HU225032B1 - Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU225032B1 HU225032B1 HU9904046A HUP9904046A HU225032B1 HU 225032 B1 HU225032 B1 HU 225032B1 HU 9904046 A HU9904046 A HU 9904046A HU P9904046 A HUP9904046 A HU P9904046A HU 225032 B1 HU225032 B1 HU 225032B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- formula
- branched
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- -1 cyano, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 52
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical group [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 28
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 20
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 12
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEQVGXSWWAZICS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1(NC(C(O1)C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(NC(C(O1)C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)OC FEQVGXSWWAZICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZAORCMTZMGMHN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 UZAORCMTZMGMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- NOXXLRQACCOFLZ-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamoyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=O NOXXLRQACCOFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic anhydride Substances FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
A találmány tárgyát (I) általános képletű új taxoidok ahol
Z hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
R1 adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, tenoil- vagy furoilcsoport, vagy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, bicikloalkil-, fenil-, a- vagy β-naftilcsoport vagy egy aromás heterogyűrű;
R3 adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, a- vagy β-naftilcsoport vagy egy aromás heterogyűrű; és
R4 hidrogénatom, R6 és R7 együtt egy ketocsoport, R és R5 együtt egy kötés; vagy
R4 hidrogénatom, hidroxicsoport, adott esetben szubsztituált alkoxi-, alkenil-oxi-, alkinil-oxi-, cikloalkoxi-, cikloalkenil-oxi-, alkanoil-oxi-, aril-oxi-, alkenoil-oxi-, alkinoil-oxi-, cikloalkanoil-oxi-, alkoxi-acetil-, alkil-tio-acetil-, alkoxi-karbonil-oxi-, karbamoil-oxi-, alkil-karbamoil-oxi-, dialkil-karbamoiloxi-csoport, és R5 hidrogénatom; vagy
R4 és R5 együtt egy ketocsoport, R6 hidrogénatom, és R és R7 együtt egy kötés és előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z egy (II) általános képletű csoport, tumor- és leukémiaellenes hatásúak.
A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 225 032 Β1
A találmány tárgyát új, (I) általános képletű taxoidok képezik, amely képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatommal,
1- 4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal - szubsztituált, tenoil- vagy furoilcsoport, vagy egy R2-O—CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése 1-8 szénatomos alkil-,
2- 8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több - a halogénatomok, hidroxi-,
1—4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilrészében
1-4 szénatomos dialkil-amino-, piperidino-, morfolinocsoport, adott esetben a 4-helyen egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilrészt tartalmazó fenilcsoporttal szubsztituált 1 -piperazinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenilcsoport (amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal,
1- 4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált), ciano-, karboxivagy 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport közül választott - szubsztituenst hordoznak, fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal - szubsztituált, vagy egy 5 tagú heterociklusos aromás gyűrű, előnyösen furil- vagy tienilcsoport, vagy egy 4-6 szénatomos telített heterogyűrű, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú
2- 8 szénatomos alkenil-, egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatommal, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal - szubsztituáltak, vagy egy 5 tagú aromás heterogyűrű, amely egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, ahol a fenil-, a- vagy β-naftilcsoportok és aromás heterogyűrűk szubsztituenseiként szereplő alkilcsoportok, valamint az egyéb csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 2-8 szénatomosak, az arilcsoportok pedig fenilcsoportot, a- vagy β-naftilcsoportot jelentenek; vagy
R4 jelentése hidrogénatom,
R6 és R7 együttesen egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent; vagy R4 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-,
3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-oxi-, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinil-oxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-,
3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-, 6-10 szénatomos arilcsoportot tartalmazó aril-oxi-, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenoilcsoportot tartalmazó alkenoil-oxi-, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinoilcsoportot tartalmazó alkinoil-oxi-, 3-6 szénatomos cikloalkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-acetil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó (alkil-tio )-acetil- vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoporttal - amelyben mindegyik alkilrész 1-4 szénatomos, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5 vagy 6 tagú, és adott esetben egy második heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazó telített heterogyűrűt képez, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoportot hordoz szubsztituáltak, vagy R4 jelentése karbamoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-karbamoil-oxi-csoport, dialkil-karbamoil-oxi-csoport, amelynek mindkét alkilrésze 1-4 szénatomos, benzoil-oxi-csoport, vagy egy karbonil-oxi-csoportot hordozó 5 vagy 6 tagú aromás heterogyűrű, amely egy vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmaz, és
R5 jelentése hidrogénatom; vagy pedig
R4 és R5 együttesen egy ketocsoportot képez,
R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent.
Az R3 szubsztituensként szereplő arilcsoport előnyösen fenil-, a- vagy β-naftilcsoport, amely adott eset2
HU 225 032 Β1 ben egy vagy több atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, és ezekben a szubsztituensekben az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 2-8 szénatomosak, az arilcsoportok pedig fenil-, a- vagy p-naftilcsoportok.
Az R3 szubsztituensként szereplő heterociklusos csoportok előnyösen 5 tagú aromás heterogyűrűk, amelyek egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, mindkét alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino-, 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó acil-amino-, 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó karbonil-amino-, 1-4 szénatomos acil-, 6-10 szénatomos arilrészt tartalmazó aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy mindkét alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituáltak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben előnyösen Z jelentése hidrogénatom vagy olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Rt jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, ebben R2 jelentése terc-butil-csoport, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatommal (fluor- vagy klóratom), alkil- (metil-), alkoxi- (metoxi-), dialkil-amino- (dimetil-amino-), acil-amino- (acetil-amino-), alkoxi-karbonil-amino- (terc-butoxi-karbonil-amino-) vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, vagy 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-,
4- vagy 5-tiazolilcsoport; és vagy R4 jelentése hidrogénatom, R6 és R7 együttesen egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent; vagy R4 jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-,
1-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-acetil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent; vagy pedig R4 és R5 együttesen egy ketocsoportot képez, R6 jelentése hidrogénatom, és R és Ry együttesen egy kötést jelent.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben még előnyösebben Z jelentése hidrogénatom vagy olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Rt jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, ebben R2 jelentése terc-butil-csoport, és R3 jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil- vagy 5-tiazolilcsoport; és vagy R4 jelentése hidrogénatom, R6 és Ry együttesen egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent; vagy pedig R4 jelentése hidroxi-, metoxi-, acetoxi-, propionil-oxi- vagy metoxi-acetoxi-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, jelentős tumor- és leukémiaellenes hatást mutatnak.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, R6 és Ry együttesen egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent, vagy pedig R4 jelentése hidroxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - amely képletben Zt jelentése hidrogénatom, egy hidroxicsoportot védő csoport vagy egy (IV) általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése egy hidroxi-védőcsoport; és X a hozzákapcsolódó oxigénatommal együtt valamilyen lehasadócsoportot, éspedig adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot vagy olyan aril-szulfonil-csoportot jelent, amelynek arilrésze adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1^4 szénatomos alkil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport - egy redukálószerrel reagáltatunk, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületben - amely képletben Ζη, R, R4, R5, R8 és Ry jelentése a fenti - a Zt vagy R8 védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük.
Redukálószerként általában alumínium-hidrideket vagy bór-hidrideket - így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrido-borátokat, például nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot - használunk valamilyen 1-4 szénatomos alifás alkohol, például etanol jelenlétében, és a reakciót 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
R8 védőcsoportként előnyösen olyan csoportot választunk, amely könnyen bevihető és könnyen eltávolítható anélkül, hogy ez a molekula egyéb részeit, így a szililezett csoportokat - mint például a trietil-szilil-csoport - érintené. Ha a védőcsoport valamilyen szililcsoport, akkor azt általában egy 1-4 szénatomos alifás alkohol jelenlétében -10 °C és 20 °C közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten egy erős savval, például sósavval, vagy inért szerves oldószerben, például egy halogénezett alifás szénhidrogénben - mint metilén-diklorid - 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten, egy fluoridion-forrás, például trietil-amin—hidrogén-fluorid komplex sav alkalmazásával cseréljük hidrogénatomra.
A reakció eredményeként általában olyan (I) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk, amelyek közül az egyikben R4 jelentése hidrogénatom, R6 és Ry együtt egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent, a másikban pedig R4 jelentése hidroxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hid3
HU 225 032 Β1 rogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent. A kétféle vegyületet a szokásos módon, például kromatográfiával választjuk el egymástól.
A (III) általános képletű vegyületet - amelyben 7y és X jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatunk.
Az oxidálószert úgy választjuk, hogy lehetővé tegye a szekunder alkohol funkciós csoport oxidálását anélkül, hogy ez a molekula egyéb részeit érintené. Ilyen például az oxigén, az ammónium-perutenát, a mangán-dioxid, a réz-acetát vagy a piridinium-klór-kromát. Előnyösen piridinium-klór-kromátot alkalmazunk, és a reakciót egy szerves oldószerben, például egy alifás szénhidrogénben, amely adott esetben halogénezett mint például a metilén-diklorid -, 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű vegyületet - amelyben Z4 és X jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - amelyben Z4 jelentése a fenti - egy szulfoil-halogeniddel reagáltatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelyben az X szubsztituens az előnyös trifluor-metil-szulfonil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy trifluor-metánszulfonsav-származékot, például N-fenil-trifluor-metánszulfonimidanhidridet egy szerves oldószerben, például egy alifás szénhidrogénben, amely adott esetben halogénezett - mint például a metilén-diklorid -, egy szerves bázis, például piridin vagy egy alifás tercier amin, például trietil-amin jelenlétében -50 °C és 20 °C közötti hőmérséketen egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületet, amelyben Z-| jelentése egy (IV) általános képletű csoport, és ebben R8 jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet - amelyben R-| és R3 jelentése a fenti - egy szililezőreagenssel reagáltatunk.
Ehhez általában egy trialkil-szilil-halogenidet, például trietil-szilil-kloridot használunk, és a reakciót egy alifás szénhidrogénben, amely adott esetben halogénezett - mint például a metilén-diklorid -, egy szerves bázis, például piridin vagy egy alifás tercier amin, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.
Az olyan (Vili) általános képletű vegyület, amelyben R3 jelentése fenilcsoport, és R-ι jelentése terc-butil-csoport, docetaxel néven ismert. A docetaxel (Vili) általános képletű származékait ismert, a WO 92/09589, WO 93/16060, illetve WO 94/12484 számú szabadalmi iratokban leírt módon állítjuk elő.
Az olyan (Vili) általános képletű vegyület, amelyben 7y jelentése hidrogénatom, a 10-dezacetii baccatin III - ez a vegyület ismert módon a tiszafa (Taxus baccata) leveleiből extrahálható.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkinil-oxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenoilcsoportot tartalmazó alkenoil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkinoilcsoportot tartalmazó alkinoil-oxi-, 1-6 szénatomos cikloalkanoil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-acetil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (alkil-tio)-acetil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos (alkil-tio)-csoporttal szubsztituáltak, vagy karboxil-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoport amelyekben mindegyik alkilrész 1-4 szénatomos, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5 vagy 6 tagú, és adott esetben egy második heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazó telített heterogyűrűt képez, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált - vagy R4 jelentése karbamoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-karbamoil-oxi-csoport, dialkil-karbamoil-oxi-csoport, amelynek mindkét alkilrésze 1-4 szénatomos, benzoil-oxi-csoport vagy egy karbonil-oxi-csoportot hordozó 5 vagy 6 tagú aromás heterogyűrű, amely egy vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz; R5 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom; és R és R7 együttesen egy kötést jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - amelyben R’4 olyan jelentésű, hogy R’4-O- jelentése azonos legyen a fentiekben R4-re megadottal, és Y jelentése egy távozócsoport, például egy halogénatom - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Z1 jelentése a fenti, R4 jelentése hidroxicsoport, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent.
A (IX) és a fent definiált (V) általános képletű vegyület közötti reakció előtt a 10-hidroxícsoport hidrogénatomját adott esetben egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrid, például nátrium-hidrid, egy alkálifém-amid, például lítium-diizopropil-amid vagy egy alkálifémes fém-alkil-vegyület, például butil-lítium alkalmazásával fématomra cseréljük. A reakciót szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy piridinben, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd adott esetben a Z4 vagy R8 hidroxi-védőcsoportot a fent leírt módon eltávolítjuk.
(IV) általános képletű csoporttól eltérő jelentésű 7y csoport esetén különösen előnyös, ha a reakcióhoz olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Z4 jelentése egy hidroxicsoportot védő, előnyösen trietil-szilil-csoport. Ez esetben a védőcsoport bevitelére egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Z4 jelentése hidrogénatom, egy trialkil-szilil-halogeniddel, előnyösen trietil-szilil-kloriddal reagáltatunk.
HU 225 032 Β1
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, R4 és R5 együtt egy ketocsoportot képez, és R és Ry együttesen egy kötést jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet amelyben jelentése a fenti, R4 jelentése hidroxicsoport, Rs jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent oxidálunk, majd adott esetben a Z1 vagy R8 védőcsoportot a fenti módon eltávolítjuk.
Az oxidációt a (VI) általános képletű vegyület oxidálására fent leírt módon hajtjuk végre.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, R4, R5 és R6 egy-egy hidrogénatomot jelent, és R és R7 együttesen egy kötést jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (V) általános képletű vegyületben, amelyben Zy jelentése a fenti, R4 jelentése hidroxicsoport, R5 és R6 jelentése egy-egy hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent, az R4 szubsztituensként jelen lévő hidroxicsoportot ditiokarbonáttá alakítjuk át, az így kapott vegyületet egy trialkil-ón-hidriddel, például tributil-ón-hidriddel redukáljuk, majd adott esetben a Z1 vagy R8 védőcsoportot a fenti módon eltávolítjuk.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése hidrogénatom, egy (X) általános képletű savval - amelyben R9 jelentése hidrogénatom és R10 jelentése egy hidroxi-védőcsoport, vagy R9 és Rw együtt egy 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez - vagy annak egy származékával észterezünk, majd a védőcsoportokat hidrogénatomokra cseréljük.
Az észterezést és a védőcsoportok eltávolítását olyan körülmények között végezzük, amelyeknek leírása megtalálható például a WO 92/09589, WO 93/16060 és a WO 94/12484 számú szabadalmi iratokban.
A találmány szerinti eljárással kapott új (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, fontos biológiai tulajdonságokat mutatnak.
A biológiai aktivitás in vitro mérését sertésagyvelőből extrahált tubulinon végezzük az M. L. Shelanski és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973)] által leírt módon. A tubulinból álló míkrotubulusok depolimerizációját G. Chauviére és munkatársai [C. R. Acad. Sci., 293 série II, 501-503 (1981)] módszerével vizsgáljuk. Ebben a vizsgálatban az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, legalább olyan aktívnak bizonyultak, mint a Taxol és a Taxotére.
In vivő az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, melanoma B16-tal beoltott egerek csoportjának 1 és 10 mg/kg közötti intraperitoneális dózisban beadva, valamint más lágy és kemény tumorokkal szemben is aktívnak bizonyultak.
Az új vegyületek tumorellenes hatásúak, és különösen fontos, hogy hatásosak olyan tumoroknál is, amelyek a Taxol®-lal vagy a Taxotére®-rel szemben rezisztensek. Ilyenek például a vastagbél tumorai, amelyek az mdr 1 gént (multidrogrezisztencia-gén) megnövekedett mértékben expresszálják. A multidrogrezisztencia általánosan használt kifejezés, azt jelenti, hogy egy tumor különböző szerkezetű és hatásmechanizmusú vegyületekkel szemben rezisztens. Köztudott, hogy a kísérleti tumorok - például a P388/DOX (a doxorubicinnel szembeni rezisztenciája alapján kiválasztott, mdr 1 -et expresszáló sejtvonal) a taxoidokat jól felismerik.
Az alábbi példák a találmány részletes ismertetésére szolgálnak.
1. példa
0,65 g (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-ip-hidroxi-9,10-dioxo-7-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxén-13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot 6,5 ml abszolút etanolban oldunk, és argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 117 mg nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot. A reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist háromszor 10 ml desztillált vízzel, majd kétszer 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott 600 mg fehér habhoz hozzáadunk 313 mg ugyanilyen nyers keveréket, amit 500 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1phidroxi-9,10-dioxo-7p-(trifluor-metánszulfonil-oxi)11-taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátból kiindulva ugyanilyen módon állítottunk elő. A tisztítást atmoszferikus nyomáson, 100 g 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon kromatográfiával végezzük, eluensként etil-acetát és metilén-diklorid elegyét alkalmazzuk (gradienselúció 2:98->15:85 térfogatarányú eleggyel), és 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on 2 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 153 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-βροχί-1 p-hidroxi-7a, 10a-epoxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil2-(tríetil-szí(il-oxi)-propionátot és 384 mg (2R,3S)-[4aacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,10p-dihidroxi-7a,9a-epoxi-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot kapunk, mindkettőt fehér hab alakjában.
A (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 p-h id roxi-7,10-epoxi-9-oxo-11-taxén-13-il]-3-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionát jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm, J csatolási állandó
Hz): 0,34 és 0,41 (2 mt, 6H: 2’-trietil-szilil CH2); 0,77 (t, J=7,5, 9H: 2’-trietil-szilil CH3); 1,23 (s, 3H: CH3);
1,38 (s, 3H: CH3); 1,40 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,82 (s,
HU 225 032 Β1
3H: CH3); 1,90 (s, 3H: CH3); 1,93 (s, 1H: 1-OH);
2,15-2,40 (mt, 2H: CH2 a 14 helyen); 2,15-2,40 és
2,48 (2 mt, mindegyik 1H: 6 CH2); 2,48 (s, 3H:
COCH3); 3,70 (d, J=8, 1H: 7H); 4,25 és 4,32 (2 d,
J=8, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,58 (d, J=7, 1H: 3H);
4,59 (széles s, 1H: 2’-H); 4,86 (mt, 1H: 10H); 5,11 (d, J=5, 1H: 5H); 5,32 (széles d, J=10, 1H: 3'-H);
5,56 (d, J=10, 1H: CONH); 5,62 (d, J=7, 1H: 2H);
6,34 (széles t, J=9, 1H; 13H); 7,25-7,45 (mt, 5H:
3’-aril H-ek); 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 méta H);
7,62 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 para H); 8,13 (d,
J=7,5, 2H: OCOC6H5 orto H).
A (2R,3S)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi1,10-dihidroxi-7a,9a-epoxi-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionát jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm, J csatolási állandó
Hz): 0,33 és 0,40 (2 mt, 6H: 2’-trietil-szilil CH2); 0,75 (t, J=7,5, 9H: 2’-trietil-szilil CH3); 1,13 (s, 3H: CH3);
1,27 (s, 3H: CH3); 1,37 [s, 9H: C(CH3)3j; 1,75 (s,
3H: CH3); 1,85 (s, 1H: 1-OH); 2,04 (s, 3H: CH3);
2,23 és 2,30-2,50 (dd, illetve mt, J=15 és 8, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,30-2,50 (mt, 2H: 6 CH2); 2,48 (s, 3H: COCH3); 2,55 (d, J=7, 1H: 10-OH); 4,05 és
4,29 (2 d, J=7,5, mindegyik 1H: 20-CH2); 4,17 (d, J=6, 1H: 3H); 4,60 (széles s, 1H: 2’-H); 4,75^1,90 (mt, 3H: 7H-9H és 10H); 4,97 (széles s, 1H: 5H); 5,33 (széles d, J=10, 1H: 3'-H); 5,54 (d, J=10, 1H: CONH); 5,80 (d, J=6, 1H: 2H); 6,18 (széles t, J=8, 1H: 13H); 7,25-7,45 (mt, 5H: 3'-aril H-ek); 7,49 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,62 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 para H); 8,15 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 orto H).
126 mg (2R,3S)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20epoxi-1,10-dihidroxi-7,9-epoxi-11 -taxén-13-il]-3-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot 1,7 ml 0,1 M etanolos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, 0 °C körüli hőmérsékleten argonatmoszférában 1 órán át keverjük, majd 20 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 5 ml desztillált vízzel, majd kétszer 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 “C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 130 mg elefántcsontszínű habot kapunk, ezt preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. A futtatást 12 db 20x20 cm-es, 0,25 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, metilén-dikloridos oldatból végezzük, a lemezeket metanol és metiléndiklorid 5:95 térfogatarányú elegyével kétszer eluáljuk. A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten végzett bepárlással eltávolítjuk. Ily módon 22,6 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-5p,20-epoxi-ip,10p-dihidroxi-7,9-epoxi-11-taxén13-ilj-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 333 °K hőmérsékleten, δ ppm, J csatolási állandó Hz): 1,14 (s, 3H: CH3); 1,25 (s, 3H: CH3); 1,40 [s, 9H: C(CH3)3j; 1,74 (s, 3H: CH3); 1,86 (s, 1H: 1-OH); 1,95 (s, 3H: CH3); 2,15-2,45 (mt, 4H: 14 CH2 és 6 CH2); 2,33 (s, 3H: COCH3); 2,50 (mf, 1H: 10-OH); 3,67 (mf, 1H: 2’-OH); 4,06 és 4,27 (2 d, J=7,5, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,17 (d, J=6, 1H: 3H); 4,65 (mt, 1H: 2’-H); 4,75-4,90 (mt, 3H: 7H - 9H és 10H); 4,93 (széles s, 1H: 5H); 5,30 (széles d, J=10, 1H: 3'-H); 5,54 (d, J=10, 1H: CONH); 5,79 (d, J=6, 1H: 2H); 6,06 (széles t, J=9, 1H: 13H); 7,30 (t, J=7,5, 1H: H a 3’-arilcsop. para helyén); 7,38 (t, J=7,5, 2H: 3'-aril méta H); 7,44 (t, J=7, 2H: 3’-aril orto H); 7,49 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,61 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 para H); 8,13 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 orto H).
A (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9,10-dioxo-7p-(trifluor-metánszulfoniloxi)-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-aminoj3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot a következőképpen állítjuk elő:
1,87 g (2R,3S)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1,10-dihidroxi-9-oxo-7p-(trifluor-metánszulfonil-oxi)11-taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot és 4 g aktivált 4 Á-ös molekulaszitát 10 ml vízmentes metilén-dikloridban szuszpendálunk, és argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten gyorsan hozzáadunk 1,91 g piridinium-klór-kromátot. A reakcióelegyet 20 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd közvetlenül tisztítjuk oly módon, hogy 200 g 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött 3,5 cm átmérőjű, atmoszferikus nyomású kromatográfiás oszlopra töltjük, és először tiszta metilén-dikloriddal, majd metanol és metilén-diklorid 0,5:99,5 térfogatarányú elegyével eluáljuk, miközben 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on 2 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 1,16 g (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9,10-dioxo-7p-(trifluor-metánszulfoniloxi)-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot kapunk halványsárga hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm, J csatolási állandó
Hz): 0,42 (mt, 6H: 2'-trietil-szilil CH2); 0,81 (t, J=7,5,
9H: 2’-trietil-szilil CH3); 1,26 (s, 3H: CH3); 1,35 (s,
3H: CH3); 1,37 [s, 9H: C(CH3)3j; 1,93 (s, 3H: CH3);
2,01 (s, 3H: CH3); 2,23 és 2,43 (2 dd, J=15 és 9, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,36 és 2,89 (2 mt, mindegyik 1H: 6 CH2); 2,57 (s, 3H: COCH3); 3,82 (d, J=7, 1H: 3H); 4,23 és 4,42 (2d, J=8,5, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,58 (széles s, 1H: 2’-H); 4,95 (széles d, J=9,5, 1H: 5H); 5,28 (dd, J=10 és 7,5, 1H: 7H);
5,30 (széles d, J=10, 1H: 3’-H); 5,52 (d, J=10, 1H: CONH); 5,87 (d, J=7, 1H: 2H); 6,28 (széles t, J=9, 1H: 13H); 7,25-7,45 (mt, 5H: 3’-aril H-ek); 7,55 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,67 (t, J=7,5, 1H:
HU 225 032 Β1
OCOC6H5 para H); 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H:
OCOC6H5 orto H).
A (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 β, 10p-dihidroxi-9-oxo-7p-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot a következőképpen állítjuk elő:
8,85 g (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-1 β,7β, 10p-trihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13α-ί I]-3[(terc-butoxi-karbonil )-am ino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot és 2 g aktivált 4 Á-ös molekulaszitát 50 ml metilén-diklorid és 3,9 ml vízmentes piridin elegyében szuszpendálunk, és argonatmoszférában, -30 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 3,2 ml vízmentes trifluor-metánszulfonsavat 3 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva. A reakcióelegyet 5 percig -35 °C-on, majd 1 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezután körülbelül -10 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 6 ml desztillált vizet, celittel bélelt zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és a szűrőt 20 ml 50:50 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid eleggyel átöblítjük. Dekantálás után a szerves fázist kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 11,3 g narancsszínű habot kapunk, ezt atmoszferikus nyomású kromatográfiával, 800 g 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött 7 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 1:99, majd 2:98 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten 2 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 9,55 g (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,10p-dihidroxi-9-oxo-7p-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot kapunk keverék alakjában. Ezt a keveréket atmoszferikus nyomású kromatográfiával, 700 g 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött 6 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, és először tiszta metilén-dikloriddal, majd etil-acetát és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével eluáljuk, miközben 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten 2 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 4,09 g (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-ip,10p-dihidroxi-9-oxo-7p-(trifluor-metánszu Ifon i l-oxi)-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot kapunk halványsárga hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, δ ppm, J csatolási állandó
Hz): 0,38 (mt, 6H: 2’-trietil-szilil CH2); 0,79 (t, J=7,5,
9H: 2’-trietil-szilil CH3); 1,14 (s, 3H: CH3); 1,28 (s,
3H: CH3); 1,38 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,74 (s, 1H:
1-OH); 1,94 (s, 3H: CH3); 1,98 (s, 3H: CH3);
2,20 és 2,37 (2 dd, J=16 és 9, mindegyik 1H:
14-CH2); 2,25-2,40 és 2,84 (2 mt, mindegyik 1H:
6-CH2); 2,55 (s, 3H: COCH3); 4,02 (széles s, 1H:
10-OH); 4,04 (d, J=7 Hz, 1H: 3H); 4,24 és 4,38 (2d,
J=8,5, mindegyik 1H: 20-CH2); 4,54 (széles s, 1H:
2’-H); 4,96 (széles d, J=9,5, 1H: 5H); 5,28 (széles d, J=10, 1H: 3'—H); 5,38 (széles s, 1H: 10H); 5,44 (dd, J=10 és 7,5, 1H: 7H); 5,52 (d, J=10, 1H: CONH); 5,74 (d, J=7, 1H: 2H); 6,34 (széles t, J=9, 1H: 13H); 7,25-7,40 (mt, 5H: 3’-aril H-ek); 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 para H); 8,12 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 orto H).
A (2R,3S)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi1,7,10-trihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot a következőképpen állítjuk elő:
8,6 g (2R,3S)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1,7,10-trihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot 40 ml vízmentes metilén-diklorid és 8,6 ml vízmentes piridin elegyében oldunk, és 20 °C körüli hőmérsékleten, argonatmoszférában cseppenként hozzáadunk 8,05 ml trietil-szilil-kloridot. A reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 300 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist kétszer 50 ml desztillált vízzel, 50 ml 0,1 M vizes sósavoldattal 50 ml desztillált vízzel, majd 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 14,2 g fehér habot kapunk, ezt atmoszferikus nyomású kromatográfiával, 800 g 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött 7 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és 30 ml-es frakciókat gyűjtünk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on 2 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 8,85 g (2R,3S)-[4a-acetoχί-2α-(0βηζοίΙ-οχί)-5β,20-βροχί-1 β, 7β, 10β-trihidroXÍ-9-OXO-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot kapunk fehér hab alakjában.
2. példa
200 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-βροχί-1 β,10β^ίΙ^Γθχί-7α,9α-βροχϊ-11-taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot 2 ml vízmentes piridinben oldunk, és argonatmoszférában 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,0125 ml ecetsavanhidridet, majd 13,5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet 30 percig 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 6 ml desztillált vízzel, majd 6 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 237,4 mg halványsárga habot kapunk, ezt atmoszferikus nyomású kromatográfiával, 20 g 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött
HU 225 032 Β1
2.5 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metilén-diklorid elegyét alkalmazzuk (gradienselúció 2:98—>10:90 térfogatarányú eleggyel), és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on 2 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 184,8 mg (2R,3S)-[4a, 10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1 -hidroxi-7,9-epoxi-11 -taxén-13-i l]-3-[(te rc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm, J csatolási állandó
Hz): 0,34 és 0,40 (2 mt, 6H: 2’-trietil-szilil CH2); 0,76 (t, J=7,5, 9H: 2’-trietil-szilil CH3); 1,26 (s, 3H: CH3);
1,28 (s, 3H: CH3); 1,38 [s, 9H: C(CH3)3j; 1,72 (s,
3H: CH3); 1,88 (s, 1H: 1-OH); 2,01 (s, 3H: CH3);
2,14 (s, 3H: COCH3); 2,23 és 2,30-2,45 (dd, illetve mt, J=15 és 9, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,39 (mt, 2H: 6 CH2); 2,48 (s, 3H: COCH3); 4,05 és 4,30 (2 d, J=7,5, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,13 (d, J=6, 1H: 3H); 4,62 (széles s, 1H: 2’-H); 4,80 (t, J=7,5, 1H: 7H); 4,88 (d, J=6, 1H: 9H); 4,98 (széles s, 1H: 5H);
5,34 (széles d, J=10, 1H: 3’-H); 5,54 (d, J=10, 1H: CONH); 5,71 (d, J=6, 1H: 10H); 5,83 (d, J=6, 1H: 2H); 6,10 (széles t, J=9, 1H: 13H); 7,25-7,45 (mt, 5H: 3’-aril H-ek); 7,48 (t, J=7,5,2H: OCOC6H5 méta H); 7,62 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 para H); 8,15 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 orto H).
180 mg (2R,3S)-[4a,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7a,9a-epoxi-11 -taxén-1 3a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot 1 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, és argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,93 ml trietil-amin-hidrogén-fluorid komplex savat (3HF.Et3N). A reakcióelegyet 7,5 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 30 ml etil-acetát és 8 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével hígítjuk. Dekantálás után a szerves fázist kétszer 8 ml desztillált vízzel, majd 8 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon
167.5 mg fehér habot kapunk, ezt preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. A futtatást 9 db 20*20 cm-es, 0,5 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, metilén-dikloridos oldatból, az elúciót pedig metanol és metilén-diklorid 4:96 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten végzett bepárlással eltávolítjuk. Ily módon
143.6 mg (2R,3S)-[4a,10p-diacetoxi-2a-(benzoil-oxi)5,20-epoxi-1 -hidroxi-7,9-epoxi-11 -taxén-13-i !]3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm, J csatolási állandó Hz): 1,24 (s, 3H: CH3); 1,32 (s, 3H: CH3); 1,41 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,68 (s, 3H: CH3); 1,91 (s, 1H:
1-OH); 1,92 (s, 3H: CH3); 2,12 (s, 3H: COCH3);
2,21 és 2,25-2,55 (dd, illetve mt, J=15 és 8, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,25-2,55 (mt, 2H: 6 CH2); 2,31 (s, 3H: COCH3); 3,43 (mf, 1H: 2’-OH); 4,03 és 4,30 (2 d, J=8, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,13 (d, J=6, 1H: 3H); 4,65 (mt, 1H: 2’-H); 4,82 (dd, J=8,5 és 5,5,1H: 7H); 4,86 (d, J=6, 1H: 9H); 4,93 (széles s, 1H: 5H);
5,34 (széles d, J=10, 1H: 3’-H); 5,54 (d, J=10, 1H: CONH); 5,65 (d, J=6, 1H: 10H); 5,83 (d, J=6, 1H: 2H); 6,03 (széles t, J=8, 1H: 13H); 7,30 (t, J=7,5, 1H: 3’-aril para H); 7,38 (t, J=7,5, 2H: 3’-aril méta H); 7,43 (d, J=7,5, 2H: 3’-aril orto H); 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,62 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 para H); 8,13 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 orto H).
3. példa
149 mg, az 1. példa szerinti módon előállított (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7a, 10a-epoxi-9-oxo-11 -taxén-13a-i I]3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot 1,5 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, és argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,805 ml trietil-amin-hidrogén-fluorid komplex savat (3HF.Et3N). A reakcióelegyet 1 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml metilén-diklorid, 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 5 ml desztillált víz elegyével hígítjuk. Dekantálás után a szerves fázist háromszor 8 ml desztillált vízzel, majd 8 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 133,2 mg halványsárga habot kapunk, ezt preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. A futtatást 10 db 20*20 cm-es, 0,5 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, metilén-dikloridos oldatból, az elúciót metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten végzett bepárlással eltávolítjuk. Ily módon 114,2 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-7a,10a-epoxi9-oxo-11-taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítunk (futtatás 8 db 20*20 cm-es, 0,5 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, metilén-dikloridos oldatból, elúció: metanol és metilén-diklorid 2:98 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hő8
HU 225 032 Β1 mérsékleten végzett bepárlással eltávolítjuk. Ily módon 92,8 mg (2R,3S)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1 -hidroxi-7,10-epoxi-9-oxo-11 -taxén-13-il]-3-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 333 °K hőmérsékleten, δ ppm, J csatolási állandó Hz): 1,23 (s, 3H: CH3); 1,33 (s, 3H: CH3); 1,41 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,78 (s, 3H: CH3); 1,83 (s, 3H: CH3); 1,88 (s, 1H: 1-OH); 2,12 és 2,35 (2 dd, J=15 és 8, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,28 (s, 3H: COCH3); 2,33 és 2,43 (2 dd, 7H); 3,85 (mf, 1H: 2’-OH); 4,28 (AB limit, J=8, 2H: 20 CH2); 4,52 (d, J=6,5, 1H: 3H); 4,63 (mt, 1H: 2’-H); 4,83 (mt, 1H: 10H); 5,06 (d, J=5, 1H: 5H);
5,30 (széles d, J=10, 1H: 3’-H); 5,53 (d, J=10, 1H: CONH); 5,59 (d, J=6,5,1H: 2H); 6,22 (szélest, J=8, 1H: 13H); 7,30 (t, J=7,5, 1H: 3’-aril para H); 7,37 (t, J=7,5, 2H: 3’-aril méta H); 7,44 (d, J=7,5, 2H: 3’-aril orto H); 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,61 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 para H); 8,09 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 orto H).
4. példa mg (2R,3S)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1,10-dihidroxi-7,9-epoxi-11-taxén-13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot 0,1 ml metil-jodid és 0,01 ml vízmentes dimetil-formamid elegyében oldunk, és argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 1 mg 50%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. 12 perc elteltével a nyers reakcióelegyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (futtatás 1 db 20x20 cm-es, 0,5 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen a nyers reakcióelegyből, elúció: metanol és metilén-diklorid 3:97 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot szűrőgyapoton leszűrjük, és az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepárlással eltávolítjuk. Ily módon 4,7 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-iphidroxi-10p-metoxi-7a,9a-epoxi-11-taxén-13a-il]-3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot kapunk fehér hab alakjában.
mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-1 p-hidroxi-10-metoxi-7,9-epoxi-11-taxén13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-(trietil-szilil-oxi)-propionátot 0,1 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, és argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,01 ml trietil-amin—hidrogén-fluorid komplex savat (3HF.Et3N). A reakcióelegyet 35 percig 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd nyers állapotban preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (futtatás 1 db 20*20 cm-es, 0,5 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen a nyers reakcióelegyből, elúció: metanol és metilén-diklorid 4:96 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot szűrőgyapoton leszűrjük, és az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepárlással eltávolítjuk. Ily módon 3,3 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-ip-hidroxi-10-metoxi-7,9-epoxi-11-taxén13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 333 °K hőmérsékleten, δ ppm, J csatolási állandó Hz): 1,17 (s, 3H: CH3);
1.22 (s, 3H: CH3); 1,41 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,67 (s,
3H: CH3); 1,94 (s, 1H: 1-OH); 2,00 (s, 3H: CH3);
2.23 és 2,41 (2 dd, J=15 és 8, illetve J=15 és 10, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,20-2,40 (mt, 2H: 6 CH2);
2,31 (s, 3H: COCH3); 3,33 (s, 3H: COCH3); 4,03 (mf, 1H: 2’-OH); 4,03 és 4,31 (2 d, J=7,5, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,13 (d, J=6,5, 1H: 3H); 4,29 (d, J=7, 1H: 9H); 4,67 (mt, 1H: 2’-H); 4,77 (dd, J=8,5 és 5,5, 1H: 7H); 4,90 (d, J=7, 1H: 10H); 4,93 (széles s, 1H: 5H); 5,37 (széles d, J=10, 1H: 3’-H); 5,61 (d, J=10, 1H: CONH); 5,81 (d, J=6,5, 1H: 2H); 6,06 (mt, 1H: 13H); 7,30 (t, J=7,5, 1H: 3’-aril para H); 7,38 (t, J=7,5, 2H: 3’-aril méta H); 7,46 (d, J=7,5, 2H: 3’-aril orto H); 7,49 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 para H); 8,13 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 orto H).
5. példa
A (2R,3S)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1 -hidroxi-7,9-oxa-10-(prop ion i l-oxi)-11 -taxén-13-ilj3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot a következőképpen állítjuk elő:
mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1 -hidroxi-7,9-oxa-10-(propionil-oxi)-11 -taxén-13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 0,5 ml etil-acetátban oldunk, és 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,0053 ml tömény sósavoldatot (36%, d=1,18). A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd nyers állapotban preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (futtatás 1 db 20x20 cm-es, 1 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, elúció: metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, majd az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten elpárologtatjuk. Ily módon 21 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-7a,9a-oxa-10p-(propionil-oxi)-11-taxén13a-ilj-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, ppm): 1,18 (t, J=7,5 Hz,
3H: etil CH3); 1,26 (s, 3H: CH3); 1,33 (s, 3H: CH3);
1,41 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,69 (s, 3H: CH3); 1,92 (s,
3H: CH3); 2,23 és 2,25-2,50 (dd és mt, J=16, illetve
Hz, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,25-2,50 (mt, 4H:
CH2 és etil OCOCH2); 2,33 (s, 3H: COCH3); 3,97
HU 225 032 Β1 (széles s, 1H: 2'-OH); 4,03 és 4,31 (2 d, J=8 Hz, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,13 (d, J=6 Hz, 1H: 3H); 4,68 (mt, 1H: 2’-H); 4,84 (dd, J=8,5 és 5,5 Hz, 1H: 7H); 4,88 (d, J=6 Hz, 1H: 9H); 4,96 (széles s, 1H: 5H); 5,35 (széles d, J=10 Hz, 1H: 3'-H); 5,58 (d, J=10 Hz, 1H: CONH); 5,69 és 5,85 (2 d, J=6 Hz, mindegyik 1H: 2H és 10H); 6,05 (széles t, J=8 Hz, 1H: 13H); 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H: 3’-aril para H); 7,39 (t, J=7,5 Hz, 2H: 3’-aril méta H); 7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H: 3’-aríl orto H); 7,50 (t, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,53 (t, J=7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 para H); 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 orto H).
A (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-1 p-hidroxi-7,9-oxa-10-(propionil-oxi)-11-taxén-13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
100 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1,10-dihidroxi-7,9-oxa-11-taxén-13-il]-3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 1 ml vízmentes piridinben oldunk, és argonatmoszférában 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 20 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, majd 0,042 ml propionsavanhidridet. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 5 ml metilén-diklorid és 2 ml desztillált víz elegyével hígítjuk. Dekantálás után a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott színtelen olajat preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (futtatás 3 db 20*20 cm-es, 1 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, minimális mennyiségű metilén-dikloridban, elúció: metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, majd az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten elpárologtatjuk. Ily módon 51 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-ip-hidroxi-7a,9a-oxa-10p-(propionil-oxi)-11-taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-feniI)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,04 (t, J=7,5 Hz,
3H: etil CH3); 1,05 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,24 (s, 6H:
CH3); 1,63 (s, 3H: CH3); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,80 (s,
3H: COCH3); 2,10 és 2,15-2,55 (dd és mt, J=16, illetve 8 Hz, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,15-2,55 (mt, 4H: 6 CH2 és etil OCOCH2); 3,80 (s, 3H: ArOCH3); 3,92 és 4,22 (2 d, J=8 Hz, mindegyik 1H, 20 CH2); 4,02 (d, J=6 Hz, 1H: 3H); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H: 2’—H); 4,73 (dd, J=8 és 7,5 Hz, 1H: 7H); 4,78 (d, J=6 Hz, 1H: 9H); 4,88 (széles s, 1H: 5H); 5,35 (széles d, J=5 Hz, 1H: 3’-H); 5,63 és 5,75 (2 d, J=6 Hz, mindegyik 1H: 2H és 10H); 5,93 (széles t, J=8 Hz, 1H: 13H); 6,30 (széles s, 1H: 5’-H); 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H: aromás H az OCH3-hoz képest orto helyen); 7,25-7,50 (mt, 9H: 3’ aromás H - aromás
H az OCH3-hoz képest méta helyen és OCOC6H5 méta H); 7,58 (t, J=7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 para H); 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 orto H).
A (2R,4S,5R)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1,10-dihidroxi-7a,9a-oxa-11 -taxén-13a-il]-3-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
1.1 g (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9,10-dioxo-7p-(trifluor-metánszulfonát)-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 30 ml abszolút etanolban oldunk, és argonatmoszférában, 0 °C körüli hőmérsékleten 60 mg nátrium-[tetrahidro-borát]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 50 ml desztillált vízzel, majd kétszer 25 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 1,04 g halványsárga habot kapunk, ezt atmoszferikus nyomású kromatográfiával, 50 g 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött
2,5 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, eluensként metanol és metilén-diklorid 2:98 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, és 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on 2 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 230 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-βροχί-1 p,10p-dihidroxi-7a,9a-oxa-11-taxén13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,05 [s, 9H:
C(CH3)3]; 1,10 (s, 3H: CH3); 1,25 (s, 3H: CH3); 1,58 (s, 3H: CH3); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,85 (széles s, 3H:
COCH3); 2,10 és 2,22 (2 dd, J=16 és 8 Hz, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,25-2,45 (mt, 2H: 6 CH2); 3,82 (s, 3H: ArOCH3); 3,93 és 4,23 (2 d, J=8 Hz, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,08 (d, J=6 Hz, 1H: 3H); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H: 2’-H); 4,70-4,80 (mt, 2H: 9H és 10H); 4,80 (dd, J=8,5 és 6 Hz, 1H: 7H); 4,88 (széles s, 1H: 5H); 5,36 (mf, 1H: 3’-H); 5,75 (d, J=6 Hz, 1H: 2H); 6,02 (széles t, J=8 Hz, 1H: 13H); 6,37 (elnyújtott mf, 1H: 5’—H); 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H: aromás H az OCH3-hoz képest orto helyen); 7,25-7,55 (mt, 9H: 3’-aril H - aromás H az OCH3-hoz képest méta helyen és OCOC6H5 méta H); 7,65 (t, J=7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 para H); 8,07 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 orto H).
A (2R,4S,5R)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1-hidroxi-9,10-dioxo-7p-(trifluor-metánszulfonát)11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
2.2 g (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1p,108-dihidroxi-9-oxo-7p-(trifluor-metánszulfonát)-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbo10
HU 225 032 Β1 nil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot és 4,5 g aktivált 4 Á-ös molekulaszitát 10 ml vízmentes metilén-dikloridban szuszpendálunk, és argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten gyorsan hozzáadunk 1,8 g piridinium-klór-kromátot. A reakcióelegyet 17 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd Clarcelen leszűrjük. A szilárd maradékot metilén-dikloriddal leöblítjük, majd a szűrletet csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon egy barna habot kapunk, ezt atmoszferikus nyomású kromatográfiával, 200 g 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött 4 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 0,5:99,5 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on 2 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 1,5 g (2R,4S,5R)[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9,10-dioxo-7p-(trifluor-metánszulfonil)-11-taxén13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk sárga hab alakjában, amelynek jellemzői a következők: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,07 [s, 9H:
C(CH3)3j; 1,20 (s, 3H: CH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,58 (s, 3H: CH3); 1,85 (s, 3H: CH3); 1,94 (mf, 3H:
COCH3); 2,13 és 2,27 (2 dd, J=16 és 8 Hz, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,13 és 2,82 (2 mt, mindegyik 1H: 6 CH2); 3,66 (d, J=6,5 Hz, 1H: 3H); 3,84 (s, 3H: ArOCH3); 4,11 és 4,31 (2 d, J=8 Hz, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,58 (d, 3=5 Hz, 1H: 2’-H); 4,81 (széles d, J=10 Hz, 1H: 5H); 5,18 (dd, J=10 és 7,5 Hz, 1H: 7H); 5,44 (mf, 1H: 3’-H); 5,77 (d, J=6,5 Hz, 1H: 2H); 6,11 (szélest, J=8 Hz, 1H: 13H); 6,40 (mf, 1H: 5’-H); 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H: aromás H az OCH3-hoz képest orto helyen); 7,30-7,50 (mt, 7H: 3’ aromás H - aromás H az OCH3-hoz képest méta helyen); 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,66 (t, J=7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 para H); 8,02 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 orto H).
A (2R,4S,5R)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1,10-dihidroxi-9-oxo-7p-(trifluor-metánszulfonát)11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot az FR 9408198 számú szabadalmi irat (elsőbbsége: 04/07/94) szerinti módon állítjuk elő.
6. példa
A (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-ip-hidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-7a,9a-oxa-11taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2hidroxi-propionátot a következőképpen állítjuk elő:
mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-1 Op-(metoxi-acetoxi)7a,9a-oxa-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 1 ml etil-acetátban oldunk, és 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,0053 ml tömény sósavoldatot (36%, d=1,18). A reakcióelegyet 45 percig 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, hozzáadunk 0,002 ml tömény sósavoldatot, 2 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd nyers állapotban preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (futtatás 1 db 20x20 cm-es, 0,5 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, elúció: metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, majd az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten elpárologtatjuk. Ily módon 13 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-iphidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-7a,9a-oxa-11 -taxen13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,24 (s, 3H: CH3);
1.31 (s, 3H: CH3); 1,40 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,67 (s,
3H: CH3); 1,86 (s, 3H: CH3); 1,99 (s, 1H: 1-OH);
2,20 és 2,25-2,50 (dd és mt, J=16, illetve 8 Hz, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,25-2,50 (mt, 2H: 6 CH2);
2.31 (s, 3H: COCH3); 3,44 (s, 3H: COCH3); 3,87 (széles s, 1H: 2’-OH); 4,01 és 4,18 (2 d, J=8 Hz, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,04 és 4,11 (2 d, J=16,5 Hz, mindegyik 1H: OCOCH2O); 4,10 (d, J=6 Hz, 1H: 3H); 4,64 (mt, 1H: 2’-H); 4,80 (dd, J=8,5 és 5,5 Hz, 1H: 7H); 4,86 (d, J=6 Hz, 1H: 9H); 4,92 (széles s, 1H: 5H); 5,30 (széles d, J=10 Hz, 1H: 3’-H); 5,53 (d, J=10 Hz, 1H: CONH); 5,74 és 5,80 (2 d, J=6 Hz, mindegyik 1H chacun: 2H és 10H); 6,01 (széles t, J=8 Hz, 1H: 13H); 7,30 (t, J=7,5 Hz, 1H: 3’-aril para H); 7,36 (t, 3=7,5 Hz, 2H: 3’-aril méta H); 7,42 (d, J=7,5 Hz, 2H: 3’-aril orto H); 7,47 (t, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 méta H); 7,61 (t, J=7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 para H); 8,11 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 orto H).
A (2R,4S,5R)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20epoxi-1-hidroxi-10-(metoxi-acetoxi)-7,9-oxa-11-taxén-13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1,10-dihidroxi-7,9-oxa-11 -taxén-13-il]-3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és argonatmoszférában, -78 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,093 ml butil-lítiumot (1,6 M hexános oldatban), majd 8 perc múlva 0,023 ml metoxi-acetil-kloridot. A hűtőfürdőt elvesszük, majd amikor a reakcióelegy körülbelül 20 °C-ra felmelegedett, nyers állapotban preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (futtatás 1 db 20*20 cm-es, 1 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, elúció: metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, majd az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten elpárologtatjuk. Ily módon 31 mg (2R,4S,5R)11
HU 225 032 Β1 [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1-hidroxi10-(metoxi-acetoxi)-7,9-oxa-11 -taxén-13-i l]-3-[(te rcbutoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,05 [s, 9H:
C(CH3)3j; 1,26 (s, 6H: CH3); 1,64 (s, 3H: CH3); 1,67 (mf, 3H: CH3); 1,78 (s, 3H: COCH3) 2,10 és 2,21 (2 dd, J=16 és 8,5 Hz, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,29 (mt, 2H: 6 CH2); 3,45 (s, 3H: OCH3); 3,81 (s, 3H:
ArOCH3); 3,92 és 4,24 (2 d, J=8 Hz, mindegyik 1H:
CH2); 4,00 (d, J=6 Hz, 1H: 3H); 4,03 és 4,10 (2 d, J=16 Hz, mindegyik 1H: OCOCH2O); 4,62 (d,
J=5 Hz, 1H: 2’—H); 4,75 (dd, J=8 és 7,5 Hz, 1H:
7H); 4,82 (d, J=6 Hz, 1H: 9H); 4,85 (széles s, 1H:
5H); 5,34 (mf, 1H: 3’-H); 5,68 és 5,75 (2 d, J=6 Hz, mindegyik 1H: 2H és 10H); 5,95 (mt, 1H: 13H); 6,30-6,45 (nagyon elnyújtott mf, 1H: 5'-H); 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H: aromás H az OCH3-hoz képest orto helyen); 7,25-7,50 (mt, 9H: 3’-aril Η - H aromás H az OCH3-hoz képest méta helyen és OCOC6H5 méta H); 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 para H); 8,06 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 orto H).
7. példa
A (2R,3S)-[4a-acetoxÍ-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-10-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-7,9-oxa11 -taxen-13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil2-hidroxi-propionátot a következőképpen állítjuk elő:
mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxí-2a-(benzoil-oxi)5β,20-βροχί-1 β-hidroxi-l Op-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-7a,9a-oxa-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 1 ml etil-acetátban oldunk, és 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,0043 ml tömény sósavoldatot (36%, d=1,18). A reakcióelegyet 1,5 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd nyers állapotban preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (futtatás 2 db 20*20 cm-es, 0,5 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, elúció: metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, majd az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten elpárologtatjuk. Ily módon 20 mg (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5,20-epoxi-1-hidroxi-10-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-7,9-oxa11 -taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,24 (s, 3H: CH3);
1.31 (s, 3H: CH3); 1,40 [s, 9H: C(CH3)3]; 1,69 (s,
3H: CH3); 1,91 (s, 1H: 1-OH); 1,97 (s, 3H: CH3);
2,22 és 2,25-2,50 (dd és mt, J=16, illetve 8 Hz, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,25-2,50 (mt, 2H: 6 CH2);
2.32 (s, 3H: COCH3); 2,94 és 2,96 [2 s, mindegyik
3H: N(CH3)2j; 3,96 (széles s, 1H: 2’-OH); 4,03 és
4,31 (2d, J=8 Hz, mindegyik 1H: 20 CH2); 4,13 (d,
J=6 Hz, 1H: 3H); 4,67 (mt, 1H: 2’-H); 4,81 (dd,
J=8,5 és 5,5 Hz, 1H: 7H); 4,91 (d, J=6 Hz, 1H: 9H);
4,95 (széles s, 1H: 5H); 5,24 (széles d, J=10 Hz,
1H: 3’—H); 5,58 (d, J=10 Hz, 1H: CONH); 5,69 és
5,83 (2 d, J=6 Hz, mindegyik 1H: 2H és 10H); 6,07 (széles t, J=8 Hz, 1H: 13H); 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H:
3’-aril para H); 7,39 (t, J=7,5 Hz, 2H: 3’-aril méta H);
7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H: 3’-aril orto H); 7,48 (t,
J=7,5 Hz, 2H: OCO C6H5 méta H); 7,62 (t,
J=7,5 Hz, 1H: OCO C6H5 para H); 8,13 (d,
J=7,5 Hz, 2H: OCO C6H5 orto H).
A (2R,4S,5R)-[4-acetoxi-2-(benzoil-oxi)-5,20epoxi-1-hidroxi-10-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-7,9oxa-11 -taxén-13-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
100 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1,10-dihidroxi-7,9-oxa-11-taxén-13-il]-3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és argonatmoszférában, -78 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,103 ml butil-lítiumot (1,6 M hexános oldatban), majd 5 perc elteltével 0,0253 ml dimetil-amino-karbamoil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig -78 °C-on tartjuk, majd a hűtőfürdőt elvesszük, és amikor a nyers reakcióelegy körülbelül 20 °C-ra felmelegedett, 1 ml desztillált vízzel hígítjuk. Dekantálás után a vizes fázist 2 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 99 mg színtelen lakkot kapunk, ezt preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (futtatás 2 db 20*20 cm-es, 1 mm vastagságú preparatív Merck Kieselgel 60F254 lemezen, minimális mennyiségű metilén-dikloriddal, elúció: metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével). A kívánt vegyületnek megfelelő zónát metanol és metilén-diklorid 15:85 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a kapott oldatot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, majd az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten elpárologtatjuk. Ily módon 43 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-θροχί-1 p-hidroxi-10p-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-7a,9a-oxa-11 -taxén-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,05 [s, 9H:
C(CH3)3]; 1,24 (s, 6H: CH3); 1,61 (s, 3H: CH3); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,81 (s, 1H: 1-OH); 1,87 (s, 3H:
COCH3); 2,14 és 2,15-2,35 (dd és mt, J=16, illetve
Hz, mindegyik 1H: 14 CH2); 2,15-2,35 (mt, 2H:
CH2); 2,92 [s, 6H: N(CH3)2]; 3,80 (s, 3H:
ArOCH3); 3,92 és 4,23 (2 d, J=8 Hz, mindegyik 1H:
CH2); 4,02 (d, J=6 Hz, 1H: 3H); 4,62 (d, J=5 Hz,
1H: 2’—H); 4,71 (dd, J=8 és 7,5 Hz, 1H: 7H); 4,83 (d,
J=6 Hz, 1H: 9H); 4,88 (széles s, 1H: 5H); 5,35 (széles d, J=5 Hz, 1H: 3’-H); 5,68 és 5,77 (2 d, J=6 Hz, 1H: 2H és 10H); 6,00 (széles t, J=8 Hz, 1H: 13H); 6,30 (s, 1H: 5’-H); 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H: aromás H
HU 225 032 Β1 az OCH3-hoz képest orto helyen); 7,25-7,50 (mt,
9H: 3’-aril H - aromás H az OCH3-hoz képest méta helyen és OCOC6H5 méta H); 7,60 (t, J=7,5 Hz, 1H: aromás H az OCH3-hoz képest para helyen); 8,05 (d, J=7,5 Hz, 2H: aromás H az OCH3-hoz képest orto helyen).
Az olyan új (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, az abnormális sejtszaporodással szemben jelentős gátlóhatást fejtenek ki, és farmakológiai tulajdonságaik lehetővé teszik az abnormális sejtszaporodással kapcsolatos patológiás állapotok kezelését. A patológiás állapotok közé tartozik különféle szövetek és/vagy szervek rosszindulatú vagy nem rosszindulatú sejtjeinek abnormális szaporodása. Ilyenek például az izom-, csont- vagy kötőszövetek, a bőr, az agy, a tüdő és a nemi szervek, a nyirok- és veserendszer szövetei, az emlő és a vér sejtjei, a máj, az emésztőrendszer, a hasnyálmirigy, a mandulák és mellékvesék szövetei. Az ilyen patológiás állapotok közé tartozik például a pszoriázis, a kemény tumorok, a petefészek-, emlő-, agy-, prosztata-, vastagbél-, gyomor-, vese- és hererák, a Kaposi-szarkóma, a cholangiocarcinoma, a choriocarcinoma (chorionrák), a neuroblastoma, a Wilms-tumor, a Hodgkin-kór, a melanomák, a myeloma multiplex, a krónikus limfocitás leukémiák, az akut és krónikus granulocitás lymphomák. A találmány szerinti új vegyületek különösen jól használhatók a petefészekrák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók ezen kóros állapotok megelőzésére vagy ismételt fellépésük késleltetésére, vagy a fennálló állapotok kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek különböző, a választott - előnyösen parenterális - beadási módhoz illeszkedő formákban adhatók be a betegnek. A parenterális beadási módok közé tartozik például az intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris és a szubkután beadás. Különösen előnyös az intraperitoneális és az intravénás beadási mód.
A találmány további tárgyát képezik olyan gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a humán- vagy állatgyógyászati kezeléshez alkalmas mennyiségben. A készítményeket ismert módon állítjuk elő, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adalék-, hordozóvagy vivőanyag alkalmazásával. Alkalmas hordozóanyagok például a hígítószerek, vizes steril közegek és különböző nem toxikus oldószerek. A készítmények előnyösen vizes oldatok vagy szuszpenziók, injektálható oldatok, amelyek emulgeálószereket, színezékeket, tartósító- és stabilizálószereket tartalmazhatnak. De a készítmények lehetnek orálisan beadható tabletták, pirulák, porok vagy granulátumok is.
A segéd- vagy hordozóanyagok megválasztását befolyásolhatja a vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a beadás módja és a bevált farmakológiai gyakorlat.
Parenterális beadáshoz steril vizes vagy nemvizes oldatokat vagy szuszpenziókat használunk. Nemvizes oldatok vagy szuszpenziók készítéséhez használhatunk természetes növényolajokat - mint az olíva- vagy szezámolaj -, paraffinolajat vagy injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. Steril vizes oldatokat például úgy készíthetünk, hogy egy gyógyászatilag elfogadható sót vízben feloldunk. A vizes oldatok akkor alkalmazhatók intravénásán, ha pH-jukat megfelelően beállítottuk, és az izotonicitást például elegendő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz hozzáadásával biztosítottuk. A sterilizálás megoldható hevítéssel vagy bármely más olyan módszerrel, amely a készítményt nem változtatja meg.
Természetesen minden, a találmány szerinti készítménybe bevitt vegyületnek tisztának és a felhasznált mennyiségben toxicitástól mentesnek kell lennie.
A készítmények legalább 0,01 % hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag-tartalmat úgy választjuk meg, hogy a készítmény könnyen adagolható legyen. A készítményeket előnyösen úgy formuláljuk, hogy egy parenterális beadásra szolgáló egységdózis körülbelül 0,01-1000 mg hatóanyagot tartalmazzon.
A terápiás kezelést végezhetjük más kezelésekkel
- így tumorellenes szerekkel, monoklonális antitestekkel, immun- vagy radioterápiával vagy a biológiai reakciót módosító szerekkel - együtt. A biológiai reakciót módosító szerek közé tartoznak például a limfokinok és citokinok, például az interleukinok, az α-, β- és δ-interferon és a TNF. Az abnormális sejtszaporodás által okozott betegségek kemoterápiás kezelésének egyéb eszközei például az alkilezőszerek, így a nitrogénmustárok - mint a mechloretamin, a cyclophosphamide, a melphalan és a chlorambucil -, az alkil-szulfonátok, például a busulfan, a nitrozovegyületek, - például a carmustih, a moustin, a semustin és a streptozocin -, a triazinok, például a dacarbazin, az antimetabolitok, így a folsavanalógok - például a methotrexat -, a pirimidin analógjai, például a fluor-uracil és a cytarabin, a purin analógjai, például a merkaptopurin és a thioguanin, a természetben előforduló vegyületek, például a vinkaalkaloidák - mint a vinblastin, a vinkrisztin és a vendezin -, az epipodofillotoxinok, például az etoposid és a teniposid, az antibiotikumok - például a dactinomicin, daunorubicin, doxorubicin, bleomicin, plicmicin, mitomicin -, enzimek, például az L-aszparagináz, különféle ágensek, például a platina koordinációs komplexei mint a cisplatin -, a szubsztituált karbamidok, például a hidroxi-karbamid, a metil-hidrazin-származékok, például a prokarbazin, az adrenokortikoid szupresszorok
- például a mitotan és az amino-glutetimid -, a hormonok és antagonisták, így az adrenokortikoszteroidok, például a prednison, a progesztinek - például hidroxi-progeszteron-kaproát és a metoxi-progeszteron-acetát -, az ösztrogének - például dietil-stilbösztrol és az etinil-ösztradiol -, az antiösztrogének, például tamoxifen, és az androgének, például tesztoszteron-propionát és az fluoximeszteron.
A találmány szerinti eljárásban olyan dózisokat alkalmazunk, amelyek profilaktikus kezelést vagy maximális terápiás választ tesznek lehetővé. A dózisok a beadás módjától, a választott vegyülettől, és a kezelendő egyén jellemzőitől függően változók. Általában
HU 225 032 Β1 olyan dózisokat alkalmazunk, amelyek az abnormális sejtszaporodás által okozott betegségek kezelésében terápiásán hatásosak. A találmány szerinti vegyületeket a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges gyakorisággal adjuk be. Egyes betegek viszonylag kis vagy nagy dózisokra gyorsan reagálnak, és ezután már csak kis fenntartó dózisokat igényelnek, vagy ilyen nem is szükséges. A kezelés elején általában kis dózisokat alkalmazunk, és azután egyre nagyobbakat az optimális hatás eléréséig. Egyes betegeknél napi
1-8-szori, előnyösen 1-4-szeri beadás lehet szükséges a beteg fiziológiai igényeitől függően, de olyan betegek is vannak, akiknél napi kétszeri beadás is elegendő.
A humán dózis általában 0,01-200 mg/kg. Intraperitoneálisan általában 0,1 és 100 mg/kg közötti, előnyösen 0,5 és 50 mg/kg közötti, még előnyösebben 1 és 10 mg/kg közötti, inravénásan pedig általában 0,1 és 50 mg/kg közötti, előnyösen 0,1 és 5 mg/kg közötti, még előnyösebben 1 és 2 mg/kg közötti dózisokat alkalmazunk. A legalkalmasabb dózis megválasztásához figyelembe kell venni a beadási módot, a beteg testtömegét, általános egészségi állapotát, életkorát és minden olyan tényezőt, amely a kezelés hatásosságát befolyásolhatja.
Az alábbi példában bemutatunk egy találmány szerinti készítményt.
8. példa mg 1. példa szerinti vegyületet 1 ml Emulphor EL 620 és 1 ml etanol elegyében oldunk, majd az oldatot 18 ml fiziológiás szérummal hígítjuk.
A készítményt fizológiás oldattal perfúziósán adjuk be 1 óra alatt.
Claims (13)
1. Új (I) általános képletű taxoidok a képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
Rt jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal - szubsztituált, tenoil- vagy furoilcsoport, vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-,
2- vagy 3-tienil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport; és vagy R4 jelentése hidrogénatom, Re és R7 együttesen egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent; vagy R4 jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy alkoxi-acetil-csoport, amely 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, R5 jelentése hidrogénatom, Re jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent; vagy pedig R4 és R5 együtt egy ketocsoportot képez, Re jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent.
2. Az 1. igénypont szerinti új taxoidok, amelyek (I) általános képletében Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R·, jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, ebben R2 jelentése terc-butil-csoport, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal - éspedig alkil-, alkoxi-, dialkil-amino-, acil-amino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal - szubsztituált, vagy 2- vagy 3-furil-,
3-6 szénatomos cikloalkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenoilcsoportot tartalmazó alkenoil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkinoilcsoportot tartalmazó alkinoil-oxi-, 1-6 szénatomos cikloalkanoil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-acetil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-tio-acetil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituáltak, vagy karboxil-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy N,N-dialkil-karbamoil-csoport - amelyben mindegyik alkilrész 1-4 szénatomos, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5 vagy 6 tagú, és adott esetben egy második heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazó telített heterogyűrűt képez, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált -, vagy R4 jelentése karbamoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-karbamoil-oxi-csoport, dialkil-karbamoil-oxi-csoport, amelynek mindkét alkilrésze 1-4 szénatomos, benzoil-oxi-csoport, vagy egy karbonil-oxi-csoportot hordozó 5 vagy 6 tagú aromás heterogyűrű, amely egy vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz; R5 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom; és R és R7 együttesen egy kötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - amelyben R’4 olyan jelentésű, hogy R’4-O- jelentése azonos legyen a fentiekben R4-re megadottal, és Y jelentése egy távozócsoport egy (V) általános képletű vegyülettel - amelyben 7X jelentése a fenti, R4 jelentése hidroxicsoport, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent - reagáltatunk, majd a Z-, vagy R8 védőcsoportot a
3. Az 1. igénypont szerinti új taxoidok, amelyek (I) általános képletében Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R-] jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, ebben R2 jelentése terc-butil-csoport, és R3 jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil- vagy 5-tiazolilcsoport; és vagy R4 jelentése hidrogénatom, R6 és R7 együttesen egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent; vagy R4 jelentése hidroxi-, metoxi-, acetoxi-, propionil-oxi- vagy metoxi-acetoxi-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent.
3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenilcsoport (amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált), ciano-, karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport - közül választott szubsztituenst hordoznak, fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal - szubsztituált, vagy egy 5 tagú heterociklusos aromás gyűrű, előnyösen furilvagy tienilcsoport, vagy egy 4-6 szénatomos telített heterogyűrű, amely adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkenil-, egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatommal, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal - szubsztituáltak, vagy egy 5 tagú aromás heterogyűrű, amely egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, ahol a fenil-, a- vagy β-naftilcsoportok és aromás heterogyűrűk szubsztituenseiként szereplő alkilcsoportok, valamint az egyéb csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 2-8 szénatomosak, az arilcsoportok pedig fenilcsoportot, a- vagy β-naftilcsoportot jelentenek; vagy
R4 jelentése hidrogénatom,
R6 és R7 együttesen egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent; vagy R4 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-oxi-, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinil-oxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoportot tar14
HU 225 032 Β1 talmazó alkanoil-oxi-, 6-10 szénatomos arilcsoportot tartalmazó aril-oxi-, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenoilcsoportot tartalmazó alkenoil-oxi-, 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinoilcsoportot tartalmazó alkinoil-oxi-, 3-6 szénatomos cikloalkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-acetil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó (alkil-tio)-acetil- vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos (alkil-tio)-csoporttal, karboxil-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoporttal - amelyben mindegyik alkilrész 1-4 szénatomos, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5 vagy 6 tagú, és adott esetben egy második heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazó telített heterogyűrűt képez, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoportot hordoz szubsztituáltak, vagy R4 jelentése karbamoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-karbamoil-oxi-csoport, dialkil-karbamoil-oxi-csoport, amelynek mindkét alkilrésze 1—4 szénatomos, benzoil-oxi-csoport, vagy egy karbonil-oxi-csoportot hordozó 5 vagy 6 tagú aromás heterogyűrű, amely egy vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmaz, és
R5 jelentése hidrogénatom; vagy pedig
R4 és R5 együttesen egy ketocsoportot képez,
R@ jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent.
3- 8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több - a halogénatomok, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino-, piperidino-, morfolinocsoport, adott esetben a
4. Eljárás egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület - amelyben R4 jelentése hidrogénatom, R6 és R7 együttesen egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent; vagy R4 jelentése hidroxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom, Rg jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - amelyben
Z1 jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxicsoportot védő csoport vagy egy (IV) általános képletű csoport, amelyben
Rt és R2 jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypontban megadott;
R8 jelentése egy hidroxi-védőcsoport; és X a hozzákapcsolódó oxigénatommal együtt valamilyen távozócsoportot, éspedig adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot vagy olyan aril-szulfonil-csoportot jelent, amelynek arilrésze adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport egy redukálószerrel reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyületté - amely képletben Z1f R, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti -, amely olyan (I) általános képletű vegyületek keveréke, amelyek közül az egyikben
R4 jelentése hidrogénatom,
Rg és R7 együtt egy ketocsoportot képez, és R és R5 együttesen egy kötést jelent, a másikban pedig
R4 jelentése hidroxicsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent, ezt a keveréket ismert módszerekkel szétválasztjuk, majd a vagy R8 védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük.
4- es helyen egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált 1-piperazinil-,
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként valamilyen alumínium-hidridet vagy bór-hidridet, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrido-borátot használunk egy 1-4 szénatomos alifás alkohol, például etanol jelenlétében, és a reakciót 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
6. igénypontban megadott módon hidrogénatomra cseréljük.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha a védőcsoport valamilyen szililcsoport, akkor azt egy 1-3 szénatomos alifás alkohol jelenlétében
HU 225 032 Β1
7. Eljárás az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti olyan vegyület előállítására, amelyben Z1 jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypontban megadott; R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkinil-oxi-,
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletű vegyülettel végrehajtott reakció előtt a 10-hidroxicsoport hidrogénatomját egy alkálifém-hidrid, alkálifém-amid vagy egy alkálifémet tartalmazó fém-alkil-vegyület alkalmazásával fématomra cseréljük.
9. Eljárás olyan 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, R4 és R5 együttesen egy ketocsoportot képez, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - amelyben Z-| jelentése a 4. igénypontban megadott, R4 jelentése hidroxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, és R és R7 együttesen egy kötést jelent - oxidálunk, majd adott esetben a 7y vagy R8 védőcsoportot a 6. igénypontban megadott módon hidrogénatommal helyettesítjük.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt oxigén, ammónium-perutenát, mangán-dioxid, réz-acetát vagy piridinium-klór-kromát alkalmazásával hajtjuk végre.
-10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten egy erős sav alkalmazásával, vagy inért szerves oldószerben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten trietil-amin-hidrogén-fluorid komplex savval cseréljük hidrogénatomra.
11. Eljárás olyan 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, R4, R5 és Rg egy-egy hidrogénatomot jelent, és R és R7 együtt egy kötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületben amelyben Z1 jelentése a 4. igénypontban megadott, R4 jelentése hidroxicsoport, R5 és R6 jelentése egy-egy hidrogénatom, és R és R7 együtt egy kötést jelent - az R4-ként jelen lévő hidroxicsoportot ditiokarbonáttá alakítjuk át, az így kapott vegyületet egy trialkil-ón-hidriddel redukáljuk, majd adott esetben a Z1 vagy R8 védőcsoportot a 6. igénypontban megadott módon eltávolítjuk.
12. Eljárás egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületet egy (X) általános képletű savval - amelyben R9 jelentése hidrogénatom és R10 jelentése egy hidroxi-védőcsoport, vagy Rg és R10 együtt egy 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez vagy annak egy származékával észterezünk, majd a védőcsoportokat ismert módszerekkel hidrogénatomokra cseréljük.
13. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy olyan 1„ 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületet, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, továbbá egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószert vagy adalék anyagot és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiailag hatásos vegyületet tartalmaz.
HU 225 032 Β1 Int. Cl.: C07D 305/14 (I) (ni) (ív) (v)
HU 225 032 Β1 Int. Cl.: C07D 305/14 r;-y
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9515379A FR2742751B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR1996/002031 WO1997023473A1 (fr) | 1995-12-22 | 1996-12-19 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904046A1 HUP9904046A1 (hu) | 2001-04-28 |
| HUP9904046A3 HUP9904046A3 (en) | 2001-08-28 |
| HU225032B1 true HU225032B1 (en) | 2006-05-29 |
Family
ID=9485871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904046A HU225032B1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-19 | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728849A (hu) |
| EP (1) | EP0876362B1 (hu) |
| JP (1) | JP3953106B2 (hu) |
| KR (1) | KR100500351B1 (hu) |
| CN (1) | CN1103766C (hu) |
| AR (1) | AR005197A1 (hu) |
| AT (1) | ATE250593T1 (hu) |
| AU (1) | AU712597B2 (hu) |
| BG (1) | BG63204B1 (hu) |
| BR (1) | BR9612135A (hu) |
| CA (1) | CA2238884C (hu) |
| CO (1) | CO4520184A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ294972B6 (hu) |
| DE (1) | DE69630145T2 (hu) |
| DK (1) | DK0876362T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2149A1 (hu) |
| EA (1) | EA001533B1 (hu) |
| ES (1) | ES2202490T3 (hu) |
| FR (1) | FR2742751B1 (hu) |
| HK (1) | HK1017895A1 (hu) |
| HU (1) | HU225032B1 (hu) |
| IL (1) | IL124994A (hu) |
| IN (4) | IN186768B (hu) |
| MA (1) | MA26412A1 (hu) |
| MX (1) | MX9804688A (hu) |
| MY (1) | MY113934A (hu) |
| NO (1) | NO317358B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ324337A (hu) |
| OA (1) | OA10700A (hu) |
| PE (1) | PE25198A1 (hu) |
| PL (1) | PL189311B1 (hu) |
| PT (1) | PT876362E (hu) |
| RO (1) | RO116194B1 (hu) |
| SK (1) | SK282835B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN96169A1 (hu) |
| TR (1) | TR199801179T2 (hu) |
| TW (1) | TW371659B (hu) |
| UA (1) | UA48205C2 (hu) |
| UY (1) | UY24386A1 (hu) |
| WO (1) | WO1997023473A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9610737B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| MXPA01009902A (es) | 2000-02-02 | 2003-07-28 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con carbonato en c10 como agentes antitumor. |
| DK1368349T3 (da) * | 2001-02-24 | 2007-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| CA2526278A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1669358A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxic agents comprising new taxanes |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| US20080207743A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Rodger Lamb | Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment |
| AU2008290582B2 (en) * | 2007-08-17 | 2014-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| WO2010029089A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| WO2010072776A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| UY32048A (es) * | 2009-01-08 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados sustituido de 1-(sustituido)-3-metil-7-(sustituido)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)cantina y derivados sustituidos de 1-(sustituido) - 4 - fluoropirrolidin- 2 - carbonitrilo y sus sales famacéuticamente aceptables como inhibidores de DPP-4 y aplicaciones. |
| CN102753161A (zh) | 2009-11-27 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
| ES2935300T3 (es) | 2010-05-05 | 2023-03-03 | Boehringer Ingelheim Int | Combiterapia |
| CN106975074A (zh) | 2010-06-24 | 2017-07-25 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| CN105849086B (zh) | 2012-11-24 | 2018-07-31 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用 |
| FR3010839B1 (fr) * | 2013-09-17 | 2017-04-21 | Schneider Electric Ind Sas | Dispositif de raccordement electrique d'au moins un conducteur dans une borne appartenant a un appareil electrique |
| US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
| DK3122757T3 (da) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ladede linkere og anvendelse deraf til konjugering |
| EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
| WO2018086139A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017724C1 (ru) * | 1990-07-12 | 1994-08-15 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Способ получения производных таксола |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| RU2059631C1 (ru) * | 1991-11-29 | 1996-05-10 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| EP0639186B1 (en) * | 1992-04-17 | 1999-06-23 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| IL107950A (en) * | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
-
1995
- 1995-12-22 FR FR9515379A patent/FR2742751B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-04 PE PE1996000871A patent/PE25198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 MA MA24431A patent/MA26412A1/fr unknown
- 1996-12-19 EA EA199800588A patent/EA001533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 DK DK96942433T patent/DK0876362T3/da active
- 1996-12-19 TR TR1998/01179T patent/TR199801179T2/xx unknown
- 1996-12-19 NZ NZ324337A patent/NZ324337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 DE DE69630145T patent/DE69630145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 AT AT96942433T patent/ATE250593T1/de active
- 1996-12-19 CA CA002238884A patent/CA2238884C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 PT PT96942433T patent/PT876362E/pt unknown
- 1996-12-19 AU AU11809/97A patent/AU712597B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 CZ CZ19981961A patent/CZ294972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 WO PCT/FR1996/002031 patent/WO1997023473A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-19 ZA ZA9610737A patent/ZA9610737B/xx unknown
- 1996-12-19 KR KR10-1998-0704792A patent/KR100500351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 ES ES96942433T patent/ES2202490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 IL IL12499496A patent/IL124994A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 HU HU9904046A patent/HU225032B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 BR BR9612135A patent/BR9612135A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 SK SK853-98A patent/SK282835B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 TW TW085115683A patent/TW371659B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 JP JP52336197A patent/JP3953106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 UA UA98063216A patent/UA48205C2/uk unknown
- 1996-12-19 CN CN96199168A patent/CN1103766C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 PL PL96327405A patent/PL189311B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 EP EP96942433A patent/EP0876362B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 RO RO98-01093A patent/RO116194B1/ro unknown
- 1996-12-20 US US08/771,751 patent/US5728849A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IN IN2893DE1996 patent/IN186768B/en unknown
- 1996-12-20 AR ARP960105851A patent/AR005197A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-20 TN TNTNSN96169A patent/TNSN96169A1/fr unknown
- 1996-12-20 CO CO96067023A patent/CO4520184A1/es unknown
- 1996-12-20 MY MYPI96005421A patent/MY113934A/en unknown
- 1996-12-21 DZ DZ960194A patent/DZ2149A1/fr active
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982580A patent/NO317358B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 MX MX9804688A patent/MX9804688A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 OA OA9800087A patent/OA10700A/fr unknown
- 1998-06-22 BG BG102569A patent/BG63204B1/bg unknown
-
1999
- 1999-07-13 HK HK99102999A patent/HK1017895A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-10 IN IN421DE2000 patent/IN188470B/en unknown
- 2000-04-10 IN IN419DE2000 patent/IN188680B/en unknown
- 2000-04-10 IN IN420DE2000 patent/IN188469B/en unknown
- 2000-12-02 UY UY24386A patent/UY24386A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225032B1 (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP3790826B2 (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| RU2139864C1 (ru) | Таксоиды, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4308905B2 (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| AU715228B2 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| IL117760A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| HUT77930A (hu) | Új taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUT77224A (hu) | Új taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US5968931A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2144920C1 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH10500981A (ja) | 新規のタキソイド類、それらの製造、およびそれらを含む製薬学的組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAI LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPEST NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DR. LANG TIVADARNE, S.B.G. & K. SZABADALMI UEG, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAI LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPEST NEMZETKO, HU |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. LANG TIVADARNE, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: DR. LANG TIVADARNE, S.B.G. & K. SZABADALMI UEG, HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |