CZ196198A3 - Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující - Google Patents

Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ196198A3
CZ196198A3 CZ981961A CZ196198A CZ196198A3 CZ 196198 A3 CZ196198 A3 CZ 196198A3 CZ 981961 A CZ981961 A CZ 981961A CZ 196198 A CZ196198 A CZ 196198A CZ 196198 A3 CZ196198 A3 CZ 196198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
together form
hydrogen atom
alkyl
Prior art date
Application number
CZ981961A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294972B6 (cs
Inventor
Hervé Bouchard
Alain Commerçon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of CZ196198A3 publication Critical patent/CZ196198A3/cs
Publication of CZ294972B6 publication Critical patent/CZ294972B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové taxoidy obecného vzorce I
ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II ve kterém
R^ znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující
OH ·· ··
až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituová ny jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (která je případně substiuována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu . obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu (která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíko• · • ·
- 3 • · · · · • · ·· <
vé atomy, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu, výhodně zvolenou z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, , R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo roz* větvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenyiovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylaminovou skupinu, aroylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou * skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, amino-skupinu, • · • ·
- 4 alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž platí, že v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové nebo hetero• cyklické aromatické skupiny alkylové skupiny nebo alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíko* vé atomy a že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo- beta-naftylová skupina, a buá znamená atom vodíku,
Rg a Rj tvoří společně ketonovou funkci a
R a Rg tvoří společně vazbu, nebo
R^ znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-sku* pinu, jejíž alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, aroyloxy-skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, alkenoyloxy-skupinu, jejíž alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, jejíž alkinoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkanoyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zby-
• · · • · · · 4 • · « • · · · tek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou karbamoylovou skupinou, N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán 5nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo znamená karbamoyloxy skupinu, alkylkarbamoyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarmamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a
R^ znamená atom vodíku nebo
R^ a R,- tvoří společně ketonovou funkci,
R, znamená atom vodíku a • ·
I · · » · « • · · · • · • · <
R a R.? tvoří společně vazbu.
Výhodně jsou arylovými skupinami ve významu fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina.
Výhodně jsou heterocyklickými skupinami ve významu R3 aromatické heterocyklické skupiny mající 5 členů a obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných atomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, jejíž acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Vynález se zejména týká taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2~O-CO~, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu (methylovou skupinu), alkoxy-skupinu (methoxy skupinu), dialkylamino-skupinu (dimethylamino-skupinu), acylamino skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terc.butoxykarbonylamino-skupinu) a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, a bučí R4 znamená atom vodíku, Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a R a R5 tvoří společně vazbu, nebo R4 znamená hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, nebo R4 a Rg tvoří společně ketonovou funkci, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu.
Ještě specifičtěji se vynález týká taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R^-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu a Rg znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu,
2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupi nu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, a bu5 R^ znamená atom vodíku, Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu, nebo R^ znamená hydroxy-skupinu nebo methoxy-skupinu, acetoxy-skupinu propanoyloxy-skupinu nebo methoxyacetoxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém bučí R^ znamená atom vodíku, Rg a R? společně tvoří ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu ne bo R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg zna mená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, získány reakcí redukčního činidla se sloučeninou obecného vzorce III
• · · · · • · • · ve kterém Z^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo skupinu obecného vzorce IV
0Λ ve kterém Rg znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a X znamená společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, arylsulfonylovou skupinu, jejímž arylovým zbytkem je fenylový zbytek, případně substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými sub stituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém Z , R, R^, , Rg a R? mají výše uvedené významy, a následným nahrazením ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem Z1 nebo Rg atomem vodíku.
Obecně se redukční činidlo zvolí z množiny zahrnující aluminohydridy a borohydridy, jakými jsou borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako natriumborohydrid, a použije v přítomnosti alifatického alkoholu
- 10 obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je například ethanol, přičemž se reakce provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se ochranná skupina reprezentovaná Ro zvoO lí z množiny zahrnující skupiny, které mohou být snadno zavedeny a snadno odstraněny a to aniž by při tom byl atakován zbytek molekuly, jakými jsou silylované skupiny, jako například triethylsilylová skupina. Nahrazení ochranné skupiny ato mem vodíku v případě, že je ochrannou skupinou silylovaná skupina, se obecně provádí za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, v alifatickém alkoholu obsahu jícím 1 až 4 uhlíkové atomy a při teplotě mezi -10 a 20 °C, výhodně při teplotě blízké 0 °C, nebo v přítomnosti zdroje fluoridových iontů, jakým je komplex kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu, přičemž se pracuje v inertním organickém roz pouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Provedení uvedeného způsobu obecně vede ke směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, Rg a R.? tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg společně tvoří vazbu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, přičemž tyto sloučeniny se oddělí obvyklými metodami, například chromatografií
Sloučenina obecného vzorce III může být získána působením oxidačního činidla na sloučeninu obecného vzorce VI
-11ve kterém Z^ a X mají výše uvedené významy.
Obecně se oxidační činidlo zvolí z množiny zahrnující činidla, která umožňují oxidovat sekundární alkoholickou funkci aniž by přitom došlo k atakování zbytku molekuly, jakými jsou například kyslík, ruthenistan amonný, oxid manganičitý, octan mědnatý nebo pyridiniumchlorchromát. Výhodně se použije pyridiniumchlorchromát, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je alifatický uhlovodík, který je případně halogenován, jako například dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Z^ a X mají výše uvedené významy, může být získána působením sulfonylhalogenidu na sloučeninu obecného vzorce VII
ve kterém Z^ má výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém X znamená výhodně trifluormethylsulfonylovou skupinu, může být získána působením derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je případně halogenovaný alifatický uhlovodík, jako například dichlormethan, přičemž se pracuje v přítomnosti organické báze, jakou je pyridin nebo terciární alifatický amin, jako například triethylamin,
- 12 a při teplotě mezi -50 a 20 °C, na sloučeninu obecného vzorce VII.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém Z1 znamená skupinu obecného vzorce IV, ve kterém Rg má výše uvedený význam, může být získána působením silylačního činidla na sloučeninu obecného vzorce VIII Ri R3
NH O
OH
(VIII) ve kterém R1 a Rg mají výše uvedené významy.
Obecně se použije trialkylsilylhalogenid, jakým je například triethylsilylchlorid , přičemž se pracuje v případně halogenovaném uhlovodíku, jakým je dichlormethan v přítomnosti organické báze, jakou je například pyridin nebo terciární alifatický amin, jako například triethylamin.
Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém Rg znamená fenylovou skupinu a R^ znamená terc.butylovou skupinu, je známa pod označením docetaxel. Deriváty docetaxelu, které odpovídají obecnému vzorci VIII, mohou být získány za podmínek popsaných v mezinárodních přihláškách PCT WO 92/09589, WO 93/16060 a WO 94/12484.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém Z^ znamená atom vodíku, je známa pod označením 10-desacetylbaccatin III, který se o sobě známým způsobem extrahuje z listů tisu
99 9 • ·
- 13 (Taxus baccata).
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Z má výše uvedený význam,
R4 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, jejíž alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenoyloxyskupinu, jejíž alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, jejíž alkinoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou karbamoylovou skupinou,N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, ·· ·· ·· ·· ·· • ··· · · · · • · · ··· · · ·· ··· ·· ·· · » ··· · · • ···· ··· ·· *· ·· ·· ·* nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán 5nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenyiovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo znamená karbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarmamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-ělenný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a
R^ znamená atom vodíku,
Rg znamená atom vodíku a
R a R^ tvoří společně vazbu, mohou být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
R'4Y (IX) ve kterém R'4 má takový význam, že R'^0- je identický s R^, který byl definován výše, a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém Z] má výše uvedený význam, R4 znamená hydroxy-sku-
- 15 plnu, Rg znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce V provádí po případné metalaci hydroxy-funkce v poloze 10 pomocí hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, jakým je hydrid sodný, amidu alkalického kovu, jakým je diisopropylamid lithný, nebo alkyl-alkalickokovové sloučeniny, jakou je n-butyllithium, v prostředí organického rozpouštědla, jakým je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran nebo pyridin, při teplotě mezi 0 a 50 °C, načež následuje nahrazení ochranné skupiny hydroxyfunkce Znebo Rg za výše popsaných podmínek.
V případě, že Z1 je odlišný od skupiny obecného vzorce IV, potom je obzvláště výhodné provádět reakci se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém Z znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kterou je výhodně triethylsilylová skupina. V tomto případě se ochranná skupina zavede působením trialkylsilylhalogenidu, výhodně působením triethylsilylchloridu, na sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém Z1 znamená atom vodíku.
Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R^ a Rg tvoří společně ketonovou funkci, Rg znamená atom vodíku a Rg a R.? tvoří společně vazbu, získány oxidací sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z^ má výše uvedený význam, R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, následovanou případným nahrazením ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem Z nebo Rg atomem vodíku za výše popsaných podmínek.
Obecně se uvedená oxidace provádí za podmínek, které byly popsány výše pro oxidaci sloučeniny obecného vzorce VI.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzor• ·
- 16 ce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, ,
Rg a Rg každý znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, získány ze sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z^ má výše uvedený význam, R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg a Rg každý znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, po převedení hydroxy-skupiny reprezentované obecným symbolem na dithiokarbonátovou skupinu, následovaném redukcí získané sloučeniny pomocí trialkylcínhydridu, jakým je tributylcín, a případným nahrazením ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem Z1 nebo Rg atomem vodíku za podmínek, které byly popsány výše.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzor ce I také získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, za použití kyseliny obecného vzorce X
ve kterém bud. Rg znamená atom vodíku a R^q znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a tvoří společně nasycený heterocykl mající 5 nebo 6 členů, nebo derivátu této kyseliny a následným nahrazením ochranných skupin atomy vodíku.
Esterifikační podmínky a podmínky, za kterých se nahrazují ochranné skupiny, jsou stejné jako podmínky, které jsou například popsané v mezinárodních přihláškách PCTWO92/ 09589, W093/16060 a WO94/12484.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané realizací způsobu podle vynálezu mohou být přečištěny o sobě známými • » » » ··· · ·· ·· » · · » · · · · • · · • · · • · · ·
- 17 metodami, jakými jsou například krystalizace a chromatograf ie.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
Měření jejich biologické účinnosti in vitro bylo provedeno na tubulinu extrahovaném z prasečího mozku metodou podle M.L.Shelanski-ho a kol., Nati.Acad.Sci. USA, 70, 765768 (1973). Studie depolymerace mikrotubulí na tubulin byla provedena metodou podle G.Chauviěra a kol., C.R.Acad.Sci., 293, série II, 501-503 (1981). V rámci této studie se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň tak účinné jako produkty taxol a taxoter.
Při studiích in vivo se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou u myší s naroubovaným melanomem B16 účinné v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg při intraperitoneálním podání, přičemž jsou účinné i v případě ostatních tuhých a tekutých nádorů.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou zejména účinné vůči nádorům, které jsou rezistentní na taxol nebo na taxoter. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které vykazují zvýšenou expresi genu mdr (genu globální /vícečetné/ rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence je termín, který se obvykle vztahuje k rezistenci nádorů vůči účinným látkám s různou strukturou a s různým mechanismem účinku. O taxoidech je obecně známo, že jsou značnou měrou rozpoznány experimentálními nádory, mezi které například patří buněčná řada P388/DOX, vybraná pro svou rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprřmuje gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto
- 18 příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 6,5 cm^ absolutního ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě 20 °C přidá 117 mg borohydridu sodného. Po 5 minutách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 50 cm^ ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát 10 cn? destilované vody a potom dvakrát 10 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 600 mg bílého křehkého produktu, který se sloučí s 313 mg stejné surové směsi získané z 500 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1betahdroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-feny1-2-triethylsily1oxypropionátu za stejných podmínek.
Přečištění se provede chromatografií za atmosférického tlaku na 100 g podílu silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženém v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu s elučním gradientem od poměru uvedených složek 2:98 do poměru 15:85 a jímají se frakce o objemu 20 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 153 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-
- 19 benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,1Oalfa-epoxy9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produk tu a 384 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2a-benzoyloxy-5beta,20-epo xy-1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1beta-hydroxy-7alfa,1Oalfa-epoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa yl-3-terč.butoxykarbonylamino-3-feny1-2-triethylsilyloxypropionát má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,34 a 0,41 (2 mts, 6H : CH2 trietíylsilylu v 2') ; 0,77 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2’) ; 1,23 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 3H : CH3) ; 1,40 (s, 9H : C(CH3)3); 1,82 (s, 3H : CH3) ; 1,90 (s, 3H : CH3) ; 1,93 (s, 1H : OH v 1) ;aj 2,15 * 2,40 (mt, 2H : CH2 v 14) ; od 2,15do2,40a 2,48 (2 mts, 1H kaž^ CH2 v 6) ; 2,48 (s, 3H : COCH3) ; 3,70 (d, J = 8, 1H : H en 7) ; 4,25 a 4,32 (2 d, J = 8, 1H každ/ : CH2 v 20) ; 4,58 (d, J = 7, 1H : H v 3) ; 4,59 (s šir. 1H : H v 2') ; 4,86 (mt, 1H : H v 10) ; 5,11 (d, J = 5,1H : H v 5) ; 5,32 (d šir., J = 10,1H : H v 3’) ; 5,56 (d, J = 10,1H : CONH) ; 5,62 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 6,34 (t šir. , J = 9, 1H : H v 13) ; od 7,25 do7,45 (mt, 5H : Haroratické v 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v rreta); 7,62 (t, J = 7,5,1H : OCOC6H5 H v ^ ); 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgHg H v artho).
(2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg/ delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz) • · · • · · · • · • ·
- 20 0,33 a 0,40 (2 mts, 6H : CH2tri.eth/lsilylu v 2') ; 0,75 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2') ; 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,75 (s, 3H : CH3) ; 1,85 (s, ÍH : OH v 1) ; 2,04 (s, 3H : CH3) ; 2,23 a od 2,30do 2,50 ( resp. nt, J = 15 et 8, ÍH teš# : CH2 v 14) ; cd
2,30do2,50 (mt, 2H : CH2 v 6) ; 2,48 (s, 3H : COCH3) ; 2,55 (d, J = 7, ÍH : OH v 10) ; 4,05 a 4,29 (2 d, J = 7,5, ÍH tež# : CH2 v 20).; 4,17 (d, J = 6, ÍH : H v 3) ; 4,60 (s šir. , ÍH : H v 2’) ; od 4,75004,90 (mt, 3H:Hv7-Hv9aH v 10) ;
4,97 (s sir., ÍH : H v 5) ; 5,33 (d šir. , J = 10, ÍH : H v 3'); 5,54 (d, J = 10, ÍH : CONH) ; 5,80 (d, J = 6, ÍH : H v 2) ; 6,18 (t šir. , J = 8, ÍH : H v 13);od 7,25* 7,45 (mt, 5H : H aroiatirké v 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H vmsta ) ; 7,62 (t, J = 7,5, ÍH : OCOC6H5 H v para ) ; 8,15 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v artbo).
Roztok 126 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy 5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11 taxen-1 3alf a-yl- 3-terc. butoxykarbonylami.no-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 1,7 cii? O,1N roztoku chlorovodíku v ethanolu se míchá pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 0 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zředí 20 cm^ dichlormethanu. Organická fáze se dvakrát promyje 5 cín destilované vody a potom dvakrát 5 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 130 mg křehkého produktu zbarveného do odstínu slonové kosti, který se přečistí chromatograficky za použití preparativní chromatografie na tenké vrstvě (12 preparativních desek Merck, Křesel 60F254 o velikosti 20 x 20 cm a tlouštce 0,25 mm; nanesení vrstvy se provádí z dichlormethanu), přičemž se provádí dvě eluce eluční soustavou tvořeφ φ φ··· · · · • ΦΦ ·· ·· ♦· ·· *·
- 21 nou směsí methanolu a dichlormethanolu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směl.
sí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci eluátu přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C se získá 22,6 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve for mě bílého křehkého produktu, který má následující charakteris tiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,40 (s,
9H : C(CH3)3); 1,74 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, IH : OH v 1) ; 1,95 (s, 3H : CH3) ; od 2,15 do2,45 (mt, 4H : CH2 v 14 a CH2 v 6) ; 2,33 (s, 3H : COCH3) ; 2,50 (mf,
IH : OH v 10) ; 3,67 (mf, IH : OH v 2j ; 4,06 a 4,27 (2 d, J = 7,5, IH kažý : CH2 v 20) ; 4,17 (d, J = 6, IH : H v 3) ; 4,65 (mt, IH : H en 2j ;od 4,75b 4,90 (mt, 3H : H v 7 - H v 9 a H v 10) ; 4,93 (s šir., IH : H v 5) ; 5,30 (d šir., J =
10, IH : H v 3j ; 5,50 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,79 (d, J = 6, IH : H v 2) ; 6,06 (t šir. J = 9, IH : H v 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H v para arcnatika v 3 j ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H para arcnatika v 3 j ; 7,44 (d, J = 7, 2H : H v artho arcnatika v 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v neta ) ; 7,61 (t, J = 7,5,
IH : OCOC6H5 H v para) ; 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v orťho ).
(2R,3S)-4alf a-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy 1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
- 22 K suspenzi (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamin
3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu a 4 g molekulárního síta 4 S v aktivním stavu v 10 cir? bezvodého dichlormethanu, udržované pod argonovou atmoaférou,se při teplotě 20 °C rychle přidá 1,91 g pyridiniumchlorochromátu. Získaná reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přečistí přímým zavedením na chromatografickou kolonu provozovanou při atmosférickém tlaku a obsahující 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm, průměr kolony 3,5 cm), přičemž se eluce provádí za použití elučního činidla tvořeného samotným dichlor methanem a potom za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 0,5:99,5 a jímají se frakce o objemu 15 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a průběhu dvou hodin.
Takto se získá 1,16 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-21fabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-y-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bleděžlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstantny J v Hz)
CH2 tcietíylsilylu v 2j ; 0,81 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v, 2j ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,35 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (s, 9H : C(CH3)3) ;
1,93 (s, 3H : CH3) ; 2,01 (s, 3H : CH3) ; 2,23 a 2,43 (2 dd, J = 15 a 9, IH každý : CH2 v 14) ; 2,36 a 2,89 (2 mt, lHkaždý : CH2 v 6) ; 2,57 (s, 3H : COCH3) ;
3,82 (d, J = 7, IH : H v 3) ; 4,23 a 4,42 (2d, J = 8,5, IH každý : CH2 v 20) ; 4,58 (sšir. , IH : H v 2') ; 4,95 (dšir. , J = 9,5, IH : H v 5) ; 5,28 (dd, J = 10 v 7,5,
IH : H v 7) ; 5,30 (d šir. , J = 10, IH : H v 3 j ; 5,52 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,87
- 23 (d, J = 7, ÍH : Η v 2); 6,28 (t šir., J = 9, ÍH : H v 13); od 7,25to 7,45 (mt, 5H : H arorstické v 3') ; 7,55 (t, J = 7,5, 2H : OCOC^KUj H vnefca ) I 7,67 (t, J = 7,5, ÍH : OCOC6H5 H v para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H v octto).
(2R,3S) -4alf a-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-3-feny1-2-triethylsily1oxypropionátu a 2 g molekulárního síta 4 S v aktivovaném stavu v 50 cn? bezvodého dichlorme'thanu a 3,9 cn? bezvodého pyridinu, udržované pod argonovou atmosférou, se při teplotě -30 °C po kapkách přidá roztok 3,2 cn? anhydridu kyseliny trifluormethansulf onové ve 3 cmJ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě -35 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 0 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou -10 °C se přidá 6 cn? destilované vody.
Po filtraci přes skleněnou fritu vyloženou celitem, propláchnutí skleněné frity 20 cm směsi ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 50:50 a dekantaci·se organická fáze dvakrát promyje 10 cn? destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 11,3 g oranžového křehkého produktu, který se přečistí chromatografií za atmosférického tlaku na 800 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu nejdříve v objemovém poměru 1:99 a potom v objemovém poměru 2:98) a jímají se frakce o objemu 60 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a • ·
- 24 zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 9,55 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,1Obeta-dihydroxy-9oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl3-terč.butoxykarbonylamino-3-feny1-2-triethy1silyloxypropionátu ve formě směsi. Tato směs se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 700 g'silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 6 cm, přičemž se eluce provádí za použití nejdříve samotného dichlormethanu a potom za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 a jímají se frakce o objemu 60 cín . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 4,09 g (2R,S3)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7betatrifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bleděžlutého křehkého produktu, který má následující charakte ristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,38 (mt, 6H : CH2 trietíylsilylu v 2') ; 0,79 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2’) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,74 (s, IH : OH v 1) ; 1,94 (s, 3H : CH3) ; 1,98 (s, 3H : CH3) ; 2,20 a 2,37 (2 dd,
J = 16 a 9, IH každý : CH2 v 14) ; od 2,25do2,40a 2,84 (2 mt, IH kažiý : 0¾ v . 6) ; 2,55 (s, 3H : COCH3) ; 4,02 (s šir., IH : OH v 10) ; 4,04 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ; 4,24 a 4,38 (2d, J = 8,5, IH každý : CH2 v 20) ; 4,54 (s šir. IH : H v
2') ; 4,96 (d šir., J = 9,5, IH : H v 5) ; 5,28 (d šir.„ J = 10, IH : H -v 3’) ; 5,38 (s šir. , IH : H v 10) ; 5,44 (dd, J = 10 a 7,5, IH : H v 7) ; 5,52 (d, J = 10, IH :
• ·
- 25 CONH) ; 5,74 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 6,34 (t sir. , J = 9, 1H : H v 13) ;cd 7,25 do 7,40 (mt, 5H : H aroratkké v . 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v nefca ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC^Hs H v para ); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H v ortho).
(2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionát může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 8,6 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy 5beta,20-epoxy-1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve 40 cín bezvodého dichlormethanu a 8,6 cm3 bezvodého pyridinu se při teplotě 20 °C a pod inertní argonovou atmosférou po kapkách přidá 8,05 cm^ triethylsilylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 2 hodin, nacez se k ní přidá 300 cm dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 50 cm destilované vody, 50 cm O,1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 cn? destilované vody a potom 50 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 14,2 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosferického tlaku na 800 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm, přičemž jako eluční činidlo použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 30 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 8,85 (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-
- 26 benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 2
K roztoku 200 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfaepoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylo
2-triethylsilyloxypropionátu ve 2 cm bezvodého pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,0125 cm3 anhydridu kyseliny octové a potom
13,5 mg N,N'-dimethylamino-4-pyridinu. Po 30 minutách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 40 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje 6 cm3 destilované vody a potom 6 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 237,4 mg bleděžlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 20 g silikagelu (0,063-0,2) obsaženého v koloně o poloměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu s elučním gradientem od počátečního objemového poměru uvedených slo žek 2:98 až do konečného poměru 10:90 a jímají se frakce o obsahu 10 cm3 . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 184,8 mg (2R,S3)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfaepoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
• ·
- 27 ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,34 a 0,40 (2 mt, 6H : CH2 tripthyl.qi 1 yln v 2') ; 0,76 (t, J = 7,5, 9 H : CH3 triethylsilylu v 2’) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,72 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (s, IH : OH v 1) ; 2,01 (s, 3H : CH3) ; 2,14 (s, 3H : COCH3) ; 2,23 a od 2,30do 2,45 ( dl re^p. nt , J = 15 a 9, IH težý : CH2 v 14) ; 2,39 (mt, 2H : CH2 v 6) ; 2,48 (s, 3H : COCH3) ; 4,05 4,30 (2 d, J = 7,5, lHkašdý : CH2 v 20) ; 4,13 (d, J = 6, IH : H v 3) ; 4,62 (s šir. , ' IH : H v 2j ; 4,80 (t, J = 7,5, IH : H v 7) ; 4,88 (d, J = 6, IH : H v 9) ; 4,98 (s šir. , IH : H v. 5) ; 5,34 (d šir. , J = 10, IH : H v 3') ; 5,54 (d, J = 10, IH : CONH); 5,71 (d, J = 6, IH : H v 10) ; 5,83 (d, J = 6, IH : H v 2) ; 6,10 (t šir. ,J =
9, IH : H v 13) ;od 7,25do7,45 (mt, 5H : H aroratické v 3') ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H vtó ); 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOC6H5 H v para ); 8,15 (d, J = 7,5, 2H : OCOC5H5 H v artibo).
K rozteku 180 mg (3t,3S)-4alf a-acetoxy-2alf a-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terč.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 1 crrJ bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C, se po kapkách přidá 0,93 cm komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF.Et^N). Po uplynutí 7,5 hodiny při teplotě 20 °C , 3 se reakční směs zředí 30 cm ethylacetátu a 8 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 8 cn? destilované vody a potom 8 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
• ·
- 28 Takto se získá 167,5 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (9 preparativních desek Merck, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm; nanesení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a potom po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě blízké 40 °C se získá 143,6 mg (2R,3S)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino
3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující:
^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,32 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H ; C(CH3)3) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,91 (s, IH : OH v 1) ; 1,92 (s, 3H : CH3) ; 2,12 (s, 3H : COCH3) ; 2,21 a od 2,25 2,55 ( dd rego. nt , J = 15 e 8, IH kaž# : 0¾ en 14) ; od
2,25do2,55 (mt, 2H : CH2 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ; 3,43 (mf, IH : OH v 2j ; 4,03 a 4,30 (2 d, J = 8, IH kaž# CH2 v 20) ; 4,13 (d, J = 6, IH : H v 3) ; 4,65 (mt,
IH : H v 2j ; 4,82 (dd, J = 8,5 a 5,5, IH : H v 7) ; 4,86 (d, J = 6, IH ; H v 9) ; 4,93 (s šir., IH : H v 5) ; 5,34 (d šir., J = 10, IH : Hv 3j ; 5,54 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,65 (d, J = 6, IH : H v 10) ; 5,83 (d, J = 6, IH : H v 2) ; 6,03 (t šir., J = 8, IH : H v 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H v para aranatika v 3 j ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H v msta aranatika v 3 j ; 7,43 (d, J = 7,5, 2H : H v ortho aranatika v 3j ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H v msta ) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH ; OCOC6H5 H v para.); 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho ).
- 29 Příklad 3
K roztoku 149 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,1Oalfa-epoxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-triethylsilyloxypropionátu, získaného v příkladu 1, v 1,5 3 z cm bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C(se po kapkách přidá 0,805 cm komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF. Et^N). Po jedné hodině při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 50 cm dichlormethanu, 5 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 cnr destilované vody. Po dekantaci se organická fáze třikrát promyje 8 cir? destilované vody a potom 8 cii? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 133,2 mg bleděžlutého křehkého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (deset preparativních desek Merck, Kiselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm; tloušťka 0,5 mm; uložení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa při teplotě blízké 40 °C se získá 114,2 mg (2R,3S)4alfa-acetoxyr-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 beta-hydroxy7alfa,1Oalfa-epoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl- 3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého pro duktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (8 preparativních desek Merck, Kiselgel 60F254, tloušťka 0,5 mm, uložení vrstvy z dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98. Po zředění zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu • · > · · 1 » · · · • · • · · ··· ··
- 30 v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 92,8 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,1Oalfa9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,23 (s, 3H : CH3) ; 1,33 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,78 (s, 3H : CH3) ; 1,83 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (s, IH : OH v 1) ; 2,12 a 2,35 (2 dd, J = 15 a 8, lHtešd/ : CH2 v 14) ; 2,28 (s, 3H : C0CH3) ; 2,33 a 2,43 (2 dd, H v 7); 3,85 (mf, IH : OHv -2’); 4,28 (AB limit., J = 8, 2H : CH2 v 20); 4,52 (d, J = 6,5, IH : H v 3); 4,63 (mt, IH : H v 2’) ; 4,83 (mt, IH : H v 10) ; 5,06 (d, J = 5, IH : H v. 5); 5,30 (d šir., J = 10, IH : H v 3') ; 5,53 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,59 (d, J = 6,5, IH : H v 2) ; 6,22 (tšir. , J = 8, IH : H v 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H v para araratika v 3') ; 7,37 (t, J = 7,5, 2H : H v neta aronatiJ<a v .3·) ; 7,44 (d,j = 7,5, 2H:H v ortho arcnatika v 3’) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v neta ) ; 7,61 (t, J = 7,5, IH : OCOC6H5 H v para) ; 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v artto).
Příklad 4
K roztoku 10 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-epoxy11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-tri3 3 ethylsilyloxypropionátu v 0,1 cm methyljodidu a 0,01 cm bezvodého dimethylformamidu se pod atmosférou argonu a při te plotě blízké 20 °C přidá 1 mg 50% hydridu sodného v oleji.
• ·· · · ·· ·· ·· • · · · • ··· · · • · · · ··· • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
- 31 Po 12 minutách při teplotě 20 °C se reakční směs přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (1 preparativní deska Merck, Křesel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm, nanesení surové reakční směsi), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97. Po elucí zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 4,7 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxy-7alfa,9alfa-11 taxenu-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu ve formě bílého laku.
K roztoku 4 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy 5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxy-7alfa,9alfa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-triethylsilyloxypropionátu v 0,1 ch? bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá 0,01 cnt komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu (3HF.Et^N). Po 35 minutách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu /jedna preparativní deska Merck, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm, nanesení surové reakční směsi), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 18:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 3,3 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1betahydroxy- 1 0beta-methoxy-7alfa,9alfa-epoxy-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého laku, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
···
- 32 (400 MHz, CDCl.^, při teplotě 333°K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,17 (s, 3H : CH3) ; 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s,
9H : C(CH3)3) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,94 (s, IH : OH en 1) ; 2,00 (s, 3H : CH3) ;
2,23 a 2,41 (2 dd, respective: J = 15a8a J = 15 etlO , lHkažřý : CH2 v
14) ; od 2,20do 2,40 (mt, 2H : CH2 v 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ; 3,33 (s, 3H :
OCH3) ; 4,03 (mf, IH : OH v 2') ; 4,03 a 4,31 (2 d, J = 7,5, IH joždý : CH2 v 20); 4,13 (d, J = 6,5, IH : H v 3) ; 4,29 (d, J = 7, IH : H v 9) ; 4,67 (mt, IH : H v 2') ; 4,77 (dd, J = 8,5 a 5,5, IH : H v 7) ; 4,90 (d, J = 7, IH : H v 10) ; 4,93 (s * šir. , IH : H 5) ; 5,37 (d šir., J = 10, IH : H v 3') ; 5,61 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,81 (d, J = 6,5, IH : H v 2) ; 6,06 (mt, IH : H v 13) ; 7,30 (t, J = 7,5, IH : H v araratika v 3' 3') ; 7,38 (t, J = 7,5, 2H : H v ireta araratika v 3j ;
7,46 (d, J = 7,5, 2H : H v ortho araratika v 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H · v msta ) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOCgHs H v para ; 8,13 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v črto).
Příklad 5 (2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-10beta-propanoyloxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 50 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-1Obetapropanoyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 0,5 cm^ octanu ethylnatého, udržovanému na teplotě blízké 20 °C se přidá 0,0053 cm^ koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36 %, d=1,18). Po dvou hodinách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografií • ·
• ·
- 33 na tenké vrstvě silikagelu (1 preparativní deska Merck, Kiegel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tlouštka 1 mm), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpa ření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 21 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl oxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-1Obeta-propanoyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, kte rý má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm) . 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 ethylu ) ; 1,26 (s, 3H : CH3) ; 1,33 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,69 (s, 3H . CH3) ; 1,92 (s, 3H : CH3) ; 2,23 a od 2,25 do2,50 ( dd repektivemt J = 16 a 8 Hz, ÍH každý ; CH2 14) ; od 2,25dc2,50 (mt, 4H : CH2 6 a OCOCH2 etíyb) ; 2,33 (s, 3H : COCH3) ; 3,97 (s šir., ÍH : OH v 2') ; 4,03 a 4,31(2 d, J =
Hz, ÍH každý : CH2 20); 4,13 (d, J = 6 Hz, ÍH ; H 3) ; 4,68 (mt, ÍH : H 2') ; 4,84 (dd, J = 8,5 a5,5 Hz, ÍH : H 7) ; 4,88 (d, J = 6 Hz, ÍH : H 9) ; 4,96 (s šir. , ÍH : H 5) ; 5,35 (dšir. , J = 10 Hz, 1H : H 3j ; 5,58 (d, J = 10 Hz, ÍH : CONH) ; 5,69 a
5.85 (2 d, J = 6 Hz, ÍH každý : H 2 a H 10) ; 6,05 (t šir. J = 8 Hz, ÍH : H 13) ;
7,31 (t, J = 7,5 Hz, ÍH : H v para aroratika. v 3’) ; 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H v neta aroratika v . 3 j ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H v crtho aromt-ika v 3’) ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H neta) ; 7,53 (t, J = 7,5 Hz, ÍH : OCOC6H5 H para); 8,13 (d, J - 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 Hcrtho).
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy 1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-1Obeta-propanoylox-11-taxen• ·
- 34 13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-1,3-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 100 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfaoxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl ) -4-f enyl- 1 , 3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1 cín bezvodého pyridinu , udržovanému pod atmosférou argonu na teplotě 20 °C, se postupně přidá 20 mg N,N'-dimethylamino-4-pyri3 dinu a potom 0,042 cm anhydridu kyseliny propionové. Po 2 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 5 crA dichlormethanu a 2 cm destilované vody. Po dekantaci se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá bezbarvý olej, který se přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě (tři preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254 o rozměrech 20 x 20 cm, tlouštíka 1 mm, nanesení v roztoku v minimálním množství dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) pří teplotě blízké 40 °C se získá 51 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7alfa,9alfa-oxa-1Obeta-propanoyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
- 35 1.04 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 ethylu ); 1,05 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,24 (s, 6H : CH3) ; 1,63 (s, 3H : CH3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,80 (s, 3H : COCH3) ; 2,10 a od2,15do2,55 ( dd respektive mt, J = 16 et 8 Hz, IH každý : CH2 14) ; od2,15do2,55 (mt, 4H : CH2 6 a OCOCH2 ethyl) ; 3,80 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,92 4,22 (2 d, J = 8 Hz, IH každý :
CH2 20) ; 4,02 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; 4,73 (dd, J = 8 a 7,5 Hz, IH : H 7) ; 4,78 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,88 (s šir., IH : H 5); 5,35 (d širJ = 5 Hz, IH : H 3') ; 5,63 a 5,75 (2 d, J = 6 Hz, IH každý .: H 2 et H 10) ; 5,93 (t šir., J = 8 Hz, IH : H 13) ; 6,30 (s šir., IH : H 5’) ; 6,89 (d, J = 8,5 Hz, . 2H: H aromatické v ortho k OCH3) ; od 7,25do7,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H meta) ; 7,58 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H para); 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,1 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonát-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 30 crn absolutního ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C přidá 60 mg borohydridu sodného. Po jedné hodině při teplotě blízké 0 °C se reakč3 ní směs zředí 100 cm ethylacetátu. Organická fáze se promy3 3 je 50 cm destilované vody a potom dvakrát 25 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 1,04 g bleděžlutého křehkého produk-
- 36 tu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 20 cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 230 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa, 9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteris tiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,05 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,58 (s, 3H : CH3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,85 (s šir , 3H : COCH3) ; 2,10 a 2,22 (2 dd, J = 16 et 8 Hz, lHkaždý : CH2 14) ; od 2,25do2,45 (mt, 2H : CH2 6) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,93 a 4,23 (2 d, J = 8 Hz,
ÍH každý : CH2 20) ; 4,08 (d, J = 6 Hz, ÍH : H 3); 4,62 (d, J = 5 Hz, ÍH : H 2') ; od
4,70 do4,80 (mt, 2H : H 9 a H 10) ; 4,80 (dd, J = 8,5 a 6 Hz, ÍH : H 7) ; 4,88 (s šir. ÍH : H 5) ; 5,36 (mf, ÍH : H 3’) ; 5,75 (d, J = 6 Hz, ÍH : H 2) ; 6,02 (t šir.
J = 8 Hz, ÍH : H 13) ; 6,37 (mf rozl.AH :H5j ; 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v orthokOCH3) ; od 7,25do7,55 (mt, 9H : H aromatické v 3’ - H aromatické v meta k OCH3 OCOC6H5 H meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, ÍH : OCO C6H5 H para) ; 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7beta-trifluormethansulfonat11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl )-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
• · • ·
- 37 K suspenzi (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulf onat-1 1-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu a 4,5 g molekulárního síta 4 S v aktivním stavu v 10 cm bezvodého dichlormethanu, udržované pod argonovou atmosférou a při teplotě blízké 20 °C, se rychle přidá 1,8 g pyridiniumchlorochromátu. Reakční směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek Clarcel. Pevný zbytek se promyje dichlormethanem, načež se filtrát zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá hnědý křehký produkt, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm), naplněného v koloně o průměru 4 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu 3 v objemovém poměru 0,5:99,5 a jímají se frakce o objemu 20 cm Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě 40 °C a v prů běhu 2 hodin.
Takto se získá 1,5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9,10-dioxo-7betatrifluormethansulfonat-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2- (4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě žlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,07 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,58 (s, 3H : CH3) ; 1,85 (s, 3H : CH3) ; 1,94 (mf, 3H : COCH3); 2,13 a 2,27 (2 dd, J = 16 a 8 Hz, IH každý : CH2 14) ; 2,13 a 2,82 (2 mts, IH každý. : CH2 6) ; 366 (d, J = 6,5 Hz, IH : H 3) ; 3,84 (s, 3H : ArOCH3); 4,11 a 4,31 (2 d, J = 8 Hz, IH každý : CH2 20); 4,58 (d, J = 5 Hz, IH :
» · · · • · · · « • · I • · ··
- 38 H 2j ; 4,81 (d šir- J = 10 Hz, ÍH : H 5) ; 5,18 (dd, J = 10 e 7,5 Hz, ÍH : H 7) ;
5,44 (mf, ÍH : H 3') ; 5,77 (d, J = 6,5 Hz, ÍH ; H 2) ; 6,11 (t šir., J = 8 Hz, ÍH : H 13) ; 6,40 (mf, ÍH : H 5’) ; 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3) ; od 7,30 do7,50 (mt, 7H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H meta) ; 7,66 (t, J = 7,5 Hz, ÍH : OCO C6H5 H para); 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC^Hs H ortho).
Příprava (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulf onat- 1 1 -taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu může být provedena například způsobem popsaným ve francouzském patentu FR 9408198 (první podání dne 4.7.1994).
Příklad 6 (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 30 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl oxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(43 methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1 cm ethylacetátu, udržovanému na teplotě blízké 20 °C, se přidá 0,0053 cn? koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36%, d=1,18). Po 45 minutách při teplotě blízké 20 °C se přidá 0,002 cn? koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě: 1 preparativni deska Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, tlouštka 0,5 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanolu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající poža• · · » · · · · · · • · ·· ···· » · · · · · • · · · · · ’
- 39 dovánému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou ftitu a následném odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 13 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1betahydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky :
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)
1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,31 (s,
3H : CH3) ; 1,40 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 1,99 (s, 1H : OH v 1) ; 2,20 a od2,25do2,50 (: dd respektive mt, J = 16 8 Hz,
1H každý.: CH2 14) ; od2,25do2,50 (mt, 2H : CH2 6) ; 2,31 (s, 3H : COCH3) ;
3,44 (s, 3H : OCH3) ; 3,87 (s šir, 1H : OH v 2') ; 4,01 a 4,18 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,04 a 4,11 (2 d, J = 16,5 Hz, 1H každý : OCOCH2O) ; 4,10 (d,
J = 6 Hz, 1H : H 3) ; 4,64 (mt, 1H : H 2’) ; 4,80 (dd, J = 8,5 a 5,5 Hz, 1H : H 7) ;
4,86 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9) ; 4,92 (s šir, 1H : H 5) ; 5,30 (d šir. J = 10 Hz, 1H :
H 3'); 5,53 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,74 a 5,80 (2 d, J = 6 Hz, 1H každý : H 2 a H 10) ; 6,01 (t šir., J = 8 Hz, 1H : H 13) ; 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v para aromatika v. 3') ; 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H meta aromatika v 3') ; 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H v ortho aromatika v 3') ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOCgHs H para) ; 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
• · · • · • · · · • ·
- 40 K roztoku 90 mg ( 2R, 4S, 5R)-4alf a-acetoxy-2alf a-benzoyloxy 5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 2 cm3 bezvodého tetrahdrofuranu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké -78 °C přidá 0,093 cm3 n-butyllithia (1,6M v hexanu) a po 8 minutách ještě 0,023 cm methoxyacetylchloridu. Potom se odstaví chladící lázeň a surová reakční směs se po návratu na teplotu blízkou 20 °C přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, tlouštka 1 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5 : 95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 31 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
1,05 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,26 (s, 6H : CH3) ; 1,64 (s, 3H : CH3) ; 1,67 (mf, 3H : CH3) ; 1,78 (s, 3H : COCH3) ; 2,10 a 2,21 (2 dd, J = 16 a 8,5 Hz, IH každý : CH2 14) ; 2,29 (mt, 2H : CH2 6) ;
3,45 (s, 3H : OCH3) ; 3,81 (s, 3H : ArCCH3) ; 3,92 a 4,24 (2 d, J = 8 Hz, IH každý ; CH2 20) ; 4,00 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ;4,03 a 4,10 (2 d, J = 16 Hz, IH každý : OCOCH2O) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2') ; 4,75 (dd, J = 8 a 7,5 Hz, IH :
H 7) ; 4,82 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,85(s šir. IH : H 5) ; 5,34 (mf, IH : H 3') ; 5,68 a 5,75 (2 d, J = 6 Hz, IH každý : H 2 H 10) ; 5,95 (mt, IH : H 13) ; od 6,30 da6,45 (mf rozlož. IH : H 5’) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k
- 41 OCH3) ; Od 7,25 do7,50 (mt, 9H : H aromatické v. 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H meta); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : 000(½¾ H para) ; 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
Příklad 7 (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy 1beta-hydroxy-10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa 11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydro xypropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 40 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karbo3 xylátu v 1 cm ethylacetátu, udržovanému na teplotě blízké 20 °C, se přidá 0,0043 cín koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36 %, d=1,18). Po 1,5 hodině při teplotě blízké 20 °C se surová reakční směs přečistí chromatograficky za použití preparativní chromatografie na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, tlouštka 0,5 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu A dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu, odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 20 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1betahydroxy- 10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa-11taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm) • ·
- 42 1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,31 (s,
3H : CH3) ; 1,40 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,69 (s, 3H : CH3) ; 1,91 (s, 1H : OH v 1) ;
1,97 (s, 3H : CH3) ; 2,22 a od 2,25do2,50 ( dd respektive mt , J = 16 a 8 Hz,
1H každý : CH2 14) ; od2,25do2,50 (mt, 2H : CH2 6) ; 2,32 (s, 3H : COCH3) ;
2,94 a 2,96 (2 s, 3Hkaždý : NÍCH^ ; 3,96 (s šir., 1H : OH v 2') ; 4,03 a 4,31 (2 d, J = 8 Hz, 1H každý : CH2 20) ; 4,13 (d, J = 6 Hz, 1H : H 3) ; 4,67 (mt, 1H : H
2*) ; 4,81 (dd, J = 8,5 a 5,5 Hz, 1H : H 7) ; 4,91 (d, J = 6 Hz, 1H : H 9) ; 4,95 (s šir. 1H : H 5) ; 5,24 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H 3') ; 5,58 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,69 a5,83 (2 d, J = 6 Hz, 1Hkaždý : H 2 H 10) ; 6,07 (t šir., J = 8 *
Hz, 1H : H 13) ; 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v para aromatika v 3’) ; 7,39 (t,
J = 7,5 Hz, 2H : H v meta aromatika v 3') ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H · v ortho aromatika v 3’) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : 0000^¾ H meta) ; 7,62 (t,
J = 7,5 Hz, 1H : 0C0C6H5 H para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy 1beta-hydroxy-10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfa-oxa11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 100 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7alfa,9alfa-oxa11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxy3 fenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 2 cm bezvodého tetrahydrofuranu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě -78 °C přidá 0,103 cín n-butyllithia ( 1 , 6M roztok v hexanu) a po 5 minutách ještě 0,0253 cm dimethylaminokarbamoylchloridu . Po 30 minutách při teplotě blízké -78 °C se chladící lázeň odstaví, načež se surová reakční směs po návratu na teplotu blízkou 20 °C zředí 1 crrr destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze reextrahuje 2 cm ethylacetátu. Organické sloučené fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa)
- 43 při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 99 mg bezbarvého laku, který se přečistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě: 2 preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, tlouštka 1 mm, nanesením na uvedené desky v minimálním množství dichlormethanu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídá jící požadovanému produktu eluční soustavou tvořenou směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes skleněnou fritu a následném odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-10beta-dimethylaminokarbonyloxy-7alfa,9alfaoxa-11-taxen-13alfa-y1-3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-methoxyfenyl ) -4-fenyl-1 , 3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, delta v ppm)
1,05 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,24 (s, 6H : CH3) ; 1,61 (s, 3H : CH3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,81 (s, IH : OH v 1) ;
1,87 (s, 3H : COCH3) ; 2,14 a od 2,15 a 2,35 ( dd respektive mt · J = 16 a 8 Hz, IH každý : CH2 14) ; od 2,15do 2,35 (mt, 2H : CH2 6) ; 2.92 (s, 6H : NÍCH^ ; 3,80 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,92 a 4,23 (2 d, J = 8 Hz, IH každý : CH2 20) ; 4,02 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,62 (d, J = 5 Hz, IH : H 2j ; 4,71 (dd, J = 8 a
7,5 Hz, IH : H 7) ; 4,83 (d, J = 6 Hz, IH : H 9) ; 4,88 (s šir, IH : H 5) ; 5,35 (d šir., J = 5 Hz, IH : H 3') ; 5,68 a 5,77 (2 d, J = 6 Hz, IH : H 2 a H 10) ; 6,00 (t šir., J = 8 Hz, IH : H 13) ; 6,30 (s, IH : H 5j ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH3) ; od7,25 dc?,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H meta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H para); 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H ortho).
- 44 Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti, které umožňují léčení nemocných trpících patologickými stavy souvisejícími s uvedenou abnormální buněčnou proliferací. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání .
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použijí alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomoc
- 45 né látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.
Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě.
Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace muže být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.
Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.
• ·
- 46 Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferaci buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorabucil, alkyly sulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluoruracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinca-alkaloidy, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etopósid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla , jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol, antioestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferaci. Sloučeniny • ·· • · · · · ·· » · ···· · • · · · · · ·· ·· ··
- 47 podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbyt né k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí bučí slabé udržovací dávky anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podává jí čím dál tím vyšší dávky a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podat pouze dvě denní podání.
U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 1 až 10 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že na volbu nejvodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.
mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cn? produktu Emulphor EL 620 a 1 cn? ethanolu, načež se zís· kaný roztok zředí přidáním 18 cm^ fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Nové taxoidy obecného vzorce I ve kterém
    Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
    OH ve kterém
    R.j znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO, ve které r2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíko49 vých atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituová ny jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu,’ morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (která je případně substiuována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu . obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu (která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu, výhodně zvolenou z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 ·««· ··« · · · · ·· · · · · · · · ··· • ··· · · · · · · ··· · · • · ···· ··· ····· · · ·· ·· · ·
    - 50 až 4 uhlíkové atomy,
    Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylaminovou skupinu, aroylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo
    5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů,alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž platí, že v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové nebo hetero• ·
    - 51 cyklické aromatické skupiny alkylové skupiny nebo alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo- beta-naftylová skupina, a bučí znamená atom vodíku,
    Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a
    R a Rg tvoří společně vazbu, nebo
    R^ znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, jejíž alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, aroyloxy-skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, alkenoyloxy-skupinu, jejíž alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, jejíž alkinoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkanoyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika atomy halogenů • 9
    9 9 · 9
    9 9999 9 · 9 9 • 99 99 99·9 9 • 9 9999 999
    99999 99 99 99 99
    - 52 nebo alkoxy-skupinoú obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxy-skupinpu, alkyloxykarbonylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou karbamoylovou skupinou, N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán 5nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku’, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo R^ znamená karbamoyloxy skupinu, alkylkarbamoyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarmamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující oatom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a
    R5 znamená atom vodíku nebo
    R4 a R$ tvoří společně ketonovou funkci,
    Rg znamená atom vodíku a
    R a R7 tvoří společně vazbu.
  2. 2. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R.j znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu, a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových ato• · · · · · • · · · · · · • · ·· ·« · · · · • · ···· ·· ·«··· · · ·· · ·
    - 53 mů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, a bučí R^ znamená atom vodíku, Rg a R^ tvoří dohromady ketonovou funkci a R a Rg tvoří dohromady vazbu nebo R^ znamená hydroxy-skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, Rc znamená atom vodíku, Rr znamená atom vodíku a R a R_, tvoří dohromady vazbu anebo R^ a Rg tvoří dohromady ketonovou funkci, Rg znamená atom vodíku, R a R^ tvoří společně vazbu.
  3. 3. Nové taxoidy podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu a Rg znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a buď R^ znamená atom vodíku, Rg a R^ tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu nebo R^ znamená hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu, acetoxy-skupinu, propanoyloxy-skupinu nebo methoxyacetoxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu.
  4. 4. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3, • · ·
    - 54 ve kterém buá znamená atom vodíku, Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu nebo R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R^ tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se působí redukčním činidlem na sloučeninu obecného vzorce III ve kterém xy-funkce
    Z^ Znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydronebo skupinu obecného vzorce IV Ri^nh o
    O-Rg (IV) ve kterém R^ a Rg mají významy uvedené v nárocích 1, 2 nebo 3 a Rg znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a X znamená společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, arylsulfonylovou skupinu, ve které arylovým zbytkem je fenylový zbytek, který je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými • · • · · · · · ·· · ·«· • ··· · · · · · · ··· · · • · ···· ··· ··· ·· ·· · · · · · ·
    - 55 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V ve kterém Z^, R, , Rg, Rg a mají výše uvedené významy, ve formě směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, Rg a R? tvoří společně ketonovou funkci a R a Rg tvoří společně vazbu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, kterážto směs se potom rozdělí obvyklými metodami, načež se případně nahradí ochranná skupina reprezentovaná obecným symbolem Z^ nebo Rg atomem vodíku.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že redukční činidlo se zvolí z množiny zahrnující aluminohydridy a borohydridy, jako borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, jako ethanolu, přičemž se reakce provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C.
  6. 6. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že v případě, že ochrannou skupinou je silylová skupina, • ·
    - 56 potom se tato skupina nahradí atomem vodíku pomocí minerální kyseliny v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě mezi -10 a 20 °C nebo pomocí komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 50 °C.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků
    1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém
    Z má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3,
    R4 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoyloxy-skupinu, jejíž alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenoyloxy skupinu, jejíž alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinoyloxy-skupinu, jejíž alkínoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkanoyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyacetylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkylthioacetylovod skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkyloxykarbonyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupin· obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxy-skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou,jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou karbamoylovou skupinou,N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou,ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán 5nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující
    1 až 4 uhlíkové atomy, fenyiovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až -4 uhlíkové atomy, nebo R4 znamená karbamoyloxv skupinu, alkylkarbamoyloxy-skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarmamoyloxy-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, á
    R$ znamená atom vodíku,
    Rg znamená atom vodíku a
    R a R? tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IX
    R'4-y (IX) ve kterém R'4 má takový význam, že R'4~O-je identický s R4, který byl definován výše, a Y znamená odlučitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V • · ve kterém Z1 má výše uvedený význam, znamená hydroxy-sku-’ pinu, Rg znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, načež se nahradí ochranná skupina reprezentovaná obecným symbolem Z i nebo Rg atomem vodíku za podmínek uvedených v nároku 6.
  8. 8. Způsob podle nároku 7,vyznačený tím, že se před reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce V případně metaluje ve sloučenině obecného vzorce V hydroxy-funkce v poloze 10 pomocí hydridu nebo amidu alkalického kovu nebo alkylalkalickokovové sloučeniny.
  9. 9. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků
    1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R^ a Rg tvoří společně ketonovou funkci, Rg znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce V (V) ococ6h5
    0 0
    0 0
    0 0 0 0 ve kterém Z^ má význam uvedený v nároku 4, znamená hydroxy-skupinu, Rg znamená atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R a tvoří společně vazbu, načež se případně nahradí ochranná skupina reprezentovaná obecným symbolem Z. nebo Ro atomem vodíku za podmínek uvedených v nároku 6.
  10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačený tím, že oxidace se provede za použití kyslíku, ruthenistanu amonného, oxidu manganičitého, octanu mědnatého nebo pyridiniumchlorochromátu.
  11. 11. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, , Rg a Rg každý znamená atom vodíku a R a
    R? tvoří dohromady vazbu, vyznačený tím, že se uvedená sloučenina získá ze sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z^ má význam uvedený v nároku 4, R4 znamená hydroxyskupinu, Rg a Rg každý znamená atom vodíku a R a R? tvoří společně vazbu, po převedení hydroxy-skupiny reprezentované obecným symbolem na dithiokarbonátovou skupinu, následné redukci získané sloučeniny trialkylcínhydridem a následném případném nahrazení ochranné skupiny reprezentované obecným symbolem Z^ nebo Rg atomem vodíku za podmínek uvedených v nároku 6.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků
    1, 2 nebo 3,vyznačený tím, že se sloučenina podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 esterifikuje kyselinou obecného vzorce X (X)
    OH ve kterém bud Rg znamená atom vodíku a R^g znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R^g společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo derivátem uvedené kyseliny, načež se nahradí ochranné skupiny atomy vodíku známým způsobem.
    t 13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1, 2 nebo * 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzor ce II v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a případně s alespoň jednou kompatibilní a farmakologicky aktivní sloučeninou.
CZ19981961A 1995-12-22 1996-12-19 Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující CZ294972B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9515379A FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1995-12-22 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ196198A3 true CZ196198A3 (cs) 1998-09-16
CZ294972B6 CZ294972B6 (cs) 2005-04-13

Family

ID=9485871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981961A CZ294972B6 (cs) 1995-12-22 1996-12-19 Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5728849A (cs)
EP (1) EP0876362B1 (cs)
JP (1) JP3953106B2 (cs)
KR (1) KR100500351B1 (cs)
CN (1) CN1103766C (cs)
AR (1) AR005197A1 (cs)
AT (1) ATE250593T1 (cs)
AU (1) AU712597B2 (cs)
BG (1) BG63204B1 (cs)
BR (1) BR9612135A (cs)
CA (1) CA2238884C (cs)
CO (1) CO4520184A1 (cs)
CZ (1) CZ294972B6 (cs)
DE (1) DE69630145T2 (cs)
DK (1) DK0876362T3 (cs)
DZ (1) DZ2149A1 (cs)
EA (1) EA001533B1 (cs)
ES (1) ES2202490T3 (cs)
FR (1) FR2742751B1 (cs)
HU (1) HU225032B1 (cs)
IL (1) IL124994A (cs)
IN (4) IN186768B (cs)
MA (1) MA26412A1 (cs)
MX (1) MX9804688A (cs)
MY (1) MY113934A (cs)
NO (1) NO317358B1 (cs)
NZ (1) NZ324337A (cs)
OA (1) OA10700A (cs)
PE (1) PE25198A1 (cs)
PL (1) PL189311B1 (cs)
PT (1) PT876362E (cs)
RO (1) RO116194B1 (cs)
SK (1) SK282835B6 (cs)
TN (1) TNSN96169A1 (cs)
TR (1) TR199801179T2 (cs)
TW (1) TW371659B (cs)
UA (1) UA48205C2 (cs)
UY (1) UY24386A1 (cs)
WO (1) WO1997023473A1 (cs)
ZA (1) ZA9610737B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
HUP0200759A3 (en) 2000-02-02 2002-10-28 Univ Florida State Res Found C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
EA007485B1 (ru) * 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2526278A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1669358A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-14 Aventis Pharma S.A. Cytotoxic agents comprising new taxanes
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US20080207743A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rodger Lamb Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MY164581A (en) * 2008-08-15 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
WO2010029089A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
AU2011268940B2 (en) 2010-06-24 2015-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Sirs及び/又は敗血症の治療に用いるdpp−4阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び/又はネフローゼ症候群の治療に用いるdpp−4阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2701076T3 (es) 2012-11-24 2019-02-20 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células
FR3010839B1 (fr) * 2013-09-17 2017-04-21 Schneider Electric Ind Sas Dispositif de raccordement electrique d'au moins un conducteur dans une borne appartenant a un appareil electrique
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
JP6417421B2 (ja) 2014-02-28 2018-11-07 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ.Hangzhou Dac Biotech Co.,Ltd. 荷電連結体及び共役体のためのその使用
WO2015151081A2 (en) 2015-07-12 2015-10-08 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
KR20220147720A (ko) 2016-11-14 2022-11-03 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
CN117980327A (zh) 2021-11-03 2024-05-03 杭州多禧生物科技有限公司 抗体的特异性偶联

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2017724C1 (ru) * 1990-07-12 1994-08-15 Дзе Юниверсити оф Канзас Способ получения производных таксола
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
RU2059631C1 (ru) * 1991-11-29 1996-05-10 Дзе Юниверсити оф Канзас Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
CA2130578A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Geewananda P. Gunawardana Taxol derivatives
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
MX9307777A (es) * 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Also Published As

Publication number Publication date
MA26412A1 (fr) 2004-12-20
TW371659B (en) 1999-10-11
TNSN96169A1 (fr) 2005-03-15
NO982580L (no) 1998-06-05
CZ294972B6 (cs) 2005-04-13
NO317358B1 (no) 2004-10-18
AU712597B2 (en) 1999-11-11
EP0876362A1 (fr) 1998-11-11
TR199801179T2 (xx) 1998-10-21
PL189311B1 (pl) 2005-07-29
ZA9610737B (en) 1997-06-27
PL327405A1 (en) 1998-12-07
PE25198A1 (es) 1998-05-10
IN188680B (cs) 2002-10-26
SK282835B6 (sk) 2002-12-03
CA2238884A1 (fr) 1997-07-03
US5728849A (en) 1998-03-17
DE69630145T2 (de) 2004-07-15
UA48205C2 (uk) 2002-08-15
DZ2149A1 (fr) 2002-10-23
UY24386A1 (es) 2001-08-27
CO4520184A1 (es) 1997-10-15
KR100500351B1 (ko) 2005-12-21
OA10700A (fr) 2002-11-27
NO982580D0 (no) 1998-06-05
NZ324337A (en) 2000-03-27
AR005197A1 (es) 1999-04-14
BG63204B1 (bg) 2001-06-29
EP0876362B1 (fr) 2003-09-24
CN1205697A (zh) 1999-01-20
AU1180997A (en) 1997-07-17
CN1103766C (zh) 2003-03-26
FR2742751A1 (fr) 1997-06-27
JP2000502671A (ja) 2000-03-07
MY113934A (en) 2002-06-29
BR9612135A (pt) 1999-07-13
HU225032B1 (en) 2006-05-29
EA199800588A1 (ru) 1998-12-24
HUP9904046A3 (en) 2001-08-28
ATE250593T1 (de) 2003-10-15
IN186768B (cs) 2001-11-03
IN188469B (cs) 2002-09-28
RO116194B1 (ro) 2000-11-30
DK0876362T3 (da) 2004-02-02
IL124994A0 (en) 1999-01-26
PT876362E (pt) 2004-02-27
WO1997023473A1 (fr) 1997-07-03
CA2238884C (fr) 2007-02-06
HK1017895A1 (en) 1999-12-03
EA001533B1 (ru) 2001-04-23
ES2202490T3 (es) 2004-04-01
IN188470B (cs) 2002-09-28
MX9804688A (es) 1998-10-31
DE69630145D1 (de) 2003-10-30
FR2742751B1 (fr) 1998-01-30
JP3953106B2 (ja) 2007-08-08
KR19990076680A (ko) 1999-10-15
HUP9904046A1 (hu) 2001-04-28
IL124994A (en) 2000-12-06
BG102569A (en) 1999-04-30
SK85398A3 (en) 1998-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ196198A3 (cs) Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující
JP2941951B2 (ja) 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物
US5847170A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69608680T2 (de) Taxal derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
AP1023A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same.
US6372780B2 (en) Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
RU2144920C1 (ru) Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
SK282047B6 (sk) Taxoidy, spôsoby ich prípravy a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto taxoidy
JPH10500979A (ja) 新規タキソイド類、その製造およびそれらを含む製薬学的組成物
CZ125797A3 (en) Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPH10500981A (ja) 新規のタキソイド類、それらの製造、およびそれらを含む製薬学的組成物
HK1017895B (en) Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
MXPA96006227A (en) Novedous taxoids your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121219