloksy-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksy-karbonylamino-3-fenyl-2-trietylsiIyloksy-(2R,3S)-propionat og 4 g 4 Å molekylsikter, aktivert i 10 cm<3>vannfri diklormetan, holdt under argon og ved en temperatur nær 20°C, settes hurtig 1,91 g pyridiniumklorkromat. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C og renses så direkte ved avsetning på en kromatografikolonne ved atmosfærisk trykk inneholdende 200 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm; kolonne med diameter 3,5 cm) idet det elueres med diklormetan alene og så med metanol:diklormetan, 0,5:99,5, på volumbasis, hvorved man gjenvinner fraksjoner på 15 cm<3>. Fraksjonene som ikke inneholder annet det ønskede produkt forenes og konsentreres ved 2,7 kPa og 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 1,16 g 4a-acetoksy-2ct-benzoyloksy-56,20-epoksy-1 B-hydroksy-9,10-diokso-7B-trifluoraietansulfonyloksy-11 -taxen-13ct-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i form av en blekgul marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCb, 6 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 0,42 (mt, 6H : CH2av trietylsilyl ved 2'); 1,26 (s, 3H : CH3); 1,35 (s, 3H : CH3); 1,37 (s, 9H : C(CH3)3); 1,93 (s, 3H : CH3); 2,01 (s, 3H : CH3); 2,33 og 2,43 (2 dd, J=15 og 9,1H hver : CH2ved 14); 2,36 og 2,89 (2 mt, 1H hver: CH2ved 6); 2,57 (s, 3H : COCH3); 3,82 (d, J=7,1H : H ved 3); 4,23 og 4,42 (2d, J=8,5,1H hver: CH2ved 20); 4,58 (s stor, 1H : H ved 2'); 4,95 (d stor, J=9,5,1H : H ved 5); 5,28 (dd, J=10 og 7,5,1H : H ved 7); 5,30 (d stor, J=10, 1H : H ved 3'); 5,52 (d, J=10, 1H : CONH); 5,87 (d, J=7,1H : H ved 2); 6,28 (t stor, J=9,1H : H ved 13); 7,25-7,45 (mt, 5H : H aromatisk ved 3'); 7,55 (t, J=7,5, 2H : OCOC6H5H i meta); 7,67 (t, J=7,5,1H : OCOC6H5H i para); 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i orto). 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,106-dihydroksy-9-okso-76-trifluor-metansulfonyloksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietyl-silyloksy-(2R,3S)-propionat kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 8,85 g 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5fl,20-epoksy-lB,7B,10B-trihydroksy-9-okso-l l-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietyl-silyloksy-(2R,3S)-propionat og 2 g 4 Å molekylsikter, aktivert i 50 cm<3>vannfri diklormetan og 3,9 cm<3>vannfri pyridin, holdt under argon og ved en temperatur nær -30°C, settes dråpevis en oppløsning av 3,2 cm<3>vannfri trifluormetansulfonsyre i 3 cm<3>vannfri diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 minutter ved -35°C og deretter i 1 time ved en temperatur nær 0°C. Efter avkjøling til en temperatur nær -10°C tilsettes 6 cm<3>destillert vann. Efter filtrering på en glassfritte med celitt, spyling av glassfritten med 20 cm<3>etylacetat:diklormetan, 50:50, på volumbasis og dekantering, vaskes den organiske fase med 2x10 cm<3>destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 11,3 g orange-farvet marengmasse som renses ved kromatografi under atmosfærisk trykk på 800 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 7 cm, idet det elueres med metanol:diklormetan, 1:99 og derefter 2:98, på volumbasis, hvorved det gjenvinnes fraksjoner på 60 cm<3.>Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa ved 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 9,55 g 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,10B-dihydroksy-9-okso-7B-trifluormetansulfonyloksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-tiretylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i blanding. Denne blanding renses ved kromatografi ved atmosfærisk trykk på 700 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 6 cm, idet det elueres med diklormetan alene og derefter med etylacetat:diklormetan, 5:95 på volumbasis, hvorved det gjenvinnes fraksjoner på 60 cm<3>. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 0,27 kPa ved 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 4,09 g 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1B, 10B-dihydroksy-9-okso-7B-trifluor-metansulfonyloksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i form av en blekgul marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (300 MHz, CDCU, 8 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 0,38 (mt, 6H : CH2av trietylsilyl ved 2'); 0,79 (t, J=7,5, 9H : CH3av trietylsilyl ved 2'); 1,14 (s,
3H : CH3); 1,28 (s, 3H : CH3); 1,38 (s, 9H : C(CH3)3); 1,74 (s, 1H : OH
; ved 1); 1,94 (s, 3H : CH3); 1,98 (s, 3H : CH3); 2,20 og 2,37 (2 dd, J=16
og 9,1H hver: CH2ved 14); 2,25 og 2,84 (2 mt, 1H hver : CH2ved 6);
2,55 (s, 3H : COCH3); 4,02 (s stor, 1H : OH ved 10); 4,04 (d, J=7 Hz, 1H : H ved 3); 4,24 og 4,38 (2d, J=8,5,1H hver : CH2ved 20); 4,54 (s stor,
1H : H ved 2'); 4,96 (d stor, J= 9,5,1H : H ved 5); 5,28 (d stor, J=10,1H1: H ved 3'); 5,38 (s stor, 1H : H ved 10); 5,44 (dd, J=10 og 7,5,1H : H ved 7); 5,52 (d, J=10, 1H : CONH); 5,74 (d, J=7,1H : H ved 2); 6,34 (t stor, J=9,1H : H ved 13); 7,25-7,40 (mt,5H : H aromatisk ved 3'); 7,50 (t, J=7,5,2H : OCOCeHsH i meta); 7,63 (t, J=7,5, 1H : OCOC6H5H i
para); 8,12 (d, J=7,5,2H : OCOC6H5H i orto).
5
4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-513,20-epoksy-1B,7B, 1OB-trihydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat kan fremstilles på følgende måte: ) Til en oppløsning av 8,6 g 4o>acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,7B,10B-tri-hydroksy-9-okso-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i 40 cm<3>vannfri diklormetan og 8,6 cm<3>vannfri pyridin settes ved en temperatur nær 20°C og under argonatmosfære, dråpevis 8,5 cm<3>trietylsilylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 2 timer og derefter tilsettes
5300 cm<3>diklormetan. Den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3>destillert vann, 50 cm<3>av en vandig 0,1N saltsyreoppløsning, 50 cm<3>destillert vann, derefter 50 cm<3>av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres under redusert trykk ved en temperatur nær 40°C. Man oppnår på
denne måte 14,2 av en hvit marengmasse som renses ved kromatografi under atmosfæ-d risk trykk på 800 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 7 cm,
idet det elueres med metanol:diklormetan, 2:98 på volumbasis og man gjenvinner fraksjoner på 30 cm<3.>Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne
måte 8,85 g 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,7B,10B-tirhydroksy-9-okso-511 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyI-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse.
EKSEMPEL 2
Til en oppløsning av 200 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1B, 100-dihydroksy-7a,9a-epoksy-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2RJ3S)-propionat i 2 cm<1>vannfri pyridin, holdt under argon, settes det ved en temperatur nær 20°C 0,0125 cm<3>eddiksyreanhydrid og derefter 13,5 mg N,N'-dimetylamino-4-pyridin. Efter 30 minutter ved en temperatur nær 20°C blir reaksjonsblandingen fortynnet med 40 cm<3>etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2-x 6 cm<3>destillert vann, derefter 6 cm<3>mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 237,4 mg blekgul marengmasse som renses ved kromatografi ved atmosfærisk trykk på silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 2,5 cm, idet det elueres med etylacetat:diklormetan, 2:98 -> 10:90 på volumbasis, der det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C i løpet av 2 timer. Man oppnår på denne måte 184,8 mg 4a,10B -diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B-hydroksy-7a,9a-epoksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-tiretylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCb, 8 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 0,34 og 0,40 (2 mt, 6H : CH2av trietylsilyl ved 2'); 0,76 (t, J=7,5, 9H : CH3av trietylsilyl ved 2'); 1,26 (s, 3H : CH3); 1,28 (s, 3H : CH3); 1,38 (s, 9H : C(CH3)3); 1,72 (s, 3H : CH3); 1,88 (s, 1H : OH ved 1); 2,01 (s, 3H : CH3); 2,14 (s, 3H : COCH3); 2,23 og 2,30-2,45 (henholdsvis dd og mt, J=15 og 9,1H hver : CH2ved 14); 2,39 (mt, 2H : CH2ved 6); 2,48 (s, 3H : COCH3); 4,05 og 4,30 (2d, J=7,5,1H hver: CH2ved 20); 4,13 (d, J=6,1H : ved 3); 4,62 (s stor, 1H : H ved 2'): 4,80 (t, J=7,5,1H : H ved 7); 4,88 (d, J=6,1H : H ved 9); 4,98 (s stor, 1H : H ved 5); 5,34 (d stor, J=10,1H : H ved 3');
5,54 (d, J=10, 1H : CONH); 5,71 (D, J=6,l H : H ved 10); 5,83 (d, J=6, 1H : H ved 2); 6,10 (t stor, J=9,l H : H ved 13); 7,25-7,45 (mt, 5H : H aromatisk ved 3'); 7,48 (t, J=7,5, 2H : OCOC6H5H i meta); 7,62 (t, J=7,5, 1H : OCOC6H5H i para); 8,15 (d, J=7,5, 2H, OCOC6H5H i orto).
Til en oppløsning av 180 mg 4a,10fi -diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-7a,9a-epoksy-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i 1 cm<3>vannfri diklormetan, holdt under argon, settes det ved en temperatur nær 20°C og dråpevis 0,93 cm<3>flussyre-trietylaminkompleks
(3HF.Et3N). Efter 7,5 timer ved en temperatur nær 20°C, blir reaksjonsblandingen fortynnet med 30 cm<3>etylacetat og 8 cm<3>mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Efter dekantering blir den organiske fase vasket med 2x8 cm<3>destillert vann, 8 cm<3>mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filt-rert på en glassfritte og konsentrert ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 167,5 mg av en hvit marengmasse som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (9 preparative Merck-plater; Kieselgel 60F254; 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm; avsetning som oppløsning i diklormetan), idet det elueres med metanol:diklormetan, 4:96 på volumbasis. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanokdiklormetan, 15:85, filtrering på glassfritten og fordamping av oppløsningsmidlet ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 143,6 mg 4a, 1013 -diacetoksy-2a-benzoyloksy-5fi,20-epoksy-1 J3-hydroksy-7a,9a-epoksy-11 - taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger:<l>H-NMR (400 MHz, CDC13, 8 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 1,24 (s, 3H : CH3); 1,32 (s, 3H : CH3); 1,41 (s, 9H : C(CH3)3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,91 (s, 1H : OH ved 1); 1,92 (s, 3H : CH3); 2,12 (s, 3H : COCH3); 2,21 og 2,25-2,55 (henholdsvis dd og mt, J=15 og 8,1H hver: CH2ved 14); 2,25-2,55 (mt, 2H : CH26); 2,31 (s, 3H : COCH3); 3,43 (mf, 1H : OH ved 2'); 4,03 og 4,30 (2d, J=8,1H hver: CH2ved 20); 4,13 (d, J=6,1H : H ved 3); 4,65 (mt, 1H : H ved 2'); 4,82 (dd, J=8,5 og 5,5,1H : H ved 7); 4,86 (d, J=6, 1H : H ved 9); 4,93 (s stor, 1H : H ved 5); 5,34 (d stor, J=10, 1H : H ved 3'); 5,54 (d, J=10, 1H : CONH); 5,65 (d, J=6,1H : H ved 10); 5,83 (d, J=6,1H : H ved 2); 6,03 (t, stor, J=8,1H : H ved 13); 7,30 (t, J=7,5,1H : H i para i aromatisk ved 3'); 7,38 (t, J=7,5,2H : H i meta i aromatisk ved 3'); 7,43 (d, J=7,5,2H : H i orto i aromatisk ved 3); 7,50 (t, J=7,5, 2H : OCOCeHsH i meta); 7,62 (t, J=7,5, 1H : OCOC6H5H i para); 8,13 (d, J=7,5, 2H : OCOC6H5H i orto).
EKSEMPEL 3
Til en oppløsning av 149 mg4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-ll3-hydroksy-7a, 1 Oa-epoksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietyl-silyloksy-(2R,3S)-propionat, oppnådd i eksempel 1, i 1,5 cm<3>vannfri diklormetan og holdt under argon, settes, ved en temperatur nær 20°C og dråpevis, 0,805 cm<3>flussyre-trietylaminkompleks (3HF.Et3N). Efter 1 time ved en temperatur nær 20°C fortynnes reaksjonsblandingen med 50 cm<3>diklormetan, 5 cm<3>av en mettet, vandig natrium- hydrogenkarbonatoppløsning og 5 cm3 destillert vann. Efter dekantering vaskes den organiske fase med 3x8 cm3 destillert vann og derefter 8 cm3 mettet, vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 133,2 mg av en blekgul marengmasse som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (10 preparative Merck-plater; Kieselgel 60F254; 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm; avsetning som oppløsning i diklormetan), idet man eluerer med metanol:diklormetan, 5:95. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt med metanol:diklormetan, 15:85 på volumbasis, filtreres på en glassfritte og fordamping av oppløs-ningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 114,2 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lif-hydrøksy-7a,10a-epoksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (8 preparative Merck-plater; Kieselgel 60F254; 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm; avsetning som oppløsning i diklormetan), idet man eluerer med metanohdiklormetan, 2:98. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt med metanol:diklormetan, 15:85, filtrering på en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 92,8 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5fl,20-epoksy-lB-hydroksy-7cc,10a-epoksy-9-okso-l 1 -taxen- 13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, ved en temperatur på 333K, 5 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 1,23 (s, 3H : CH3); 1,33 (s, 3H : CH3); 1,41 (s, 9H : C(CH3)3); 1,78 (s, 3H : CH3); 1,83 (s, 3H : CH3); 1,88 (s, 1H : OH ved 1); 2,12 og 2,35 (2 dd, J=15 og 8,1H hver : CH2 ved 14); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,33 og 2,43 (2 dd, H ved 7); 3,85 (mf, 1H : OH ved 2'); 4,28 (AB-grense, J=8, 2H : CH2 ved 20); 4,52 (d, J=6,5,1H : H ved 3); 4,63 (mt, 1H: H ved 2'); 4,83 (mt, 1H : H ved 10); 5,06 (d, J=5,1H : H ved 5); 5,30 (d stor, J=10,1H: H ved 3'); 5,53 (d, J=10,1H : CONH); 5,59 (d, J=6,5,1H : H ved 2); 6,22 (t stor, J=8,1H : H ved 13); 7,30 (t, J=7,5,1H : H i para i aromatisk ved 3'); 7,37 (t, J=7,5, 2H : H i meta i aromatisk ved 3'); 7,44 (d, J=7,5, 2H : H i orto i aromatisk ved 3'); 7,50 (t, J=7,5, 2H : OCOC6H5H i meta); 7,61 (t, J=7,5,1H : OCOC6H5H i para); 8,09 (d, J=7,5, 2H :
OCOCeHsH i orto).
EKSEMPEL 4
Til en oppløsning av 10 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lfi,10B-dihydroksy-7a,9a-epoksy-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i 0,1 cm<3>metyliodid og 0,01 cm<3>vannfri dimetylformamid settes under argon og ved en temperatur nær 20°C, 1 mg 50% natriumhydrid i olje. Efter 12 minutter og ved en temperatur nær 20°C blir råreaksjonsblandingen renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (1 preparativ Merck-plate; Kieselgel 60F254; 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm; avsetning av råreaksjonsblandingen), idet man eluerer med metanohdiklormetan, 3:97 på volumbasis. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt med metanol:diklormetan, 15:85, filtrering på bomull og fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 4,7 mg 4a-acetoksy-2a-benzo<y>loks<y->5B,20-e<p>oks<y->lif-hydroksy-106-metoksy-7a,9a-epoksy-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit lakk.
Til en oppløsning av 4 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-10fl-metoksy-7ct,9a-epoksy-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-trietylsilyloksy-(2R,3S)-propionat i 0,1 cm<3>vannfri diklormetan, holdt under argon, settes dråpevis, ved en temperatur nær 20°C, 0,01 cm<3>flusssyre-trietylaminkompleks (3HF.Et3N). Efter 35 minutter ved en temperatur nær 20°C blir den urene reaksjonsblanding renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (1 preparativ Merck-plate; Kieselgel 60F254; 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm; avsetning av råreaksjonsblandingen), idet man eluerer med metanol:diklormetan, 4:96. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt med metanol:diklormetan, 15:85, filtrering på bomull og så fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C oppnås 3,3 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B-hydroksy-1 OB-metoksy-7a,9a-epoksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenyl-(2R,3S)-propionat i form av en hvit lakk hvis karakteristika er som følger:<l>H-NMR (400 MHz, CDC13, ved en temperatur på 333K, 6 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 1,17 (s, 3H : CH3); 1,22 (s, 3H : CH3); 1,41 (s, 9H : C(CH3)3); 1,67 (s, 3H : CH3); 1,94 (s, 1H : OH ved 1); 2,00 (s, 3H : CH3); 2,23 og 2,41 (2 dd, henholdsvis J=15 og 8 og J=15 og 10,1H hver: CH2ved 14); 2,20-2,40 (mt, 2H : CH2ved 6); 2,31 (s, 3H : COCH3); 3,33 (s, 3H : OCH3); 4,03 (mf, 1H : OH ved 2'); 4,03 og 4,31 (2d, J=7,5,1H hver : CH2ved 20); 4,13 (d, J=6,5, 1H : H ved 3); 4,29 (d, J=7, 1H : H ved 9);
4,67 (mt, 1H : H ved 2'); 4,77 (dd, J=8,5 og 5,5, 1H : H ved 7); 4,90 (d,
J=7,1H : H ved 10); 4,93 (s stor, 1H : N5); 5,37 (d stor, J=10,1H : H ved 3'); 5,61 (d, J=10,1H : CONH); 5,81 (d, J=6,5,1H : H ved 2); 6,06 (mt, 1H : H ved 13); 7,30 (t, J=7,5,1H : H i para i aromatisk ved 3'); 7,38 (t, J=7,5,2H : H i meta i aromatisk ved 3'); 7,46 (d, J=7,5,2H: H i orto i aromatisk ved 3'); 7,49 (t, J=7,5,2H : OCOC6H5H i meta); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOCeHsH i para); 8,13 (d, J=7,5,2H : OCOC6H5H i orto).
EKSEMPEL 5
4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5if,20-epoksy-1 J3-hydroksy-7a,9a-oksa-1 OB-propanoyloksy-1 l-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 50 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5fl,20-epoksy-lfl-hydroksy-7a,9a-oksa-1 OB-propanoyloksy-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,4R)-5-karboksylat i 0,5 cm<3>etylacetat, holdt ved en temperatur nær 20°C, settes 0,0053 cm<3>konsentrert saltsyre (36%, d=l,l 8). Efter 2 timer ved en temperatur nær 20°C blir den urene reaksjonsblanding renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (1 preparativ Merck-plate, Kieselgel 60F254, 20 cm x 20 cm, tykkelse 1 mm), idet man eluerer med metanol:diklormetan, 5:95. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt med metanol:diklormetan, 15:85, filtrering på en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 21 mg 4a-acetoksy-2o>benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-7a,9ot-oksa-10B-propanoyloksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-amino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCb, 8 i ppm): 1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H : CH3ved etyl); 1,26 (s, 3H
: CH3); 1,33 (s, 3H : CH3); l,41(s, 9H : C(CH3)3); 1,69 (s, 3H : CH3);
1,92 (s, 3H : CH3); 2,23 og fra 2,25-2,50 (henholdsvis dd og mt, J=16 og 8 Hz, 1H hver: CH214); fra 2,25-2,50 (mt, 4H : CH26 og OCOCH2
etyl); 2,33 (s, 3H : COCH3); 3,97 (s stor, 1H : OH ved 2'); 4,03 og 4,31 (2d, J=8 Hz, 1H hver : CH220); 4,13 (d, J=6 Hz, 1H : H 3); 4,58 (mt, 1H : H 2'); 4,84 (dd, J=8,5 og 5,5 Hz, 1H : H 7); 4,88 (d, J=6 Hz, 1H : H 9);
4,96 (s stor, 1H : H 5); 5,35 (d stor, J=10 Hz, 1H : H 3'); 5,58 (d, J=10 Hz, 1H : CONH); 5,69 og 5,85 (2d, J=6 Hz, 1H hver: H 2 og H 10); 6,05 (t stor, J=8 Hz, 1H : H 13); 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H : H i para i aromatisk ved 3'); 7,39 (t, J=7,5 Hz, 2H : H i meta i aromatisk ved 3'); 7,46 (d,
J=7,5 Hz, 2H : H i orto i aromatisk ved 3'); 7,50 (t, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i meta); 7,53 (t, J=7,5 Hz, 1H, OCOC6H5H i para); 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i orto). 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B-hydroksy-7a,9a-oksa-1 OB-propanoyloksy-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,4R)-5-karboksylat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 100 mg 4oc-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,10B-dihydroksy-7a,9oc-oksa-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksy-fenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i 1 cm<3>vannfri pyridin, holdt under argon, settes det, ved en temperatur nær 20°C, suksessivt 20 mg N,N'-dimetylamino-4-pyridin og så 0,042 cm<3>propionsyreanhydrid. Efter 2 timer ved en temperatur nær 20°C blir reaksjonsblandingen fortynnet med 5 cm<3>diklormetan og 2 cm3 destillert vann. Efter dekantering tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte en farveløs olje som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (3 preparative Merck-plater; Kieselgel 60F254; 20 cm x 20 cm; tykkelse 1 mm; avsetning som oppløs-ning i et minimumvolum av diklormetan), idet det elueres med metanol:diklormetan, 5:95. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt med metanol:diklormetan, 15:85, filtrering på en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 51 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-7a,9a-oksa-106-propanoyloksy-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-amino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,4R)-5-karboksylat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 5 i ppm): 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H : CH3ved etyl); 1,05 (s, 9H
: C(CH3)3); 1,24 (s, 6H : CH3); 1,63 (s, 3H : CH3); 1,70 (s, 3H : CH3);
1,80 (s, 3H : COCH3); 2,10 og fra 2,15-2,55 (henholdsvis dd og mt, J=16 og 8 Hz, 1H hver : CH214); fra 2,15-2,55 (mt, 4H : CH26 og OCOCH2etyl); 3,80 (s, 3H : ArOCH3); 3,92 og 4,22 (2d, J=8 Hz, 1H hver: CH220); 4,02 (d, J=6 Hz, 1H : H 3); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H : H 2'); 4,73 (dd,
J=8 og 7,5 Hz, 1H: H 7); 4,78 (d, J=6 Hz, 1H : H 9); 4,88 (s stor, 1H : H5); 5,35 (d stor, J=5 Hz, 1H : H 3'); 5,63 og 5,75 (2 d, J=6 Hz, 1H hver : H2 og H 10); 5,93 (t stor, J=8 Hz, 1H : H 13); 6,30 (s stor, 1H : H 5');
6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H : H aromatisk i orto fra OCH3); de 7,25-7,50 (mt, 9H : H aromatisk i 3' - H aromatisk i meta fra OCH3og OCOC6H5H i
meta); 7,58 (t, J=7,5 Hz, 1H, OCOC6H5H i para); 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i orto). 4oc-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1B, 10B-dihydroksy-7ct,9a-oksa-11 -taxen-13a-yI-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 1,1 g 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-9,10-diokso-7B-trifluormetansulfonat-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i 30 cm<3>absolutt etanol, holdt under en argonatmosfære settes det, ved en temperatur nær 20°C, 60 mg natriumborhydrid. Efter 1 time ved en temperatur nær 0°C blir reaksjonsblandingen fortynnet med 100 cm<3>etylacetat. Den organiske fase vaskes med 50 cm<3>destillert vann og derefter med 2 x 25 cm<3>mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 1,04 g av en blekgul marengmasse som renses ved kromatografi ved atmosfærisk trykk på 50 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 2,5 cm, idet det elueres med metanol:diklormetan, 2:98 og man gjenvinner fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 230 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,10B-dihydroksy-7a,9a-oksa-l 1-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksy-fenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDC13,5 i ppm, koblingskonstant J i Hz): 1,05 (s, 9H : C(CH3)3); 1,10 (s, 3H : CH3); 1,25 (s, 3H : CH3); 1,58 (s, 3H : CH3); 1,70 (s, 3H : CH3); 1,85 (s stor, 3H : COCH3); 2,10 og 2,22 (2 dd, J=16 og 8 Hz, 1H hver : CH214); fra 2,25-2,45 (mt, 2H : CH2 6); 3,82 (s, 3H : ArOCH3); 3,93 og 4,23 (2d, J=8 Hz, 1H hver: CH2 20); 4,08 (d, J=6 Hz, 1H : H 3); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H : H 2'); fra 4,70-4,80 (mt, 2H : H 9 og H 10); 4,80 (dd, J=8,5 og 6 Hz, 1H : H 7); 4,88 (s stor, 1H : H 5); 5,36 (mf, 1H : H3'); 5,75 (d, J=6 Hz, 1H : H 2); 6,02 (t stor, J=8 Hz, 1H : H 13); 6,37 (mf etale, 1H : H 5'); 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H : H aromatisk i orto fra OCH3); fra 7,25-7,55 (mt, 9H : H aromatisk ved 3' - H aromatisk i meta fra OCH3og OCOC6H5H i meta); 7,65 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOC6H5H i para); 8,07 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i meta); 7,65 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOCeHsH i para); 8,07 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i orto).
4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-16-hydroksy-9,10-diokso-76-t^ sulfonat-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oksazolidm-(2R,4S,5R)-5-karboksylat kan fremstilles på følgende måte:
Til en suspensjon av 2,2 g 4a-acetoksy-2cc-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l 6,106-dihydroksy-9-okso-76-trifluormetansulfonat-11 -taxen-13cc-yl-3-tert-butoksykarbonyl-amino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat og 4,5 g 4 Å molekylsikter, aktivert i 10 cm<3>vannfri diklormetan, holdt under argon og ved en temperatur nær 20°C, settes hurtig 1,8 g pyridiniumklorkromat. Reaksjonsblandingen omrøres i 17 timer ved en temperatur nær 20°C og filtreres så over Carcel. Den faste rest vaskes med diklormetan, hvoretter filtratet konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte en brun marengmasse som renses ved kromatografi ved atmosfærisk trykk på 200 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 4 cm, idet det elueres med metanol:diklormetan i volumforholdet 0,5:99,5, under gjenvinning av fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 1,5 g 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-16-hydroksy-9,10-diokso-76-trilfuormetansulfonat-11 -taxen-13a-yl-3-tetr-butoksy-karbonylamino-2-(4-metoksyfenyI)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i form av en gul marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCI3,8 i ppm): 1,07 (s, 9H : C(CH3)3); 1,20 (s, 3H : CH3); 1,27 (s, 3H : CH3); 1,58 (s, 3H : CH3); 1,85 (s, 3H : CH3); 1,94 (mf, 3H : COCH3); 2,13 og 2,27 (2 dd, J=16 og 8 Hz, 1H hver : CH214); 2,13 og 2,82 (2 mts, 1H hver : CH26); 3,66 (d, J=6,5 Hz, 1H : H 3); 3,84 (s, 3H : ArOCH3); 4,11 og 4,31 (2d, J=8 Hz, 1H hver : CH220); 4,58 (d, J=5 Hz, 1H : H 2'); 4,81 (d stor, J=10 Hz, 1H : H 5); 5,18 (dd, J=10 og 7,5 Hz, 1H: H 7); 5,44 (mf, 1H : H 3'); 5,77 (d, J=6,5 Hz, 1H : H 2); 6,11 (t stor, J=8 Hz, 1H : H 13); 6,40 (mf, 1H : H 5'); 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H : H aromatisk i orto fra OCH3); 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i meta);
7,66 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOC5H5H i para); 8,02 (d, J=7,5 Hz, 2H :
OCOC6H5H i orto).
Fremstilling av 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-16,1OB-dihydroksy-9-okso-7B-trifluormetansulfonat-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksy-fenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylatkan gjennomføres som beskrevet i FR 9408198 (først inngitt 04.07.94).
EKSEMPEL 6
4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-10fl-metoksyacetoksy-7a,9a-oksa-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 30 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-10B-metoksyacetoksy-7a,9a-oksa-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i 1 cm3 etylacetat, holdt ved en temperatur nær 20°C, settes 0,0053 cm3 konsentrert saltsyre (36%, d=l ,18). Efter 45 minutter ved en temperatur nær 20°C tilsettes 0,002 cm3 konsentrert saltsyre. Efter 2 timer ved en temperatur nær 20°C blir den urene reaksjonsblanding renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (1 preparativ Merck-plate; Kieselgel 60F254; 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm), idet det elueres med metanol:diklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanol:diklormetan i volumforholdet 15:85, filtrering på en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 13 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B-hydroksy-10B-metoksyacetoksy-7a,9a-oksa-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCb, 6 i ppm): 1,24 (s, 3H : CH3); 1,31 (s, 3H : CH3); 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,67 (s, 3H : CH3); 1,86 (s, 3H : CH3); 1,99 (s, 1H = OH ved 1); 2,20 og fra 2,25-2,50 (henholdsvis dd og mt, J=16 og 8 Hz, 1H hver : CH214); fra 2,25-2,50 (mt, 2H : CH2 6); 2,31 (s, 3H : COCH3); 3,44 (s, 3H : OCH3); 3,87 (s stor, 1H : OH ved 2'); 4,01 og 4,18 (2d, J=8 Hz, 1H hver, CH2 20); 4,04 og 4,11 (2 d, J=16,5 Hz, 1H hver : OCOCH20); 4,10 (d, J=6 Hz, 1H : H 3); 4,64 (mt, 1H : H 2'); 4,80 (dd, J=8,5 og 5,5 Hz, 1H : H 7); 4,86 (d, J=6 Hz, 1H : H 9); 4,92 (s stor, 1H : H 5); 5,30 (d stor, J=10 Hz, 1H : H 3'); 5,53 (d, J=10 Hz, 1H : CONH);
5,74 og 5,80 (2d, J=6 Hz, 1H hver: H 2 og H 10); 6,01 (t stor, J=8 Hz, 1H : H 13); 7,30 (t, J=7,5 Hz, 1H : H i para i aromatisk ved 3'); 7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H : H i meta i aromatisk ved 3'); 7,42 (d, J=7,5 Hz, 2H : H i
orto i aromatisk ved 3'); 7,47 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOCeHjH i meta);
7,61 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOC6H5H i para); 8,11 (d, J=7,5 Hz, 2H OCOCeHsH i orto).
4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5fi,20-epoksy-1 B-hydroksy-10fi-metoksyacetoksy-7a,9cc-oksa-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-1,3-oksazolidin-(2R,4S,SR)-5-karboksylat kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 90 mg 4a-acetoks<y->2a-benzo<y>loks<y->5J3,20-epoksy-lB,10B-dihydroksy-7a,9a-oksa-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksy-fenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i 2 cm<3>vannfri tetrahydrofuran, holdt under en argonatmosfære og ved en temperatur nær -78°C, settes 0,093 cm<3>n-butyllitium (i 1,6M-oppløsning i heksan) og 8 minutter senere, 0,023 cm<3>metoksy-acetylklorid. Kjølebadet trekkes til side, hvoretter den urene reaksjonsblanding efter tilbakevenden til en temperatur nær 20°C renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2 preparative Merck-plater, Kieselgel 60F254,20 cm x 20 cm, tykkelse 1 mm), idet det elueres med metanol:diklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanohdiklormetan i volumforholdet 15:85, filtrering på en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 31 mg 4cc-acetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-lB-hydroksy-10B-metoksyacetoksy-7a,9a-oksa-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDCb, 5 i ppm): 1,05 (s, 9H : C(CH3)3); 1,26 (s, 6H : CH3); 1,64 (s, 3H : CH3); 1,67 (mf, 3H : CH3); 1,78 (s, 3H : COCH3); 2,10 og 2,21 (2 dd, J=16 og 8,5 Hz, 1H hver: CH214); 2,29 (mt, 2H : CH26); 3,45 (s, 3H : OCH3); 3,81 (s, 3H : ArOCH3); 3,92 og 4,24 (2 d, J=8 Hz, 1H hver: CH220); 4,00 (d, J=6 Hz, 1H : H 3); 4,03 og 4,10 (2 d, J=16 Hz, 1H hver : OCOCH20); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H : H 2'); 4,75 (dd, J=8 og 7,5 Hz, 1H : H 7); 4,82 (d, J=6 Hz, 1H : H 9); 4,85 (s stor, 1H : H5); 5,34 (mf, 1H : H 3'); 5,68 og 5,75 (2d, J=6 Hz, 1H hver : H 2 og H 10); 5,95 (mt, 1H : H 13); fra 6,30-6,45 (mf tres étalé, 1H : H 5'); 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H : H aromatisk i orto fra OCH3); fra 7,25-7,50 (mt, 9H : H aromatisk ved 3' - H aromatisk i meta fra OCH3og OCOC6H5H i meta); 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOC6H5H i para); 8,06 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i orto). EKSEMPEL 7 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B-hydroksy-1 OB-dimetylaminokarbonyl-oksy-7a,9a-oksa-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 40 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-10B-dimetylaminokarbonyloksy-7a,9a-oksa-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-amino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i 1 cm<3>etylacetat, holdt ved en temperatur nær 20°C, settes 0,0043 cm<3>konsentrert saltsyre (36%, d=l, 18). Efter 1 Vi time ved en temperatur nær 20°C blir den urene reaksjonsblanding renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2 preparative Merck-plater, Kieselgel 60F254, 20 cm x 20 cm, tykkelse 0,5 mm), idet det elueres med metanol diklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt med metanoI:diklormetan i volumforholdet 15:85, filtrering på en glassfritte og fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 20 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B-hydroksy-1 OB-dimetylaminokarbonyloksy-7a,9a-oksa-l 1 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDC13,5 i ppm): 1,24 (s, 3H : CH3); 1,31 (s, 3H : CH3); 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,69 (s, 3H : CH3); 1,91 (s, 1H : OH ved 1); 1,97 (s, 3H : CH3); 2,22 og fra 2,25-2,50 (henholdsvis dd og mt, J=16 og 8 Hz, 1H hver : CH214); fra 2,25-2,50 (mt, 2H : CH26); 2,32 (s, 3H : COCH3); 2,94 og 2,96 (2s, 3H hver: N(CH3)2); 3,96 (s stor, 1H : OH ved 2'); 4,03 og 4,31 (2d, J=8 Hz, 1H hver; CH220); 4,13 (d, J=6 Hz, 1H : H3); 4,67 (mt, 1H : H 2'); 4,81 (dd, J=8,5 og 5,5 Hz, 1H : H 7); 4,91 (d, J=6 Hz, 1H : H 9); 4,95 (s stor, 1H : H 5); 5,24 (d stor, J=10 Hz, 1H : H 3'); 5,58 (d, J=10 Hz, 1H : CONH); 5,69 og 5,83 (2 d, J=6 Hz, 1H hver: H 2 og H 10); 6,07 (t stor, J=8 Hz, 1H : H 13); 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H : H i para i aromatisk ved 3'); 7,39 (t, J=7,5 Hz, 2H : H i meta i aromatisk ved 3'); 7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H : H i orto i aromatisk ved 3'); 7,48 (t, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i meta); 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H : OCOC5H5H i para); 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5H i orto). 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5lf,20-epoksy-1 B-hydroksy-1 OB-dimetylaminokarbonyl-oksy-7a,9a-oksa-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 100 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,10B-dihydroksy-7a,9a-oksa-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksy-fenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i 20 cm3 varinfri tetrahydro-i furan, holdt under argonatmosfære ved en temperatur nær -78°C, settes 0,103 cm<3>n-butyllitium (l,6M-oppløsning i heksan) og 5 minutter senere 0,0253 cm<3>dimetyl-aminokarbamoylklorid. Efter 30 minutter ved en temperatur nær -78°C blir kjølebadet trukket vekk, hvorefter den urene reaksjonsblanding, efter tilbakevenden til en temperatur nær 20°C, fortynnes med 1 cm<3>destillert vann. Efter dekantering blir den vandige ) fase reekstrahert med 2x3 cm<3>etylacetat. De forenede, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en glassfritte og konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 99 mg av en farveløs lakk som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2 preparative Merck-plater, Kieselgel 60F254, 20 cm x 20 cm, tykkelse 1 mm, avsetning i oppløsning i en minimal mengde diklormetan), idet i det elueres med metanol:diklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen som tilsvarer det ønskede produkt med metanol:diklormetan i volumforholdet 15:85 og filtrering på en glassfritte med etterfølgende fordamping av oppløsningsmidlene ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 43 mg 4a-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B-hydroksy-10B-dimetylaminokarbonyloksy-7a,9a-oksa-11 -taxen-13ct-yl-3- ) tert-butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-(2R,4S,5R)-5-karboksylat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger: 'H-NMR (400 MHz, CDC13,5 i ppm): 1,05 (s, 9H : C(CH3)3); 1,24 (s, 6H : CH3); 1,61
(s, 3H : CH3); 1,70 (s, 3H : CH3); 1,81 (s, 1H : OH ved 1); 1,87 (s, 3H :
5COCH3); 2,14 og fra 2,15-2,35 (henholdsvis dd og mt, J=16 og 8 Hz, 1H hver: CH214); fra 2,15-2,35 (mt, 2H : CH2 6); 2,92 (s, 6H : N(CH3)2);
3,80 (s, 3H : ArOCH3); 3,92 og 4,23 (2 d, J=8 Hz, 1H hver: CH2 20);
4,02 (d, J=6 Hz, 1H : H 3); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H : H V) ; 4,71 (dd, J = (og
7,5 Hz, 1H : H 7); 4,83 (d, J=6 Hz, 1H : H 9); 4,88 (s stor, 1H : H 5);
> 5,35 (d stor, J=5 Hz, 1H : H 3'); 5,68 og 5,77 (2 d, J=6 Hz, 1H : H 2 og H
10); 6,00 (t stor, J=8 Hz, 1H : H 13); 6,30 (s, 1H : H 5'); 6,92 (d, J=8,5
Hz, 2H : H aromatisk i orto fra OCH3); fra 7,25-7,50 (mt, 9H : H aromatisk ved 3' - H aromatisk i meta fra OCH3og OCOC6H5H i meta); 7,60
(t, J=7,5 H, 1H : OCOC6H5H i para); 8,05 (d, J=7,5 Hz, 2H : OCOC6H5
5H i orto).
De nye forbindelser med den generelle formel (I) der Z betyr en rest med den generelle formel (II) manifesterer en signifikant inhiberende aktivitet av den anormale cellulære proliferering og har terapeutiske egenskaper som tillater behandling av syke med patologiske tilstander forbundet med en anormal cellulær proliferering. De patologiske tilstander inkluderer anormal cellulær proliferering av maligne eller ikke-maligne celler av forskjellige vev og/eller organer og omfatter på ikke-begrensende måte muskel-, knok-kel- eller bindevev, hud, hjerne, lunger, kjønnsorganer, lymfe- eller nyresysstem, bryst-eller blodceller, lever, fordøyelsesapparatet, pankreas og thyroide eller adrenale kjertler. Disse patologiske tilstander kan likeledes inkludere psoriasis, faste tumorer, cancer i ovarie, nyre, hjerne, prostata, colon, mave, bryst eller testikler, Kaposis sarkom, cho-langiokarsinom, choriokarsinom, neuroblastom, Wilms tumor, Hodgkins sykdom, me-lanomer, multiple myelomer, kroniske, lymfotære leukemier, akutte eller kroniske gra-nulocytære lymfomer. De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er særlig brukbare for behandling av ovariecancer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for preven-sjon eller retardasjon av opptredenen eller gjenopptredenen av patologiske tilstander eller for å behandle patologiske tilstander.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til en syk i henhold til forskjellige former tilpasset administreringsveien som velges og er fortrinnsvis parenteral eller oral. Administrering ad parenteral vei omfatter intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær eller subkutan administrering. Mest foretrukket er intraperitoneal eller intravenøs administrering.
Foreliggende oppfinnelse angår, som nevnt innledningsvis, også farmasøytiske preparater og disse karakteriseres ved at de inneholder minst en forbindelse som beskrevet ovenfor der Z betyr en rest med den generelle formel (II) i forbindelse med ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller hjelpestoffer og eventuelt en eller flere kompatible og farmasøytisk aktive forbindelser.
Preparatene kan fremstilles i henhold til vanlige metoder ved å benytte et eller flere far-masøytisk akseptable hjelpestoffer, bærere eller drøyemidler. Hensiktsmessige bærere
inkluderer fortynningsmidler, sterile, vandige medier og forskjellige ikke-toksiske opp-løsningsmidler. Fortrinnsvis foreligger preparatene i form av vandige oppløsninger eller suspensjoner, injiserbare oppløsninger som kan inneholde emulgerings-, farve-, preser-verings- eller stabiliseringsmidler. Imidlertid kan også preparatene foreligge i form av
tabletter, piller, pulvere eller granuler som kan administreres oralt.
Valget av hjelpestoffer eller drøyemidler kan bestemmes av oppløseligheten og de kje-miske egenskaper hos produktet, den spesielle valgte administreringsmåte og god far-masøytisk praksis.
For parenteral administrering benyttes vandige eller ikke-vandige, sterile suspensjoner eller oppløsninger. For fremstilling av ikke-vandige oppløsninger eller suspensjoner kan man benytte naturlige, vegetabilske oljer som oliven-, sesam- eller paraffinolje eller injiserbare, organiske estere som oleoylacetat. De sterile, vandige oppløsninger kan be-stå av en oppløsning av et farmasøytisk akseptabelt salt i oppløsning i vann. De vandige oppløsninger er hensiktsmessige for intravenøs administrering der pH-verdien hensiktsmessig justeres og der det oppnås isotonisitet, for eksempel ved en tilstrekkelig mengde av natriumklorid eller glukose. Sterilisering kan gjennomføres ved oppvarming eller på en hvilken som helst annen måte som ikke endrer preparatet.
Det skal være klart produktene som går inn i preparatene ifølge oppfinnelsen må være rene og ikke-toksiske i de benyttede mengder.
Preparatene kan inneholde minst 0,01% av den terapeutisk aktive forbindelse. Mengden av aktiv bestanddel i et preparat er slik at en hensiktsmessig posologi kan foreskrives. Fortrinnsvis fremstilles preparatene på en slik måte at en enhetsdose inneholder rundt 0,01 til 1000 mg aktiv bestanddel for administrering ad parenteral vei.
Den terapeutiske behandling kan gjennomføres samtidig med andre terapeutiske be-handlinger inkludert antineoplastiske medikamenter, monoklonale antistoffer, immuno-logiske terapier eller radioterapier eller biologiske responsmodifikatorer. Responsmodi-fikatorene inkluderer på ikke-begrensende måte lymfokiner og cytokiner som interleuki-ner, interferoner (a, 13 eller 5) og TNF. Andre kjemoterapeutiske midler som benyttes
ved behandling av mangler som skyldes anormal proliferering av celler inkluderer på
ikke-begrensende måte alkyleringsmidler, for eksempel nitrogensenneper som meklore-tamin, cyklofosfamid, melfalan og klorambucil, alkylsulfonater som busulfan, nitrosou-reastoffer som karmustin, lomustin, semustin og streptozocin, triazener som dekarbazin, antimetabolitter som folsyre-analoger som metotreksat, pyrimidinanaloger som fluoru-racil og cytoarabin, purinanaloger som merkaptopurin og tioguanin, naturprodukter, for eksempel vincaalkanoider som vinblastin, vincristin og vendesin, epipodefyllotoksiner som etopsid og teniposid, antibiotika som dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin,
bleomycin, plicamycin og mitomycin, enzymer som L-asparaginase, forskjellige midler som koordinasjonskomplekser av platina som cisplatin, substituerte ureaer som hydrok-
syurea, metylhydazinderivater som prokarbazin, adrcnokorticoidsuppressorer som mito-tan og aminoglutethymid, hormoner og antagonister, for eksempel adrenokorticoidste-roider som prednison, progestiner som hydroksyprogesteronkaproat, metoksyprogeste-ronacetat og megestrolacetat, østrogener som dietylstilbestrol og etynylestradiol, antiøstrogener som tamoksifen, androgener som testosteronpropionat og fluoksymesteron.
Dosene som benyttes for å gjennomføre behandlingen er slike som tillater en profylak-tisk behandling eller en maksimal terapeutisk respons. Dosene varierer i henhold til ad-ministreringsform, det spesielle produkt som velges og karakteristika hos individet som behandles. Generelt er dosene slik at de er terapeutisk effektive for behandling av mangler som skyldes en anormal celleproliferering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres så ofte det er nødvendig for å oppnå en ønsket, terapeutisk effekt. Visse syke kan respondere hurtig på relativt sterke eller svake doser med behov for lave eller ingen vedlikeholdsdoser. Generelt benyttes små doser ved begynnelsen av behandlingen og hvis nødvendig kan sterkere og sterkere doser administreres inntil det oppnås en op-timal effekt. For andre syke kan det være nødvendig å administrere vedlikeholdsdoser 1 til 8 ganger daglig, fortrinnsvis 1 til 4 ganger daglig, alt efter de fysiologiske behov hos den angjeldende syke. Det kan også skje at det for visse syke ikke er nødvendig å bruke mer enn 1 eller 2 daglige administreringer.
Hos mennesker ligger dosene generelt mellom 0,01 og 200 mg/kg. Intraperitonealt ligger dosene generelt mellom 0,1 og 100 mg/k, fortrinnsvis mellom 0,5 og 50 mg/kg og aller helst mellom 1 og 10 mg/kg. Intravenøst ligger dosene generelt mellom 0,1 og 50 mg/kg, fortrinnsvis mellom 0,1 og 5 mg/kg og helst mellom 1 og 2 mg/kg. For å velge den mest egnede dose er det klart at man må ta med i betraktning den valgte admini-streringsvei, den sykes vekt, den sykes generelle tilstand, alder og alle andre faktorer som kan influere på behandlingseffektiviteten.
Det følgende eksempel skal illustrere et preparat ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL
Man oppløser 40 mg av forbindelsen som oppnådd i eksempel 1 i 1 cm<3>Emulphor EL620 og 1 cm<3>etanol, hvorefter oppløsningen fortynnes ved tilsetning av 18 cm<3>fysiologisk serum.
Preparatet administreres ved perfusjon i 1 time ved innføring i en fysiologisk oppløs-ning.

Claims (13)

1. Nye taxoider,karakterisert vedden generelle formel:
der: Z betyr en rest med den generelle formel:
der: Ri betyr en benzoylrest eventuelt substituert med et eller tiere, like eller forskjellige, atomer eller rester valgt blant halogenatomer og Ci^alkylrester, Ci^alkoksyrester eller trifluormetyl, tenoyl eller furoyl eller en rest R2-O-CO-, der R2 betyr en Cugalkylrest, C2.8alkenylrest, C3.8alkynylrest, C3-6cykloalkylrest, C^ecykloalkenylrest, C7-iobicyklo-alkylrest, idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogenatomer og restene hydroksy, CMalkoksy, di(Ci-4)alkylamino, piperidino, morfolino, piprazinyl-1 (eventuelt substituert i 4-stilling med en C|-4&lkylrest eller med en fenyl-Ci-4alkylrest), C3-6cykloalkyIrest, C4-6cykloalkenylrest, fenyl (eventuelt substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og Ci.4alkylrester eller CMalkoksyrester), cyano, karboksy eller alkoksykarbonyl, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer, en fenylrest eller a- eller 6-naftylrest, eventuelt substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og Ci^alkylrester eller Ci Jtalkoksyrester eller en heterocyklisk, aromatisk rest med 5 kjedeledd, fortrinnsvis valgt blant furyl og tienyl, eller en mettet heterocyklylrest inneholdende 4 til 6 karbonatomer og eventuelt substituert med en eller flere Cutalkylrester, R3betyr en rett eller forgrenet Ci^alkylrest, rett eller forgrenet C2-galkenylrest, rett eller forgrenet C2-8alkynylrest, C3-6cykloalkylrest, C^cykloalkenylrest, fenyl eller a- eller 8-naftyl som eventuelt er substituert med et eller flere atomer eller rester valgt blant halogenatomer og restene alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkyltio, aryloksy, aryltio, hydroksy, hydroksyalkyl, merkapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoksykarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, karboksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, cyano, nitro og trifluormetyl, eller en aromatisk heterocykel med 5 kjedeledd og inneholdende et eller flere, like eller forskjellige, heteroatomer valgt blant nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer og eventuelt er substituert med en eller flere, like eller forskjellige, substituenter valgt blant halogenatomer og restene alkyl aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksykarbonylamino, acyl, arylkarbonyl, cyano, karboksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl eller alkoksykarbonyl, forutsatt at i substituentene i restene fenyl, a- eller B-naftyl og aromatisk heterocyklyl, inneholder alkylrestene og alkyldelene i andre rester 1 til 4 karbonatomer og at alkenyl- og alkynylrestene inneholder 2 til 8 karbonatomer og at arylrestene er fenyl- eller a- eller 8-naftylrester, eller også R4betyr et hydrogenatom, og Re og R7sammen danner en ketonfunksjon, og R og R5sammen danner en binding, eller også R4betyr et hydrogenatom eller en hydroksyrest eller en rett eller forgrenet Ci.6alkoksyrest, rett eller forgrenet C3-6alkenyloksyrest, rett eller forgrenet C^alkynyl-oksyrest, C3-6cykloalkyloksyrest, C3-6cykloalkenyloksyrest, alkanoyloksyrest der alkanoyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, Ce-ioaroyloksyrest, alkynoyloksyrest der alkynoyldelen inneholder 3 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, alkynyoyloksyrest der alkynoyldelen inneholder 3 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, C3-6cykoalkanoyloksyrest, alkoksyacetylrest der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, alkyltioacetylrest, der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, alkyloksykarbonyloksydelen der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, idet disse rester eventuelt er substituert med et eller flere halogenatomer eller med Cnalkoksyrest, Cnalkyltiorest eller en rest karboksy, alkyloksykarbonyl, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, cyano, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl eller N,N-dialkylkarbamoyl, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet danner en mettet, 5- eller 6-leddet heterocykel med eventuelt et andre heteroatom valgt blant oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, eventuelt substituert med en Ci-4alkylrest eller en fenyl- eller fenyl-Ci_4alkylrest, eller også R4betyr en rest karbamoyloksy, alkylkarbamoyloksy, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, dialkylkarbamoyloksy, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller en benzoyloksy-eller heterocyklylkarbonyloksyrest der hver heterocyklisk del representerer en aromatisk, 5- eller 6-leddet heterocykel inneholdende et eller flere heteroatomer valgt blant oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, og R5betyr et hydrogenatom, eller R4og R5sammen danner en ketonfunksjon, og Rébetyr et hydrogenatom, og R og R7sammen danner en binding.
2. Taxoider ifølge krav 1,karakterisert vedat Z betyr en rest med den generelle formel (II) der Ri betyr en benzoylrest eller en rest R2-O-CO-, der R2betyr en tert-butylrest og R3betyr en Ci^alkylrest, C2_6alkenylrest, Cj-ecykloalkylrest, fenyl som eventuelt er substituert med et eller flere, like eller forskjellige, atomer eller rester valgt blant halogenatomer som fluor og klor eller alkyl-rester som metyl, alkoksyrester som metoksy, dialkylaminorester som dimetylamino, acylaminorester som acetylamino, alkoksykarbonylaminorester som tert-butoksy-karbonylamino eller trifluormetylrester eller en rest furyl-2 eller -3, tienyl-2 eller -3 eller tiazolyl-2, -4 eller -5, eller også R4betyr et hydrogenatom og Re og R7sammen danner en ketonfunksjon og R og R5sammen danner en binding, eller også R4betyr en hydroksyrest, Ci.6alkoksy, Ci^alkanoyloksy eller alkoksyacetyl, der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, og R5betyr et hydrogenatom og Rg betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, eller også R4og R5sammen danner en ketonfunksjon og Re betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding.
3. Taxoider ifølge krav 1,karakterisert vedat Z betyr en rest med den generelle formel (H) der R| betyr en benzoylrest eller en rest R2-O-CO-, der R2betyr en tert-butylrest og R3betyr en rest isobutyl, isobutenyl, butenyl, cykloheksyl, fenyl, furyl-2, furyl-3, tienyl-2, tienyl-3, tiazolyl-2, tiazolyl-4 eller tiazolyl-5, eller også R4betyr et hydrogenatom og R$og R7sammen danner en ketonfunksjon og R og R5sammen danner en binding, eller også R4betyr en hydroksyrest eller en rest metoksy, acetoksy, propanoyloksy eller metoksyacetoksy og R5betyr et hydrogenatom, og Re betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge kravene 1,2 eller 3, der R4betyr et hydrogenatom, Rg og R7sammen danner en ketonfunksjon og R og R5sammen danner en binding, eller også R4betyr en hydroksyrest, R5betyr et hydrogenatom, R6betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding,karakterisert vedat man omsetter et reduksjonsmiddel med en forbindelse med den generelle formel:
der Zi betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen eller en rest med den generelle formel:
der Rg betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen og X sammen med hydro-genatomet hvor til den er bundet, danner en utgangsgruppe valgt blant alkylsulfonyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, arylsulfonyl der aryldelen er en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere atomer eller rester, like eller forskjellige, valgt blant halogenatomer og C|-4alkylrester, nitro eller trifluormetyl, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Zi, R, R4, R5, Re og R7er som angitt ovenfor, i form av en blanding av et produkt med den generelle formel (I), der R4betyr et hydrogenatom, R$og R7sammen danner en ketonfunksjon og R og R5sammen danner en binding, og en forbindelse med den generelle formel (I) der R4betyr en hydroksyrest, R5betyr et hydrogenatom, Re betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, som separeres ved vanlige metoder, hvorefter man eventuelt erstatter den beskyttende gruppe representert ved Z\eller Rg med et hydrogenatom.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat reduksjonsmidlet velges mellom aluminiumhydrider og hydroborider som alkali- eller jordalkalimetallhydroborid i nærvær av en alifatisk Ci-alkohol som etanol, hvorved reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat, når den beskyttende gruppe representerer en silylrest, denne erstattes med et hydrogenatom ved hjelp av en mineralsyre i en alifatisk Ci^alkohol ved en temperatur mellom -10°C og 20°C, eller ved hjelp av et flussyre-trietylaminkompleks idet det arbeides i et inert, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge kravene 1,2 og 3, der Z er som angitt ovenfor, R4betyr en rett eller forgrenet Ci-6alkoksyrest, en rett eller forgrenet C3-6. alkenyloksyrest, en rett eller forgrenet C3.6alkynyloksyrest, en C3-6cykloalkyloksyrest, en C3-6Cykloalkenyloksyrest, en rett eller forgrenet alkanoyloksyrest der alkanoyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, en rett eller forgrenet alkenoyloksyrest der alkenoyldelen inneholder 3 til 6 karbonatomer eller en rett eller forgrenet alkynoyloksyrest der alkynoyldelen inneholder 3 til 6 karbonatomer, Ci.6cykloalkanoyloksyrest, en rett eller forgrenet alkoksyacetylrest, der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, en rett eller forgrenet alkyltioacetylrest der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, en rett eller forgrenet alkyloksykarbonyloksyrest der alkyldelen inneholder 1 til 6 karbonatomer, idet disse rester eventuelt er substituert med et eller flere halogenatomer eller med CMalkoksyrest, C|.4alkyltiorest eller en karboksyrest eller alkyloksykarbonylrest, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, cyano, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl eller N,N-dialkylkarbamoyl, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller sammen med nitrogenatomet hvor til de er bundet danner en mettet, heterocyklisk rest inneholdende 5 eller 6 kjedeledd og eventuelt et andre heteroatom valgt blant oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, eventuelt substituert med en CMalkylrest eller en fenylrest eller en fenylalkylrest, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller også R4betyr en karbamoyloksyrest, en alkylkarbamoyloksyrest, der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer, dialkylkarbamoyloksyrest, der hver alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller en benzoyloksy- eller heterocyklylkarbonyloksyrest, der hver heterocyklisk del representerer en aromatisk 5- eller 6-leddet heterocykel inneholdende et eller flere heteroatomer valgt blant oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, R5betyr et hydrogenatom, R$betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding,karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med den generelle formel:
der R'4er slik at R'4-O- er identisk med R4som definert ovenfor, og Y betyr en avspalt-bar gruppe, med en forbindelse med den generelle formel:
der Z\er som angitt ovenfor, R4betyr en hydroksyrest, Rébetyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, fulgt av erstatning av den beskyttende gruppe representert ved Zi eller Rg med et hydrogenatom under samme betingelser som beskrevet i krav 6.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat hydroksyfunksjonen i 10-posisjon før innvirkning av forbindelsen med den generelle formel (DC) metalliseres ved hjelp av et alkalimetallhydrid, -amid eller -alkyl.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et av kravene 1,2 eller 3, der Z betyr en rest med den generelle formel (II), R4og Rs sammen danner en ketonfunksjon, Rg betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding,karakterisert vedat man oksyderer en forbindelse med den generelle formel:
der Zi er som angitt i krav 4, R4betyr en hydroksyrest, R5betyr et hydrogenatom, R6betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, derefter eventuelt erstatter den beskyttende gruppe representert ved Z\eller Rg med et hydrogenatom under samme betingelser som i krav 6.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat oksydasjonen gjennomføres ved hjelp av oksygen, ammoniumperutenat, mangandioksyd, kobberacetat eller pyridiniumklorkromat.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et av kravene 1, 2 eller 3, der Z betyr en rest med den generelle formel (II), R4, R5og R$hver betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding,karakterisert vedat man går ut fra en forbindelse med den generelle formel (V) der Zi er som angitt ovenfor, R4betyr en hydroksyrest, R5og R$hver betyr et hydrogenatom og R og R7sammen danner en binding, efter transformering av hydroksyresten representert ved R4til ditiokarbonat, fulgt av reduksjon av det oppnådde produkt ved hjelp av et trialkyltinnhydrid som tributyltirnnhydrid, eventuelt fulgt av erstatning av den beskyttende gruppe representert ved Zi eller Rg med hydrogen under betingelser som i krav 6.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge kravene 1,2 eller 3,karakterisert vedat man forestrer en forbindelse i henhold til et av kravene 1, 2 eller 3 ved hjelp av en syre med den generelle formel:
der R9betyr et hydrogenatom og Rio betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, eller også R9og Rio sammen danner en mettet, 5- eller 6-leddet heterocykel, eller et derivat av denne syre, fulgt av erstatning av de beskyttende grupper med hydro-genatomer idet man arbeider under i og for seg kjente betingelser.
13. Farmasøytiske preparater,karakterisert vedat de inneholder minst en forbindelse ifølge et kravene 1, 2 eller 3, der Z betyr en rest med den generelle formel (II) i forbindelse med et eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller hjelpestoffer og eventuelt en eller flere kompatible og farmasøytisk aktive forbindelser.
NO19982580A 1995-12-22 1998-06-05 Nye taxoider, deres fremstilling samt farmasoystiske preparater inneholdende taxoidene NO317358B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9515379A FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1995-12-22 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1996/002031 WO1997023473A1 (fr) 1995-12-22 1996-12-19 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982580D0 NO982580D0 (no) 1998-06-05
NO982580L NO982580L (no) 1998-06-05
NO317358B1 true NO317358B1 (no) 2004-10-18

Family

ID=9485871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982580A NO317358B1 (no) 1995-12-22 1998-06-05 Nye taxoider, deres fremstilling samt farmasoystiske preparater inneholdende taxoidene

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5728849A (no)
EP (1) EP0876362B1 (no)
JP (1) JP3953106B2 (no)
KR (1) KR100500351B1 (no)
CN (1) CN1103766C (no)
AR (1) AR005197A1 (no)
AT (1) ATE250593T1 (no)
AU (1) AU712597B2 (no)
BG (1) BG63204B1 (no)
BR (1) BR9612135A (no)
CA (1) CA2238884C (no)
CO (1) CO4520184A1 (no)
CZ (1) CZ294972B6 (no)
DE (1) DE69630145T2 (no)
DK (1) DK0876362T3 (no)
DZ (1) DZ2149A1 (no)
EA (1) EA001533B1 (no)
ES (1) ES2202490T3 (no)
FR (1) FR2742751B1 (no)
HK (1) HK1017895A1 (no)
HU (1) HU225032B1 (no)
IL (1) IL124994A (no)
IN (4) IN186768B (no)
MA (1) MA26412A1 (no)
MX (1) MX9804688A (no)
MY (1) MY113934A (no)
NO (1) NO317358B1 (no)
NZ (1) NZ324337A (no)
OA (1) OA10700A (no)
PE (1) PE25198A1 (no)
PL (1) PL189311B1 (no)
PT (1) PT876362E (no)
RO (1) RO116194B1 (no)
SK (1) SK282835B6 (no)
TN (1) TNSN96169A1 (no)
TR (1) TR199801179T2 (no)
TW (1) TW371659B (no)
UA (1) UA48205C2 (no)
UY (1) UY24386A1 (no)
WO (1) WO1997023473A1 (no)
ZA (1) ZA9610737B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
RU2264400C2 (ru) 2000-02-02 2005-11-20 Флорида Стейт Юниверсити Рисерч Фаундейшн, Инк. Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли
ATE353900T1 (de) * 2001-02-24 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2526278A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1669358A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-14 Aventis Pharma S.A. Cytotoxic agents comprising new taxanes
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US20080207743A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rodger Lamb Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
AU2009281122C1 (en) * 2008-08-15 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014080251A1 (en) 2012-11-24 2014-05-30 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
FR3010839B1 (fr) * 2013-09-17 2017-04-21 Schneider Electric Ind Sas Dispositif de raccordement electrique d'au moins un conducteur dans une borne appartenant a un appareil electrique
DK3122757T3 (da) 2014-02-28 2023-10-09 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Ladede linkere og anvendelse deraf til konjugering
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
JP6759326B2 (ja) 2015-07-12 2020-09-23 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 細胞結合分子の共役のための架橋連結体
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
AU2016429272A1 (en) 2016-11-14 2019-05-02 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2017724C1 (ru) * 1990-07-12 1994-08-15 Дзе Юниверсити оф Канзас Способ получения производных таксола
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
RU2059631C1 (ru) * 1991-11-29 1996-05-10 Дзе Юниверсити оф Канзас Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
WO1993021173A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
IL107950A (en) * 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2149A1 (fr) 2002-10-23
DK0876362T3 (da) 2004-02-02
ZA9610737B (en) 1997-06-27
ATE250593T1 (de) 2003-10-15
PE25198A1 (es) 1998-05-10
AU1180997A (en) 1997-07-17
IL124994A0 (en) 1999-01-26
MX9804688A (es) 1998-10-31
PL189311B1 (pl) 2005-07-29
IN188469B (no) 2002-09-28
SK282835B6 (sk) 2002-12-03
KR100500351B1 (ko) 2005-12-21
TW371659B (en) 1999-10-11
IL124994A (en) 2000-12-06
KR19990076680A (ko) 1999-10-15
EA001533B1 (ru) 2001-04-23
BR9612135A (pt) 1999-07-13
JP3953106B2 (ja) 2007-08-08
US5728849A (en) 1998-03-17
HUP9904046A3 (en) 2001-08-28
CN1103766C (zh) 2003-03-26
IN186768B (no) 2001-11-03
CN1205697A (zh) 1999-01-20
IN188470B (no) 2002-09-28
PT876362E (pt) 2004-02-27
OA10700A (fr) 2002-11-27
CA2238884A1 (fr) 1997-07-03
BG102569A (en) 1999-04-30
NO982580D0 (no) 1998-06-05
UA48205C2 (uk) 2002-08-15
MY113934A (en) 2002-06-29
DE69630145D1 (de) 2003-10-30
UY24386A1 (es) 2001-08-27
AU712597B2 (en) 1999-11-11
CA2238884C (fr) 2007-02-06
WO1997023473A1 (fr) 1997-07-03
NO982580L (no) 1998-06-05
CO4520184A1 (es) 1997-10-15
CZ294972B6 (cs) 2005-04-13
EP0876362B1 (fr) 2003-09-24
IN188680B (no) 2002-10-26
FR2742751B1 (fr) 1998-01-30
HUP9904046A1 (hu) 2001-04-28
RO116194B1 (ro) 2000-11-30
MA26412A1 (fr) 2004-12-20
TNSN96169A1 (fr) 2005-03-15
FR2742751A1 (fr) 1997-06-27
JP2000502671A (ja) 2000-03-07
HU225032B1 (en) 2006-05-29
TR199801179T2 (xx) 1998-10-21
NZ324337A (en) 2000-03-27
SK85398A3 (en) 1998-11-04
BG63204B1 (bg) 2001-06-29
HK1017895A1 (en) 1999-12-03
CZ196198A3 (cs) 1998-09-16
DE69630145T2 (de) 2004-07-15
ES2202490T3 (es) 2004-04-01
AR005197A1 (es) 1999-04-14
EP0876362A1 (fr) 1998-11-11
EA199800588A1 (ru) 1998-12-24
PL327405A1 (en) 1998-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317358B1 (no) Nye taxoider, deres fremstilling samt farmasoystiske preparater inneholdende taxoidene
AP785A (en) Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same.
US5847170A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5906990A (en) Taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US6160135A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US6372780B2 (en) Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
MXPA97007427A (en) New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them
US5840931A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL117760A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH10500979A (ja) 新規タキソイド類、その製造およびそれらを含む製薬学的組成物
US5968931A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US5777139A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees