JP2019517542A - リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、高血糖の強力な処置により慢性障害の発生率を低減することはできるが、多くの糖尿病患者が不十分に処置されたままであり、1つには従来の抗高血糖療法の長期有効性、安全性/耐用性および投与の不便さの制限のためである。
さらに、肥満、過体重、または体重増加(例えば、いくつかの従来の抗糖尿病薬治療の副作用または有害事象として)は、糖尿病、ならびにその細小血管性または大血管性、および/または認知の合併症の処置をさらに複雑にする。
治療不全の多発は、糖尿病患者における高頻度の長期高血糖関連合併症または慢性障害(細小および大血管性合併症、例えば糖尿病性腎症、網膜症もしくは神経障害、または脳血管性もしくは心血管性合併症、例えば心筋梗塞、脳卒中または血管性死亡率もしくは罹患率)の主な要因である。
治療に従来使用される非経口(典型的には注射)抗糖尿病薬(例えば、第1ライン、第2ラインもしくは第3ライン、および/または単剤もしくは(初回もしくは追加)併用療法)としては、それらに限定されないが、GLP−1またはGLP−1類似体、およびインスリンまたはインスリン類似体が挙げられる。
これらの副作用各々に関連する罹患率に加えて、有害な心血管への影響も有し得る。例えば、低血糖および体重増加は有害CV死亡率転帰の要因と仮定される。
低血糖発作は、認知技能に害を及ぼすことも同定されており、認知障害または痴呆のより大きなリスクと関連する。低血糖のリスクは、共存症および複数の薬物治療の使用を伴う年配者においてさらに増加される。
特に、2型糖尿病の一定数の人々は、慢性腎臓病(CKD)を有する。これらの個体に関しては、治療の現行基準は、強力な血糖コントロールおよびアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)による処置である。
そのような処置にもかかわらず、慢性腎臓病(特に残存性アルブミン尿を有する)を伴う2型糖尿病患者は、心腎の罹患率および死亡率の相当なリスク、糖尿病性腎臓病の新規の療法の探索を駆動する未だ満たされていない必要性を依然として有する。
さらに、2型糖尿病の療法内で、それは例えば長く続く治療上有用性を達成するために、状態を効果的に処置し、状態に伴う(細小血管性および/または大血管性)合併症を避ける、ならびに疾患の進行を遅延するまたは変更するための必要性である。
抗糖尿病処置が、好ましくは細小血管性(腎臓)合併症と大血管性(CV)合併症の両方を一緒に、好ましくは1療法内で、防止および/または処置する必要性がある。
細小血管性(腎臓)合併症と大血管性(CV)合併症の両方を発症したまたは発症するリスクがある糖尿病患者に治療オプションを提供する必要性もある。
また、抗糖尿病処置が、加速する認知衰退(細小血管性および/または大血管性合併症と関連し得る)を、好ましくは細小血管性(腎臓)合併症と大血管性(CV)合併症の両方と共に、好ましくは1療法内で防止および/または処置する必要性がある。
さらに、従来の抗糖尿病療法と関連する有害事象のリスクの防止または低減を提供する必要性が残っている。
本発明はさらに、例えばステージ3までのおよび/または推算糸球体濾過量(eGFR;mL/分/1.73m2)レベルが45の低さまでの、もしくはさらに30の低さまでの、例えば中程度のステージ(CKDステージ3、eGFR30〜60)、特にeGFRレベル45〜59を有するなど軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)またはeGFRレベル30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の慢性腎臓病(CKD)を処置および/または防止するための、1つまたは複数の他の活性物質(例えば、抗糖尿病薬および/またはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB))と併用してもよい、特定のDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチン)およびメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)を含む組合せまたは医薬組成物の医学的用途に関する。
例えば、
i)慢性腎臓病(糖尿病性腎症)を処置する、防止する、またはその進行を遅延する;ならびに/あるいは、
ii)アルブミン尿(例えば微量または顕性アルブミン尿)および/または腎障害を処置する、減少する、防止する、それから保護する、その進行を遅延する、その発生を遅延する、および/またはそのリスクを低減する;ならびに/あるいは
iii)心血管(CV)死(致死性脳卒中、致死性心筋梗塞、および突然死を含む)、非致死性脳卒中、および非致死性心筋梗塞(MI)(無症候性MIは除外される)から選択され、または不安定狭心症のための入院から選択されてもよい心血管疾患もしくは脳血管疾患、合併症、またはイベントの発生を防止する、それから保護する、そのリスクを低減させるおよび/またはその発生を遅延させる;ならびに/あるいは、
iv)腎性死、末期腎疾患、および推算糸球体濾過量の低下(例えば、eGFRがベースラインから≧50%)から選択される腎性細小血管障害、合併症、またはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延するおよび/またはその発生を遅延する;ならびに/あるいは
v)(加速した)認知衰退または認知障害または痴呆を減少する、防止する、それから保護する、それを(例えば発生もしくは進行を)遅延するおよび/またはそのリスクを低減する;
(心)血管性および/または腎性罹患率および/または死亡率を減少する、それから保護する、その発症を遅延する、その進行を減速する、および/またはそのリスクを低減するなど、
例えば、2型糖尿病の処置および/または糖尿病性合併症の防止を含む、好ましくはヒト患者の2型糖尿病の心保護および/または腎臓保護療法における好ましくは使用のための、それを必要とする(ヒト)患者の糖尿病(好ましくは2型糖尿病)の療法または処置における使用のための、1つまたは複数の他の活性剤と併用してもよい、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する特定のDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチン)に関し、1つまたは複数の他の活性物質と併用してもよく、ここで、そのような患者はさらなる(主要)(細小および/または大)血管疾患、合併症またはイベントを有するまたはそのリスクがある場合があり、例えばそのような患者は血管リスクが高い場合がある。
例えば、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)とこれらのDPP−4阻害剤の組合せまたは医薬組成物は、薬物未投与の2型糖尿病患者ならびに/あるいは経口および/もしくは非経口抗糖尿病薬、もしくは血糖降下薬によるならびに/またはインスリンの指標による療法にも関わらず血糖コントロールが不十分な患者を含む、進展期または後期2型糖尿病の患者、例えば、(慢性)腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者、特に、例えばステージ3までのおよび/または推算糸球体濾過量(eGFR;mL/分/1.73m2)レベルが45の低さまでの、もしくはさらに30の低さまでの慢性腎臓病(CKD)を有する患者、例えば中程度のステージ(CKDステージ3、eGFR30〜60)、特にeGFRレベル45〜59を有するなど軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)またはeGFRレベル30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)など、残存性アルブミン尿を伴うまたは伴わない(慢性)腎障害の患者、特に、推算糸球体濾過量[eGFR]45〜59mL/分/1.73m2またはクレアチニンクリアランス[CrCl]45〜59mL/分を有するなど、軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)の(慢性)腎障害の患者において、血糖コントロールの改善ならびに/または代謝性疾患、特に糖尿病(特に2型糖尿病)および/もしくはそれに関連する状態(例えば、糖尿病性合併症、特に糖尿病性慢性腎臓病、または糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、および/または腎障害)の処置および/もしくは防止(その進行の減速または発症の遅延)のために有用であり、1つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい。
高度または非常に高度のステージの腎障害(CKDステージ4、例えばeGFRレベル<30を有する;またはCKDステージ5、例えばeGFRレベル<15を有する、末期の腎疾患)の患者については、メトホルミンは禁忌である。
したがって、例えば、eGFRレベル30〜44mL/分/1.73m2を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の(慢性)腎障害など、腎障害によりメトホルミンの用量制限がある患者(例えば、最大合計1日用量1000mgの塩酸メトホルミン)は、メトホルミン(例えば、最大合計1日用量1000mgまでの塩酸メトホルミン)と併用するリナグリプチン(合計1日用量5mg)の使用、好ましくは1日2回投与される2.5mgのリナグリプチンおよび500mgの塩酸メトホルミンを含有する錠剤の使用を含む本発明に記載の併用療法から恩恵を受ける。
さらなる実施形態では、1日2回投与される2.5mgのリナグリプチンおよび500mgを含有する錠剤を使用するメトホルミン(例えば、最大合計1日用量1000mgまでの塩酸メトホルミン)と併用するリナグリプチン(合計1日用量5mg)下の患者は、eGFRが30mL/分/1.73m2に達するまでこれらの処置を維持できる(これは、リナグリプチン以外の別の主要なDPP−4阻害剤(グリプチン)を使用する患者は当てはまらず、DPP−4阻害剤成分の用量調整が必要となり、リナグリプチンを除いて、処置スキームは変更されることとなる)。
さらなる実施形態では、メトホルミンを受けていない、45と59mL/分/1.73m2の間のeGFRを有する患者(CKDステージ3a)は、メトホルミンの最大用量(例えば、最大合計1日用量2000mgまでの塩酸メトホルミン)まで用量を漸増でき、次いで、好ましくは1日2回投与される2.5mgのリナグリプチンおよび850mgまたは1000mgの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用して、メトホルミン(例えば、最大合計1日用量2000mgまでの塩酸メトホルミン)と併用してリナグリプチン(合計1日用量5mg)の使用を開始することができる。
さらなる実施形態では、メトホルミンを受けていない、30と44mL/分/1.73m2の間のeGFRを有する患者(CKDステージ3b)は、好ましくは1日2回投与される2.5mgのリナグリプチンおよび500mgの塩酸メトホルミンを含有する錠剤を使用して、メトホルミン(例えば、最大合計まで1日用量1000mgの塩酸メトホルミン)と併用してリナグリプチン(合計1日用量5mg)を使用して、処置を開始することができる。
DPP−4阻害剤(特にリナグリプチン)およびメトホルミン(例えば2.5mgリナグリプチン/500mg塩酸メトホルミンBID)を使用する本発明に記載の併用療法は、メトホルミン単独よりも、(慢性)腎障害の患者、例えば軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)または中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の患者にさえ、より有効である。
したがって、(慢性)腎障害(CKD)の患者のための、本発明に記載の併用療法の特定の実施形態は、2.5mgリナグリプチン/500mg塩酸メトホルミンBIDに関する。
本発明に記載の併用療法のより特定の実施形態は、eGFRレベル30〜44を有するなど、中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の(慢性)腎障害の患者に1日2回投与される2.5mgリナグリプチン/500mg塩酸メトホルミンに関する。
i)心血管(CV)死(致死性脳卒中、致死性心筋梗塞、および突然死を含む)、非致死性脳卒中、および非致死性心筋梗塞(MI)(無症候性MIは除外される)から選択され、もしくは不安定狭心症のための入院から選択されてもよい心血管疾患もしくは脳血管疾患、合併症、もしくはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減するおよび/もしくはその発生を遅延する;ならびに/または、
ii)腎性死、末期腎疾患、および推算糸球体濾過量の低下(例えば、eGFRがベースラインから≧50%)から選択される腎性細小血管障害、合併症、もしくはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延するおよび/またはその発生を遅延する。
i)腎性死、末期腎疾患、および推算糸球体濾過量の低下(例えば、eGFRがベースラインから≧50%)から選択される腎性細小血管障害、合併症、またはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延するおよび/またはその発生を遅延する。
さらなる例では、DPP−4阻害剤(特にリナグリプチン)およびメトホルミン(1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい)を使用する本発明に記載の併用療法は、
i)(加速した)認知衰退または認知障害または痴呆を減少する、防止する、それから保護する、それを(例えば発生もしくは進行を)遅延するおよび/またはそのリスクを低減する。
i)糖尿病性腎症を処置する、減少する、防止する、それから保護する、それを(例えば発生もしくは進行を)遅延するおよび/またはそのリスクを低減する。
さらなる例では、DPP−4阻害剤(特にリナグリプチン)およびメトホルミン(1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい)を使用する本発明に記載の併用療法は、
i)アルブミン尿(例えば微量もしくは顕性アルブミン尿)を処置する、減少する、防止する、それから保護する、それを(例えば発生もしくは進行を)遅延するおよび/またはそのリスクを低減する。
さらなる例では、DPP−4阻害剤(特にリナグリプチン)およびメトホルミン(1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい)を使用する本発明に記載の併用療法は、
i)腎障害を処置する、減少する、防止する、それから保護する、それを(例えば発生もしくは進行を)遅延するおよび/またはそのリスクを低減する。
本明細書に記載の(慢性)腎障害(CKD)の患者の別の実施形態は、微量または顕性アルブミン尿(例えば、尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)30〜3000mg/gクレアチニン)を伴わない本明細書に記載の腎機能障害を有する2型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の(慢性)腎障害(CKD)の患者の別の下位概念の実施形態は、顕性アルブミン尿(例えば、尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)>200mg/gまたは>300mg/gクレアチニン)を伴う軽度から中程度のステージ(CKD3a)の腎機能障害を有する2型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の(慢性)腎障害(CKD)の患者のさらなる実施形態は、例えば微量アルブミン尿(例えば、30〜200または30〜300mg/gクレアチニン)および/または初期の腎機能障害(eGFR、および/または初期のCKDステージ)などの、頻繁な腎細小血管性合併症の初期ステージの2型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の(慢性)腎障害(CKD)の患者のさらなる実施形態は、腎機能障害を伴っても伴わなくてもよい、微量または顕性アルブミン尿を有する2型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の(慢性)腎障害(CKD)の患者のさらなる実施形態は、腎機能障害を伴う、微量アルブミン尿を有する2型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の(慢性)腎障害(CKD)の患者のさらなる実施形態は、腎機能障害を伴う、顕性アルブミン尿を有する2型糖尿病患者に関する。
本明細書に記載の(慢性)腎障害(CKD)の患者のさらなる実施形態は、微量もしくは顕性アルブミン尿を伴うまたは伴わず、および大血管疾患(例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、脳卒中、頸動脈疾患、または末梢動脈疾患)の既往がある本明細書に示すような腎機能障害を有する2型糖尿病患者に関する。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の患者は、1つまたは複数の他の(従来の)抗糖尿病薬および/またはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)との併用に加えて、または追加して、DPP−4阻害剤(特にリナグリプチン)およびメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)によって処置される。
例えば、血管リスクが高いそのような患者は、
アルブミン尿(例えば、微量または顕性アルブミン尿)
と
大血管(例えば、心または脳血管)疾患(例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、(虚血性もしくは出血性)脳卒中、頸動脈疾患、および/または末梢動脈疾患)の既往
の両方
ならびに/あるいは
顕性アルブミン尿を伴う(軽度もしくは中程度の)腎障害(例えば、CKDステージ1、2(軽度)もしくは3a(軽度〜中程度)など、CKDステージ1、2、もしくは3、好ましくはeGFR≧45〜75mL/分/1.73m2)
または
任意のアルブミン尿を伴うもしくは伴わない(例えば、微量もしくは顕性アルブミン尿を伴うもしくは伴わない)(中程度[もしくは高度])腎障害(例えば、CKDステージ3b(中程度〜高度)[もしくは4(高度)、好ましくはeGFR15〜45mL/分/1.73m2]のCKDステージ3[もしくは4])
のいずれか
を有し得る。
アルブミン尿(例えば、尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)≧30mg/gクレアチニンまたは≧30mg/l(1リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン)または≧30μg/分(1分当たりのマイクログラムアルブミン)または≧30mg/24h(24時間当たりのミリグラムアルブミン)および例えばa)からf):
a)心筋梗塞の既往
b)進展期冠動脈疾患
c)高リスク一枝冠動脈疾患
d)虚血性または出血性脳卒中の既往
e)頸動脈疾患の存在
f)末梢動脈疾患の存在
の1つまたは複数として定義される大血管疾患の既往を伴い、
ならびに/あるいは
例えば
・任意の尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)とeGFR[15もしくは]30〜45mL/分/1.73m2を伴う腎機能障害(例えば、MDRD式によって定義される)、および/または
・尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)>200mg/gクレアチニンもしくは>200mg/l(1リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン)もしくは>200μg/分(1分当たりのマイクログラムアルブミン)もしくは>200mg/24h(24時間当たりのミリグラムアルブミン)とeGFR≧45〜75mL/分/1.73m2を伴う腎機能障害(例えば、MDRD式によって定義される)
によって定義されるように腎機能障害(例えば、CV共存症を伴うまたは伴わない)を伴い得る。
例えば、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、グリニド、アルファ−グリコシダーゼ遮断薬、GLP−1もしくはGLP−1類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体、および/またはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)から選択される1つの従来の抗高血糖薬と併用してもよい、
例えば本明細書に記載のいずれかなど、1つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、
例えば(慢性)腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者において、
特に、例えばステージ3までのおよび/または推算糸球体濾過量(eGFR;mL/分/1.73m2)レベルが45の低さまでの、もしくはさらに30の低さまでの慢性腎臓病(CKD)を有する患者において、例えば中程度のステージ(CKDステージ3、eGFR30〜60)、特にeGFRレベル45〜59を有するなど軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)、またはeGFRレベル30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の(慢性)腎障害の患者において、
例えば、第1ライン療法として、すなわち抗高血糖薬によって以前に処置されていない2型糖尿病患者(薬物未投与の患者)において、
あるいは第2または第3ライン療法として、すなわちメトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、GLP−1もしくはGLP−1類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体から選択される1つまたは2つの従来の抗高血糖薬による療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者においてのいずれかで、
例えば、血糖コントロールの改善のため、ならびに/または代謝性疾患、特に2型糖尿病および/もしくはそれに関連する状態(例えば糖尿病性合併症、例えば糖尿病性慢性腎臓病、糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、糖尿病性網膜症、および/または糖尿病性神経障害および/または大血管性合併症など)の処置および/もしくは防止(その進行の減速および/または発症の遅延を含む)における使用のためなど、
それぞれ本明細書に定義した特定のDPP−4阻害剤(特にリナグリプチン)およびメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)含む、から本質的になる、またはから作製される、
ならびに、本明細書に記載の医学的用途のため、1つまたは複数の薬学的に許容される助剤(例えば、賦形剤、安定剤、担体等を含む)を含んでよい、から本質的になってよい、またはから作製されてよい、固定のもしくは自由な組合せまたは医薬組成物にも関する。
例えば、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、グリニド、アルファ−グリコシダーゼ遮断薬、GLP−1もしくはGLP−1類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体、および/またはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)から選択されるなど、1つまたは複数の他の抗糖尿病薬と併用してもよい、
1つまたは複数の他の活性物質と併用してもよい、
例えば(慢性)腎疾患、腎機能不全、または腎障害の患者において、
特に、例えばステージ3までのおよび/または推算糸球体濾過量(eGFR;mL/分/1.73m2)レベルが45の低さまでの、もしくはさらに30の低さまでの慢性腎臓病(CKD)を有する患者において、例えば中程度のステージ(CKDステージ3、eGFR30〜60)、特にeGFRレベル45〜59を有する軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)、またはeGFRレベル30〜44を有する中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の(慢性)腎障害の患者において、
例えば、第1ライン療法として、すなわち抗高血糖薬によって以前に処置されていない2型糖尿病患者(薬物未投与の患者)において、
あるいは第2または第3ライン療法として、すなわちメトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、GLP−1もしくはGLP−1類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体から選択される1つまたは2つの従来の抗高血糖薬による療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者においてのいずれかで、
代謝性疾患、特に2型糖尿病および/またはそれに関連する状態(例えば糖尿病性合併症)の処置および/または防止(その進行の減速および/または発症の遅延を含む)における使用のための、DPP−4阻害剤(特にリナグリプチン)、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)を含む、またはから本質的になる、および1つまたは複数の薬学的に許容される助剤を含んでよい、またはから本質的になってよい、固定のもしくは自由な組合せまたは医薬組成物にも関する。
− 代謝障害または疾患、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖障害(IFG)、高血糖、食後高血糖、吸収後高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高非エステル型脂肪酸血症、食後脂質異常症(例えば、食後高トリグリセリド血症)、高血圧、アテローム性動脈硬化、内皮機能不全、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、および/または代謝性症候群の防止、その進行の減速、その発症の遅延、またはその処置;
− 血糖コントロールの改善および/または維持ならびに/あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコースおよび/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減、あるいは処置にも関わらず生じた血糖コントロールの悪化もしくは低下、インスリン療法の必要性またはHbA1c上昇の防止、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、またはその処置;
− 前糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群から2型糖尿病への進行の防止、減速、その発症の遅延、または好転;
− 糖尿病の合併症、例えば細小血管性および大血管疾患、例えば腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、神経障害、学習もしくは記憶もしくは認知障害もしくは衰退、神経変性もしくは認知障害(例えば痴呆)、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能不全、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、および/または脳卒中等の防止、そのリスクの低減、その進行の減速、その発症の遅延、またはその処置;
− 体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の低減または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の増加の防止または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の低減の促進;
− 膵臓ベータ細胞の編成および/もしくは膵臓ベータ細胞の機能性低下の防止、減速、その発症の遅延、もしくはその処置ならびに/または膵臓ベータ細胞の機能性の改善、保存および/もしくは回復ならびに/または膵臓のインスリン分泌の機能性の刺激および/もしくは回復もしくは保護;
− 脂肪肝を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および/または肝線維症の防止、減速、その発症の遅延、またはその処置(例えば脂肪肝、(肝)炎症および/または肝臓脂肪の異常蓄積の防止、その進行の減速、その発症の遅延、減弱、その処置または好転);
− 従来の抗糖尿病薬単剤または併用療法に失敗した2型糖尿病の防止、その進行の減速、その発症の遅延、またはその処置;
− 十分な治療効果のために必要な従来の抗糖尿病薬物治療(例えばスルホニルウレアまたはインスリン)の用量低減の達成;
− 従来の抗糖尿病薬物治療と関連する有害事象(例えばインスリンまたはスルホニルウレア薬物治療と関連する、例えば低血糖または体重増加)のリスクの低減;ならびに/あるいは
− インスリン感受性の維持および/もしくは改善ならびに/または抗インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性の処置もしくは予防;
の少なくとも1つにおける使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数の他の活性剤と併用してもよい、特定のDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチン)に関する。
本発明によるそのような療法は(例えば、上記または下記にさらに詳細に記載のように)、本明細書により詳細に記載したように(処置の期間)、長い期間に渡るそのような特定のDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチン、1つまたは複数の他の活性剤と併用してもよい)による処置を含み得る。
糖尿病の処置のモニタリングにおいて、ヘモグロビンB鎖の非酵素的糖化の産物、HbA1c値は非常に重要である。その形成は本質的に血糖値および赤血球の寿命によるため、「血糖記憶」という意味でHbA1cは先行する4〜12週間の平均血糖値を反映する。より集中的な糖尿病処置によって長期に渡ってHbA1cレベルがよくコントロールされている(すなわちサンプル中に<6.5%の総ヘモグロビン)糖尿病患者は、糖尿病性細小血管症からかなりよく保護されている。糖尿病に利用可能な処置は、1.0〜1.5%程度のHbA1cレベルの平均的改善を糖尿病患者に与えることができる。このHbA1cレベルの低減は、<7.0%、好ましくは<6.5%、さらに好ましくは<6%のHbA1cという所望の標的範囲にするためには全ての糖尿病患者に十分ではない。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の患者は、糖尿病(例えば、1型もしくは2型糖尿病またはLADA、特に2型糖尿病)を有する対象である。
特に、本発明の範囲内の対象はヒト、例えばヒト子供、ヒト青年、または特にヒト成人であってよい。
さらに特に、本発明の範囲内の対象は、ヒト2型糖尿病患者である。
さらなる特定の実施形態では、本発明の範囲内の対象は、初期CKDステージ、または特に進展期CKDステージの(ヒト)2型糖尿病患者である。
本発明の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP−4阻害剤は、1−[(4−メチル−キナゾリン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−(3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル)−キサンチン、特にその遊離塩基(リナグリプチンまたはBI 1356としても公知である)である。
DPP−4は、T細胞活性化および免疫調節で役割を果たすT細胞抗原であるCD26と類似している。さらに、DPP−4のいくつかの基質(インクレチンの他に)は、心腎作用の能力を有し得る。
さらに、選択的DPP−4阻害剤であるリナグリプチンは、本発明の目的にふさわしく、特定の抗酸化および/または抗炎症特性を有する。
リナグリプチンはさらに、腎臓の糸球体および近位細管細胞の血管内皮および有足細胞の完全性ならびに内皮機能に直接的な影響を有し、リナグリプチンは、腎臓を含む、比較的高い組織分布を有する。
さらに、ヒトの腎臓由来の試料は、タンパク尿ヒト疾患(例えば、糖尿病性腎症またはネフローゼ症候群)が、糸球体DPP−4の上方制御によって特徴付けられるようであることを示す。
さらに、リナグリプチンは、好ましくは微量または顕性アルブミン尿(例えば30〜3000mg/gクレアチニン)を伴う2型糖尿病患者において、好ましくは糖尿病性腎症の現在の標準的な処置に加えて(例えば、ACE阻害剤またはARB)、抗糖尿病および抗アルブミン尿効果/有用性によって、即時目的にさらに適し得る。
さらに、DPP−4阻害剤であるリナグリプチンは、腎臓の線維症など、抗線維症効果を発揮し得る。
本発明の範囲内では、本発明による組合せまたは併用は、活性成分の同時、遂次、または別々の投与を想定し得ることが理解される。
この文脈において、本発明の意味の範囲内の「組合せ」または「併用」は、限定はされないが、固定および非固定(例えば自由)形態(キット、または他の投与、適用もしくは投与剤形を含む)および使用、例えば成分の同時、逐次、または別々の使用を含み得る。
本発明の併用療法では、治療成分を別々に投与し得る(治療成分を別々に製剤化することを意味する)または一緒に製剤化し得る(治療成分を同一製剤に製剤化することを意味する)。したがって、本発明の組合せの一要素の投与は、組合せの他の要素の投与前に、投与と時を同じくして、または投与後に行ってもよい。
特に指定のない限り、併用療法は第1ライン、第2ラインもしくは第3ライン療法、または初期もしくは追加併用療法または補充療法を意味する。
特に指定のない限り、単剤療法は第1ライン療法(例えば、食事および運動のみによる血糖コントロールが不十分な患者、例えば薬物未投与の患者、典型的には診断後すぐの患者および/または抗糖尿病薬によって以前に処置されていない患者、および/またはメトホルミン療法が適していない患者、例えば腎障害によりメトホルミン療法が禁忌の患者、または例えば不耐性により不適切な患者の療法)を指し得る。
特に指定のない限り、追加併用療法は、第2ラインまたは第3ライン療法(例えば、1つまたは2つの従来の抗糖尿病薬による(食事および運動プラス)療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者、典型的には、1つまたは2つの抗糖尿病薬により前処置された患者、例えばそのような既存の抗糖尿病背景薬により前処置された患者の療法)を指し得る。
本発明によるDPP−4阻害剤は、好ましくは経口投与される。
一実施形態では、本明細書に記載のようにDPP−4阻害剤(特にリナグリプチン)およびメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)の医薬組成物または固定用量の組合せは、限定はされないが、即時放出メトホルミンおよびDPP−4阻害剤(好ましくは即時放出成分として)を含むそのような組成物を含む。そのような組成物と関連して、例えばその開示が本明細書に組み込まれる国際公開第2009/121945号をさらに参照する。国際公開第2009/121945号の実施例の節により詳細に記載されるその錠剤形態を特に参照し、ここでは単層錠剤が好ましい。
本明細書に記載の医薬組成物のための薬学的に許容される助剤は、安定剤、例えば、アルギニン、特にL−アルギニンを含み得る。
本明細書に記載の薬学的に許容される助剤または賦形剤は、L−アルギニンに加えて他の助剤、例えば1つまたは複数の充填剤、1つまたは複数の希釈剤、1つまたは複数の結合剤、1つまたは複数の潤滑剤、1つまたは複数の放出剤、1つまたは複数の崩壊剤、1つまたは複数の分解剤、1つまたは複数のフロー剤、1つまたは複数のコーティング剤、1つまたは複数の可塑剤、1つまたは複数の顔料等を含んでもよい。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、リナグリプチン(例を挙げると、例えば1日2回投与のために2.5mgの量で、または例えば1日1回投与のために5mgの量で)およびメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態;例えば、500、750、850、または1000mgの量;例えば、即時放出製剤または延長放出製剤)、L−アルギニン(特に安定剤として)を含み、ならびに1つまたは複数の他の助剤を含んでもよい。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、例えば単層、二重層、または三重層の錠剤、コートしたコア錠剤、フィルムコート錠剤等を含む。
リナグリプチン/メトホルミンIR(即時放出)の二剤固定用量組合せ(錠剤)の典型的な有効成分含量は、2.5/500mg、2.5/850mg、および2.5/1000mg(リナグリプチン/塩酸メトホルミン)であり、1日2回投与され得る。
さらなる実施形態では、本発明による腎障害患者における使用のため、特にeGFRレベル45〜59を有するなど軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)またはeGFRレベル30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の(慢性)腎障害の患者における使用のため、リナグリプチン/メトホルミンXR(延長放出)の特定の有効成分含量は、5/1000mg(リナグリプチン/塩酸メトホルミン)であり、1日1回投与される。
メトホルミンは通常、約100mg〜500mgもしくは200mg〜850mgの種々の投与計画(1日1〜3回)を使用して、1日当たり約500mg〜2000mg、2500mgもしくは3000mgまで、または1日1回もしくは2回約300mg〜1000mgの異なる用量で与えられ、あるいは1日1回もしくは2回約100mg〜1000mg、もしくは好ましくは500mg〜1000mgの用量または1日1回約500mg〜2000mgの用量で遅延放出メトホルミンが与えられる。特定の有効成分含量は、250、500、625、750、850および1000mgの塩酸メトホルミンであり得る。
ロシグリタゾンは通常1日1回(または2回に分割して)4〜8mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は2、4および8mgである)。
グリメピリドは通常1日1回1〜2から4mg(8mgまで)の用量で与えられる(典型的な有効成分含量は1、2および4mgである)。
グリピジド/メトホルミンの二剤併用は、通常1日2回2.5/250〜10/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は2.5/250、2.5/500および5/500mgである)。
グリメピリド/メトホルミンの二剤併用は、通常1日2回1/250〜4/1000mgの用量で与えられる。
ロシグリタゾン/グリメピリドの二剤併用は、通常1日1回もしくは2回4/1から1日2回4/2mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は4/1、4/2、4/4、8/2および8/4mgである)。
ピオグリタゾン/グリメピリドの二剤併用は、通常1日1回30/2から30/4mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は30/4および45/4mgである)。
ロシグリタゾン/メトホルミンの二剤併用は、通常1日2回1/500から4/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は1/500、2/500、4/500、2/1000および4/1000mgである)。
ピオグリタゾン/メトホルミンの二剤併用は、通常1日1回もしくは2回15/500から1日3回15/850mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は15/500および15/850mgである)。
アトルバスタチンの投与量は通常1日1回1mg〜40mgまたは10mg〜80mgである。
血圧を下げる組合せ相手の例はベータ遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロール;利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリドおよびトリアムテレン;カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼム;ACE阻害剤、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナザプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル;ならびにアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンである。
テルミサルタンの投与量は通常1日当たり20mg〜320mgまたは40mg〜160mgである。
インクレチン:
グルカゴン様ペプチド(GLP)−1
グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)
向神経活性:
サブスタンスP
ニューロペプチドY(NPY)
ペプチドYY
エネルギー恒常性:
GLP−2
プロラクチン
脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)
他のホルモン:
PACAP27
ヒト絨毛性ゴナドトロピンアルファ鎖
成長ホルモン放出因子(GHRF)
黄体ホルモンアルファ鎖
インスリン様成長因子(IGF−1)
CCL8/エオタキシン
CCL22/マクロファージ由来ケモカイン
CXCL9/インターフェロンガンマ誘導モノカイン
ケモカイン:
CXCL10/インターフェロンガンマ誘導タンパク質−10
CXCL11/インターフェロン誘導性T細胞走化性因子
CCL3L1/マクロファージ炎症性タンパク質1アルファイソ型
LD78ベータ
CXCL12/ストローマ細胞由来因子1アルファおよびベータ
その他:
エンケファリン、ガストリン放出ペプチド、バソスタチン−1、ペプチドヒスチジン、メチオニン、サイロトロピンアルファ
さらにまたは加えて、本発明の特定のDPP−4阻害剤は、心血管疾患またはイベント(大心血管イベント)の処置または防止に適応となる1つまたは複数の活性物質と併用して使用され得る。
よりさらに、加えてもよい、本発明の特定のDPP−4阻害剤は、心不全の処置のための1つまたは複数の薬剤と併用して使用され得る(例えば、国際公開第2007/128761号に記載のもの)。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。当業者には本開示から本明細書に記載のものに加えて本発明の種々の変更形態が明らかになり得る。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に入るように意図される。
本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は下記実施例から明らかになり得る。下記実施例は、本発明の原理をそれに限定することなく例として説明するのに役立つ。
本明細書に引用した全ての特許出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
アルブミン尿を有する2型糖尿病患者の処置:
多施設、二重盲検、プラセボ対照臨床試験により、2型糖尿病、アルブミン尿、および推算GFR≧30ml/分/1.73m2(腎機能障害を伴うまたは伴わない)の患者におけるリナグリプチンの血糖および腎臓への作用を調べる。
あるいは、アルファ2−HS−糖タンパク質、アルファ−1−抗トリプシン、および酸−1−糖タンパク質から構成される尿中バイオマーカーパネルのプロファイルから作成されるように、糖尿病性腎臓病の病期分類のための採点システム(糖尿病性腎症スコア)によって腎臓への作用を評価し得る。
心血管および腎臓細小血管リスクが高い2型糖尿病患者の処置:
2型糖尿病患者(例えば血管リスクが高く、糖尿病性腎臓病の進展期ステージ)の関連集団におけるメトホルミンと併用するリナグリプチンによる処置の、心血管および腎臓(細小血管)の安全性、罹患率、および/または死亡率への長期的影響ならびに関連有効性評価基準(例えば、HbA1c、空腹時血漿グルコース、処置持続可能性)は以下のように調査し得る。
ならびに/または
例えば、以下に示した状態IIによって定義される、腎機能障害によって例えば定義される、血糖コントロールが不十分であり(連続7日間以上、例えばHbA1c6.5〜10%を有する場合、GLP−1受容体アゴニスト、DPP−4阻害剤またはSGLT−2阻害剤による処置を除いて、メトホルミンを含む任意の抗糖尿病背景薬未投与または先処置された)、および心血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者;
状態I:
アルブミン尿(例えば、尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)≧30mg/gクレアチニンまたは≧30mg/l(1リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン)または≧30μg/分(1分当たりのマイクログラムアルブミン)または≧30mg/24時間(24時間当たりのミリグラムアルブミン)ならびに
例えばa)からf)の1つまたは複数として定義される大血管疾患の既往:
a)心筋梗塞の既往(例えば>2カ月)、
b)例えば以下のいずれか1つによって定義される進展期冠動脈疾患:
・冠動脈造影またはCT血管造影により、2またはそれ以上の主要冠動脈(例えば、LAD(左前下行枝)、CX(回旋枝)、またはRCA(右冠動脈))の内腔径が≧50%狭窄、
・内腔径が≧50%狭窄した左冠動脈主幹部、
・≧2の主要冠動脈の事前の経皮的または外科的血行再建(例えば≧2カ月)、
・事前の経皮的または外科的血行再建の組合せ、例えば1つの主要な冠動脈(例えば≧2カ月)および少なくとも1つの追加の主要冠動脈の冠動脈造影またはCT血管造影により内腔径の≧50%狭窄、
c)例えば1つの主要冠動脈の内腔径の≧50%狭窄の存在(例えば血行再建されていない患者における冠動脈造影またはCT血管造影による)および以下のうちの少なくとも1つによって定義される高リスク一枝冠動脈疾患:
・非侵襲性負荷試験陽性、例えば以下のいずれかによって確認される:
− 左脚ブロック、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、再分極異常を伴う左室肥大、またはST−T異常の場合のペース調整心室リズム、心房細動のない患者におけるECG運動負荷試験陽性、
− 誘発性局所収縮期壁運動異常を示す負荷心エコー陽性、
− 負荷誘発性可逆灌流異常を示す核心筋血流像負荷試験陽性、
− 不安定な狭心症の診断書を持つ病院から退院した患者(例えば≧2〜12カ月)、
d)虚血性または出血性脳卒中の既往(例えば>3カ月)、
e)例えば以下のいずれかによって確認される頸動脈疾患の存在(例えば、症候性またはそうではない):
− 内腔が≧50%狭窄していると推測される少なくとも1つの病変を有する画像処理技術、
− 事前の経皮的または外科的血行再建、
f)例えば以下のいずれかによって確認される末梢動脈疾患の存在:
− 肢血管形成、ステント留置術、またはバイパス手術の既往、
− 不十分な大循環性による肢または足切断の既往、
− 少なくとも1つの肢で内腔径が≧50%狭窄した末梢動脈狭窄の血管造影の証拠(例えば、末梢動脈の定義:総腸骨動脈、内腸骨動脈、外腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈)、
例えば、
・任意の尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)で推算糸球体濾過量(eGFR)15〜45mL/分/1.73m2の腎機能障害(例えばMDRD式によって定義される)、
および/または
・尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)>200mg/gクレアチニンもしくは>200mg/l(1リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン)もしくは>200μg/分(1分当たりのマイクログラムアルブミン)もしくは200mg/24時間(24時間当たりのミリグラムアルブミン)で推算糸球体濾過量(eGFR)45〜75mL/分/1.73m2の腎機能障害(例えばMDRD式によって定義される);
によって定義される、腎機能障害(例えばCV併存疾患を伴うまたは伴わない)は、メトホルミン(1つまたは複数のさらなる活性物質、例えば本明細書に記載のものと併用してもよい)と併用するリナグリプチン(好ましくは1日当たり5mg、経口投与)によって長期間に渡り処置され(例えば、4〜5年、または好ましくは少なくとも48カ月)、プラセボによって処置された患者と比較する(標準治療に加えて追加療法として)。
腎細小血管イベントの最初の発生にかかる(より長い)時間、例えば複合腎臓エンドポイントの任意の以下の成分の最初の発生にかかる時間;腎性死、持続性末期腎疾患、および50%またはそれ以上のeGFRの持続的低下におけるプラセボと比較して劣っていないこと、または優位であることに見出される。
追加の治療成功(プラセボと比較して)は、HbA1cおよび/またはFPGのベースラインからの大きな変化に見出される。
さらなる追加の治療成功は、血糖コントロールを維持する試験処置において、試験終了時に多くの割合の患者で見出される(例えば、HbA1c≦7%)。
さらなる追加の治療成功は、インスリンで開始するもしくはインスリンによって処置する試験処置において少ない割合の患者で、または使用した低用量のインスリン投与で見出される。
さらなる追加の治療成功は、試験終了時の体重のベースラインからの少ない変化、または体重増加が≦2%の多くの割合の患者、または体重増加が≧2%の少ない割合の患者で見出される。
eGFRおよびアルブミン尿カテゴリーによる試験集団のCKDの予後:
高リスク:
UACR(mg/g)>300およびeGFR(ml/分/1.73m2)>60、または
UACR(mg/g)30〜299およびeGFR(ml/分/1.73m2)45〜59、または
UACR(mg/g)<30およびeGFR(ml/分/1.73m2)30〜44;
非常に高リスク:
UACR(mg/g)>300およびeGFR(ml/分/1.73m2)45〜59もしくは30〜44もしくは<30、または
UACR(mg/g)30〜299およびeGFR(ml/分/1.73m2)30〜44もしくは<30、または
UACR(mg/g)<30およびeGFR(ml/分/1.73m2)<30。
Claims (24)
- 例えばステージ3までのおよび/または推算糸球体濾過量(eGFR;mL/分/1.73m2)レベルが45の低さまでの、もしくは30の低さまでの慢性腎臓病(CKD)を有する患者(好ましくは2型糖尿病患者)、例えばeGFR30〜60mL/分/1.73m2を有する患者(CKDステージ3)、
特に
eGFR45〜59を有するなど軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)の患者、または
eGFR30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の患者
における使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - 例えばステージ3までのおよび/または推算糸球体濾過量(eGFR;mL/分/1.73m2)レベルが45の低さまでの、もしくは30の低さまでの慢性腎臓病(CKD)を有する患者(好ましくは2型糖尿病患者)、例えばeGFR30〜60mL/分/1.73m2を有する患者(CKDステージ3)、
特に
eGFR45〜59を有するなど軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)の患者、または
eGFR30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の患者
において、代謝性疾患、特に2型糖尿病および/またはそれに関連する状態(例えば、糖尿病性合併症、特に慢性腎臓病、または糖尿病性腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎障害、網膜症、神経障害、または心血管もしくは脳血管イベントなどの大血管性合併症)の処置および/または防止(その進行の減速もしくは発症の遅延を含む)における使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - i)2型糖尿病を処置する;
ii)慢性腎臓病(糖尿病性腎症)を処置するまたはその進行を減速する;
iii)アルブミン尿(微量または顕性アルブミン尿)を処置する、防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延する、および/またはその発生を遅延する;
iv)心血管(CV)死(致死性脳卒中、致死性心筋梗塞、および突然死を含む)、非致死性脳卒中、および非致死性心筋梗塞(MI)から選択され、または不安定狭心症のための入院から選択されてもよい心血管もしくは脳血管合併症、またはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減するおよび/またはその発生を遅延する;
v)腎性死、末期腎疾患、および推算糸球体濾過量の低下(例えばeGFRがベースラインから≧50%または≧40%)から選択される腎性細小血管合併症またはイベントを防止する、それから保護する、そのリスクを低減する、その進行を遅延するおよび/またはその発生を遅延する;ならびに/あるいは、
vi)認知衰退または認知障害または痴呆を減少する、防止する、それから保護する、それを(例えば発生もしくは進行を)遅延するおよび/またはそのリスクを低減する;
の1つまたは複数によって特徴付けられる、請求項1または2に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - リナグリプチンおよびメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)が、例えば単一経口剤形(例えば錠剤)の形態で、単一の医薬組成物で投与される、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 好ましくは1日2回経口投与のため、有効成分含量2.5mg、;または
好ましくは1日1回経口投与のため、有効成分含量5mg
で組成物中に存在する、請求項4に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)が、
好ましくは1日2回経口投与のため、好ましくは即時放出メトホルミンの形態で、有効成分含量500mg、850mg、もしくは1000mg;
または好ましくは1日1回経口投与のため、好ましくは持続放出メトホルミンの形態で、有効成分含量500mg、750mg、1000mg、1500mgもしくは2000mg
で組成物中に存在する、請求項4または5に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - 医薬組成物が、例えば組成物の1日2回経口投与のために、2.5mgのリナグリプチンおよび500mg、850mg、または1000mgのメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態、特に即時放出型)を含み、ならびに1つまたは複数の薬学的助剤を含んでもよい、
請求項4に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - 医薬組成物が、例えば1つの錠剤として組成物の1日1回経口投与のために、5mgのリナグリプチンおよび1000mgのメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態、特に持続放出型)を含み、ならびに1つもしくは複数の薬学的助剤を含んでもよい、または
医薬組成物が、例えば2つの錠剤として組成物の1日1回経口投与のために、2.5mgのリナグリプチンおよび750mgもしくは1000mgのメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態、特に持続放出型)を含み、ならびに1つもしくは複数の薬学的助剤を含んでもよい、
請求項4に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - 合計経口1日用量5mg、例えば1日2回2.5mgのリナグリプチンまたは1日1回5mgのリナグリプチンで投与される、請求項1から8のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用してよい、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)が、最大1日用量まで、例えば1日当たり500mg、1000mgもしくは2000mg、または2500mgまでも投与される、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 2型糖尿病患者が抗高血糖薬で以前に処置されていない、請求項1から10のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)(および1つまたは複数のさらなる活性剤もよい)と併用する、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 2型糖尿病患者が、メトホルミンによる以前の単剤療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分である、請求項1から10のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)(および1つまたは複数のさらなる活性剤もよい)と併用する、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 2型糖尿病患者が、メトホルミンおよびスルホニルウレアによる以前の二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分である、請求項1から10のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)およびスルホニルウレア(および1つまたは複数のさらなる活性剤もよい)と併用する、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 2型糖尿病患者が、メトホルミンおよびインスリンによる以前の二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分である、請求項1から10のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)およびインスリン(および1つまたは複数のさらなる活性剤もよい)と併用する、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 患者が、中程度のステージ(CKDステージ3、eGFR30〜60)の(慢性)腎障害を有し;微量または顕性アルブミン尿を伴っても伴わなくてもよく、特に、微量または顕性アルブミン尿を伴う、請求項1から14のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 患者が、eGFRレベル45〜59を有するなど軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)の(慢性)腎障害を有する、請求項1から15のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 患者が、eGFRレベル45〜59を有するなど軽度から中程度のステージ(CKDステージ3a)の(慢性)腎障害を有し、塩酸メトホルミンの最大1日用量が2000mgである、請求項1から15のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 患者が、eGFRレベル30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の(慢性)腎障害を有する、請求項1から15のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 患者が、eGFRレベル30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の(慢性)腎障害を有し、塩酸メトホルミンの最大1日用量が1000mgである、請求項1から15のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 患者が、
アルブミン尿(例えば微量または顕性アルブミン尿)
と
大血管(例えば心血管または脳血管)疾患(例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、(虚血性もしくは出血性)発作、頸動脈疾患、および/または末梢動脈疾患)の既往
の両方、
ならびに/あるいは
顕性アルブミン尿を伴う(軽度もしくは中程度)腎障害(例えば、CKDステージ1、2、もしくは3、例えばCKDステージ1、2(軽度)、もしくは3(軽度〜中程度)、好ましくはeGFR≧45〜75mL/分/1.73m2)
または
任意のアルブミン尿を伴うもしくは伴わない(例えば微量もしくは顕性アルブミン尿を伴うもしくは伴わない)(中程度もしくは高度)腎障害(例えば、CKDステージ3、例えばCKDステージ3b(中程度〜高度)、好ましくはeGFR30〜45mL/分/1.73m2、もしくはCKDステージ4、好ましくはeGFR15〜29mL/分/1.73m2)
のいずれか
を有する、請求項1から19のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - 患者が、
(i)アルブミン尿(微量または顕性)(例えば、尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)≧30mg/gクレアチニンまたは≧30mg/l(1リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン)または≧30μg/分(1分当たりのマイクログラムアルブミン)または≧30mg/24h(24時間当たりのミリグラムアルブミン))および例えばa)からf):
a)心筋梗塞の既往、
b)進展型冠動脈疾患、
c)高リスク一枝冠動脈疾患、
d)虚血性または出血性発作の既往、
e)頸動脈疾患の存在、
f)末梢動脈疾患の存在
の1つまたは複数として定義される大血管疾患の既往、
ならびに/あるいは
(ii)例えば
・eGFR15〜45mL/分/1.73m2もしくは30〜45mL/分/1.73m2と任意の尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)とを伴う腎機能障害、および/または、
・eGFR≧45〜75mL/分/1.73m2と尿中アルブミンクレアチニン比(UACR)>200mg/gクレアチニンもしくは>200mg/l(1リットルの尿当たりのミリグラムアルブミン)もしくは>200μg/分(1分当たりのマイクログラムアルブミン)もしくは>200mg/24h(24時間当たりのミリグラムアルブミン)とを伴う腎機能障害
によって定義される腎機能障害(例えば、CV共存症を伴うまたは伴わない)
を有する、請求項1から20のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。 - 1つまたは複数の他の活性剤が、他の抗糖尿病薬、例えばインスリンもしくはスルホニルウレアおよび/または抗高血圧薬、例えばアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)から選択される、請求項1から21のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 患者が、長期に渡り、例えば、少なくとも1〜6年、2年以上、または3〜7年、例えば3〜4年、3〜5年、3〜6年、4〜5年、4〜6年、5〜6年、または5〜7年、好ましくは少なくとも48カ月、より好ましくは少なくとも3年処置される、請求項1から22のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
- 患者が、eGFRレベル30〜44を有するなど中程度から高度のステージ(CKDステージ3b)の(慢性)腎障害を有し、塩酸メトホルミンの最大1日用量が1000mgであり、
リナグリプチンおよびメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)が、単一の医薬組成物、例えば組成物の1日2回経口投与のために、例えば2.5mgのリナグリプチンおよび500mgのメトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態、特に即時放出型)を含み、ならびに1つまたは複数の薬学的助剤を含んでもよい単一経口剤形(例えば錠剤)の形態で投与される、
請求項1から23のいずれか1項に記載の使用のための、メトホルミン(特に塩酸メトホルミンの形態)と併用する、および1つまたは複数のさらなる活性剤と併用してもよい、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩。
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