CZ196198A3 - Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující - Google Patents
Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ196198A3 CZ196198A3 CZ981961A CZ196198A CZ196198A3 CZ 196198 A3 CZ196198 A3 CZ 196198A3 CZ 981961 A CZ981961 A CZ 981961A CZ 196198 A CZ196198 A CZ 196198A CZ 196198 A3 CZ196198 A3 CZ 196198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- together form
- hydrogen atom
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- -1 carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 108
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 144
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical group O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100458361 Drosophila melanogaster SmydA-8 gene Proteins 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- BPUDXWURNYFTLK-UHFFFAOYSA-N 2-triethylsilyloxypropanoic acid Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)C(=O)O BPUDXWURNYFTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJVHACRHNXAJF-UHFFFAOYSA-N CC[Si](CC)(CC)OC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CSJVHACRHNXAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 2
- CXOQMOCNOSZORY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1OC(NC(=O)OCCCC)(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1OC(NC(=O)OCCCC)(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 CXOQMOCNOSZORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- CELRBLVBCZQBJU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) 4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(OC(=O)C2OCNC2C2=CC=CC=C2)C=C1 CELRBLVBCZQBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNVVDLZKSMRIR-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(C(C)O[Si](CC)(CC)CC)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(C(C)O[Si](CC)(CC)CC)=O YKNVVDLZKSMRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- PRHWUKSHVHXOST-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)NC(CC1=CC=CC=C1)(C(=O)O)O[Si](CC)(CC)CC Chemical compound CCCCOC(=O)NC(CC1=CC=CC=C1)(C(=O)O)O[Si](CC)(CC)CC PRHWUKSHVHXOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 101150077795 mdr gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- NOXXLRQACCOFLZ-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamoyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=O NOXXLRQACCOFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové taxoidy obecného vzorce I
ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II ve kterém
R^ znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující
OH ·· ··
až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituová ny jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (která je případně substiuována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu . obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu (která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíko• · • ·
- 3 • · · · · • · ·· <
vé atomy, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu, výhodně zvolenou z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, , R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo roz* větvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenyiovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylaminovou skupinu, aroylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou * skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, amino-skupinu, • · • ·
- 4 alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž platí, že v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové nebo hetero• cyklické aromatické skupiny alkylové skupiny nebo alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíko* vé atomy a že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo- beta-naftylová skupina, a buá znamená atom vodíku,
Rg a Rj tvoří společně ketonovou funkci a
R a Rg tvoří společně vazbu, nebo
R^ znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-sku* pinu, jejíž alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, aroyloxy-skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, alkenoyloxy-skupinu, jejíž alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, jejíž alkinoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkanoyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zby-
• · · • · · · 4 • · « • · · · tek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou karbamoylovou skupinou, N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán 5nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo znamená karbamoyloxy skupinu, alkylkarbamoyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarmamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a
R^ znamená atom vodíku nebo
R^ a R,- tvoří společně ketonovou funkci,
R, znamená atom vodíku a • ·
I · · » · « • · · · • · • · <
R a R.? tvoří společně vazbu.
Výhodně jsou arylovými skupinami ve významu fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina.
Výhodně jsou heterocyklickými skupinami ve významu R3 aromatické heterocyklické skupiny mající 5 členů a obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných atomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, jejíž acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Vynález se zejména týká taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2~O-CO~, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu (methylovou skupinu), alkoxy-skupinu (methoxy skupinu), dialkylamino-skupinu (dimethylamino-skupinu), acylamino skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terc.butoxykarbonylamino-skupinu) a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, a bučí R4 znamená atom vodíku, Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a R a R5 tvoří společně vazbu, nebo R4 znamená hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, nebo R4 a Rg tvoří společně ketonovou funkci, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu.
Ještě specifičtěji se vynález týká taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R^-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu a Rg znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu,
2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupi nu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, a bu5 R^ znamená atom vodíku, Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu, nebo R^ znamená hydroxy-skupinu nebo methoxy-skupinu, acetoxy-skupinu propanoyloxy-skupinu nebo methoxyacetoxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém bučí R^ znamená atom vodíku, Rg a R? společně tvoří ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu ne bo R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg zna mená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, získány reakcí redukčního činidla se sloučeninou obecného vzorce III
• · · · · • · • · ve kterém Z^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo skupinu obecného vzorce IV
0Λ ve kterém Rg znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a X znamená společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, arylsulfonylovou skupinu, jejímž arylovým zbytkem je fenylový zbytek, případně substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými sub stituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém Z , R, R^, , Rg a R? mají výše uvedené významy, a následným nahrazením ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem Z1 nebo Rg atomem vodíku.
Obecně se redukční činidlo zvolí z množiny zahrnující aluminohydridy a borohydridy, jakými jsou borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako natriumborohydrid, a použije v přítomnosti alifatického alkoholu
- 10 obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je například ethanol, přičemž se reakce provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se ochranná skupina reprezentovaná Ro zvoO lí z množiny zahrnující skupiny, které mohou být snadno zavedeny a snadno odstraněny a to aniž by při tom byl atakován zbytek molekuly, jakými jsou silylované skupiny, jako například triethylsilylová skupina. Nahrazení ochranné skupiny ato mem vodíku v případě, že je ochrannou skupinou silylovaná skupina, se obecně provádí za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, v alifatickém alkoholu obsahu jícím 1 až 4 uhlíkové atomy a při teplotě mezi -10 a 20 °C, výhodně při teplotě blízké 0 °C, nebo v přítomnosti zdroje fluoridových iontů, jakým je komplex kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu, přičemž se pracuje v inertním organickém roz pouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Provedení uvedeného způsobu obecně vede ke směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, Rg a R.? tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg společně tvoří vazbu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, přičemž tyto sloučeniny se oddělí obvyklými metodami, například chromatografií
Sloučenina obecného vzorce III může být získána působením oxidačního činidla na sloučeninu obecného vzorce VI
-11ve kterém Z^ a X mají výše uvedené významy.
Obecně se oxidační činidlo zvolí z množiny zahrnující činidla, která umožňují oxidovat sekundární alkoholickou funkci aniž by přitom došlo k atakování zbytku molekuly, jakými jsou například kyslík, ruthenistan amonný, oxid manganičitý, octan mědnatý nebo pyridiniumchlorchromát. Výhodně se použije pyridiniumchlorchromát, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je alifatický uhlovodík, který je případně halogenován, jako například dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Z^ a X mají výše uvedené významy, může být získána působením sulfonylhalogenidu na sloučeninu obecného vzorce VII
ve kterém Z^ má výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém X znamená výhodně trifluormethylsulfonylovou skupinu, může být získána působením derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je případně halogenovaný alifatický uhlovodík, jako například dichlormethan, přičemž se pracuje v přítomnosti organické báze, jakou je pyridin nebo terciární alifatický amin, jako například triethylamin,
- 12 a při teplotě mezi -50 a 20 °C, na sloučeninu obecného vzorce VII.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém Z1 znamená skupinu obecného vzorce IV, ve kterém Rg má výše uvedený význam, může být získána působením silylačního činidla na sloučeninu obecného vzorce VIII Ri R3
NH O
OH
(VIII) ve kterém R1 a Rg mají výše uvedené významy.
Obecně se použije trialkylsilylhalogenid, jakým je například triethylsilylchlorid , přičemž se pracuje v případně halogenovaném uhlovodíku, jakým je dichlormethan v přítomnosti organické báze, jakou je například pyridin nebo terciární alifatický amin, jako například triethylamin.
Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém Rg znamená fenylovou skupinu a R^ znamená terc.butylovou skupinu, je známa pod označením docetaxel. Deriváty docetaxelu, které odpovídají obecnému vzorci VIII, mohou být získány za podmínek popsaných v mezinárodních přihláškách PCT WO 92/09589, WO 93/16060 a WO 94/12484.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém Z^ znamená atom vodíku, je známa pod označením 10-desacetylbaccatin III, který se o sobě známým způsobem extrahuje z listů tisu
99 9 • ·
- 13 (Taxus baccata).
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Z má výše uvedený význam,
R4 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, jejíž alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenoyloxyskupinu, jejíž alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, jejíž alkinoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou karbamoylovou skupinou,N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ·· ·· ·· ·· ·· • ··· · · · · • · · ··· · · ·· ··· ·· ·· · » ··· · · • ···· ··· ·· *· ·· ·· ·* nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán 5nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenyiovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo znamená karbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarmamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-ělenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a
R^ znamená atom vodíku,
Rg znamená atom vodíku a
R a R^ tvoří společně vazbu, mohou být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
R'4Y (IX) ve kterém R'4 má takový význam, že R'^0- je identický s R^, který byl definován výše, a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém Z] má výše uvedený význam, R4 znamená hydroxy-sku-
- 15 plnu, Rg znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce V provádí po případné metalaci hydroxy-funkce v poloze 10 pomocí hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, jakým je hydrid sodný, amidu alkalického kovu, jakým je diisopropylamid lithný, nebo alkyl-alkalickokovové sloučeniny, jakou je n-butyllithium, v prostředí organického rozpouštědla, jakým je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran nebo pyridin, při teplotě mezi 0 a 50 °C, načež následuje nahrazení ochranné skupiny hydroxyfunkce Znebo Rg za výše popsaných podmínek.
V případě, že Z1 je odlišný od skupiny obecného vzorce IV, potom je obzvláště výhodné provádět reakci se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém Z znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kterou je výhodně triethylsilylová skupina. V tomto případě se ochranná skupina zavede působením trialkylsilylhalogenidu, výhodně působením triethylsilylchloridu, na sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém Z1 znamená atom vodíku.
Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R^ a Rg tvoří společně ketonovou funkci, Rg znamená atom vodíku a Rg a R.? tvoří společně vazbu, získány oxidací sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z^ má výše uvedený význam, R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, následovanou případným nahrazením ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem Z nebo Rg atomem vodíku za výše popsaných podmínek.
Obecně se uvedená oxidace provádí za podmínek, které byly popsány výše pro oxidaci sloučeniny obecného vzorce VI.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzor• ·
- 16 ce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, ,
Rg a Rg každý znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, získány ze sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z^ má výše uvedený význam, R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg a Rg každý znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, po převedení hydroxy-skupiny reprezentované obecným symbolem na dithiokarbonátovou skupinu, následovaném redukcí získané sloučeniny pomocí trialkylcínhydridu, jakým je tributylcín, a případným nahrazením ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem Z1 nebo Rg atomem vodíku za podmínek, které byly popsány výše.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzor ce I také získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, za použití kyseliny obecného vzorce X
ve kterém bud. Rg znamená atom vodíku a R^q znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a tvoří společně nasycený heterocykl mající 5 nebo 6 členů, nebo derivátu této kyseliny a následným nahrazením ochranných skupin atomy vodíku.
Esterifikační podmínky a podmínky, za kterých se nahrazují ochranné skupiny, jsou stejné jako podmínky, které jsou například popsané v mezinárodních přihláškách PCTWO92/ 09589, W093/16060 a WO94/12484.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané realizací způsobu podle vynálezu mohou být přečištěny o sobě známými • » » » ··· · ·· ·· » · · » · · · · • · · • · · • · · ·
- 17 metodami, jakými jsou například krystalizace a chromatograf ie.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
Měření jejich biologické účinnosti in vitro bylo provedeno na tubulinu extrahovaném z prasečího mozku metodou podle M.L.Shelanski-ho a kol., Nati.Acad.Sci. USA, 70, 765768 (1973). Studie depolymerace mikrotubulí na tubulin byla provedena metodou podle G.Chauviěra a kol., C.R.Acad.Sci., 293, série II, 501-503 (1981). V rámci této studie se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň tak účinné jako produkty taxol a taxoter.
Při studiích in vivo se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou u myší s naroubovaným melanomem B16 účinné v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg při intraperitoneálním podání, přičemž jsou účinné i v případě ostatních tuhých a tekutých nádorů.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou zejména účinné vůči nádorům, které jsou rezistentní na taxol nebo na taxoter. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které vykazují zvýšenou expresi genu mdr (genu globální /vícečetné/ rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence je termín, který se obvykle vztahuje k rezistenci nádorů vůči účinným látkám s různou strukturou a s různým mechanismem účinku. O taxoidech je obecně známo, že jsou značnou měrou rozpoznány experimentálními nádory, mezi které například patří buněčná řada P388/DOX, vybraná pro svou rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprřmuje gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto
- 18 příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 6,5 cm^ absolutního ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě 20 °C přidá 117 mg borohydridu sodného. Po 5 minutách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 50 cm^ ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát 10 cn? destilované vody a potom dvakrát 10 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 600 mg bílého křehkého produktu, který se sloučí s 313 mg stejné surové směsi získané z 500 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1betahdroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-feny1-2-triethylsily1oxypropionátu za stejných podmínek.
Přečištění se provede chromatografií za atmosférického tlaku na 100 g podílu silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženém v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu s elučním gradientem od poměru uvedených složek 2:98 do poměru 15:85 a jímají se frakce o objemu 20 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 153 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-
- 19 benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,1Oalfa-epoxy9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produk tu a 384 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2a-benzoyloxy-5beta,20-epo xy-1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1beta-hydroxy-7alfa,1Oalfa-epoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa yl-3-terč.butoxykarbonylamino-3-feny1-2-triethylsilyloxypropionát má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,34 a 0,41 (2 mts, 6H : CH2 trietíylsilylu v 2') ; 0,77 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2’) ; 1,23 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 3H : CH3) ; 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,82 (s, 3H : CH3) ; 1,90 (s, 3H : CH3) ; 1,93 (s, 1H : OH v 1) ;aj 2,15 * 2,40 (mt, 2H : CH2 v 14) ; od 2,15do2,40a 2,48 (2 mts, 1H kaž^ CH2 v 6) ; 2,48 (s, 3H : COCH3) ; 3,70 (d, J = 8, 1H : H en 7) ; 4,25 a 4,32 (2 d, J = 8, 1H každ/ : CH2 v 20) ; 4,58 (d, J = 7, 1H : H v 3) ; 4,59 (s šir. 1H : H v 2') ; 4,86 (mt, 1H : H v 10) ; 5,11 (d, J = 5,1H : H v 5) ; 5,32 (d šir., J = 10,1H : H v 3’) ; 5,56 (d, J = 10,1H : CONH) ; 5,62 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 6,34 (t šir. , J = 9, 1H : H v 13) ; od 7,25 do7,45 (mt, 5H : Haroratické v 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v rreta); 7,62 (t, J = 7,5,1H : OCOC6H5 H v ^ ); 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgHg H v artho).
(2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg/ delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz) • · · • · · · • · • ·
- 20 0,33 a 0,40 (2 mts, 6H : CH2tri.eth/lsilylu v 2') ; 0,75 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2') ; 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,85 (s, ÍH : OH v 1) ; 2,04 (s, 3H : CH3) ; 2,23 a od 2,30do 2,50 ( resp. nt, J = 15 et 8, ÍH teš# : CH2 v 14) ; cd
2,30do2,50 (mt, 2H : CH2 v 6) ; 2,48 (s, 3H : COCH3) ; 2,55 (d, J = 7, ÍH : OH v 10) ; 4,05 a 4,29 (2 d, J = 7,5, ÍH tež# : CH2 v 20).; 4,17 (d, J = 6, ÍH : H v 3) ; 4,60 (s šir. , ÍH : H v 2’) ; od 4,75004,90 (mt, 3H:Hv7-Hv9aH v 10) ;
4,97 (s sir., ÍH : H v 5) ; 5,33 (d šir. , J = 10, ÍH : H v 3'); 5,54 (d, J = 10, ÍH : CONH) ; 5,80 (d, J = 6, ÍH : H v 2) ; 6,18 (t šir. , J = 8, ÍH : H v 13);od 7,25* 7,45 (mt, 5H : H aroiatirké v 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H vmsta ) ; 7,62 (t, J = 7,5, ÍH : OCOC6H5 H v para ) ; 8,15 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v artbo).
Roztok 126 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy 5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11 taxen-1 3alf a-yl- 3-terc. butoxykarbonylami.no-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 1,7 cii? O,1N roztoku chlorovodíku v ethanolu se míchá pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 0 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zředí 20 cm^ dichlormethanu. Organická fáze se dvakrát promyje 5 cín destilované vody a potom dvakrát 5 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 130 mg křehkého produktu zbarveného do odstínu slonové kosti, který se přečistí chromatograficky za použití preparativní chromatografie na tenké vrstvě (12 preparativních desek Merck, Křesel 60F254 o velikosti 20 x 20 cm a tlouštce 0,25 mm; nanesení vrstvy se provádí z dichlormethanu), přičemž se provádí dvě eluce eluční soustavou tvořeφ φ φ··· · · · • ΦΦ ·· ·· ♦· ·· *·
- 21 nou směsí methanolu a dichlormethanolu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směl.
sí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci eluátu přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C se získá 22,6 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve for mě bílého křehkého produktu, který má následující charakteris tiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,40 (s,
9H : C(CH3)3); 1,74 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, IH : OH v 1) ; 1,95 (s, 3H : CH3) ; od 2,15 do2,45 (mt, 4H : CH2 v 14 a CH2 v 6) ; 2,33 (s, 3H : COCH3) ; 2,50 (mf,
IH : OH v 10) ; 3,67 (mf, IH : OH v 2j ; 4,06 a 4,27 (2 d, J = 7,5, IH kažý : CH2 v 20) ; 4,17 (d, J = 6, IH : H v 3) ; 4,65 (mt, IH : H en 2j ;od 4,75b 4,90 (mt, 3H : H v 7 - H v 9 a H v 10) ; 4,93 (s šir., IH : H v 5) ; 5,30 (d šir., J =
10, IH : H v 3j ; 5,50 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,79 (d, J = 6, IH : H v 2) ; 6,06 (t šir. J = 9, IH : H v 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H v para arcnatika v 3 j ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H para arcnatika v 3 j ; 7,44 (d, J = 7, 2H : H v artho arcnatika v 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v neta ) ; 7,61 (t, J = 7,5,
IH : OCOC6H5 H v para) ; 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v orťho ).
(2R,3S)-4alf a-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy 1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
- 22 K suspenzi (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamin
3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu a 4 g molekulárního síta 4 S v aktivním stavu v 10 cir? bezvodého dichlormethanu, udržované pod argonovou atmoaférou,se při teplotě 20 °C rychle přidá 1,91 g pyridiniumchlorochromátu. Získaná reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přečistí přímým zavedením na chromatografickou kolonu provozovanou při atmosférickém tlaku a obsahující 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm, průměr kolony 3,5 cm), přičemž se eluce provádí za použití elučního činidla tvořeného samotným dichlor methanem a potom za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 0,5:99,5 a jímají se frakce o objemu 15 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a průběhu dvou hodin.
Takto se získá 1,16 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-21fabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-y-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bleděžlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstantny J v Hz)
CH2 tcietíylsilylu v 2j ; 0,81 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v, 2j ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,35 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 9H : C(CH3)3) ;
1,93 (s, 3H : CH3) ; 2,01 (s, 3H : CH3) ; 2,23 a 2,43 (2 dd, J = 15 a 9, IH každý : CH2 v 14) ; 2,36 a 2,89 (2 mt, lHkaždý : CH2 v 6) ; 2,57 (s, 3H : COCH3) ;
3,82 (d, J = 7, IH : H v 3) ; 4,23 a 4,42 (2d, J = 8,5, IH každý : CH2 v 20) ; 4,58 (sšir. , IH : H v 2') ; 4,95 (dšir. , J = 9,5, IH : H v 5) ; 5,28 (dd, J = 10 v 7,5,
IH : H v 7) ; 5,30 (d šir. , J = 10, IH : H v 3 j ; 5,52 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,87
- 23 (d, J = 7, ÍH : Η v 2); 6,28 (t šir., J = 9, ÍH : H v 13); od 7,25to 7,45 (mt, 5H : H arorstické v 3') ; 7,55 (t, J = 7,5, 2H : OCOC^KUj H vnefca ) I 7,67 (t, J = 7,5, ÍH : OCOC6H5 H v para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H v octto).
(2R,3S) -4alf a-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-3-feny1-2-triethylsily1oxypropionátu a 2 g molekulárního síta 4 S v aktivovaném stavu v 50 cn? bezvodého dichlorme'thanu a 3,9 cn? bezvodého pyridinu, udržované pod argonovou atmosférou, se při teplotě -30 °C po kapkách přidá roztok 3,2 cn? anhydridu kyseliny trifluormethansulf onové ve 3 cmJ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě -35 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 0 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou -10 °C se přidá 6 cn? destilované vody.
Po filtraci přes skleněnou fritu vyloženou celitem, propláchnutí skleněné frity 20 cm směsi ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 50:50 a dekantaci·se organická fáze dvakrát promyje 10 cn? destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 11,3 g oranžového křehkého produktu, který se přečistí chromatografií za atmosférického tlaku na 800 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu nejdříve v objemovém poměru 1:99 a potom v objemovém poměru 2:98) a jímají se frakce o objemu 60 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a • ·
- 24 zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 9,55 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,1Obeta-dihydroxy-9oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl3-terč.butoxykarbonylamino-3-feny1-2-triethy1silyloxypropionátu ve formě směsi. Tato směs se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 700 g'silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 6 cm, přičemž se eluce provádí za použití nejdříve samotného dichlormethanu a potom za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 a jímají se frakce o objemu 60 cín . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 4,09 g (2R,S3)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7betatrifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bleděžlutého křehkého produktu, který má následující charakte ristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,38 (mt, 6H : CH2 trietíylsilylu v 2') ; 0,79 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2’) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,74 (s, IH : OH v 1) ; 1,94 (s, 3H : CH3) ; 1,98 (s, 3H : CH3) ; 2,20 a 2,37 (2 dd,
J = 16 a 9, IH každý : CH2 v 14) ; od 2,25do2,40a 2,84 (2 mt, IH kažiý : 0¾ v . 6) ; 2,55 (s, 3H : COCH3) ; 4,02 (s šir., IH : OH v 10) ; 4,04 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ; 4,24 a 4,38 (2d, J = 8,5, IH každý : CH2 v 20) ; 4,54 (s šir. IH : H v
2') ; 4,96 (d šir., J = 9,5, IH : H v 5) ; 5,28 (d šir.„ J = 10, IH : H -v 3’) ; 5,38 (s šir. , IH : H v 10) ; 5,44 (dd, J = 10 a 7,5, IH : H v 7) ; 5,52 (d, J = 10, IH :
• ·
- 25 CONH) ; 5,74 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 6,34 (t sir. , J = 9, 1H : H v 13) ;cd 7,25 do 7,40 (mt, 5H : H aroratkké v . 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v nefca ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC^Hs H v para ); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H v ortho).
(2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 8,6 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy 5beta,20-epoxy-1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve 40 cín bezvodého dichlormethanu a 8,6 cm3 bezvodého pyridinu se při teplotě 20 °C a pod inertní argonovou atmosférou po kapkách přidá 8,05 cm^ triethylsilylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 2 hodin, nacez se k ní přidá 300 cm dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 50 cm destilované vody, 50 cm O,1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 cn? destilované vody a potom 50 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 14,2 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosferického tlaku na 800 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm, přičemž jako eluční činidlo použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 30 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 8,85 (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-
- 26 benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 2
K roztoku 200 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfaepoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylo
2-triethylsilyloxypropionátu ve 2 cm bezvodého pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,0125 cm3 anhydridu kyseliny octové a potom
13,5 mg N,N'-dimethylamino-4-pyridinu. Po 30 minutách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 40 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje 6 cm3 destilované vody a potom 6 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 237,4 mg bleděžlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 20 g silikagelu (0,063-0,2) obsaženého v koloně o poloměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu s elučním gradientem od počátečního objemového poměru uvedených slo žek 2:98 až do konečného poměru 10:90 a jímají se frakce o obsahu 10 cm3 . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 184,8 mg (2R,S3)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfaepoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
• ·
- 27 ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,34 a 0,40 (2 mt, 6H : CH2 tripthyl.qi 1 yln v 2') ; 0,76 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2’) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,72 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (s, IH : OH v 1) ; 2,01 (s, 3H : CH3) ; 2,14 (s, 3H : COCH3) ; 2,23 a od 2,30do 2,45 ( dl re^p. nt , J = 15 a 9, IH težý : CH2 v 14) ; 2,39 (mt, 2H : CH2 v 6) ; 2,48 (s, 3H : COCH3) ; 4,05 4,30 (2 d, J = 7,5, lHkašdý : CH2 v 20) ; 4,13 (d, J = 6, IH : H v 3) ; 4,62 (s šir. , ' IH : H v 2j ; 4,80 (t, J = 7,5, IH : H v 7) ; 4,88 (d, J = 6, IH : H v 9) ; 4,98 (s šir. , IH : H v. 5) ; 5,34 (d šir. , J = 10, IH : H v 3') ; 5,54 (d, J = 10, IH : CONH); 5,71 (d, J = 6, IH : H v 10) ; 5,83 (d, J = 6, IH : H v 2) ; 6,10 (t šir. ,J =
9, IH : H v 13) ;od 7,25do7,45 (mt, 5H : H aroratické v 3') ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H vtó ); 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOC6H5 H v para ); 8,15 (d, J = 7,5, 2H : OCOC5H5 H v artibo).
K rozteku 180 mg (3t,3S)-4alf a-acetoxy-2alf a-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terč.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 1 crrJ bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C, se po kapkách přidá 0,93 cm komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF.Et^N). Po uplynutí 7,5 hodiny při teplotě 20 °C , 3 se reakční směs zředí 30 cm ethylacetátu a 8 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 8 cn? destilované vody a potom 8 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
• ·
- 28 Takto se získá 167,5 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (9 preparativních desek Merck, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm; nanesení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a potom po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C se získá 143,6 mg (2R,3S)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino
3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující:
^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,32 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H ; C(CH3)3) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,91 (s, IH : OH v 1) ; 1,92 (s, 3H : CH3) ; 2,12 (s, 3H : COCH3) ; 2,21 a od 2,25 2,55 ( dd rego. nt , J = 15 e 8, IH kaž# : 0¾ en 14) ; od
2,25do2,55 (mt, 2H : CH2 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ; 3,43 (mf, IH : OH v 2j ; 4,03 a 4,30 (2 d, J = 8, IH kaž# CH2 v 20) ; 4,13 (d, J = 6, IH : H v 3) ; 4,65 (mt,
IH : H v 2j ; 4,82 (dd, J = 8,5 a 5,5, IH : H v 7) ; 4,86 (d, J = 6, IH ; H v 9) ; 4,93 (s šir., IH : H v 5) ; 5,34 (d šir., J = 10, IH : Hv 3j ; 5,54 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,65 (d, J = 6, IH : H v 10) ; 5,83 (d, J = 6, IH : H v 2) ; 6,03 (t šir., J = 8, IH : H v 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H v para aranatika v 3 j ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H v msta aranatika v 3 j ; 7,43 (d, J = 7,5, 2H : H v ortho aranatika v 3j ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H v msta ) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH ; OCOC6H5 H v para.); 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho ).
- 29 Příklad 3
K roztoku 149 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,1Oalfa-epoxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-triethylsilyloxypropionátu, získaného v příkladu 1, v 1,5 3 z cm bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C(se po kapkách přidá 0,805 cm komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF. Et^N). Po jedné hodině při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 50 cm dichlormethanu, 5 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 cnr destilované vody. Po dekantaci se organická fáze třikrát promyje 8 cir? destilované vody a potom 8 cii? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 133,2 mg bleděžlutého křehkého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deset preparativních desek Merck, Kiselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm; tloušťka 0,5 mm; uložení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa při teplotě blízké 40 °C se získá 114,2 mg (2R,3S)4alfa-acetoxyr-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 beta-hydroxy7alfa,1Oalfa-epoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl- 3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého pro duktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (8 preparativních desek Merck, Kiselgel 60F254, tloušťka 0,5 mm, uložení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98. Po zředění zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu • · > · · 1 » · · · • · • · · ··· ··
- 30 v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 92,8 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,1Oalfa9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,23 (s, 3H : CH3) ; 1,33 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,78 (s, 3H : CH3) ; 1,83 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (s, IH : OH v 1) ; 2,12 a 2,35 (2 dd, J = 15 a 8, lHtešd/ : CH2 v 14) ; 2,28 (s, 3H : C0CH3) ; 2,33 a 2,43 (2 dd, H v 7); 3,85 (mf, IH : OHv -2’); 4,28 (AB limit., J = 8, 2H : CH2 v 20); 4,52 (d, J = 6,5, IH : H v 3); 4,63 (mt, IH : H v 2’) ; 4,83 (mt, IH : H v 10) ; 5,06 (d, J = 5, IH : H v. 5); 5,30 (d šir., J = 10, IH : H v 3') ; 5,53 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,59 (d, J = 6,5, IH : H v 2) ; 6,22 (tšir. , J = 8, IH : H v 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H v para araratika v 3') ; 7,37 (t, J = 7,5, 2H : H v neta aronatiJ<a v .3·) ; 7,44 (d,j = 7,5, 2H:H v ortho arcnatika v 3’) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v neta ) ; 7,61 (t, J = 7,5, IH : OCOC6H5 H v para) ; 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v artto).
Příklad 4
K roztoku 10 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-tri3 3 ethylsilyloxypropionátu v 0,1 cm methyljodidu a 0,01 cm bezvodého dimethylformamidu se pod atmosférou argonu a při te plotě blízké 20 °C přidá 1 mg 50% hydridu sodného v oleji.
• ·· · · ·· ·· ·· • · · · • ··· · · • · · · ··· • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
- 31 Po 12 minutách při teplotě 20 °C se reakční směs přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (1 preparativní deska Merck, Křesel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm, nanesení surové reakční směsi), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97. Po elucí zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 4,7 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxy-7alfa,9alfa-11 taxenu-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého laku.
K roztoku 4 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy 5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxy-7alfa,9alfa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 0,1 ch? bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá 0,01 cnt komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF.Et^N). Po 35 minutách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu /jedna preparativní deska Merck, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm, nanesení surové reakční směsi), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 18:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 3,3 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1betahydroxy- 1 0beta-methoxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého laku, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
···
- 32 (400 MHz, CDCl.^, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s,
9H : C(CH3)3) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,94 (s, IH : OH en 1) ; 2,00 (s, 3H : CH3) ;
2,23 a 2,41 (2 dd, respective: J = 15a8a J = 15 etlO , lHkažřý : CH2 v
14) ; od 2,20do 2,40 (mt, 2H : CH2 v 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ; 3,33 (s, 3H :
OCH3) ; 4,03 (mf, IH : OH v 2') ; 4,03 a 4,31 (2 d, J = 7,5, IH joždý : CH2 v 20); 4,13 (d, J = 6,5, IH : H v 3) ; 4,29 (d, J = 7, IH : H v 9) ; 4,67 (mt, IH : H v 2') ; 4,77 (dd, J = 8,5 a 5,5, IH : H v 7) ; 4,90 (d, J = 7, IH : H v 10) ; 4,93 (s * šir. , IH : H 5) ; 5,37 (d šir., J = 10, IH : H v 3') ; 5,61 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,81 (d, J = 6,5, IH : H v 2) ; 6,06 (mt, IH : H v 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H v araratika v 3' 3') ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H v ireta araratika v 3j ;
7,46 (d, J = 7,5, 2H : H v ortho araratika v 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H · v msta ) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOCgHs H v para ; 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v črto).
Příklad 5 (2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-10beta-propanoyloxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 50 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-1Obetapropanoyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 0,5 cm^ octanu ethylnatého, udržovanému na teplotě blízké 20 °C se přidá 0,0053 cm^ koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36 %, d=1,18). Po dvou hodinách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografií • ·
• ·
- 33 na tenké vrstvě silikagelu (1 preparativní deska Merck, Kiegel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tlouštka 1 mm), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpa ření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 21 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl oxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-1Obeta-propanoyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, kte rý má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm) . 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 ethylu ) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,33 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,69 (s, 3H . CH3) ; 1,92 (s, 3H : CH3) ; 2,23 a od 2,25 do2,50 ( dd repektivemt J = 16 a 8 Hz, ÍH každý ; CH2 14) ; od 2,25dc2,50 (mt, 4H : CH2 6 a OCOCH2 etíyb) ; 2,33 (s, 3H : COCH3) ; 3,97 (s šir., ÍH : OH v 2') ; 4,03 a 4,31(2 d, J =
Hz, ÍH každý : CH2 20); 4,13 (d, J = 6 Hz, ÍH ; H 3) ; 4,68 (mt, ÍH : H 2') ; 4,84 (dd, J = 8,5 a5,5 Hz, ÍH : H 7) ; 4,88 (d, J = 6 Hz, ÍH : H 9) ; 4,96 (s šir. , ÍH : H 5) ; 5,35 (dšir. , J = 10 Hz, 1H : H 3j ; 5,58 (d, J = 10 Hz, ÍH : CONH) ; 5,69 a
5.85 (2 d, J = 6 Hz, ÍH každý : H 2 a H 10) ; 6,05 (t šir. J = 8 Hz, ÍH : H 13) ;
7,31 (t, J = 7,5 Hz, ÍH : H v para aroratika. v 3’) ; 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H v neta aroratika v . 3 j ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H v crtho aromt-ika v 3’) ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H neta) ; 7,53 (t, J = 7,5 Hz, ÍH : OCOC6H5 H para); 8,13 (d, J - 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 Hcrtho).
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy 1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-1Obeta-propanoylox-11-taxen• ·
- 34 13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-1,3-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 100 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfaoxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl ) -4-f enyl- 1 , 3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1 cín bezvodého pyridinu , udržovanému pod atmosférou argonu na teplotě 20 °C, se postupně přidá 20 mg N,N'-dimethylamino-4-pyri3 dinu a potom 0,042 cm anhydridu kyseliny propionové. Po 2 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 5 crA dichlormethanu a 2 cm destilované vody. Po dekantaci se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá bezbarvý olej, který se přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě (tři preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tlouštíka 1 mm, nanesení v roztoku v minimálním množství dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) pří teplotě blízké 40 °C se získá 51 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-1Obeta-propanoyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
- 35 1.04 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 ethylu ); 1,05 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,24 (s, 6H : CH3) ; 1,63 (s, 3H : CH3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,80 (s, 3H : COCH3) ; 2,10 a od2,15do2,55 ( dd respektive mt, J = 16 et 8 Hz, IH každý : CH2 14) ; od2,15do2,55 (mt, 4H : CH2 6 a OCOCH2 ethyl) ; 3,80 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,92 4,22 (2 d, J = 8 Hz, IH každý :
CH2 20) ; 4,02 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; 4,73 (dd, J = 8 a 7,5 Hz, IH : H 7) ; 4,78 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,88 (s šir., IH : H 5); 5,35 (d širJ = 5 Hz, IH : H 3') ; 5,63 a 5,75 (2 d, J = 6 Hz, IH každý .: H 2 et H 10) ; 5,93 (t šir., J = 8 Hz, IH : H 13) ; 6,30 (s šir., IH : H 5’) ; 6,89 (d, J = 8,5 Hz, . 2H: H aromatické v ortho k OCH3) ; od 7,25do7,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H meta) ; 7,58 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H para); 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,1 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonát-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 30 crn absolutního ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C přidá 60 mg borohydridu sodného. Po jedné hodině při teplotě blízké 0 °C se reakč3 ní směs zředí 100 cm ethylacetátu. Organická fáze se promy3 3 je 50 cm destilované vody a potom dvakrát 25 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 1,04 g bleděžlutého křehkého produk-
- 36 tu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 20 cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 230 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa, 9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteris tiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,05 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,58 (s, 3H : CH3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,85 (s šir , 3H : COCH3) ; 2,10 a 2,22 (2 dd, J = 16 et 8 Hz, lHkaždý : CH2 14) ; od 2,25do2,45 (mt, 2H : CH2 6) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,93 a 4,23 (2 d, J = 8 Hz,
ÍH každý : CH2 20) ; 4,08 (d, J = 6 Hz, ÍH : H 3); 4,62 (d, J = 5 Hz, ÍH : H 2') ; od
4,70 do4,80 (mt, 2H : H 9 a H 10) ; 4,80 (dd, J = 8,5 a 6 Hz, ÍH : H 7) ; 4,88 (s šir. ÍH : H 5) ; 5,36 (mf, ÍH : H 3’) ; 5,75 (d, J = 6 Hz, ÍH : H 2) ; 6,02 (t šir.
J = 8 Hz, ÍH : H 13) ; 6,37 (mf rozl.AH :H5j ; 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v orthokOCH3) ; od 7,25do7,55 (mt, 9H : H aromatické v 3’ - H aromatické v meta k OCH3 OCOC6H5 H meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, ÍH : OCO C6H5 H para) ; 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonat11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl )-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
• · • ·
- 37 K suspenzi (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulf onat-1 1-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu a 4,5 g molekulárního síta 4 S v aktivním stavu v 10 cm bezvodého dichlormethanu, udržované pod argonovou atmosférou a při teplotě blízké 20 °C, se rychle přidá 1,8 g pyridiniumchlorochromátu. Reakční směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek Clarcel. Pevný zbytek se promyje dichlormethanem, načež se filtrát zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá hnědý křehký produkt, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm), naplněného v koloně o průměru 4 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu 3 v objemovém poměru 0,5:99,5 a jímají se frakce o objemu 20 cm Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě 40 °C a v prů běhu 2 hodin.
Takto se získá 1,5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7betatrifluormethansulfonat-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2- (4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě žlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,07 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,58 (s, 3H : CH3) ; 1,85 (s, 3H : CH3) ; 1,94 (mf, 3H : COCH3); 2,13 a 2,27 (2 dd, J = 16 a 8 Hz, IH každý : CH2 14) ; 2,13 a 2,82 (2 mts, IH každý. : CH2 6) ; 366 (d, J = 6,5 Hz, IH : H 3) ; 3,84 (s, 3H : ArOCH3); 4,11 a 4,31 (2 d, J = 8 Hz, IH každý : CH2 20); 4,58 (d, J = 5 Hz, IH :
» · · · • · · · « • · I • · ··
- 38 H 2j ; 4,81 (d šir- J = 10 Hz, ÍH : H 5) ; 5,18 (dd, J = 10 e 7,5 Hz, ÍH : H 7) ;
5,44 (mf, ÍH : H 3') ; 5,77 (d, J = 6,5 Hz, ÍH ; H 2) ; 6,11 (t šir., J = 8 Hz, ÍH : H 13) ; 6,40 (mf, ÍH : H 5’) ; 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3) ; od 7,30 do7,50 (mt, 7H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H meta) ; 7,66 (t, J = 7,5 Hz, ÍH : OCO C6H5 H para); 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC^Hs H ortho).
Příprava (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulf onat- 1 1 -taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu může být provedena například způsobem popsaným ve francouzském patentu FR 9408198 (první podání dne 4.7.1994).
Příklad 6 (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 30 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl oxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(43 methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1 cm ethylacetátu, udržovanému na teplotě blízké 20 °C, se přidá 0,0053 cn? koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36%, d=1,18). Po 45 minutách při teplotě blízké 20 °C se přidá 0,002 cn? koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě: 1 preparativni deska Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, tlouštka 0,5 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanolu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající poža• · · » · · · · · · • · ·· ···· » · · · · · • · · · · · ’
- 39 dovánému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou ftitu a následném odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 13 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1betahydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky :
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,31 (s,
3H : CH3) ; 1,40 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 1,99 (s, 1H : OH v 1) ; 2,20 a od2,25do2,50 (: dd respektive mt, J = 16 8 Hz,
1H každý.: CH2 14) ; od2,25do2,50 (mt, 2H : CH2 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ;
3,44 (s, 3H : OCH3) ; 3,87 (s šir, 1H : OH v 2') ; 4,01 a 4,18 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,04 a 4,11 (2 d, J = 16,5 Hz, 1H každý : OCOCH2O) ; 4,10 (d,
J = 6 Hz, 1H : H 3) ; 4,64 (mt, 1H : H 2’) ; 4,80 (dd, J = 8,5 a 5,5 Hz, 1H : H 7) ;
4,86 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9) ; 4,92 (s šir, 1H : H 5) ; 5,30 (d šir. J = 10 Hz, 1H :
H 3'); 5,53 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,74 a 5,80 (2 d, J = 6 Hz, 1H každý : H 2 a H 10) ; 6,01 (t šir., J = 8 Hz, 1H : H 13) ; 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v para aromatika v. 3') ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H meta aromatika v 3') ; 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H v ortho aromatika v 3') ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOCgHs H para) ; 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
• · · • · • · · · • ·
- 40 K roztoku 90 mg ( 2R, 4S, 5R)-4alf a-acetoxy-2alf a-benzoyloxy 5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 2 cm3 bezvodého tetrahdrofuranu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké -78 °C přidá 0,093 cm3 n-butyllithia (1,6M v hexanu) a po 8 minutách ještě 0,023 cm methoxyacetylchloridu. Potom se odstaví chladící lázeň a surová reakční směs se po návratu na teplotu blízkou 20 °C přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, tlouštka 1 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5 : 95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 31 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
1,05 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,26 (s, 6H : CH3) ; 1,64 (s, 3H : CH3) ; 1,67 (mf, 3H : CH3) ; 1,78 (s, 3H : COCH3) ; 2,10 a 2,21 (2 dd, J = 16 a 8,5 Hz, IH každý : CH2 14) ; 2,29 (mt, 2H : CH2 6) ;
3,45 (s, 3H : OCH3) ; 3,81 (s, 3H : ArCCH3) ; 3,92 a 4,24 (2 d, J = 8 Hz, IH každý ; CH2 20) ; 4,00 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ;4,03 a 4,10 (2 d, J = 16 Hz, IH každý : OCOCH2O) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; 4,75 (dd, J = 8 a 7,5 Hz, IH :
H 7) ; 4,82 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,85(s šir. IH : H 5) ; 5,34 (mf, IH : H 3') ; 5,68 a 5,75 (2 d, J = 6 Hz, IH každý : H 2 H 10) ; 5,95 (mt, IH : H 13) ; od 6,30 da6,45 (mf rozlož. IH : H 5’) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k
- 41 OCH3) ; Od 7,25 do7,50 (mt, 9H : H aromatické v. 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H meta); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : 000(½¾ H para) ; 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
Příklad 7 (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy 1beta-hydroxy-10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa 11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydro xypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 40 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karbo3 xylátu v 1 cm ethylacetátu, udržovanému na teplotě blízké 20 °C, se přidá 0,0043 cín koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36 %, d=1,18). Po 1,5 hodině při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí chromatograficky za použití preparativní chromatografie na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu A dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu, odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 20 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1betahydroxy- 10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa-11taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm) • ·
- 42 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,31 (s,
3H : CH3) ; 1,40 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,69 (s, 3H : CH3) ; 1,91 (s, 1H : OH v 1) ;
1,97 (s, 3H : CH3) ; 2,22 a od 2,25do2,50 ( dd respektive mt , J = 16 a 8 Hz,
1H každý : CH2 14) ; od2,25do2,50 (mt, 2H : CH2 6) ; 2,32 (s, 3H : COCH3) ;
2,94 a 2,96 (2 s, 3Hkaždý : NÍCH^ ; 3,96 (s šir., 1H : OH v 2') ; 4,03 a 4,31 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20) ; 4,13 (d, J = 6 Hz, 1H : H 3) ; 4,67 (mt, 1H : H
2*) ; 4,81 (dd, J = 8,5 a 5,5 Hz, 1H : H 7) ; 4,91 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9) ; 4,95 (s šir. 1H : H 5) ; 5,24 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H 3') ; 5,58 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,69 a5,83 (2 d, J = 6 Hz, 1Hkaždý : H 2 H 10) ; 6,07 (t šir., J = 8 *
Hz, 1H : H 13) ; 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v para aromatika v 3’) ; 7,39 (t,
J = 7,5 Hz, 2H : H v meta aromatika v 3') ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H · v ortho aromatika v 3’) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : 0000^¾ H meta) ; 7,62 (t,
J = 7,5 Hz, 1H : 0C0C6H5 H para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy 1beta-hydroxy-10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 100 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-oxa11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxy3 fenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 2 cm bezvodého tetrahydrofuranu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě -78 °C přidá 0,103 cín n-butyllithia ( 1 , 6M roztok v hexanu) a po 5 minutách ještě 0,0253 cm dimethylaminokarbamoylchloridu . Po 30 minutách při teplotě blízké -78 °C se chladící lázeň odstaví, načež se surová reakční směs po návratu na teplotu blízkou 20 °C zředí 1 crrr destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze reextrahuje 2 cm ethylacetátu. Organické sloučené fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa)
- 43 při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 99 mg bezbarvého laku, který se přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, tlouštka 1 mm, nanesením na uvedené desky v minimálním množství dichlormethanu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídá jící požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a následném odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfaoxa-11-taxen-13alfa-y1-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl ) -4-fenyl-1 , 3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
1,05 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,24 (s, 6H : CH3) ; 1,61 (s, 3H : CH3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,81 (s, IH : OH v 1) ;
1,87 (s, 3H : COCH3) ; 2,14 a od 2,15 a 2,35 ( dd respektive mt · J = 16 a 8 Hz, IH každý : CH2 14) ; od 2,15do 2,35 (mt, 2H : CH2 6) ; 2.92 (s, 6H : NÍCH^ ; 3,80 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,92 a 4,23 (2 d, J = 8 Hz, IH každý : CH2 20) ; 4,02 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2j ; 4,71 (dd, J = 8 a
7,5 Hz, IH : H 7) ; 4,83 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,88 (s šir, IH : H 5) ; 5,35 (d šir., J = 5 Hz, IH : H 3') ; 5,68 a 5,77 (2 d, J = 6 Hz, IH : H 2 a H 10) ; 6,00 (t šir., J = 8 Hz, IH : H 13) ; 6,30 (s, IH : H 5j ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3) ; od7,25 dc?,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H meta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H para); 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
- 44 Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti, které umožňují léčení nemocných trpících patologickými stavy souvisejícími s uvedenou abnormální buněčnou proliferací. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání .
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použijí alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomoc
- 45 né látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.
Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě.
Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace muže být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.
Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.
• ·
- 46 Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferaci buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorabucil, alkyly sulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluoruracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinca-alkaloidy, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etopósid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla , jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol, antioestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferaci. Sloučeniny • ·· • · · · · ·· » · ···· · • · · · · · ·· ·· ··
- 47 podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbyt né k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí bučí slabé udržovací dávky anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podává jí čím dál tím vyšší dávky a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podat pouze dvě denní podání.
U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 1 až 10 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že na volbu nejvodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.
mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cn? produktu Emulphor EL 620 a 1 cn? ethanolu, načež se zís· kaný roztok zředí přidáním 18 cm^ fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.
Claims (12)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Nové taxoidy obecného vzorce I ve kterémZ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce IIOH ve kterémR.j znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO, ve které r2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíko49 vých atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituová ny jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu,’ morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (která je případně substiuována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu . obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu (která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu, výhodně zvolenou z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 ·««· ··« · · · · ·· · · · · · · · ··· • ··· · · · · · · ··· · · • · ···· ··· ····· · · ·· ·· · ·- 50 až 4 uhlíkové atomy,Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylaminovou skupinu, aroylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů,alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž platí, že v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové nebo hetero• ·- 51 cyklické aromatické skupiny alkylové skupiny nebo alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo- beta-naftylová skupina, a bučí znamená atom vodíku,Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci aR a Rg tvoří společně vazbu, neboR^ znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, jejíž alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, aroyloxy-skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, alkenoyloxy-skupinu, jejíž alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, jejíž alkinoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkanoyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika atomy halogenů • 99 9 · 99 9999 9 · 9 9 • 99 99 99·9 9 • 9 9999 99999999 99 99 99 99- 52 nebo alkoxy-skupinoú obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxy-skupinpu, alkyloxykarbonylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou karbamoylovou skupinou, N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán 5nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku’, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo R^ znamená karbamoyloxy skupinu, alkylkarbamoyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarmamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující oatom kyslíku, atom síry a atom dusíku, aR5 znamená atom vodíku neboR4 a R$ tvoří společně ketonovou funkci,Rg znamená atom vodíku aR a R7 tvoří společně vazbu.
- 2. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémZ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R.j znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu, a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových ato• · · · · · • · · · · · · • · ·· ·« · · · · • · ···· ·· ·«··· · · ·· · ·- 53 mů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, a bučí R^ znamená atom vodíku, Rg a R^ tvoří dohromady ketonovou funkci a R a Rg tvoří dohromady vazbu nebo R^ znamená hydroxy-skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, Rc znamená atom vodíku, Rr znamená atom vodíku a R a R_, tvoří dohromady vazbu anebo R^ a Rg tvoří dohromady ketonovou funkci, Rg znamená atom vodíku, R a R^ tvoří společně vazbu.
- 3. Nové taxoidy podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu a Rg znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a buď R^ znamená atom vodíku, Rg a R^ tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu nebo R^ znamená hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu, acetoxy-skupinu, propanoyloxy-skupinu nebo methoxyacetoxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu.
- 4. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3, • · ·- 54 ve kterém buá znamená atom vodíku, Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu nebo R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se působí redukčním činidlem na sloučeninu obecného vzorce III ve kterém xy-funkceZ^ Znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydronebo skupinu obecného vzorce IV Ri^nh oO-Rg (IV) ve kterém R^ a Rg mají významy uvedené v nárocích 1, 2 nebo 3 a Rg znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a X znamená společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, arylsulfonylovou skupinu, ve které arylovým zbytkem je fenylový zbytek, který je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými • · • · · · · · ·· · ·«· • ··· · · · · · · ··· · · • · ···· ··· ··· ·· ·· · · · · · ·- 55 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V ve kterém Z^, R, , Rg, Rg a mají výše uvedené významy, ve formě směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, kterážto směs se potom rozdělí obvyklými metodami, načež se případně nahradí ochranná skupina reprezentovaná obecným symbolem Z^ nebo Rg atomem vodíku.
- 5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že redukční činidlo se zvolí z množiny zahrnující aluminohydridy a borohydridy, jako borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, jako ethanolu, přičemž se reakce provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C.
- 6. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že v případě, že ochrannou skupinou je silylová skupina, • ·- 56 potom se tato skupina nahradí atomem vodíku pomocí minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě mezi -10 a 20 °C nebo pomocí komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 50 °C.
- 7. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterémZ má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3,R4 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, jejíž alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenoyloxy skupinu, jejíž alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, jejíž alkínoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovod skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupin· obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou,jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou karbamoylovou skupinou,N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou,ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán 5nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující1 až 4 uhlíkové atomy, fenyiovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až -4 uhlíkové atomy, nebo R4 znamená karbamoyloxv skupinu, alkylkarbamoyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarmamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, áR$ znamená atom vodíku,Rg znamená atom vodíku aR a R? tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IXR'4-y (IX) ve kterém R'4 má takový význam, že R'4~O-je identický s R4, který byl definován výše, a Y znamená odlučitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V • · ve kterém Z1 má výše uvedený význam, znamená hydroxy-sku-’ pinu, Rg znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, načež se nahradí ochranná skupina reprezentovaná obecným symbolem Z i nebo Rg atomem vodíku za podmínek uvedených v nároku 6.
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznačený tím, že se před reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce V případně metaluje ve sloučenině obecného vzorce V hydroxy-funkce v poloze 10 pomocí hydridu nebo amidu alkalického kovu nebo alkylalkalickokovové sloučeniny.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R^ a Rg tvoří společně ketonovou funkci, Rg znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce V (V) ococ6h50 00 00 0 0 0 ve kterém Z^ má význam uvedený v nároku 4, znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a tvoří společně vazbu, načež se případně nahradí ochranná skupina reprezentovaná obecným symbolem Z. nebo Ro atomem vodíku za podmínek uvedených v nároku 6.
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačený tím, že oxidace se provede za použití kyslíku, ruthenistanu amonného, oxidu manganičitého, octanu mědnatého nebo pyridiniumchlorochromátu.
- 11. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, , Rg a Rg každý znamená atom vodíku a R aR? tvoří dohromady vazbu, vyznačený tím, že se uvedená sloučenina získá ze sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z^ má význam uvedený v nároku 4, R4 znamená hydroxyskupinu, Rg a Rg každý znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, po převedení hydroxy-skupiny reprezentované obecným symbolem na dithiokarbonátovou skupinu, následné redukci získané sloučeniny trialkylcínhydridem a následném případném nahrazení ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem Z^ nebo Rg atomem vodíku za podmínek uvedených v nároku 6.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků1, 2 nebo 3,vyznačený tím, že se sloučenina podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 esterifikuje kyselinou obecného vzorce X (X)OH ve kterém bud Rg znamená atom vodíku a R^g znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R^g společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo derivátem uvedené kyseliny, načež se nahradí ochranné skupiny atomy vodíku známým způsobem.t 13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1, 2 nebo * 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzor ce II v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a případně s alespoň jednou kompatibilní a farmakologicky aktivní sloučeninou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9515379A FR2742751B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ196198A3 true CZ196198A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ294972B6 CZ294972B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=9485871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981961A CZ294972B6 (cs) | 1995-12-22 | 1996-12-19 | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728849A (cs) |
| EP (1) | EP0876362B1 (cs) |
| JP (1) | JP3953106B2 (cs) |
| KR (1) | KR100500351B1 (cs) |
| CN (1) | CN1103766C (cs) |
| AR (1) | AR005197A1 (cs) |
| AT (1) | ATE250593T1 (cs) |
| AU (1) | AU712597B2 (cs) |
| BG (1) | BG63204B1 (cs) |
| BR (1) | BR9612135A (cs) |
| CA (1) | CA2238884C (cs) |
| CO (1) | CO4520184A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294972B6 (cs) |
| DE (1) | DE69630145T2 (cs) |
| DK (1) | DK0876362T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2149A1 (cs) |
| EA (1) | EA001533B1 (cs) |
| ES (1) | ES2202490T3 (cs) |
| FR (1) | FR2742751B1 (cs) |
| HU (1) | HU225032B1 (cs) |
| IL (1) | IL124994A (cs) |
| IN (4) | IN186768B (cs) |
| MA (1) | MA26412A1 (cs) |
| MX (1) | MX9804688A (cs) |
| MY (1) | MY113934A (cs) |
| NO (1) | NO317358B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ324337A (cs) |
| OA (1) | OA10700A (cs) |
| PE (1) | PE25198A1 (cs) |
| PL (1) | PL189311B1 (cs) |
| PT (1) | PT876362E (cs) |
| RO (1) | RO116194B1 (cs) |
| SK (1) | SK282835B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96169A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801179T2 (cs) |
| TW (1) | TW371659B (cs) |
| UA (1) | UA48205C2 (cs) |
| UY (1) | UY24386A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997023473A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610737B (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| HUP0200759A3 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-28 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| EA007485B1 (ru) * | 2001-02-24 | 2006-10-27 | Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| CA2526278A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1669358A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxic agents comprising new taxanes |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| NZ573360A (en) | 2006-05-04 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US20080207743A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Rodger Lamb | Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment |
| NZ600126A (en) * | 2007-08-17 | 2013-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| MY164581A (en) * | 2008-08-15 | 2018-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
| WO2010029089A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN102256976A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-23 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
| AU2011268940B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Diabetes therapy |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| JP6218811B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ES2701076T3 (es) | 2012-11-24 | 2019-02-20 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células |
| FR3010839B1 (fr) * | 2013-09-17 | 2017-04-21 | Schneider Electric Ind Sas | Dispositif de raccordement electrique d'au moins un conducteur dans une borne appartenant a un appareil electrique |
| US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
| JP6417421B2 (ja) | 2014-02-28 | 2018-11-07 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 荷電連結体及び共役体のためのその使用 |
| WO2015151081A2 (en) | 2015-07-12 | 2015-10-08 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| EP4233840A3 (en) | 2016-06-10 | 2023-10-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
| KR20220147720A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-03 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
| CN117980327A (zh) | 2021-11-03 | 2024-05-03 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 抗体的特异性偶联 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017724C1 (ru) * | 1990-07-12 | 1994-08-15 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Способ получения производных таксола |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| RU2059631C1 (ru) * | 1991-11-29 | 1996-05-10 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| CA2130578A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Geewananda P. Gunawardana | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| MX9307777A (es) * | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
-
1995
- 1995-12-22 FR FR9515379A patent/FR2742751B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-04 PE PE1996000871A patent/PE25198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 MA MA24431A patent/MA26412A1/fr unknown
- 1996-12-19 CN CN96199168A patent/CN1103766C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 HU HU9904046A patent/HU225032B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 IL IL12499496A patent/IL124994A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 KR KR10-1998-0704792A patent/KR100500351B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 CZ CZ19981961A patent/CZ294972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 TR TR1998/01179T patent/TR199801179T2/xx unknown
- 1996-12-19 SK SK853-98A patent/SK282835B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 ES ES96942433T patent/ES2202490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 PL PL96327405A patent/PL189311B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 NZ NZ324337A patent/NZ324337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 PT PT96942433T patent/PT876362E/pt unknown
- 1996-12-19 AU AU11809/97A patent/AU712597B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 AT AT96942433T patent/ATE250593T1/de active
- 1996-12-19 ZA ZA9610737A patent/ZA9610737B/xx unknown
- 1996-12-19 JP JP52336197A patent/JP3953106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 BR BR9612135A patent/BR9612135A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 EA EA199800588A patent/EA001533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 UA UA98063216A patent/UA48205C2/uk unknown
- 1996-12-19 RO RO98-01093A patent/RO116194B1/ro unknown
- 1996-12-19 DE DE69630145T patent/DE69630145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 CA CA002238884A patent/CA2238884C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 WO PCT/FR1996/002031 patent/WO1997023473A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-19 EP EP96942433A patent/EP0876362B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 DK DK96942433T patent/DK0876362T3/da active
- 1996-12-19 TW TW085115683A patent/TW371659B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 IN IN2893DE1996 patent/IN186768B/en unknown
- 1996-12-20 MY MYPI96005421A patent/MY113934A/en unknown
- 1996-12-20 CO CO96067023A patent/CO4520184A1/es unknown
- 1996-12-20 AR ARP960105851A patent/AR005197A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-20 TN TNTNSN96169A patent/TNSN96169A1/fr unknown
- 1996-12-20 US US08/771,751 patent/US5728849A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 DZ DZ960194A patent/DZ2149A1/fr active
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982580A patent/NO317358B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 MX MX9804688A patent/MX9804688A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 OA OA9800087A patent/OA10700A/fr unknown
- 1998-06-22 BG BG102569A patent/BG63204B1/bg unknown
-
2000
- 2000-04-10 IN IN421DE2000 patent/IN188470B/en unknown
- 2000-04-10 IN IN420DE2000 patent/IN188469B/en unknown
- 2000-04-10 IN IN419DE2000 patent/IN188680B/en unknown
- 2000-12-02 UY UY24386A patent/UY24386A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ196198A3 (cs) | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| JP2941951B2 (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69608680T2 (de) | Taxal derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| AP1023A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| RU2144920C1 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| SK282047B6 (sk) | Taxoidy, spôsoby ich prípravy a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto taxoidy | |
| JPH10500979A (ja) | 新規タキソイド類、その製造およびそれらを含む製薬学的組成物 | |
| CZ125797A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JPH10500981A (ja) | 新規のタキソイド類、それらの製造、およびそれらを含む製薬学的組成物 | |
| HK1017895B (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| MXPA96006227A (en) | Novedous taxoids your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121219 |