KR19990076680A - 택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

화학식 1의 택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물이 기재됨. 화학식 1에서, Z는 수소원자 또는 화학식 2의 라디칼이고, R1은 임의로 치환된 벤조일, 퓨로일 또는 테노일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-이며, R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴 라디칼이며; R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐, 나프틸 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이거나; R4는 수소원자이며 R6와 R7는 함께 결합을 형성하거나; R4는 수소원자 또는 하이드록시 라디칼 또는 알콕시, 알케닐옥시, 임의로 치환된 알키닐옥시, 알카노일옥시, 아로일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시, 사이클로알카노일옥시, 알콕시아세틸, 알킬티오아세틸, 알킬옥시카보닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 카바모일옥시, 알킬카바모일옥시 또는 디알킬카바모일옥시 라디칼이며; R5는 수소원자이거나 R4와 R5는 함께 케톤 작용기를 형성하며 R6는 수소원자이며 R과 R7은 함께 결합을 형성한다. Z가 화학식 2의 라디칼인 화학식 1의 산물은 현저한 항암성 및 항백혈병성을 지닌다.
화학식 1
화학식 2

Description

택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
본 발명은 화학식 1의 택소이드에 관한 것이다.
상기식에서,
Z은 수소원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고,
R1은 할로겐 원자 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 벤조일 라디칼, 테노일 또는 퓨로일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 나타내고, 여기에서 R2는 1 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 알키닐 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼, 7 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 비사이클로알킬 라디칼[이들 라디칼은 할로겐 원자 및 하이드록실 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(4 위치에서 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼로, 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환됨), 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 라디칼(임의로 할로겐 원자 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 치환됨), 시아노 또는 카복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환], 할로겐 원자 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환되는 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 바람직하게는 퓨릴 및 티에닐 라디칼 중에서 선택된 5원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼, 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는, 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내고,
R3은 1 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼, 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼, 할로겐 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캅토, 포밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고 할로겐 원자 및 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아실, 아릴카보닐, 시아노, 카복실, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일 또는 알콕시카보닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의로 치환되는 5원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 페닐, α- 또는 β-나프틸 및 방향족 헤테로사이클릭 라디칼의 치환체에 있어서 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유하며, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이며,
R4는 수소원자를 나타내며,
R6와 R7은 함께 케톤 작용기를 형성하며,
R과 R5는 함께 결합을 형성하거나,
R4는 수소원자 또는 하이드록실 라디칼 또는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼, 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알케닐옥시 라디칼, 알카노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알카노일옥시 라디칼, 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 아로일옥시 라디칼, 알케노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알케노일옥시 라디칼, 알키노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알키노일옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알카노일옥시 라디칼, 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시아세틸 라디칼, 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오아세틸 라디칼 또는 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시카보닐옥시 라디칼(이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자로 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각각의 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 결합되는 질소원자와 함께, 산소, 황 및 질소원자 중에서 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하거나, R4는 카바모일옥시 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬카바모일옥시 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 디알킬카바모일옥시 라디칼 또는 벤조일옥시 라디칼 또는 헤테로사이클릭 부분이 산소, 황 및 질소원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클을 나타내는 헤테로사이클릴카보닐옥시 라디칼을 나타내며,
R5는 수소원자를 나타내거나,
R4와 R5는 함께 케톤 작용기를 형성하며,
R6는 수소원자를 나타내며,
R과 R7은 함께 결합을 형성한다.
바람직하게는, R3로 표현될 수 아릴 라디칼은 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캅토, 포밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이고, 여기에서 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유하며, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이다.
바람직하게는, R3으로 표현될 수 있는 헤테로사이클릭 라디칼은 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 하나 이상의 원자를 함유하고 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼, 6 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 아릴 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 6 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 아릴옥시 라디칼, 아미노 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬아미노 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 아실 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 아실아미노 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카보닐아미노 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 아실 라디칼, 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 아릴카보닐 라디칼, 시아노, 카복실 또는 카바모일 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬카바모일 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 디알킬카바모일 라디칼 또는 알콕시 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 5원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 Z이 수소원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고, 화학식 2 중의 R1이 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO-(여기에서, R2는 tert-부틸 라디칼을 나타냄) 라디칼을 나타내고, R3이 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 할로겐 원자(불소, 염소) 및 알킬(메틸), 알콕시(메톡시), 디알킬아미노(디메틸아미노), 아실아미노(아세틸아미노), 알콕시카보닐아미노(tert-부톡시카보닐아미노) 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환되는 페닐 라디칼, 또는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 또는 2-, 4- 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내고, R4가 수소원자를 나타내며, R6과 R7이 함께 케톤 작용기를 형성하며 R과 R5가 함께 결합을 형성하거나, R4가 하이드록실 라디칼 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알카노일옥시 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시아세틸 라디칼을 나타내며, R5는 수소원자를 나타내며, R6는 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하거나, R4와 R5가 함께 케톤 작용기를 형성하며, R6는 수소원자를 나타내며 R과 R7은 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물에 관한 것이다.
더욱 더 구체적으로는, 본 발명은 Z이 수소원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고, 화학식 2 중의 R1이 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO-(여기에서, R2는 tert-부틸 라디칼을 나타냄) 라디칼을 나타내고, R3이 이소부틸, 이소부테닐, 부테닐, 사이클로헥실, 페닐, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내고, R4가 수소원자를 나타내며, R6과 R7이 함께 케톤 작용기를 형성하며 R과 R5가 함께 결합을 형성하거나, R4가 하이드록실 라디칼 또는 메톡시, 아세톡시, 프로파노일옥시 또는 메톡시아세톡시 라디칼을 나타내며, R5는 수소원자를 나타내며, R6는 수소원자를 나타내며 R과 R7은 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물에 관한 것이다.
Z이 화학식(2)의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 산물은 주목할 만한 항종양성 및 항-백혈병성을 보인다.
본 발명에 따라, R4가 수소원자를 나타내고 R6와 R7이 함께 케톤 작용기를 형성하며 R과 R5가 함께 결합을 형성하거나, R4가 하이드록실 라디칼을 나타내고 R5가 수소원자를 나타내며, R6가 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물은 화학식 3의 산물에 환원제를 작용시켜 화학식 5의 산물을 수득한 다음 Z1또는 R8로 표시한 보호그룹을 수소원자로 치환시켜 수득할 수 있다.
상기식에서,
Z1은 수소원자 또는 하이드록실 작용기 보호그룹 또는 화학식 4의 라디칼을 나타내고,
R8은 하이드록실 작용기 보호그룹을 나타내며,
X는 이것이 결합되는 산소원자와 함께, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬설포닐 라디칼, 아릴설포닐 라디칼, 또는 아릴 부분이 할로겐 원자 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 또는 니트로 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 이탈그룹을 나타낸다.
일반적으로, 환원제는 에탄올과 같이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 지방족 알콜 존재하에 알칼리 또는 알칼리 토금속 보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 알루미노하이드라이드 또는 보로하이드라이드 중에서 선택되며, 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 20℃의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, R8로 표시된 보호그룹은 예를 들면, 트리에틸실릴 라디칼 등의 실릴화 라디칼과 같이, 분자의 나머지에 영향을 주지 않으면서 손쉽게 도입되고 제거될 수 있는 그룹 중에서 선택된다. 보호그룹이 실릴화 라디칼을 나타낼 때 수소로 치환하는 과정은 일반적으로 -10 내지 20℃, 바람직하게는 0℃ 영역에서 탄소수 1 내지 4의 지방족 알콜 중의 무기산(예: 염산)에 의해, 또는 하이드로플루오르산-트리에틸아민 착물과 같은 플루오라이드 이온원의 존재하에서 수행되며, 0 내지 50℃, 바람직하게는 20℃ 영역에서 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다.
이러한 과정의 수행은 일반적으로 R4가 수소원자를 나타내고 R6와 R7이 함께 케톤 작용기를 형성하며, R과 R5가 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물과, R4가 하이드록실 라디칼을 나타내고 R5가 수소원자를 나타내며 R6가 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물의 혼합물을 초래하며 이들은 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 분리된다.
화학식 3의 산물은 화학식 6의 산물에 산화제를 작용시켜 수득할 수 있다.
상기식에서,
Z1및 X는 전술한 바와 같다.
일반적으로, 산화제는 분자의 나머지에 영향을 미치지 않으면서 2급 알콜 작용을 산화시킬 수 있는 제제, 예를 들면, 산소, 암모늄 퍼루테네이트, 망간 디옥사이드, 구리 아세테이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트 중에서 선택된다. 바람직하게는, 피리디늄 클로로크로메이트가 사용되며, 임의로 할로겐화된 지방족 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 유기용매 중, 0 내지 50℃, 바람직하게는 25℃ 영역의 온도에서 수행된다.
Z1및 X가 전술한 바와 같은 화학식 6의 산물은 화학식 7의 산물에 설포닐 할라이드를 작용시켜 수득할 수 있다.
상기식에서,
Z1은 전술한 바와 같다.
X가 바람직하게는 트리플루오로메틸설포닐 라디칼을 나타내는 화학식 6의 산물은 디클로로메탄 등의 임의로 할로겐화된 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기용매 중 무수물 또는 N-페닐 트리플루오로메탄설폰이미드와 같은 트리플루오로메탄설폰산의 유도체를 화학식 7의 산물에 작용시켜 수득될 수 있으며, 이러한 과정은 피리딘과 같은 유기 염기 또는 트리에틸아민과 같은 3급 지방족 아민의 존재하, -50 내지 20℃에서 수행한다.
Z1이 화학식 4의 라디칼을 나타내고 R8이 전술한 바와 같은 화학식 7의 산물은 화학식 8의 산물에 실릴화제를 작용시켜 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1및 R3은 전술한 바와 같다.
일반적으로, 트리에틸실릴 클로라이드와 같은 트리알킬실릴 할라이드가 사용되며, 디클로로메탄과 같은 임의로 하로겐화된 탄화수소 중, 피리딘과 같은 유기염기 또는 트리에틸아민과 같은 3급 지방족 아민의 존재하에 수행된다.
R3가 페닐 라디칼을 나타내고 R1이 3급-부틸 라디칼을 나타내는 화학식 8의 산물은 도세택셀이라는 이름으로 알려져있다. 화학식 8에 상응하는 도세택셀 유도체는 국제출원 PCT WO 92/09589, WO 93/16060 및 WO 94/12484에 기술된 조건 하에서 수득될 수 있다.
Z1이 수소원자를 나타내는 화학식 7의 산물은 주목(Taxus 균) 잎으로부터 공지의 방법으로 추출되는 10-데아세틸바카틴 III이다.
본 발명에 따라, Z가 전술한 바와 같고, R4가 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼, 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알케닐옥시 라디칼, 알카노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알카노일옥시 라디칼, 알케노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알케노일옥시 라디칼, 알키노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알키노일옥시 라디칼, 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알카노일옥시 라디칼, 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시아세틸 라디칼, 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오아세틸 라디칼 또는 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시카보닐옥시 라디칼이거나(이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자로 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각각의 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼로 임의로 치환된다), 이들이 결합되는 질소원자와 함께 산소, 황 및 질소원자 중에서 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하거나, R4는 카바모일옥시 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬카바모일옥시 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 디알킬카바모일옥시 라디칼 또는 벤조일옥시 라디칼 또는 헤테로사이클릭 부분이 산소, 황 및 질소원자 중에서 선택된 하나이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클을 나타내는 카보닐옥시 그룹에 결합된 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며, R5는 수소원자를 나타내며 R6는 수소원자를 나타내며 R과 R7은 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물은 화학식 9의 산물을 Z1이 전술한 바와 같고 R4가 하이드록실 라디칼을 나타내며 R6가 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 화학식 5의 산물에 작용시켜 수득할 수 있다.
상기식에서,
R′4는 R′4-O-가 전술한 R4와 동일하게 되도록 하며,
Y는 할로겐 원자와 같은 이탈그룹을 나타낸다.
일반적으로, 상기 화학식 5의 산물에 대한 화학식 9의 산물의 작용은 위치 10의 하이드록실 작용기를 나트륨 하이드라이드와 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 또는 n-부틸리튬과 같은 알칼리 금속 알킬라이드로 임의로 금속화 한 후에 수행되며 임의로는 뒤 이어 전술한 조건 하에 하이드록실 작용기 보호그룹 Z1또는 R8을 치환시키며, 이러한 작업은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란 또는 피리딘과 같은 유기용매 중, 0 내지 50℃에서 수행된다.
Z1이 화학식 4의 라디칼과 상이할 때, Z1이 바람직하게는 트리에틸실릴 라디칼인 하이드록실 작용기 보호그룹을 나타내는 화학식 5의 산물에 반응시키는 것이 특히 유리하다. 이러한 경우에, 보호그룹은 Z1이 수소원자를 나타내는 화학식 6의 산물에 트리알킬실릴 할라이드, 바람직하게는 트리에틸실릴 클로라이드를 작용시켜 도입된다.
본 발명에 따라, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내고 R4와 R5가 함께 케톤 작용기를 형성하며 R6가 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물은 Z1이 전술한 바와 같고 R4가 하이드록실 라디칼을 나타내며 R5가 수소원자를 나타내며 R6가 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 화학식 5의 산물을 산화시키고, 임의로는 이어서 Z1또는 R8로 표시한 보호그룹을 전술한 조건 하에서 수소원자로 치환함으로써 수득될 수 있다.
일반적으로, 산화과정은 화학식 6의 산물의 산화를 위한 전술한 조건하에서 수행한다.
본 발명에 따라, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내고 R4, R5및 R6각각이 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물은 Z1이 전술한 바와 같고 R4가 하이드록실 라디칼을 나타내며 R5및 R6가 각각 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 화학식 5의 산물로부터, R4로 표시한 하이드록실 라디칼을 디티오카보네이트로 전환시킨 후, 이어서 트리부틸주석 하이드라이드와 같은 트리알킬주석 하이드라이드를 사용하여 수득한 산물을 환원시킨 다음, 이어서 임의로는 Z1또는 R8로 표시한 보호그룹을 전술한 조건하에서 수소원자로 치환시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 1의 산물은 또한 Z가 수소원자를 나타내는 화학식 1의 산물을 화학식 10의 산 또는 이러한 산의 유도체를 사용하여 에스테르화한 다음 보호그룹을 수소원자로 치환시킴으로써 수득될 수 있다.
상기식에서,
R9는 수소원자를 나타내고,
R10은 하이드록실 작용기 보호그룹을 나타내거나, R9과 R10은 함께 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다.
에스테르화 및 보호그룹의 치환을 위한 조건은 예를 들면, 국제 출원 PCT WO 92/09589, WO 93/16060 및 WO 94/12484에 기재된 것과 동일하다.
본 발명에 따른 과정을 실행함으로써 수득된 화학식 1의 신규 산물을 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다.
Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 산물은 주목할만한 생물학적 성질을 나타낸다.
시험관내에서, 생물학적 활성의 측정을 문헌[참조: M.L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973)]의 방법에 의해 돼지의 뇌로부터 추출한 튜블린에서 수행한다. 마이크로튜불의 튜불린으로의 해중합 연구가 문헌[참조: G. Chauviere et al., C.R. Acad. Sci., 293, series II, 501-503 (1981)]의 방법에 따라서 실행된다. 이러한 연구에서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 산물은 적어도 택솔 및 택소티어만큼 활성인 것으로 보인다.
생체내에서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 산물은 1 내지 10 mg/kg 용량으로 복강내 투여된 B16 멜라노마를 이식한 마우스에서, 기타 불안정 또는 충실성 종양에서 활성인 것으로 나타났다.
신규 산물은 항종양성 및 좀더 상세하게는 택솔R또는 택소티어R에 내성인 종양에 대해 활성을 지닌다. 이러한 종양에는 mdr 1 유전자 (다중 약물 내성 유전자)의 높은 발현을 갖는 결장 종양이 포함된다. 다중 약물 내성은 상이한 구조 및 작용 메카니즘을 갖는 다른 산물에 대한 종양의 내성에 관한 통상적인 용어이다. 택소이드는 일반적으로 mdr 1을 발현하는 독소루비신 (DOX)에 대한 내성을 위해 선발된 세포주인 p388/DOX와 같은 실험적인 종양에 의해서 강하게 인식되는 것으로 알려져 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
117 mg의 나트륨 보로하이드라이드를 아르곤 대기하에 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 6.5 ㎤의 무수 에탄올 중의 0.65 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-9,10-7β-트리플루오로메탄설포닐옥시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트의 용액에 첨가한다. 20℃ 범위의 온도에서 5분후, 반응 혼합물을 50 ㎤의 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 10 ㎤의 증류수로 3회, 이어서 10 ㎤의 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 40℃ 범위의 온도에서 감압(2.7 kPa)하에 농축한다. 동일한 조건하에 500 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-9,10-7β-트리플루오로메탄설포닐옥시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트로부터 수득된 313 mg의 동일한 조 혼합물과 합하여 600 mg의 백색 발포체를 수득한다. 정제를 직경 3.5 cm 컬럼에 함유된 100 g의 실리카 (0.063-0.2 mm) 상의 대기압에서 크로마토그래피에 의해서 수행하고, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 혼합물(용출 구배 2-98 내지 15-85 용적비)로 용출하고, 20 ㎤ 분획을 수집한다. 목적하는 산물만을 함유하는 분획을 모으고 감압(2.7 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 농축건조한다. 이렇게하여 153 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,10α-에폭시-9-옥소-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로, 384 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득한다.
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,10α-에폭시-9-옥소-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트는 하기의 특성을 나타낸다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 0.34 및 0.41 (2 mts, 6H: 위치 2'에서 트리에틸실릴의 CH2); 0.77 (t, J = 7.5, 9H: 위치 2'에서 트리에틸실릴의 CH3); 1.23 (s, 3H: CH3); 1.38 (s, 3H: CH3); 1.40 (s, 9H: C(CH3)3); 1.82 (s, 3H, CH3); 1.90 (s, 3H: CH3); 1.93 (s, 1H: 위치 1에서 OH); 2.15 내지 2.40 (mt, 2H: 위치 14에서 CH2); 2.15 내지 2.40 및 2.48 (2 mts, 1H 각각: 위치 6에서 CH2); 2.48 (s, 3H: COCH3); 3.70 (d, J = 8, 1H: 위치 7에서 H); 4.25 및 4.32 (2d, J = 8, 1H 각각: 위치 20에서 CH2); 4.58 (d, J = 7, 1H: 위치 3에서 H); 4.59 (광범위 s, 1H: 위치 2'에서 H); 4.86 (mt, 1H: 위치 10에서 H); 5.11 (d, J = 5, 1H: 위치 5에서 H); 5.32 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.56 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.62 (d, J = 7, 1H: 위치 2에서 H); 6.34 (광범위 t, J = 9, 1H: H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 방향족 H); 7.50 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서 OCOC6H5H); 7.62 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서 OCOC6H5H); 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트는 하기의 특성을 나타낸다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 0.33 및 0.40 (2 mts, 6H: 위치 2'에서 트리에틸실릴의 CH2); 0.75 (t, J = 7.5, 9H: 위치 2'에서 트리에틸실릴의 CH3); 1.13 (s, 3H: CH3); 1.27 (s, 3H: CH3); 1.37 (s, 9H: C(CH3)3); 1.75 (s, 3H, CH3); 1.85 (s, 1H: 위치 1에서 OH); 2.04 (s, 3H: CH3); 2.23 및 2.30 내지 2.50 (dd 및 mt 각각, J = 15 및 8, 1H 각각: 위치 14에서 CH2); 2.30 내지 2.50 (mt, 2H: 위치 6에서 CH2); 2.48 (s, 3H: COCH3); 2.55 (d, J = 7, 1H: 위치 10에서 OH); 4.05 및 4.29 (2 d, J = 7.5, 1H 각각: 위치 20에서 CH2); 4.17 (d, J = 6, 1H: 위치 3에서 H); 4.60 (광범위 s, 1H: 위치 2'에서 H); 4.75 및 4.90 (mt, 3H: 위치 7에서 H - 위치 9에서 H 및 위치 10에서 H); 4.97 (광범위 s, 1H: 위치 5에서 H); 5.33 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.54 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.80 (d, J = 6, 1H: 위치 2에서 H); 6.18 (광범위 t, J = 8, 1H: 위치 13에서 H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 방향족 H); 7.49 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서 OCOC6H5H); 7.62 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서 OCOC6H5H); 8.15 (d, J = 7.5, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
수소 클로라이드의 1.7 ㎤의 0.1N 에탄올 용액 중의 126 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트 용액을 아르곤 대기하 0℃ 범위의 온도에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 20 ㎤의 디클로로메탄으로 희석한다. 유기상을 5 ㎤의 증류수로 2회, 이어서 5 ㎤의 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 40℃ 범위의 온도에서 감압(2.7 kPa)하에 농축한다. 산물을 예비 박층 크로마토그래피 [12 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트: 20 x 20 cm; 두께 0.25 mm; 디클로로메탄의 용액의 적용]에 의해 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (5-95 용적비) 혼합물로 2회 용출한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄 (15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 이어서 용매를 감압(2.7 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 증발시킨 후, 22.6 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다:
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; 333°K의 온도에서, δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 1.14 (s, 3H: CH3); 1.25 (s, 3H: CH3); 1.40 (s, 9H: C(CH3)3); 1.74 (s, 3H, CH3); 1.86 (s, 1H: 위치 1에서 OH); 1.95 (s, 3H: CH3); 2.15 내지 2.45 (mt, 4H: 위치 14에서 CH2및 위치 6에서 CH2); 2.33 (s, 3H: COCH3); 2.50 (unres. comp., 1H: 위치 10에서 OH); 3.67 (unres. comp., 1H: 위치 2'에서 OH); 4.06 및 4.27 (2d, J = 7.5, 1H 각각: 위치 20에서 CH2); 4.17 (d, J = 6, 1H: 위치 3에서 H); 4.65 (mt, 1H: 위치 2'에서 H); 4.75 내지 4.90 (mt, 3H 각각: 위치 7에서 H - 위치 9에서 H 및 위치 10에서 H); 4.93 (광범위 s, 1H: 위치 5에서 H); 5.30 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.50 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.79 (d, J = 7, 1H: 위치 2에서 H); 6.06 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 H); 7.30 (t, J = 7.5, 1H: 위치 3'에서 방향족의 파라 위치에서 H); 7.38 (t, J = 7.5, 2H: 위치 3'에서 방향족의 메타 위치에서H); 7.44 (d, J = 7, 2H: 위치 3'에서 방향족의 오르토 위치에서H); 7.49 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서OCOC6H5H); 7.61 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서OCOC6H5H); 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-9,10-디옥소-7β-트리플루오로메탄설포닐옥시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시-카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
1.91 g의 피리디늄 클로로크로메이트를 아르곤 대기하 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 10 ㎤ 중의 무수 디클로로메탄 중의 1.87 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메탄설포닐옥시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트 및 활성화 4Å 분자체의 현탁액에 재빨리 첨가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 20℃ 범위의 온도에서 교반하고 이어서 대기압에서 200 g의 실리카(0.063-0.2 mm; 직경 3.5 cm 컬럼)를 함유하는 크로마토그래피 컬럼에 적용함으로써 직접 정제하고 디클로로메탄 단독으로, 이어서 메탄올/디클로로메탄 (0.5-99.5 용적비) 혼합물로 용출하고, 15-cm3분획을 수집한다. 목적하는 산물만을 함유하는 분획을 모으고 감압(2.7 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 농축건조한다. 이렇게하여 1.16 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-9,10-디옥소-7β-트리플루오로메탄-설포닐옥시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시-카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 담황색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다:
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 0.42 (mt, 6H: 위치 2'에서 트리에틸실릴로부터 CH2); 0.81 (t, J = 7.5, 9H: 위치 2'에서 트리에틸실릴로부터 CH3); 1.26 (s, 3H: CH3); 1.35 (s, 3H: CH3); 1.37 (s, 9H: C(CH3)3); 1.93 (s, 3H, CH3); 2.01 (s, 3H: CH3); 2.23 및 2.43 (2dd, J = 15 및 9, 1H 각각: 위치 14에서 CH2); 2.36 및 2.89 (2 mt, 1H 각각: 위치 6에서 CH2); 2.57 (s, 3H: COCH3); 3.82 (d, J = 7, 1H: 위치 3에서 H); 4.23 및 4.42 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 CH2); 4.58 (광범위 s, 1H: 위치 2'에서 H); 4.95 (광범위 d, J = 9.5, 1H: 위치 5에서 H); 5.28 (dd, J = 10 및 7.5, 1H: 위치 7에서 H); 5.30 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.52 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.87 (d, J = 7, 1H: 위치 2에서 H); 6.28 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 방향족 H); 7.55 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서 OCOC6H5H); 7.67 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서 OCOC6H5H); 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메탄설포닐옥시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
3 ㎤의 무수 디클로로메탄 중의 3.2 ㎤의 트리플루오로메탄설폰 무수물의 용액을 아르곤 대기하에 -30℃ 범위의 온도에서 유지시킨 50 ㎤의 무수 디클로로메탄과 3.9 ㎤의 무수 피리딘 중의 8.85 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트와 2g의 활성화된 4Å 분자체의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 -35℃에서, 이어서 1시간 동안 0℃ 범위의 온도에서 교반한다. -10℃ 범위의 온도로 냉각한 후, 6 ㎤의 증류수를 첨가한다. 셀라이트로 라이닝된 소결된 유리를 통하여 여과하고 소결된 유리를 20 ㎤의 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (50-50 용적비) 혼합물로 세정하고 경사한 후, 유기상을 10 ㎤의 증류수로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 40℃ 범위의 온도에서 감압(2.7 kPa)하에 농축한다. 산물을 직경 7 cm 컬럼에 함유된 800 g의 실리카 (0.063-0.2 mm) 상의 대기압에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (1-99, 이어서 2-98 용적비) 혼합물로 용출하고, 60-㎤ 분획을 수집하여 11.3 g의 주황색 발포체를 수득한다. 목적하는 산물만을 함유하는 분획을 모으고 감압(2.7 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 농축건조한다. 이렇게하여 9.55 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메탄설포닐옥시-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 혼합물의 형태로 수득한다. 이러한 혼합물을 직경 6 cm 컬럼에 함유된 700 g의 실리카 (0.063-0.2 mm) 상의 대기압에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄 단독으로, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (5-95 용적비) 혼합물로 용출하고, 60 ㎤ 분획을 수집한다. 목적하는 산물만을 함유하는 분획을 모으고 감압(0.27 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 농축건조한다. 이렇게하여 4.09 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메탄설포닐옥시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 담황색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다:
-1H NMR 스펙트럼 (300 MHz; CDCl3; δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 0.38 (mt, 6H: 위치 2'에서 트리에틸실릴의 CH2); 0.79 (t, J = 7.5, 9H: 위치 2'에서 트리에틸실릴의 CH3); 1.14 (s, 3H: CH3); 1.28 (s, 3H: CH3); 1.38 (s, 9H: C(CH3)3); 1.74 (s, 1H, 위치 1에서 OH); 1.94 (s, 3H: CH3); 1.98 (s, 3H: CH3); 2.20 및 2.37 (2dd, J = 16 및 9, 1H 각각: 위치 14에서 CH2); 2.25 내지 2.40 및 2.84 (2 mt, 1H 각각: 위치 6에서 CH2); 2.55 (s, 3H: COCH3); 4.02 (광범위 s, 1H: 위치 10에서 OH); 4.04 (d, J = 7 Hz, 1H: 위치 3에서 H); 4.24 및 4.38 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 CH2); 4.54 (광범위 s, 1H: 위치 2'에서 H); 4.96 (광범위 d, J = 9.5, 1H: 위치 5에서 H); 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.38 (광범위 s, 1H: 위치 10에서 H); 5.44 (dd, J = 10 및 7.5, 1H: 위치 7에서 H); 5.52 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.74 (d, J = 7, 1H: 위치 2에서 H); 6.34 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 H); 7.25 내지 7.40 (mt, 5H: 위치 3'에서 방향족 H); 7.50 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서 OCOC6H5H); 7.63 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서 OCOC6H5H); 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
8.05 ㎤의 트리에틸실릴 클로라이드를 20℃ 범위의 온도에서 불활성 아르곤 대기하에 40 ㎤의 무수 디클로로메탄 및 8.6 ㎤의 무수 피리딘 중의 8.6 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃ 범위의 온도에서 교반하고 이어서 300 ㎤의 디클로로메탄을 첨가한다. 유기상을 50 ㎤의 증류수로 2회, 50 ㎤의 0.1N 염산 수용액, 50 ㎤의 증류수 및 이어서 50 ㎤의 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고, 40℃ 범위의 온도에서 감압하(2.7 kPa)에 농축한다. 산물을 직경 7 cm 컬럼에 함유된 800 g의 실리카 (0.063-0.2 mm) 상의 대기압에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (2-98 용적비) 혼합물로 용출하고, 30-㎤ 분획을 수집하여 14.2 g의 백색 발포체를 수득한다. 목적하는 산물만을 함유하는 분획을 모으고 감압(2.7 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 농축건조한다. 이렇게하여 8.85 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득한다.
실시예 2
0.0125 ㎤의 아세트산 무수물 및 이어서 13.5 mg의 N,N'-디메틸아미노-4-피리딘을 아르곤 대기하에 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 2 ㎤의 무수 피리딘 중의 200 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트 용액에 첨가한다. 20℃ 범위의 온도에서 30분 후, 반응 혼합물을 40 ㎤의 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 6 ㎤의 증류수로, 이어서 6 ㎤의 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통해서 여과하고 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 농축한다. 산물을 직경 2.5 cm 컬럼에 함유된 20 g의 실리카 (0.063-0.2 mm) 상의 대기압에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (용출 구배 2-98 내지 10-90의 용적비) 혼합물로 용출하고, 10-㎤ 분획을 수집하여 237.4 mg의 담황색 발포체를 수득한다. 목적하는 산물만을 함유하는 분획을 모으고 감압(2.7 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 농축건조한다. 이렇게하여 184.8 mg의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 0.34 및 0.40 (2 mt, 6H: 위치 2'에서 트리에틸실릴의 CH2); 0.76 (t, J = 7.5, 9H: 위치 2'에서 트리에틸실릴의 CH3); 1.26 (s, 3H: CH3); 1.28 (s, 3H: CH3); 1.38 (s, 9H: C(CH3)3); 1.72 (s, 3H: CH3); 1.88 (s, 1H: 위치 1에서 OH); 2.01 (s, 3H: CH3); 2.14 (s, 3H: COCH3); 2.23 및 2.30 내지 2.45 (dd 및 mt 각각, J = 15 및 9, 1H 각각: 위치 14에서 CH2); 2.39 (mt, 2H: 위치 6에서 CH2); 2.48 (s, 3H: COCH3); 4.05 및 4.30 (2d, J = 7.5, 1H 각각: 위치 20에서 CH2); 4.13 (d, J = 6 Hz, 1H: 위치 3에서 H); 4.62 (광범위 s, 1H: 위치 2'에서 H); 4.80 (t, J = 7.5, 1H: 위치 7에서 H); 4.88 (d, J = 6, 1H: 위치 9에서 H); 4.98 (광범위 s, 1H: 위치 5에서 H); 5.34 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.54 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.71 (d, J = 6, 1H: 위치 10에서 H); 5.83 (d, J = 6, 1H: 위치 2에서 H); 6.10 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 방향족 H); 7.48 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서 OCOC6H5H); 7.62 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서 OCOC6H5H); 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
0.93 ㎤의 플루오르산/트리에틸아민(3HT/Et3N) 착물을 아르곤 대기하에 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 1 ㎤의 무수 디클로로메탄 중의 180 mg의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트의 용액에 적가한다. 20℃ 범위의 온도에서 7.5시간 후, 반응 혼합물을 30 ㎤의 에틸 아세테이트 및 8 ㎤의 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액으로 희석한다. 경사한 후, 유기상을 8 ㎤의 증류수로 2회, 이어서 8 ㎤의 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통해서 여과하고 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 농축한다. 산물을 실리카 [9 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트; 20 x 20 cm; 두께 0.5 mm; 디클로로메탄 용액의 적용] 상의 예비 박층 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (4-96의 용적비) 혼합물로 용출하여 167.5 mg의 백색 발포체를 수득한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄 (15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 이어서 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 용매를 증발시킨 후, 143.6 mg의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 1.24 (s, 3H: CH3); 1.32 (s, 3H: CH3); 1.41 (s, 9H: C(CH3)3); 1.68 (s, 3H: CH3); 1.91 (s, 1H: 위치 1에서 OH); 1.92 (s, 3H: CH3); 2.12 (s, 3H: COCH3); 2.21 및 2.25 내지 2.55 (dd 및 mt 각각, J = 15 및 9, 1H 각각: 위치 14에서 CH2); 2.25 내지 2.55 (mt, 2H: CH26); 2.31 (s, 3H: COCH3); 3.43 (unres. comp., 1H: 위치 2'에서 OH); 4.03 및 4.30 (2d, J = 8, 1H 각각: 위치 20에서 CH2); 4.13 (d, J = 6 Hz, 1H: 위치 3에서 H); 4.65 (mt, 1H: 위치 2'에서 H); 4.82 (dd, J = 8.5 및 5.5, 1H: 위치 7에서 H); 4.86 (d, J = 6, 1H: 위치 9에서 H); 4.93 (광범위 s, 1H: 위치 5에서 H); 5.34 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.54 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.65 (d, J = 6, 1H: 위치 10에서 H); 5.83 (d, J = 6, 1H: 위치 2에서 H); 6.03 (광범위 t, J = 8, 1H: 위치 13에서 H); 7.30 (t, J=7.5, 1H: 위치 3'에서 방향족의 파라 위치에서 H); 7.38 (t, J = 7.5, 2H: 위치 3'에서 방향족의 메타 위치에서 H); 7.43 (d, J = 7.5, 2H: 위치 3'에서 방향족의 오르토 위치에서 H); 7.50 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서 OCOC6H5H); 7.62 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서 OCOC6H5H); 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
실시예 3
0.805 ㎤의 플루오르산/트리에틸아민(3HT/Et3N) 착물을 아르곤 대기하에 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 1.5 ㎤의 무수 디클로로메탄 중의 실시예 1에서 수득된 149 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-에폭시-9-옥소-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트의 용액에 적가한다. 20℃ 범위의 온도에서 1시간 후, 반응 혼합물을 50 ㎤의 디클로로메탄, 5 ㎤의 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액 및 5 ㎤의 증류수로 희석한다. 경사한 후, 유기상을 8 ㎤의 증류수로 3회, 이어서 8 ㎤의 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통해서 여과하고 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 농축한다. 산물을 실리카 [10 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트; 20 x 20 cm; 두께 0.5 mm; 디클로로메탄 용액의 적용] 상의 예비 박층 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (5-95의 용적비) 혼합물로 용출하여 133.2 mg의 담황색 발포체를 수득한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄(15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 이어서 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 용매를 증발시킨 후, 114.2 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,10α-에폭시-9-옥소-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 산물을 실리카 [8 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트; 20 x 20 cm; 두께 0.5 mm; 디클로로메탄 용액의 적용] 상의 예비 박층 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (2-98의 용적비) 혼합물로 용출한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄(15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 이어서 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 용매를 증발시킨 후, 92.8 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,10α-에폭시-9-옥소-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; 333。K의 온도에서, δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 1.23 (s, 3H: CH3); 1.33 (s, 3H: CH3); 1.41 (s, 9H: C(CH3)3); 1.78 (s, 3H: CH3); 1.83 (s, 3H: CH3); 1.88 (s, 1H: 위치 1에서 OH); 2.21 및 2.35 (2 dd, J = 15 및 8, 1H 각각: 위치 14에서 CH2); 2.28 (s, 3H: COCH3); 2.33 및 2.43 (2dd, 위치 7에서 H); 3.85 (unres. comp., 1H: 위치 2'에서 OH); 4.28 (한정 AB, J = 8, 2H: 위치 20에서 CH2); 4.52 (d, J = 6.5, 1H: 위치 3에서 H); 4.63 (mt, 1H: 위치 2'에서 H); 4.83 (mt, 1H: 위치 10에서 H); 5.06 (d, J = 5, 1H: 위치 5에서 H); 5.30 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.53 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.59 (d, J = 6.5, 1H: 위치 2에서 H); 6.22 (광범위 t, J = 8, 1H: 위치 13에서 H); 7.30 (t, J=7.5, 1H: 위치 3'에서 방향족의 파라 위치에서 H); 7.37 (t, J = 7.5, 2H: 위치 3'에서 방향족의 메타 위치에서 H); 7.44 (d, J = 7.5, 2H: 위치 3'에서 방향족의 오르토 위치에서 H); 7.50 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서 OCOC6H5H); 7.61 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서 OCOC6H5H); 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
실시예 4
오일 중 50%의 1 mg의 나트륨 하이드라이드를 아르곤 대기하에 20℃ 범위의 온도에서 0.1 ㎤의 메틸 요오다이드와 0.01㎤의 무수 디메틸포름아미드 중의 10 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트의 용액에 첨가한다. 20℃ 범위의 온도에서 12분 후, 조 반응 혼합물을 실리카 [1 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트; 20 x 20 cm; 두께 0.5 mm; 조 반응 혼합물의 적용] 상의 예비 박층 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (3-97 용적비) 혼합물로 용출한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄(15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 면사를 통하여 여과하고 이어서 감압(2.7 kPa)하에 40℃ 범위의 온도에서 용매를 증발시킨 후, 4.7 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트를 백색 래커의 형태로 수득한다.
0.01 ㎤의 플루오르산/트리에틸아민 (3HF/Et3N) 착물을 아르곤 대기하에 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 0.1 ㎤의 무수 디클로로메탄 중의 4 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-트리에틸실릴옥시프로피오네이트 용액에 적가한다. 20℃ 범위의 온도에서 35분 후, 조 반응 혼합물을 실리카 [1 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트; 20 x 20 cm; 두께 0.5 mm; 조 반응 혼합물의 적용] 상의 예비 박층 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (4-96 용적비) 혼합물로 용출한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄 (15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 면사를 통하여 여과하고 이어서 감압(2.7 kPa)하에 40℃ 범위의 온도에서 용매를 증발시킨 후, 3.3 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시-7α,9α-에폭시-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트를 백색 래커의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; 333。K의 온도에서, δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz)): 1.17 (s, 3H: CH3); 1.22 (s, 3H: CH3); 1.41 (s, 9H: C(CH3)3); 1.67 (s, 3H: CH3); 1.94 (s, 1H: 위치 1에서 OH); 2.00 (s, 3H: CH3); 2.23 및 2.41 (2 dd, 각각 J = 15 및 8 및 J = 15 및 10, 1H 각각: 위치 14에서 CH2); 2.20 내지 2.40 (mt, 2H: 위치 6에서 CH2); 2.31 (s, 3H: COCH3); 3.33 (s, 3H: OCH3); 4.03 (unres. comp., 1H: 위치 2'에서 OH); 4.03 및 4.31 (2d, J = 7.5, 1H 각각: 위치 20에서 CH2); 4.13 (d, J = 6.5, 1H: 위치 3에서 H); 4.29 (d, J = 7, 1H: 위치 9에서 H); 4.67 (mt, 1H: 위치 2'에서 H); 4.77 (dd, J = 8.5 및 5.5, 1H: 위치 7에서 H); 4.90 (d, J = 7, 1H: 위치 10에서 H); 4.93 (광범위 s, 1H: H 5); 5.37 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 H); 5.61 (d, J = 10, 1H: CONH); 5.81 (d, J = 6.5, 1H: 위치 2에서 H); 6.06 (mt, 1H: 위치 13에서 H); 7.30 (t, J = 7.5, 1H: 위치 3'에서 방향족의 파라 위치에서 H); 7.38 (t, J = 7.5, 2H: 위치 3'에서 방향족의 메타 위치에서 H); 7.46 (d, J = 7.5, 2H: 위치 3'에서 방향족의 오르토 위치에서 H); 7.49 (t, J = 7.5, 2H: 메타 위치에서 OCOC6H5H); 7.63 (t, J = 7.5, 1H: 파라 위치에서 OCOC6H5H); 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 오르토 위치에서 OCOC6H5H).
실시예 5
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-옥사-10β-프로판올옥시-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다.
0.0053 ㎤의 농염산 (36%, d = 1.18)을 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 0.5 ㎤의 에틸 아세테이트 중의 50 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-옥사-10β-프로판올옥시-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트의 용액에 첨가한다. 20℃ 범위의 온도에서 2시간 후, 조 반응 혼합물을 실리카 [1 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트; 20 x 20 cm; 두께 1 mm] 상의 예비 박층 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (5-95 용적비) 혼합물로 용출한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄 (15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 이어서 감압(2.7 kPa)하에 40℃ 범위의 온도에서 용매를 증발시킨 후, 21 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-옥사-10β-프로판올옥시-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm)): 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H: 에틸의 CH3); 1.26 (s, 3H: CH3); 1.33 (s, 3H: CH3); 1.41 (s, 9H: C(CH3)3); 1.69 (s, 3H: CH3); 1.92 (s, 3H: CH3); 2.23 및 2.25 내지 2.50 (dd 및 mt 각각, J = 16 및 8 Hz, 1H 각각: CH214); 2.25 내지 2.50 (mt, 4H: CH26 및 OCOCH2에틸); 2.33 (s, 3H: COCH3); 3.97 (광범위 s, 1H: 위치 2'에서 OH); 4.03 및 4.31 (2d, J = 8 Hz, 1H 각각: CH220); 4.13 (d, J = 6, 1H: H 3); 4.68 (mt, 1H: H 2'); 4.84 (dd, J = 8.5 및 5.5 Hz, 1H: H 7); 4.88 (d, J = 6, 1H: H 9); 4.96 (광범위 s, 1H: H 5); 5.35 (광범위 d, J = 10, 1H: H 3'); 5.58 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH); 5.69 및 5.85 (2d, J = 6 Hz, 1H 각각: H 2 및 H 10); 6.05 (광범위 t, J = 8 Hz, 1H: H 13); 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H: 위치 3'에서 방향족의 파라 위치에서 H); 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H: 위치 3'에서 방향족의 메타 위치에서 H); 7.46 (d, J = 7.5, 2H: 위치 3'에서 방향족의 오르토 위치에서 H); 7.50 (t, J = 7.5, 2H: OCOC6H5H 메타); 7.53 (t, J = 7.5, 1H: OCOC6H5H 파라); 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 오르토).
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-옥사-10β-프로파노일옥시-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
20 mg의 4-(N,N'-디메틸아미노)피리딘 및 이어서 0.042 ㎤의 프로피온산 무수물을 아르곤 대기하에 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 1 ㎤의 무수 피리딘 중의 100 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-하이드록시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트 용액에 연속적으로 첨가한다. 20℃ 범위의 온도에서 2시간 후, 반응 혼합물을 5 ㎤의 디클로로메탄과 2 ㎤의 증류수로 희석한다. 경사한 후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통해서 여과하고 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 농축한다. 실리카 [3 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트; 20 x 20 cm; 두께 1 mm; 최소 용적의 디클로로메탄 용액의 적용] 상의 예비 박층 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (5-95의 용적비) 혼합물로 용출하여 무색 오일을 수득한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄(15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 이어서 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 용매를 증발시킨 후, 51 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7α,9α-옥사-10β-프로판올옥시-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm)): 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H: 에틸의 CH3); 1.05 (s, 9H: C(CH3)3); 1.24 (s, 6H: CH3); 1.63 (s, 3H: CH3); 1.70 (s, 3H: CH3); 1.80 (s, 3H: COCH3); 2.10 및 2.15 내지 2.55 (dd 및 mt 각각, J = 16 및 8 Hz, 1H 각각: CH214); 2.15 내지 2.55 (mt, 4H: CH26 및 OCOCH2에틸); 3.80 (s, 3H: ArOCH3); 3.92 및 4.22 (2d, J = 8 Hz, 1H 각각: CH220); 4.02 (d, J = 6 Hz, 1H: H 3); 4.62 (d, J = 5 Hz, 1H: H 2'); 4.73 (dd, J = 8 및 7.5 Hz, 1H: H 7); 4.78 (d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4.88 (광범위 s, 1H: H 5); 5.35 (광범위 d, J = 5 Hz, 1H: H 3'); 5.63 및 5.75 (2 d, J = 6 Hz, 1H 각각: H 2 및 H 10); 5.93 (광범위 t, J = 8 Hz, 1H: H 13); 6.30 (광범위 s, 1H: H 5'); 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H: OCH3의 오르토 위치에서 방향족 H); 7.25 내지 7.50 (mt, 9H: 위치 3'에서 방향족 H - OCH3의 메타 위치에서 방향족 H 및 OCOC6H5H 메타); 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H: OCOC6H5H 파라); 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 오르토).
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
60 mg의 나트륨 보로하이드라이드를 아르곤 대기하에 0℃ 범위의 온도에서 유지시킨 30 ㎤의 무수 에탄올 중의 1.1 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-9,10-디옥소-7β-트리플루오로메탄-설포네이트-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트 용액에 첨가한다. 0℃ 범위의 온도에서 1시간 후, 반응 혼합물을 100 ㎤의 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 50 ㎤의 증류수로, 이어서 25 ㎤의 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 소결된 유리를 통해서 여과하고 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 농축한다. 산물을 직경 2.5 cm 컬럼에 함유된 50 g의 실리카 (0.063-0.2 mm) 상의 대기압에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (2-98 용적비) 혼합물로 용출하고, 20 ㎤ 분획을 수집하여 1.04 g의 담황색 발포체를 수득한다. 목적하는 산물만을 함유하는 분획을 모으고 감압(2.7 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 농축건조한다. 230 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm)): 1.05 (s, 9H: C(CH3)3); 1.10 (s, 3H: CH3); 1.25 (s, 3H: CH3); 1.58 (s, 3H: CH3); 1.70 (s, 3H: CH3); 1.85 (광범위 s, 3H: COCH3); 2.10 및 2.22 (2 dd, J = 16 및 8 Hz, 1H 각각: CH214); 2.25 내지 2.45 (mt, 2H: CH26); 3.82 (s, 3H: ArOCH3); 3.93 및 4.23 (2d, J = 8 Hz, 1H 각각: CH220); 4.08 (d, J = 6 Hz, 1H: H 3); 4.62 (d, J = 5 Hz, 1H: H 2'); 4.70 내지 4,80 (mt, 2H: H 9 및 H 10); 4.80 (dd, J = 8.5 및 6 Hz, 1H: H 7); 4.88 (광범위 s, 1H: H 5); 5.36 (unres. comp., 1H: H 3'); 5.75 (d, J = 6 Hz, 1H: H 2); 6.02 (광범위 t, J = 8 Hz, 1H: H 13); 6.37 (광범위 unres. comp., 1H: H 5'); 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H: OCH3의 오르토 위치에서 방향족 H); 7.25 내지 7.55 (mt, 9H: 위치 3'에서 방향족 H - OCH3의 메타 위치에서 방향족 H 및 OCOC6H5H 메타); 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H: OCOC6H5H 파라); 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 오르토).
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-9,10-디옥소-7β-트리플루오로메탄설포네이트-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
1.8 g의 피리디늄 클로로크로메이트를 아르곤 대기하에 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 10 ㎤의 무수 디클로로메탄 중의 2.2 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메탄설포네이트-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트와 4.5 g의 활성화된 4Å 분자체의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 20℃ 범위의 온도에서 교반하고 이어서 Clarcel을 통하여 여과한다. 고체 잔사를 디클로로메탄으로 세정하고 이어서 여과물을 40℃ 범위의 온도에서 감압하(2.7 kPa)에 농축한다. 직경 4 cm 컬럼에 함유된 200 g의 실리카 (0.063-0.2 mm) 상의 대기압에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (0.5-99.5 용적비) 혼합물로 용출하고, 20 ㎤ 분획을 수집하여 갈색 발포체를 수득한다. 목적하는 산물만을 함유하는 분획을 모으고 감압(2.7 kPa)하 40℃에서 2시간 동안 농축건조한다. 이렇게하여 1.5 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-9,10-디옥소-7β-트리플루오로메탄설포네이트-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 황색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다:
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm)): 1.07 (s, 9H: C(CH3)3); 1.20 (s, 3H: CH3); 1.27 (s, 3H: CH3); 1.58 (s, 3H: CH3); 1.85 (s, 3H: CH3); 1.94 (unres. comp., 3H: COCH3); 2.13 및 2.27 (2 dd, J = 16 및 8 Hz, 1H 각각: CH214); 2.13 및 2.82 (2 mts, 1H 각각: CH26); 3.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H: H 3); 3.84 (s, 3H: ArOCH3); 4.11 및 4.31 (2d, J = 8 Hz, 1H 각각: CH220); 4.58 (d, J = 5 Hz, 1H: H 2'); 4.81 (광범위 d, J = 10 Hz, 1H: H 5); 5.18 (dd, J = 10 및 7.5, 1H: H 7); 5.44 (unres. comp., 1H: H 3'); 5.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H: H 2); 6.11 (광범위 t, J = 8 Hz, 1H: H 13); 6.40 (unres. comp., 1H: H 5'); 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H: OCH3의 오르토 위치에서 방향족 H); 7.30 내지 7.50 (mt, 7H: 3' 위치에서 방향족 H - OCH3의 메타 위치에서 방향족 H); 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 메타); 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H: OCOC6H5H 파라); 8.02 (d, J = 7.5, 2H: OCOC6H5H 오르토).
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메탄설포네이트-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트의 제조를 예를 들면, 특허 FR 9,408,198에 기재된 절차에 따라서 수행할 수 있다 (94년 7월 4일에 최초 출원).
실시예 6
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
0.0053 ㎤의 농염산(36%, d = 1.18)을 20℃ 범위의 온도에서 유지시킨 1 ㎤의 에틸 아세테이트 중의 30 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트의 용액에 첨가한다. 20℃ 범위의 온도에서 45분 후, 0.002 ㎠의 농염산을 첨가한다. 20℃ 범위의 온도에서 2시간 후, 조 반응 혼합물을 실리카 [1 Merck 예비 실리카 겔 60F254플레이트; 20 x 20 cm; 두께 0.5 mm]상의 예비 박층 크로마토그래피에 적용함으로써 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (5-95의 용적비) 혼합물로 용출한다. 목적하는 산물에 상응하는 영역을 메탄올/디클로로메탄(15-85 용적비) 혼합물로 용출하고, 소결된 유리를 통하여 여과하고 이어서 감압(2.7 kPa)하 40℃ 범위의 온도에서 용매를 증발시킨 후, 13 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 백색 발포체의 형태로 수득하고, 이의 특성은 하기와 같다.
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δ(ppm)): 1.24 (s, 3H: CH2); 1.31 (s, 3H: CH3); 1.40 (s, 9H: C(CH3)3); 1.67 (s, 3H: CH3); 1.86 (s, 3H: CH3); 1.99 (s, 1H: 위치 1에서 OH); 2.20 및 2.25 내지 2.50 (dd 및 mt 각각, J = 16 및 8 Hz, 1H 각각: CH214); 2.25 내지 2.50 (mt, 2H: CH26); 2.31 (s, 3H: COCH3); 3.44 (s, 3H: OCH3); 3.87 (광범위 s, 1H: 위치 2'에서 OH); 4.01 및 4.18 (2d, J = 8 Hz, 1H 각각: CH220); 4.04 및 4.11 (2d, J = 16.5 Hz, 1H 각각: OCOCH2O); 4.10 (d, J = 6 Hz, 1H: H 3); 4.64 (mt, 1H: H 2'); 4.80 (dd, J = 8.5 및 5.5 Hz, 1H: H 7); 4.86 (d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4.92 (광범위 s, 1H: H 5); 5.30 (광범위 d, J = 10 Hz, 1H: H 3'); 5.53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH); 5.74 및 5.80 (2d, J = 6 Hz, 1H 각각: H 2 및 H 10); 6.01 (광범위 t, J = 8 Hz, 1H: H 13); 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H: 위치 3'에서 방향족의 파라 위치에서 H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H: 위치 3'에서 방향족의 메타 위치에서 H); 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H: 위치 3'에서 방향족의 오르토 위치에서 H); 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 메타); 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H: OCOCH6H5H 파라); 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 오르토).
하기의 방법에 의해 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 제조할 수 있다:
아르곤 대기하 -78℃ 영역의 온도에서 유지된 무수 테트라하이드로퓨란 2㎤ 중 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트 90 ㎎ 용액에 n-부틸리튬 0.093 ㎤(1.6 M의 헥산 용액 중)를 첨가하고 8분 후에 메톡시아세틸 클로라이드 0.023 ㎤를 첨가한다. 냉각 조를 제거한 다음 20℃ 영역의 온도로 복귀시킨 후, 조 반응 혼합물을 예비 박층 크로마토그래피(2 Merk 예비 실리카 겔 60F254플레이트, 20 x 20 ㎝, 두께 1 ㎜, 메탄올/디클로로메탄(용적부 5-95) 혼합물로 용출)를 적용시켜 정제한다. 메탄올/디클로로메탄(용적부 15-85)으로 원하는 산물에 상응하는 지대를 용출한 후, 소결 유리를 통한 여과에 이어 감압(2.7 kPa)하 40℃ 영역의 온도에서 용매를 증발시켜, 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트 31 ㎎을 하기와 같은 특성의 백색 발포체 형태로 수득한다:
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δppm): 1.05(s, 9H: C(CH3)3); 1.26(s, 6H: CH3); 1.64(s, 3H: CH3); 1.67(미분석 화합물, 3H: CH3); 1.78(s, 3H: COCH3); 2.10 및 2.21(2 dd, J = 16 및 8.5 Hz, 각각 1H: CH214); 2.29(mt, 2H: CH26); 3.45(s, 3H: OCH3); 3.81(s, 3H: ArOCH3); 3.92 및 4.24(2d, J = 8 Hz, 각각 1H: CH220); 4.00(d, J = 6 Hz, 1H: H 3); 4.03 및 4.10(2d, J = 16 Hz, 각각 1H: OCOCH2O); 4.62(d, J = 5 Hz, 1H: H 2'); 4.75(dd, J = 8 및 7.5 Hz, 1H: H 7); 4.82(d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4.85(광범위 s, 1H: H 5); 5.34(미분석 화합물, 1H: H 3'); 5.68 및 5.75(2 d, J = 6 Hz, 각각 1H: H 2 및 H 10); 5.95(mt, 1H: H 13); 6.30 내지 6.45(매우 광범위한 미분석 화합물, 1H: H 5'); 6.92(d, J = 8.5 Hz, 2H: OCH3의 오르토 위치의 방향족 H); 7.25 내지 7.50(mt, 9H: 3'위치의 방향족 H - OCH3및 OCOC6H5H 메타의 메타 위치의 방향족 H); 7.62(t, J = 7.5 Hz, 1H: OCOC6H5H 파라); 8.06(d, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 오르토).
실시예 7
하기 방법에 의해 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-디메틸아미노카보닐옥시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트를 제조할 수 있다:
20℃ 영역의 온도로 유지된 에틸 아세테이트 1 ㎤ 중 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-디메틸아미노카보닐옥시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트 40 ㎎ 용액에 농염산(36%, d = 1.18) 0.0043 ㎤를 첨가한다. 20℃ 영역의 온도에서 1.5 시간 후, 조 반응 혼합물을 예비 박층 크로마토그래피(2 Merk 예비 실리카 겔 60F254플레이트, 20 x 20 ㎝, 두께 0.5 ㎜, 메탄올/디클로로메탄(용적부 5-95) 혼합물로 용출)를 적용시켜 정제한다. 메탄올/디클로로메탄(용적부 15-85)으로 원하는 산물에 상응하는 지대를 용출한 후, 소결 유리를 통한 여과에 이어 감압(2.7 kPa)하 40℃ 영역의 온도에서 용매를 증발시켜, 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-디메틸아미노카보닐옥시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-3-페닐-2-하이드록시프로피오네이트 20 ㎎을 하기와 같은 특성의 백색 발포체 형태로 수득한다:
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δppm): 1.24(s, 3H: CH3); 1.31(s, 3H: CH3); 1.40(s, 9H: C(CH3)3); 1.69(s, 3H: CH3); 1.91(s, 1H: 1번 위치의 OH); 1.97(s, 3H: CH3); 2.22 및 2.25 내지 2.50 (각각 dd 및 mt, J = 16 및 8 Hz, 각각 1H: CH214); 2.25 내지 2.50(mt, 2H: CH26); 2.32(s, 3H: COCH3); 2.94 및 2.96(2s, 각각 3H: N(CH3)2); 3.96(광범위 s, 1H: 2' 위치의 OH); 4.03 및 4.31(2d, J = 8 Hz, 각각 1H: CH220); 4.13(d, J = 6 Hz, 1H: H 3); 4.67(mt, 1H: H 2'); 4.81(dd, J = 8.5 및 5.5 Hz, 1H: H 7); 4.91(d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4.95(광범위 s, 1 H: H 5); 5.24(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: H 3'); 5.58(d, J = 10 Hz, 1H: CONH); 5.69 및 5.83(2 d, J = 6 Hz, 각각 1H: H 2 및 H 10); 6.07(광범위 t, J = 8 Hz, 1H: H 13); 7.31(t, J = 7.5 Hz, 1H: 3'위치의 방향족의 파라 위치의 H); 7.39(t, J = 7.5 Hz, 2H: 3' 위치 방향족의 메타 위치의 H); 7.46(d, J = 7.5 Hz, 2H: 3' 위치 방향족의 오르토 위치의 H); 7.48(t, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 메타); 7.62(t, J = 7.5 Hz, 1H: OCOC6H5H 메타); 8.13(d, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 오르토).
하기의 방법에 의해 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-디메틸아미노카보닐옥시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일(2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 제조할 수 있다:
아르곤 대기하 -78℃ 영역의 온도에서 유지된 무수 테트라하이드로퓨란 2 ㎤ 중 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-하이드록시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트 100 ㎎ 용액에 n-부틸리튬(1.6 M의 헥산 용액 중) 0.103 ㎤를 첨가하고 5 분 후에 디메틸아미노카바모일 0.0253 ㎤을 첨가한다. -78℃ 영역의 온도에서 30 분 후, 냉각조를 제거한 다음 냉각된 반응 혼합물을 20℃ 영역의 온도로 복귀시킨 후, 1 ㎤의 증류수로 희석한다. 경사한 후, 수성상을 2 ㎤의 에틸 아세테이트로 재추출한다. 모은 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 소결 유리를 통해 여과시키며 감압(2.7 kPa)하 40℃ 영역의 온도에서 농축한다. 99 ㎎의 무색 래커가 수득되는데, 이 산물은 예비 박층 크로마토그래피(2 Merk 예비 실리카 겔 60F254플레이트, 20 x 20 ㎝, 두께 1 ㎜, 최소량의 디클로로메탄 용액에서 적용, 메탄올/디클로로메탄(용적부 5-95) 혼합물로 용출)에 의해 정제된다. 메탄올/디클로로메탄(용적부 15-85)으로 원하는 산물에 상응하는 지대를 용출한 후, 소결 유리를 통한 여과에 이어 감압(2.7 kPa)하 40℃ 영역의 온도에서 용매를 증발시켜, 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-디메틸아미노카보닐옥시-7α,9α-옥사-11-택센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트 43 ㎎을 하기와 같은 특성의 백색 발포체 형태로 수득한다:
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz; CDCl3; δppm): 1.05(s, 9H: C(CH3)3); 1.24(s, 6H: CH3); 1.61(s, 3H: CH3); 1.70(s, 3H: CH3); 1.81(s, 1H: 1번 위치의 OH); 1.87(s, 3H: COCH3); 2.14 및 2.15 내지 2.35(각각 dd 및 mt, J = 16 및 8 Hz, 각각 1H: CH214); 2.15 내지 2.35(mt, 2H: CH26); 2.92(s, 6H: N(CH3)2); 3.80(s, 3H: ArOCH3); 3.92 및 4.23(2d, J = 8 Hz, 각각 1H: CH220); 4.02(d, J = 6 Hz, 1H: H 3); 4.62(d, J = 5 Hz, 1H: H 2'); 4.71(dd, J = 8 및 7.5 Hz, 1H: H 7); 4.83(d, J = 6 Hz, 1H: H 9); 4.88(광범위 s, 1H: H 5); 5.35(광범위 d, J = 5 Hz, 1H: H 3'); 5.68 및 5.77(2 d, J = 6 Hz, 1H: H 2 및 H 10); 6.00(광범위 t, J = 8 Hz, 1H: H 13); 6.30(s, 1H: H 5'); 6.92(d, J = 8.5 Hz, 2H: OCH3의 오르토 위치의 방향족 H); 7.25 내지 7.50(mt, 9H: 3'위치의 방향족 H - OCH3및 OCOC6H5H 메타의 메타 위치의 방향족 H); 7.60(t, J = 7.5 Hz, 1H: OCOC6H5H 파라); 8.05(d, J = 7.5 Hz, 2H: OCOC6H5H 오르토).
Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 신규 산물은 비정상 세포 증식에 대한 중요한 저해 활성을 나타내고, 비정상 세포 증식과 관련된 병리 상태를 지닌 환자를 치료할 수 있는 치유능을 보유하고 있다. 병리 상태는 근육, 뼈 또는 결합 조직, 피부, 뇌, 폐, 생식 기관, 림프 또는 신장계, 유방 또는 혈액 세포, 간, 소화계, 췌장 및 갑상선 또는 부신(이에만 한정되지는 않음)으로 이루어진 다양한 조직 및/또는 기관의 악성 또는 양성의 비정상 세포 증식을 포함한다. 이러한 병리 상태는 또한 건선, 고형 종양, 난소, 유방, 뇌, 전립선, 결장, 위, 신장 또는 정소암, 카포시 종양, 담관암, 융모암, 신경아종, 윌름스 종양, 호드킨 질환, 흑색종, 복합 골수종, 만성 림프종 및 급성 또는 만성 과립 림프종을 포함한다. 본 발명에 따른 신규 산물은 특히 난소암의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 산물은 병리 상태의 출현 또는 재발을 막거나 지연시키기 위해, 또는 이러한 병리 상태의 치료를 위해 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 산물은 선택된 투여 방법, 바람직하게는 비경구법 또는 경구법에 적당한 상이한 제형에 따라 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 복막내, 근육내 또는 피하 투여를 포함한다. 특히 복막내 또는 정맥내 투여가 좀더 바람직하다.
본 발명은 또한 인간 또는 가축 치료의 용도로 적당한 충분한 양에서, 화학식 1의 최소 한가지 산물을 포함한 약학 조성물로 구성된다. 본 조성물은 약학적으로 허용되는 하나 이상의 보조제, 비히클 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 적당한 비히클은 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 용매를 포함한다. 바람직하게는, 본 조성물은 유화제, 착색제, 방부제 또는 안정제를 포함할 수 있는 주사액인, 수용액 또는 현탁액의 형태를 취한다. 그러나, 본 조성물은 경구법에 의해 투여될 수 있는 정제, 환제, 산제 또는 입제 형태로 제공될 수도 있다.
보조제 또는 부형제의 선택은 산물의 용해도 및 화학적 특성, 투여의 특정 양식 및 우수한 약학 실시에 의해 결정될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 멸균성, 수용액 또는 비-수용액 또는 현탁액을 사용한다. 비-수용액 또는 현탁액의 제조를 위해, 올리브유, 호마유 또는 유동 파라핀과 같은 천연 식물성유, 또는 에틸 올리에이트와 같은 주입성 유기 에스테르를 사용할 수 있다. 멸균 수용액은 물에 용해된 약학적으로 허용되는 염 용액으로 이루어질 수 있다. 수용액은 pH가 적절하게 조정되고 용액이 예를 들어 충분한 양의 염화 나트륨 또는 글루코스에 의해 등장성이 된다면 정맥내 투여용으로 적당하다. 멸균은 본 조성물에 악영향을 미치지 않는 가열 또는 임의의 기타 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 관여된 모든 산물은 순수해야하고 사용된 양에 있어 독성이 없어야 함은 명확히 이해된다.
본 조성물은 약학적으로 활성인 산물의 최소 0.01%를 함유할 수 있다. 조성물 중 활성 산물의 양은 적당한 투여량을 규정할 수 있는 정도이다. 바람직하게는, 본 조성물은 1회 투여량이 비경구 투여용 활성 산물의 대략 0.01 내지 1000 ㎎을 함유하는 것과 같은 방법으로 제조된다.
치료는 신생 약품, 모노클로날 항체, 면역치료 또는 방사선 요법 또는 생물 반응 개질제를 포함한 기타 치료와 동시에 행해질 수 있다. 반응 개질제는 인터루킨, 인터페론(α,β 또는 γ) 및 TNF와 같은 림포카인 및 시토킨을 포함하지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 비정상 세포 증식에 기인한 질환 치료에 유용한 기타 화학 치료제는 알킬화제, 예를 들어 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실과 같은 질소 머스터드, 칼머스틴, 로머스틴, 세머스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로소우레아, 다카바진과 같은 트리아젠, 폴산 유사체와 같은 항대사물질, 예를 들면 메토트렉세이트, 플루오로우라실 및 사이타라빈과 같은 피리미딘 유사체, 머캅토퓨린 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체, 천연 산물, 예를 들면 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신과 같은 빈카 알칼로이드, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 댁티노마이신, 도노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신과 같은 항생제, L-아스파라기나제와 같은 효소, 백금의 배위 복합체와 같은 다양한 시제, 예를 들면 시스플라틴, 하이드록시우레아와 같은 치환 우레아, 프로카바진과 같은 메틸히드라진 유도체, 미토탄 및 아미노글루테티미드와 같은 부신 피질 반응 억제 물질, 부신 피질 호르몬(예: 프레드니손)과 같은 호르몬 및 길항제, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메톡시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스틴, 디에틸스틸보에스트롤 및 에티닐로에스트라디올과 같은 에스트로겐, 태목시펜과 같은 항에스트로겐, 및 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론과 같은 안드로겐을 포함하지만 이에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해 사용된 투여량은 예방 조치 또는 최대 치유 반응을 가능케 해주는 양이다. 투여량은 투여 양식, 선택된 특정 산물 및 처리될 대상에 있어 뚜렷한 특성에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여량은 치료학적으로 비정상 세포 증식에 기인한 질환의 치료에 효과적인 양이다. 본 발명에 따른 산물은 원하는 치료 효과를 얻도록 필요할 때마다 투여될 수 있다. 몇몇 환자는 상대적으로 높거나 낮은 투여량에 빠르게 반응한 다음, 낮거나 제로인 유지 투여량을 요구할 것이다. 일반적으로, 치료의 초기에는 낮은 투여량이 사용될 것이고, 필요시, 최적 효과를 얻을 때까지 점점 더 강한 투여량이 투여될 것이다. 기타 환자의 경우, 당사자인 환자의 생리적 요구도에 따라, 유지 투여량은 하루에 1 내지 8회, 바람직하게는 1 내지 4회 투여될 필요가 있다. 또한 몇몇 환자는 매일 1회 내지 2회 투여의 사용만을 요구할지도 모른다.
인간에 있어, 투여량은 일반적으로 0.01 내지 200 ㎎/㎏이다. 복막내 투여의 경우, 투여량은 일반적으로는 0.1 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.5 내지 50 ㎎/㎏ 및 좀더 명확하게는 1 내지 10 ㎎/㎏일 것이다. 정맥내 투여의 경우, 투여량은 일반적으로는 0.1 내지 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 5 ㎎/㎏ 및 좀더 상세하게는 1 내지 2 ㎎/㎏이다. 가장 적당한 투여량을 선정하기 위해, 투여 방법, 환자의 체중, 건강과 나이의 일반적인 상태 및 치료의 효능에 영향을 미치는 모든 인자를 고려해야 한다.
하기의 실시예는 본 발명에 따른 조성물에 관해 설명하고 있다.
실시예
실시예 1에서 수득된 산물 40 ㎎을 1 ㎤의 Emulphor EL 620 및 1 ㎤의 에탄올에 용해시킨 다음 이 용액을 18 ㎤의 생리 식염수를 첨가시켜 희석한다.
이 조성물을 생리학적 용액에 도입시켜 1 시간에 걸친 관류에 의해 투여한다.

Claims (13)

  1. 화학식 1의 택소이드
    화학식 1
    화학식 2
    상기식에서,
    Z는 수소원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고,
    R1은 할로겐 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼에 의해 임의로 치환된 벤조일 라디칼, 테노일 또는 푸로일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-을 나타내며, R2는 1 내지 8 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼, 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유한 알케닐 라디칼, 3 내지 8 개의 탄소원자를 함유한 알키닐 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알케닐 라디칼 또는 7 내지 10 개의 탄소원자를 함유한 비사이클로알킬 라디칼[이들 라디칼은 할로겐 원자 및 하이드록실 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 또는 모폴리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼에 의해 4번 위치에서 임의로 치환됨), 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로 알케닐 라디칼, 페닐 라디칼(할로겐 원자 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환됨), 시아노 또는 카복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨], 할로겐 원자 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며,
    R3는 1 내지 8 개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼, 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알케닐 라디칼, 할로겐 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 포밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고 할로겐 원자 및 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아실, 아릴카보닐, 시아노, 카복실, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일 또는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 페닐, α-또는 β-나프틸 및 방향족 헤테로사이클릭 라디칼의 치환체에 있어서, 알킬 라디칼 및 기타 라디칼의 알킬 부분은 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2 내지 8 개의 탄소원자를 함유하며, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이며,
    R4는 수소원자를 나타내며,
    R6와 R7는 함께 케톤 작용기를 형성하며,
    R과 R5는 함께 결합을 형성하거나,
    R4는 수소원자 또는 하이드록실 라디칼 또는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼, 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알케닐옥시 라디칼, 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알키닐옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알킬옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알케닐옥시 라디칼, 알카노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알카노일옥시 라디칼, 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소 워자를 함유한 아로일옥시 라디칼, 알케노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알케노일옥시 라디칼, 알키노일 부분이 직쇄 또는 측쇄 부분에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알키노일옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알카노일옥시 라디칼, 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄 부분에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알콕시아세틸 라디칼, 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄 부분에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알킬티오아세틸 라디칼 또는 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알킬옥시카보닐옥시 라디칼(이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼에 의해 임의로 치환됨), 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼을 나타내거나, 이것이 결합되는 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 임의로는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 페닐알킬 라디칼에 의해 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하거나, R4는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 카바모일옥시 또는 알킬카바모일옥시 라디칼, 각 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 디알킬카바모일옥시 라디칼 또는 벤조일옥시 라디칼 또는 헤테로사이클릭 부분이 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클을 나타내는 헤테로사이클릴카보닐옥시 라디칼을 나타내며,
    R5는 수소원자를 나타내거나,
    R4와 R5는 함께 케톤 작용기를 형성하며,
    R6는 수소원자를 나타내며,
    R과 R7은함께 결합을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z는 수소원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R1은 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며, R2는 3급-부틸 라디칼을 나타내며, R3는 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼, 2 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알케닐 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알킬 라디칼, 원자 및 알킬, 알콕시, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐아미노 또는 트리플루오로메틸 라디칼, 또는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐 또는 2-, 4- 또는 5-티아졸릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, R4는 수소원자를 나타내며, R6와 R7은 함께 케톤 작용기를 형성하며, R과 R5는 함께 결합을 형성하거나, R4는 하이드록실 라디칼 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼, 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알카노일옥시 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알콕시아세틸 라디칼을 나타내며, R5는 수소원자를 나타내며, R6는 수소원자를 나타내며, R과 R7은 함께 결합을 형성하거나, R4와 R5은 함께케톤 작용기를 형성하며, R6는 수소원자를 나타내며, R과 R7이 함께 결합을 형성하는 택소이드.
  3. 제 1 항에 있어서, Z가 수소원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R1이 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며, R2가 3급-부틸 라디칼을 나타내며, R3이 이소부틸, 이소부테닐, 부테닐, 사이클로헥실, 페닐, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내며, R4가 수소원자를 나타내며, R6와 R7은 함께 케톤 작용기를 형성하며 R과 R5는 함께 결합을 형성하거나, R4는 하이드록실 라디칼 또는 메톡시, 아세톡시, 프로파노일옥시 또는 메톡시아세톡시 라디칼을 나타내며, R5는 수소원자를 나타내며, R6는 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 택소이드.
  4. 환원제를 화학식 3의 산물과 반응시켜 R4가 수소원자를 나타내고, R6와 R7이함께 케톤 작용기를 형성하며 R과 R5가 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물과 R4가 하이드록실 라디칼을 나타내고, R5가 수소원자를 나타내며, R6는 수소원자를 나타내며 R과 R7이 함께 결합을 형성하는 화학식 1의 산물의 혼합물(통상의 방법으로 분리됨) 형태로 화학식 5의 산물을 수득한 다음, Z1또는 R8로 표시된 보호그룹을 수소원자로 치환시킴을 특징으로 하는, R4가 수소원자를 나타내고, R6와 R7이 함께 케톤 작용기를 형성하며, R과 R5가 함께 결합을 형성하거나, R4가 하이드록실 라디칼을 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, R6는 수소원자를 나타내며, R과 R7은 함께 결합을 형성하는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 산물의 제조방법.
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기식에서,
    Z1은 수소원자 또는 하이드록실 작용기 보호그룹 또는 화학식 4의 라디칼을 나타내고,
    R1및 R3는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며,
    R8은 하이드록실 작용기를 보호하는 그룹을 나타내며,
    X는 이것이 결합되는 산소원자와 함께, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬설포닐 라디칼, 또는 아릴 부분이 할로겐 원자 및 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼, 또는 니트로 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자로 임의로 치환된 페닐 라디칼인 아릴설포닐 라디칼로부터 선택된 이탈그룹을 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서, 환원제가 에탄올과 같은 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 지방족 알콜의 존재하에, 알칼리 또는 알칼리 토금속 보로하이드라이드와 같은 알루미노하이드라이드 또는 보로하이드라이드로부터 선택되고, 반응이 0 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 보호그룹이 실릴화 라디칼을 나타낼 때, -10 내지 20℃의 온도에서 1 내지 3 개의 탄소원자를 함유한 지방족 알콜 중 무기산을 사용하거나 0 내지 50℃의 온도에서 불활성 유기 용매에서 작용하는 하이드로플루오르산/트리에틸아민 착체를 사용하여 수소원자로 치환시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 화학식 9의 산물을 화학식 5의 산물과 반응시킨 다음, 제 6 항의 조건하에 Z1또는 R8로 표시된 보호그룹을 수소원자로 치환시킴을 특징으로 하는, Z가 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, R4는 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼, 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알케닐옥시 라디칼, 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알키닐옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알킬옥시 라디칼, 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알케닐옥시 라디칼, 알카노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알카노일옥시 라디칼, 알케노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알케노일옥시 라디칼, 알키노일 부분이 직쇄 또는 측쇄에 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알키노일옥시 라디칼, 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 사이클로알카노일옥시 라디칼, 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알콕시아세틸 라디칼, 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알킬티오아세틸 라디칼 또는 알킬 부분이 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한 알킬옥시카보닐옥시 라디칼(이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알콕시 라디칼, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼에 의해 임의로 치환됨), 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼을 나타내거나, 이들이 결합되는 질소와 함께, 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유한 페닐알킬 라디칼에 의해 임의로 치환되고, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유한 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하거나, R4는 카바모일옥시 또는 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알킬카바모일옥시 라디칼, 각 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 디알킬카바모일옥시 라디칼 또는 벤조일옥시 라디칼 또는 헤테로사이클릭 부분이 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클을 나타내는 헤테로사이클릴카보닐옥시 라디칼을 나타내며, R5는 수소원자를 나타내며, R6는 수소원자를 나타내며, R과 R7은 함께 결합을 형성하는 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 따른 산물의 제조방법.
    화학식 9
    화학식 5
    상기식에서,
    R'4는 R'4-O-가 앞서 정의된 R4와 동일한 경우의 것이고,
    Y는 이탈그룹을 나타내며,
    Z1은 앞서 정의한 바와 같으며,
    R4는 하이드록실 라디칼을 나타내며,
    R6는 수소원자를 나타내며,
    R과 R7은 함께 결합을 형성한다.
  8. 제 7 항에 있어서, 화학식 9의 산물을 작용시키기에 앞서, 10 번 위치의 하이드록실 작용기를 알칼리 금속 하이드라이드, 아미드 또는 알킬라이드를 사용하여 임의로 금속화시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 화학식 5의 산물을 산화시킨 다음 제 6 항의 조건하에서 Z1또는 R8로 표시된 보호그룹을 수소원자로 임의로 치환시킴을 특징으로 하는, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R4와 R5가 함께 케톤 작용기를 형성하며, R6는 수소원자를 나타내며, R과 R7은 함께 결합을 형성하는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 산물의 제조방법.
    화학식 5
    상기식에서,
    Z1은 제 4 항에서 정의한 바와 같고,
    R4는 하이드록실 라디칼을 나타내며,
    R5는 수소원자를 나타내며,
    R6는 수소원자를 나타내며,
    R과 R7은 함께 결합을 형성한다.
  10. 제 9 항에 있어서, 산화가 산소, 암모늄 퍼루테네이트, 망간 디옥사이드, 구리 아세테이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  11. Z1이 제 4 항에서 정의한 바와 같고, R4는 하이드록실 라디칼을 나타내며,
    R5와 R6각각은 수소원자를 나타내며, R과 R7은 함께 결합을 형성하는 화학식 5의 산물로부터, R4로 표시되는 하이드록실 라디칼을 디티오카보네이트로 전환시킨 후 트리알킬주석 하이드라이드를 사용하여 수득 산물을 환원시킨 다음, 이어서 임의로 제 6 항의 조건하에서 Z1또는 R8로 표시된 보호그룹을 수소원자로 치환시킴으로써 수득될 수 있는, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R4, R5및 R6각각은 수소원자를 나타내며, R와 R7은 함께 결합을 형성하는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 산물의 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 산물을 화학식 10의 산 또는 이러한 산의 유도체를 사용하여 공지조건하에서 에스테르화 한 다음 보호그룹을 수소원자로 치환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 산물의 제조방법.
    화학식 10
    상기식에서,
    R9은 수소원자를 나타내고,
    R10은 하이드록실 작용기를 보호하는 그룹을 나타내거나,
    R9과 R10은 함께 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다.
  13. Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 산물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 상용성인 약리학적 활성 화합물과 함께 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
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