RS52142B - 8-[3-amino-piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija - Google Patents

8-[3-amino-piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija

Info

Publication number
RS52142B
RS52142B YU20050137A YUP13705A RS52142B RS 52142 B RS52142 B RS 52142B YU 20050137 A YU20050137 A YU 20050137A YU P13705 A YUP13705 A YU P13705A RS 52142 B RS52142 B RS 52142B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
xanthine
piperidin
mass spectrum
tert
Prior art date
Application number
YU20050137A
Other languages
English (en)
Inventor
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Mohammad Tadayyon
Michael Mark
Roland Maier
Ralf Richard Hermann Lotz
Frank Himmelsbach
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31947613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS52142(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10238243A external-priority patent/DE10238243A1/de
Priority claimed from DE10312353A external-priority patent/DE10312353A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Publication of RS20050137A publication Critical patent/RS20050137A/sr
Publication of RS52142B publication Critical patent/RS52142B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Jedinjenja opšte formulepri čemuR1 označava 4-metoksi-1-naftilmetil grupu, 2-hinolinilmetil, 4-hinolinilmetil ili 6-hinolinilmetil grupu, 1-izohinolinilmetil, 3-metil-1-izohinolinilmetil, 4-metil-1-izohinolinilmetil ili 3-izohinolinilmetil grupu ili2-hinazolinilmetil, 4-metil-2-hinazolinilmetil ili 4-hinazolinilmetil grupu,R2 označava metil grupu iR3 označava 2-buten-1-il ili 2-butin-1-il grupu,njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi nove supstituisane ksantine opšte formule
na njihove tautomere, stereoizomere, smeše, njihove prolekove i njihove soli, a posebno na njihove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama koje imaju vredna farmakološka svojstva, a posebno inhibirajući efekat na aktivnost enzima dipeptidilpeptidaze - IV (DPP - IV), na njihovo dobijanje, njihovu primenu za prevenciju ili lečenje bolesti i stanja povezanih sa povećanom aktivnošću DPP - IV ili sposobnost da ih spreče ili ublaže smanjivanjem aktivnosti DPP - IV, a posebno dijabetes melitusa tipa I ili tipa II, na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje opšte formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i postupke za njegovo pripremanje.
U gornjoj formuli I
R<1>označava 4-metoksi-l-naftilmetil grupu,
2-hinolinilmetil, 4-hinolinilmetil ili 6-hinolinilmetil grupu,
1- izohinolinilmetil, 3-metil-l-izohinoHnilmetil, 4-metil-l-izohinolinilmetil ili 3-izohinolinilmetil grupu ili
2- hinazolinilmetil, 4-metil-2-hinazolinilmetil ili 4-hinazolinilmetil grupu,
R<2>označava metil grupu i
R<3>označava 2 - buten -1 - il ili 2-butin-l-il grupu,
njihove tautomere, enantiomere, diastereomere, njihove smeše i njihove soli.
Posebno su poželjna sledeća jedinjenja opšte formule I:
(1) l-[(hinazolin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-l-il)-8- ((R)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, (2) l-[(3-meit>isohinolin441)meitl]-3-m^
ksantin,
(3) l-[(3-meitHsohinolin441)metil]-3-m^
ksantin,
(4) l-[(4-meitHsohinolin441)meulj-3-m^
ksantin,
(5) l-[(4-metil-isohinolin-l-il)metil]-3-meul-7-(2-buun441)-8-((R)-3-aminopiperidin-l-il)-ksantin, (6) l-[(4-metoksi-naftalin441)mem]-3-mem-7^2-butin441)-8-((S)-3-aminopiperidin4
ksantin,
(7) l-[(4-metoksi-naftaun441)metil]-^
ksantin,
(8) l-[(4-metil4iinazolin-241)meh^
ksantin,
kao i tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
Prema pronalasku jedinjenja opšte formule I se dobijaju postupcima koji su poznati kao takvi, na primer sledećim postupcima:
a) reakcijom jedinjenja opšte formule
pri čemu
R<1>do R<3>su definisani onako kao što je napred navedeno i
Z<1>označava odvojivu grupu, kao što je atom halogena, supstituisana hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil ili sulfoniloksi grupa, kao što je atom hlora ili broma, metansulfonil ili metansulfoniloksi grupa, njegovih enantiomera ili njegovih soli sa 3 - aminopiperidinom.
Podesno je da se reakcija izvršava u rastvaraču kao što je izopropanol, butanol, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etilenglikol monometiletar, etilenglikol dietiletar ili sulfolan, eventualno u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, npr. natrijum karbonata, kalijum karbonata ili kalij um hidroksida, tercijarne organske baze, npr. trietilamina, ili u prisustvu N - etil - diizopropilamina (Hinigove baze), pri čemu ove organske baze mogu istovremeno da služe i kao rastvarač, i eventualno u prisustvu pospešivača reakcije, kao što je halid alkalnih metala ili katalizator baziran na paladijumu, na temperaturama između - 20 i 180°C, ali prvenstveno na temperaturama između -10 i 120°C. Međutim reakcija se takođe može izvršiti bez rastvarača ili sa viškom 3 - aminopiperidina.
b) odvajanje zaštitne grupe sa jedinjenja opšte formule
pri čemu su R<1>, R<2>i R<3>definisani onako kao što je napred navedeno.
Terc. butiloksikarbonil grupa se prvenstveno odvaja tretiranjem kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina ili tretiranjem bromotrimetilsilanom ili jodotrimetilsilanom, eventualno korišćenjem rastvarača, kao što je metilen hlorid, etil acetat, dioksan, metanol, izopropanol ili dietil etar, na temperaturama između 0 i 80°C.
U reakcijama koje su napred opisane, sve prisutne reakcione grupe kao što su karboksi, amino, alkilamino ili imino grupe tokom reakcije mogu biti zaštićene uobičajenim zaštitnim grupama koje se ponovo odvajaju posle reakcije.
Na primer, zaštitna grupa za karboksi grupu mogu biti trimetilsilil, metil, etil, terc. butil, benzil ili tetrahidropiranil grupa i zaštitne grupe za amino, alkilamino ili imino grupu mogu biti formil, acetil, trifluoroacetil, etoksikarbonil, terc. butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4 - dimetoksibenzil grupa, i dodatno, za amino grupu, ftalil grupa.
Svaka korišćena zaštitna grupa se eventualno potom odvaja, na primer, hidrolizom u vodenom rastvaraču, npr. u vodi, izopropanolu/vodi, sirćetnoj kiselini/vodi, tetrahidrofuranu/vodi ili dioksanu/vodi, u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, ili u prisustvu baze alkalnih metala, kao što je natrijumhidroksid ili kalijum hidroksid ili aprotično, npr. u prisustvu jodotrimeitlsilana, na temperaturama između 0 i 120°C, poželjno na temperaturama između 10 i 100°C.
Međutim, benzil, metoksibenzil ili benziloksikarbonil grupa se odvajaju, na primer, hidrogenolitički, npr. vodonikom u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum/aktivni ugalj, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je metanol, etanol, etil acetat ili ledeno hladna sirćetna kiselina, eventualno uz dodatak kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, na temperaturama između 0 i 100°C, ali najbolje na temperaturama između 20 i 60°C, i sa vodonikom pod pritiskom od 1 do 7 bara, ali najbolje od 3 do 5 bara. Međutim, 2,4 - dimetoksibenzil grupa se najbolje odvaja u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu anizola. Terc. butil ili terc. butiloksikarbonil grupa se prvenstveno odvaja tretiranjem kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina ili tretiranjem jodotrimetilsilanom, eventualno korišćenjem rastvarača kao što je metilen hlorid, dioksan, metanol ili dietiletar.
Trifluoroacetil grupa se prvenstveno odvaja tretiranjem kiselinom, kao što su hlorovodonična kiselina, eventualno u prisustvu rastvarača, kao što je sirćetna kiselina, na temperaturama između 50 i 120°C, ili tretiranjem rastvorom natrijum hidroksida, eventualno u prisustvu rastvarača, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturama između 0 i 50°C.
Ftalil grupa se prvenstveno odvaja u prisustvu hidrazina ili primarnog amina kao što su metilamin, etilamin ili n - butilamin, u rastvaraču, kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda ili dioksan, na temperaturama između 20 i 50°C.
Osim toga, dobijena jedinjenja opšte formule I mogu se razdvojiti na svoje enantiomere i/ili dijastereomere, kao što je napred navedeno. Tako, na primer, cis/trans smeše mogu biti razdvojiti na svoje cis i trans izomere, a jedinjenja sa bar jednim optički aktivnim atomom ugljenika mogu se razdvojiti na svoje enantiomere.
Tako se, na primer, cis/trans smeše mogu razdvojiti hromatografijom na svoje cis i trans izomere, dok se dobijena jedinjenja opšte formule I koja se pojavljuju kao racemati mogu razdvojiti metodama koje su poznate kao takve (upor. Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na svoje optičke antipode, a jedinjenja opšte formule I sa bar 2 asimetrična atoma ugljenika se mogu odvojiti na svoje dijastereomere na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika korišćenjem metoda koji su poznati kao takvi, npr. hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, a, ako su ova jedinjenja dobijena u obliku racemata, onda se oni kasnije mogu razdvojiti na napred pomenute enantiomere.
Enantiomeri se prvenstveno razdvajaju odvajanjem stubnom hromatografijom na hiralne faze ili rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača ili reakcijom sa optički aktivnom materijom čime nastaju soli ili derivati kao što su npr. estri ili amidi sa racemskim jedinjenjem, a posebno kiseline i aktivirani derivati ili njihovi alkoholi, i razdvajanjem tako dobijene smeše dijastereomernih soli ili derivata, npr. na osnovu razlika u njihovoj rastvorljivosti, dok se slobodni antipodi mogu izdvojiti iz čistih dijastereomernih soli ili derivata dejstvom pogodnih reagensa. Optički aktivne kiseline u opštoj upotrebi su npr. D - i L - oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di - o - tolilvinske kiseline, jabučne kiseline, bademove kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, asparaginske kiseline ili hinske kiseline. Optički aktivni alkoholi mogu biti, na primer, (+) ili (-) - mentol, a optički aktivna acil grupa u amidima, na primer, može biti (+) - ili (-) - mentiloksikarbonil.
Osim toga, jedinjenja formule I se mogu pretvoriti u njihove soli, a naročito za farmaceutsku primenu u farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu primeniti u ovu svrhu obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, fumarnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Jedinjenja opšte formule II do IV koja se koriste kao polazne materije su ili poznata iz literature ili se mogu dobiti metodama poznatim iz literature (upor. Primeri I do LXXI).
Kao što je već napred opisano, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju vredna farmakološka svojstva, a posebno inhibirajuće dejstvo na enzim DPP - IV.
Biološka svojstva novih jedinjenja su ispitivana kao što sledi:
Sposobnost materija i njihovih odgovarajućih soli da inhibiraju aktivnost DPP - rV se može pokazati u testu u kome se koristi ekstrakt humanih ćelija raka debelog creva linije Caco - 2 kao izvor DPP - IV. Diferencijacija ćelija sa ciljem da se izazove ekspresija DPP - W je izvršena kao što je opisano u Reiher et al. u članku nazvanom "Increased expression of intestinal cell line Caco - 2", koji je objavljen u Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, strane 5757 - 5761 (1993). Ekstrakt ćelije je dobijen iz ćelija rastvorenih u puferu (10 mM Tris HC1,0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. aprotinina, 0.5% Nonidet - P40, pH 8.0) centrifugiranjem na 35,000 g tokom 30 minuta na 4°C (da bi se uklonili ćelijski ostaci).
Ispitivanje DPP - IV je izvršeno na sledeći način:
50 u.1 rastvora supstrata (AFC; AFC je amido - 4 - tiifluoromeitlkumarin), krajnje koncentracije 100 ^iM, stavljeno je u crne raikrotitarske ploče. Ukapano je 20 pl ispitnog pufera (krajnje koncentracije 50 mM Tris HC1 pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO). Reakcija je započeta dodavanjem 30[d rastvorenog Caco - 2 proteina (krajnja koncentracija 0.14 (j.g proteina po udubljenju). Testirane materije koje su ispitivane su obično dodavane prethodno razblažene u 20 ul, i količina ispitnog pufera je zatim odgovarajuće smanjivana. Reakcija je vršena na sobnoj temperaturi, inkubacijom tokom 60 minuta. Zatim je merena fluorescencija u Victor 1420 Multilabel Counteru, ekscitataciona talasna dužina je bila 405 nm, a emisiona talasna dužina je bila 535 nm. Kalibraciona očitavanja (koja odgovaraju 0 % aktivnosti) su obavljena na smešama bez bilo kakvih Caco - 2 proteina (odgovarajuća količina zamenjena ispitnim puferom), dok su kontrolne vrednosti (koje odgovaraju 100 % aktivnosti) dobijene u smešama bez dodatih materija. Delotvornost testiranih materija, izražena kroz IC50vrednosti, izračunata je sa krivih doza/aktivnost koje su se sastojale iz 11 merenih tačaka u svakom slučaju. Dobijeni su sledeći rezultati:
Jedinjenja dobijena prema pronalasku se dobro podnose, kao na primer u slučaju kada je 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 2(80) dato pacovima oralnim putem nisu mogle da se primete nikakve promene u ponašanju životinja.
U pogledu njihove sposobnosti da inhibiraju aktivnost DPP - IV, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku i njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli su pogodne za lečenje svih stanja ili bolesti na koje se može uticati inhibicijom aktivnosti DPP - IV. Zato se može očekivati da će jedinjenja prema pronalasku biti podesna za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja kao što su dijabetes melitus tipa 1 i tipa 2, dijabetske komplikacije (kao što je npr. retinopatija, nefropatija ili neuropatija), metabolička acidoza ili ketoza, reaktivna hipoglikemija, rezistencija na insulin, metabolički sindrom, dislipidemije različitog porekla, artritis, ateroskleroza i srodne bolesti, gojaznost, transplantacija alografta i kalcitoninom indukovana osteoporoza. Osim toga, ove materije su sposobne da spreče degeneraciju B - ćelija, kao što su npr. apoptoza ili nekroza B-ćelija pankreasa. Te materije su takođe pogodne za poboljšanje ili ponovno uspostavljanje funkcija ćelija pankreasa kao i za povećanje broja i veličine B - ćelija pankreasa. Osim toga, na osnovu uloge peptida sličnih glukagonu (engl. Glucagon - Like Peptides), kao što su npr. GLP -1 i GLP - 2 i njihove veze sa inhibicijom DPP - IV, verovatno je da su jedinjenja prema pronalasku pogodna za ostvarenje, između ostalog, sedativnog ili smirujućeg efekta, kao i da povoljno utiču na katabolička stanja posle operacija ili na hormonsku reakciju na stres ili smanjenje smrtnosti ili morbiditeta posle infarkta miokarda. Ona su takođe pogodna za lečenje svih stanja koja su u vezi sa gore pomenutim efektima i u kojima posreduju GLP -1 ili GLP - 2. Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu koristiti kao diuretici ili sredstva protiv hipertenzije i pogodna su za prevenciju i lečenje akutnog prestanka rada bubrega. Dalje, jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti za lečenje inflamatornih bolesti respiratornog trakta. Ona su takođe pogodna za prevenciju i lečenje hroničnih inflamatornih crevnih bolesti kao što su npr. sindrom iritabilnih creva (engl. irritable bowel svndrome, skr. IBS), Kronova bolest ili ulcerativni kolitis, kao i pankreatis. Takođe je verovatno da se ona mogu koristiti za sve vrste oštećenja ili pogoršanja na gastrointestinalnom traktu kao što su na primer kolitis i enteritis. Takođe se očekuje da se inhibitori DPP - IV, a prema tome i jedinjenja prema pronalasku mogu koristiti u lečenju sterilnosti ili za poboljšanje fertiliteta kod ljudi i sisara, posebno kada je sterilitet povezan sa rezistencijom na insulin ili sindromom policističnih jajnika. Sa druge strane, ove materije su pogodne za regulaciju pokretljivosti spermatozoida i stoga se mogu koristiti kao muška kontraceptivna sredstva. Ove materije se takođe mogu koristiti za lečenje nedostataka hormona rasta koji su vezani za mali rast, a takođe se mogu koristiti u svim slučajevima u kojima se mogu koristiti hormoni rasta. Jedinjenja prema pronalasku su takođe pogodna, zbog njihovog inhibitornog dejstva na DPP - IV, za lečenje različitih autoimunih bolesti, kao što su npr. reumatoidni artritis, multipla skleroza, tiroiditis, Bazedovljeva bolest itd. Ona se takođe mogu koristiti za lečenje virusnih oboljenja a takođe, na primer, kod HIV infekcija, za stimulisanje proizvodnje krvi, kod dobroćudne hiperplazije prostate, gingivitisa, kao i kod lečenja neuronskih defekata i neurodegenerativnih bolesti, kao što je na primer Alchajmerova bolest. Opisana jedinjenja se takođe mogu koristiti u lečenju tumora, posebno za modifikovanje tumorske invazivnosti i takođe kod metastaza; primeri za ovo su njihova primena u lečenju limfoma T - ćelija, akutne limfoblastične leukemije, tumora ćelija pankreasa, tumora bazalnih ćelija ili tumora dojki. Ostale indikacije su moždani udar, ishemije različitog porekla, Parkinsonova bolest i migrena. Osim toga, ostale indikacije obuhvataju folikularne i epidermalne hiperkeratoze, povišeno stvaranje keratinocita, psorijazu, encefalomijelitis, glomerulonefritis, lipodistrofije, kao i psihosomatske, depresivne i neuropsihijatrijske bolesti svih vrsta.
Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu koristiti zajedno sa drugim aktivnim materijama. U terapeutske reagense koji su pogodni za takve kombinacije spadaju, na primer, antidijabetici, kao što su metformin, sulfonilureje (npr. glibenklamid, tolbutamid, glimepirid), nateglinid, repaglinid, tiazolidinedion (npr. roziglitazon, pioglitazon), PPAR-gama agonisti (npr. GI262570) i antagonisti, PPAR- gama/alfa modulatori (npr. KRP 297), inhibitori alfa - glukozidaze (npr. akarboza, vogliboza), ostali inhibitori DPPIV, alfa2 antagonisti, insulin i analozi insulina, GLP -1 i analozi GLP -1 (npr. eksendin - 4) ili amilin. Takođe, inhibitori SGLT2 kao što je T -1095, inhibitori proteina tirozin fosfataze 1, materije koje utiču na nekontrolisanu produkciju glukoze u jetri, kao što su npr. inhibitori glukoza - 6 - fosfataze, ili fruktoza -1, 6 - bisfosfataze, glikogen fosforilaze, antagonisti receptora glukagona i inhibitori fosfoenol piruvat karboksikinaze, glikogen sintaze kinaze ili piruvati dehidrokinaze, reagensi za sniženje nivoa lipida, kao što su inhibitori HMG- CoA- reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin), fibrati (npr. bezafibrat, fenofibrat), nikotinska kiselina i njeni derivati, PPAR - alfa agonisti, PPAR - delta agonisti, ACAT inhibitori (npr. avasimib) ili inhibitori resorpcije holesterola, kao što su, na primer, ezetimib, materije koje vezuju kiselinu iz žuči, kao što je na primer holestiramin, inhibitori ilijačnog transporta kiseline iz žuči, jedinjenja koja povišuju HDL, kao što su na primer inhibitori CETP ili regulatori ABC1, ili aktivne materije za lečenje gojaznosti, kao što je npr. sibutramin ili tetrahidrolipostatin, deksfenfluramin, aksokin, antagonisti kanabinoidl receptora, antagonisti MCH -1 receptora, agonisti MC4 receptora, antagonisti NPY5 ili NPY2 ili ft3- agonisti, kao što su SB - 418790 ili AD - 9677, kao i agonisti 5HT2c receptora.
Takođe je moguće kombinovati ova jedinjenja sa lekovima za lečenje visokog krvnog pritiska, kao što su npr. Ali antagonisti ili ACE inhibitori, diuretici, 1S - blokatori, Ca - antagonisti, itd., ili njihove kombinacije.
Shodno tome, potrebne doze za postizanje takvih efekata su, intravenskim putem, 1 do 100 mg, poželjno 1 do 30 mg, a oralnim putem 1 do 1000 mg, poželjno 1 do 100 mg, u oba slučaja 1 do 4 puta dnevno. U tom cilju, jedinjenja formule I dobijena prema pronalasku, eventualno pomešana sa drugim aktivnim materijama, mogu se inkorporirati zajedno sa jednim ili više uobičajenih nosača i/ili rastvarača, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, glukozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinilpirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerolom, vodom/sorbitolom, vodom/polietilen glikolom, propilen glikolom, cetilstearil alkoholom, karboksimeitlcelulozom ili masnim materijama, kao što je parafin ili njihove pogodne smeše, u uobičajene galenske preparate, kao što su obične ili prevučene tablete, kapsule, praškovi, rastvori ili supozitorije.
Primeri koji slede su namenjeni kao ilustracija pronalaska:
Dobijanje polaznih jedinjenja:
Primer I
1. 3 - dimetil - 7 - ( 2. 6 - dicijano - benzil) - 8 - bromo - ksantin
Smeša 555 mg 8 - bromoteoflina i 0.39 ml Hinigove baze u 9 ml N, N - dimetilformamida je pomešana sa 600 mg 2 - bromometil - izoftalonitrila i mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Radi prerade reakciona smeša je sipana u vodu. Formirani talog je isfiltriran isisavanjem, pa je ispran vodom i osušen.
Prinos: 686 mg (83 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.56 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 399,401 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru I:
(1) 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 269,271 [M+H]<+>(2) 3 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 316, 318 [M+H]<+>(3) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 415,417 [M+H]<+>(4) 3 - metil - 7 - [ (2 - trimetilsilanil - etoksi) metil] - 8 - bromo - ksantin
(Izvršeno u prisustvu kalijum karbonata)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 375,377 [M+H]<+>
(5) 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 313,315 [M+H]<+>(6) 3 - metil - 7 - (2, 3 - dimetil - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 327, 329 [M+H]+
(7) 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.72 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 297/299 [M+H]<+>
(8) 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
(Proizvod je kontaminiran sa pribl. 10 - 20 % Z jedinjenja)
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 6:3:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 299,301 [M+H]<+>(9) 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il)metil] - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 325, 327 [M+H]<+>
(10) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il)metil] - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 443,445 [M+H]<+>
(11) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 25 % Z izomera)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417,419 [M+H]<+>
(12) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - metil - alil) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.71 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95; 5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(13) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - bromo - alil) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.68 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 481,483,485 [M+H]<+>
(14) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - [(furan - 2 - il) metil] - 8 - bromo - ksantin Rfvrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 443,445 [M+H]<+>
(15) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - hloro - alil) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.77 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 437,439,441 [M+H]<+>
(16) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((Z) - 2 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.77 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 431,433 [M+H]<+>
(17) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.77 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
(18) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (1 - fenilsulfanil - butil) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.83 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 527, 529 [M+H]<+>
(19) 3 - metil - 7 - (3 - metil -1 - fenilsulfanil - butil) - 8 - bromo - ksantin ([(1 - hloro - 3 - metil - butil)sulfanil] - benzol koji je korišćen kao polazni materijal je dobijen hlorisanjem [(3 - metil - butil) sulfanil] - benzola sa N - hloro - sukcinimidom u ugljenik tetrahloridu)
Rf vrednost: 0.38 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 423,425 [M+H]<+>
(20) 1,3 - dimetil - 7 - (2 - bromo - benzil) - 8 - hloro - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
(21) 1, 3 - dimetil - 7 - (2 - hloro - benzil) - 8 - hloro - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
(22) 3 - ciklopropil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.45 (pripremljena ploča za reverzno - faznu TLC (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 223/225 [M+H]<+>
Primer II
1 - (2 - {2 - [(etoksikarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 -
buten - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il] - ksantin 63 mg etil bromoacetata je dodato smeši 200 mg 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina i 63 mg kalijum karbonata u 3 ml N, N - dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana pet sati na sobnoj temperaturi. Radi prerade je pomešana sa vodom i formirani talog je isfiltriran isisavanjem, pa je ispran vodom i sušen je tri sata na 80°C u sušaču sa policama.
Prinos: 216 mg (94 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 653 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru II:
(1) 1 - (2 - {2 - [(aminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>(2) 1 - (2 - {3 - [(metilsulfanil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Rfvrednost: 0.20 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 6:4)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 627 [M+H]<+>
(3) 1 - (2 - {3 - [(etoksikarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Rfvrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7) (4) 1 - (2 - {2 - [(metilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]<+>(5) 1 - (2 - {2 - [(dimetilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 652 [M+H]<+>(6) 1 - (2 - {3 - [(metoksikarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 639 [M+H]<+>(7) 1 - (2 - {2 - [(etilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[{ R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 636 [M+H]<+>(8) 1 - (2 - {2 - [(metilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il) metil] - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI+): m/z = 650 [M+H]<+>
(9) 1 - (2 - {2 - [(metilarninokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>(10) 1 - (2 - {2 - [(aminokarboniOmetoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>(11) 1 - (2 - {2 - [(metoksikarboniOmetoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 623 [M+H]<+>(12) 1 - (2 - {2 - [(izopropiloksikarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 667 [M+H]<+>(13) 1 - (2 - {2 - [(metilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>(14) 1 - (2 - {2 - [(metilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(proizvod sadrži nešto Z izomera)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 5:4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>
(15) 1 - (2 - {2 - [(etilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 636 [M+H]<+>(16) 1 - (2 - {2 - [(metilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>(17) 1 - (2 - {2 - [(metoksikarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 639 [M+H]<+>(18) 1 - (2 - {2 - [(metilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( S)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]<+>
(19) 2 - (2 - acetil - fenoksi) -N-etil - acetamid
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 222 [M+H]<+>
(20) 1 - {2 - [2 - (1 - metoksikarbonil - etoksi) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 637 [M+H]<+>(21) 1 - {2 - [2 - (1 - aminokarbonil - etoksi) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(22) 2 - (2 - acetil - fenoksi) -N-metil - acetamid
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 208 [M+H]<+>
(23) 1 - {2 - [2 - (2 - okso - propoksi) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) -
8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 607 [M+H]<+>
(24) 1 - {2 - [2 - (1 - etoksikarbonil -1 - metil - etoksi) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 -
(2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 665 [M+H]<+>
(25) 1 - {2 - [2 - cijanometoksi - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 590 [M+H]<+>
(26) 1 - (2 - {2 - [(metilsulfanil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI+): m/z = 611 [M+H]<+>
(27) 1 - {[2 - (terc. butilkarbonil) - benzofuran - 3 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 -
il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin (Nastaje kao glavni proizvod kada 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 -
(2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin stupi u reakciju sa 1 - hloro - 3, 3 - dimetil - butan - 2 - onom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 631 [M+H]<+>
Primer III
1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il] - ksantin
1.30 g 3 - terc. butiloksikarbonilamino - piperidina je dodato smeši 2.51 g 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantina i 880 mg natrijum karbonata u 8 ml dimetilsulfoksida. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 60°C. Radi prerade je pomešana sa vodom i formirani talog je isfiltriran isisavanjem. Čvvrsti sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu, pa je rastvor osušen preko magnezijum sulfata i uparen je. Ostatak iz balona je hromatografisan na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom (10:1 do 1:1) kao eluentom.
Prinos: 2.56 g (91 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 567 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru III:
(1) 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 433 [M+H]<+>
(2) 1 - (1 - metil - 2 - okso - 2 - fenil - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 565 [M+H]<+>
(3) 3 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rfvrednost: 0.90 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI -): m/z = 478 [M - H] -
(4) 1 - metil - 3 - [ (metoksikarbonil)metil] - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonil-amino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 552 [M+H]<+>
(5) 1 - metil - 3 - cijanometil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 519 [M+H]<+>
(6) 1 - metil - 3 - (2 - propin -1 - il) - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 518 [M+H]<+>
(7) 1 - [2 - (3 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rfvrednost: 0.25 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 7:2:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 596 [M+H]<+>
(8) 1 - metil - 3 - (2 - propen -1 - il) - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 520 [M+H]<+>
(9) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>
(10) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 596 [M+H]<+>
(11) 1 - metil - 3 - fenil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 556 [M+H]<+>
(12) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( S)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 596 [M+H]<+>(13) 1 - [(kinolin - 4 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin pomešan sa 1 - [(1, 4 - dihidro - kinolin - 4 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantinom
Rf vrednost: 0.62 (silika gel, etil acetat)
(14) 1 - ({4 - okso - 3 - [ (2 - trimetilsilanil - etoksi) metil] - 3,4 - dihidro - ftalazin -1 - il>-metil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom u prisustvu Hinigove baze)
Rf vrednost: 0.27 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 720 [M+H]<+>
(15) 1 - [(izohinolin - 3 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf vrednost: 0.31 (silika gel, etil acetat/petrol etar =7:3)
Maseni spektar (ESP): m/z = 574 [M+H]<+>
(16) 1 - [(3 - metil - 4 - okso - 3,4 - dihidro - ftalazin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Rf vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 605 [M+H]<+>
(17) 3 - metil - 7 - (2, 3 - dimetil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom)
Rf vrednost: 0.42 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 447 [M+H]<+>
(18) 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom)
Tačka topljenja: 235 - 237°C
Maseni spektar (ESP): m/z = 417 [M+H]<+>
(19) 1 - [(hinolin - 4 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom)
Rf vrednost: 0.36 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 558 [M+H]<+>
(20) 1 - [(izohinolin -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom)
Rf vrednost: 0.71 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 558 [M+H]<+>
(21) 1 - [(izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom; proizvod sadrži pribl. 20 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.24 (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 560 [M+H]+
(22) 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -
1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom)
Rf vrednost 0.64 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 417 [M+H]<+>
(23) 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ (5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -
1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom)
Rf vrednost 0.64 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417 [M+H]<+>
(24) 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(S) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 15 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, cikloheksan/ etil acetat =3:7)
Maseni spektar (ESP): m/z = 419 [M+H]+
(25) 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 15 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, cikloheksan/ etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESP): m/z = 419 [M+H]<+>
(26)1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - buitn -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 551 [M+H]<+>
(27) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il)metil] -
8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 578 [M+H]<+>
(28) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il)metil] - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 563 [M+H]<+>
(29) 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il) metil] - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 579 [M+H]<+>(30) 1 - metil - 3 - izopropil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 522 [M+H]<+>
(31) l-[2- (2-hidroksi-fenil)-2-okso-eitl]-3-metil-7- (2-butin- 1-il)-8-[3-(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 551 [M+H]<+>
(32) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 10 % Z izomera)
Rfvrednost: 0.20 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 552 [M+H]<+>
(33) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 25 % Z izomera)
Maseni spektar (ESP): m/z = 537 [M+H]<+>(34) 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - eitl] - 3 - metil - 7 - (2 - buitn -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(35) 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 ■
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži nešto Z izomera)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6)
Maseni spektar (ESP): m/z = 553 [M+H]<+>
(36) l-[2- (2 - hidroksi - fenil) -2-okso-etil]-3-metil-7- (2-butin- 1-il) -8-[( S)-3-(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 551 [M+H]<+>
(37) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - burin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95 :5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 550 [M+H]<+>
(38) 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 567 [M+H]<+>(39)1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 535 [M+H]+
(40) 1 - metil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 610 [M+H]<+>
(41) 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1-il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom)
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 417 [M+H]<+>
(42) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - metil - alil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] ■ ksantin
Rf vrednost: 0.46 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
(43) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - bromo - alil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.22 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 601, 603 [M+H]+
(44) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - [(furan - 2 - il) metil] - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.41 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
(45) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - hloro - alil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.49 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(46) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1-il) - 8-[(S) -3-(terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 535 [M+H]<+>
(47) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( S)-
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 552 [M+H]<+>
(48) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R)-
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:2)
(49) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [ (5) -
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 582 [M+H]<+>
(50) 1 - [2 - (2 - nitro - 3 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 626 [M+H]<+>(51) 1 - (2 - {2 - okso - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 2, 3 - dihidro - benzooksazol - 7 - il} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 738 [M+H]<+>
(52) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((Z) - 2 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 551 [M+H]<+>
(53) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 551 [M+H]<+>
(54) 1 - (2 - {2 - okso - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 2, 3 - dihidro - benzooksazol - 4 - il} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 722 [M+H]<+>
(55) 1 - [2 - (2,2 - difluoro - benzo[l, 3]dioksol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[{ R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 615 [M+H]<+>(56) 1 - [2 - (2,2 - difluoro - benzo[l, 3]dioksol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 615 [M+H]<+>(57) 1 - [(1 -metil - IH-indol - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 560 [M+H]+
(58) 1 - [(hinolin - 3 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 558 [M+H]<+>
(59) 1 - {[1 - (terc. butiloksikarbonilamino)- IH-indol - 2 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rfvrednost: 0.40 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 646 [M+H]<+>
(60) 1 - [(2 - metil -1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil]- IH-benzoimidazol - 5 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il] - ksantin (pomešan sa 1 - [(2 - metil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzoimidazol - 5 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantinom)
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 691 [M+H]<+>
(61) 1 - [2 - (hinolin - 8 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 586 [M+H]<+>
(62) 1 - [(1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil]- IH-benzoimidazol - 5 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin (pomešan sa 1 - [(3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzoimidazol - 5 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantinom)
Rf vrednost: 0.23 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 677 [M+H]<+>
(63) 1 - [(pirazolo[l, 5 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.46 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 547 [M+H]<+>
(64) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) -1 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(65) 1 - {2 - [1 - (terc. butiloksikarbonil)- IH-indol - 7 - il] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 -
(2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.38 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:1)
(66) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil -1 - buten -1 - il) - 8 -
[( R) -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 588 [M+H]<+>
(67) 1, 3 - dimetil - 7 - (2 - bromo - benzil) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
(68) 1, 3 - dimetil - 7 - (2 - hloro - benzil) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.42 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
(69) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 635 [M+H]<+>
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
(70) 3 - ciklopropil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 443 [M+H]<+>
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat)
(71) 3 - ciklopropil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [( R) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.35 ((pripremljena ploča za reverzno - faznu TLC (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 443 [M+H]+
(72) 1 - [ (3 - metil - izohinolin -1-il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - hloro - benzil) - 8 -[ ( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 644, 646 [M+H]<+>
Rf vrednost: 0.39 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
(73) 1 - [ (3 - metil - izohinolin -1-il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - bromo - benzil) - 8 -[ ( R) -3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 644, 646 [M+H]<+>
(74) 1 - [(4 - metil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - hloro - benzil) - 8 -[( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Dobija se reakcijom sa (4 - metil - hinazolin - 2 - il) - metilhlorid i 3 - metil - 7 - (2 - hlorobenzil) - 8 - bromo - ksantinom, a zatim reakcijom sa( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidinom
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 645, 647 [M+H]<+>
(75) 1 - [ (4 - fenil - hinazolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - hloro - benzil) - 8 -[ ( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Dobija se reakcijom sa (4 - fenil - hinazolin - 2 - il) - metilhlorid i 3 - metil - 7 - (2 - hlorobenzil) - 8 - bromo - ksantinom, a zatim reakcijom sa( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidinom
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 707,709 [M+H]<+>
Primer IV
1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
hloro - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - [2 - (2 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantina sa bor tribromidom u metilen hloridu. Željeni proizvod je kontaminiran sa pribl. 20 % 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - bromo - 3 - metil - butil) - 8 - hloro - ksantina.
Maseni spektar (ESP): m/z = 403,405 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru IV:
(1) 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
(proizvod je kontaminiran sa pribl. 20 % 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - bromo - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantina)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
(2) 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - [ (1 - ciklopenten -1 - il) metil] -
8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459,461 [M+H]<+>
(3) 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1-il) - 8 - bromo - ksantin
(proizvod sadrži nešto Z izomera)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6)
Maseni spektar (ESP): m/z = 433,435 [M+H]<+>
(4) 1 - [2 - (2 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 447,449 [M+H]<+>
Primer V
1 - [2 - (2 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
hloro - ksantin
1.71 g 2 - bromo -1 - (2 - metoksi - fenil) - etanona je dodato smeši 2.00 g 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantina i 1.38 mg kalijum karbonata u 15 ml N, N - dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana osam sati na sobnoj temperaturi. Posle prerade vodom, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom (8:1 do 8:1) kao eluentom.
Prinos: 2.61 g (84 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 417,419 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru V:
(1) 1 - [2 - (3 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten - 1-il)-8-[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(reakcija je izvršena sa 2 - bromo -1 - [3 - (terc. butildimetilsilaniloksi) - fenil] - etanonom)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 567 [M+H]<+>
(2) 1- (1-metil-2-okso-2-fenil-etil) -3-metil-7- (3 - metil - 2 - buten - 1-il) -8-hloro - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 401,403 [M+H]<+>
(3) 1 - (2 - cijano - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 391,393 [M+Na]<+>(4) 1 - (2 - fenoksi - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.90 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 600 [M+H]<+>
(5) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 667 [M+H]<+>(6) 1 - (2 - metoksi - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.90 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 538 [M+H]<+>
(7) 1 - metil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 7 - (2 - cijano - benzil) - ksantin Rfvrednost: 0.60 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 412 [M+H]<+>
(8) 1 - [2 - (3 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 7:2:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 432, 434 [M+H]<+>
(9) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 493, 495 [M+H]<+>
(10) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantin
Rf vrednost: 0.64 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 432,434 [M+H]<+>(11) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 476, 478 [M+H]<+>
(12) 1 - [(hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.45 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 7:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 574 [M+H]<+>
(13) 1 - [(2 - okso -2H-hromen - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(polazni materijal 4 - bromometil - hromen - 2 - on je dobijen analogno Kimura et al.,Chem. Farm. Buli. 1982, 30,552 - 558.)
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 591 [M+H]<+>
(14) 1 - [(1 - metil - 2 - okso -1,2 - dihidro - hinolin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.54 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 604 [M+H]<+>
(15) 1 - [(hinazolin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Tačka topljenja: 195 - 197°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 575 [M+H]<+>
(16) 1 - [(5 - metil - 3 - fenil - izoksazol - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rfvrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 604 [M+H]<+>
(17) 1 - [(3 - fenil - [1,2, 4]oksadiazol - 5 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.18 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 591 [M+H]<+>
(18) 1 - [(4 - fenil - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.53 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 600 [M+H]<+>
(19) 1 - [(5 - fenil - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.73 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 600 [M+H]<+>
(20) 1 - [2 - (3 - metilsulfanil - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.43 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 597 [M+H]<+>
(21) 1 - [2 - (3 - metoksikarbonil - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -
1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u N - metilpirolidin - 2 - onu na60° C)
R{ vrednost: 0.27 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 609 [M+H]<+>
(22) 1 - [2 - (2 - etoksikarbonil - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -
1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u N - metilpirolidin - 2 - onu na 60°C)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(23) 1 - [2 - (2,6 - dimetoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u N - metilpirolidin - 2 - onu na 60°C)
Rf vrednost: 0.53 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 611 [M+H]<+>
(24) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2,3 - dimetil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u N - metilpirolidin - 2 - onu na 60°C)
Rf vrednost: 0.38 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 565 [M+H]<+>
(25) 1 - ((E) - 3 - fenil - alil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 549 [M+H]<+>
(26) 1 - [(1 - benzo[ć]tiofen - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 579 [M+H]+
(27) 1 - {[1 - (terc. butiloksikarbonil) - indol - 3 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.61 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 662 [M+H]<+>
(28) 1 - [(bifenil - 4 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.68 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 599 [M+H]<+>
(29) 1 - [(1 - naftil)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost 0.83 (silika gel, etil acetat/petrol etar= 4.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557 [M+H]<+>
(30) 1 - [(1 - metil - 2 - okso -1,2 - dihidro - hinolin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.25 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 588 [M+H]<+>
(31) 1 - (2 - cikloheksil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Tačka topljenja: 163 - 165°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557 [M+H]<+>
(32) 1 - (3,3 - dimetil - 2 - okso - butil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.95 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 531 [M+H]<+>
(33) 1 - [(hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(34) 1 - [(2 - metil - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 571 [M+H]<+>
(35) 1 - [(5 - nitro - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
(36) 1 - (2 - dimetilamino - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.23 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 518 [M+H]<+>
(37) l-[2- (piperidin- 1-il) -2-okso-etil]-3-metil-7- (3 - metil - 2 - buten - 1-il) -8-[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.44 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 558 [M+H]<+>
(38) 1 - [(2 - metil -1 - okso -1,2 - dihidro - izohinolin - 4 - il)metil] - 7 - (2 - butin -1 - il) -
8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 588 [M+H]<+>
(39) 1 - [(2 - metil -1 - okso -1, 2 - dihidro - izohinolin - 4 - il)metil] - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.30 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 604 [M+H]<+>
(40) 1 - [ (2 - metoksi - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 587 [M+H]<+>
(41) 1 - [(4 - metoksi - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 587 [M+H]<+>
(42) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.56 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 572 [M+H]<+>
(43) 1 - [2 - (2,3 - dimetoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.83 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 611 [M+H]<+>
(44) 1 - [(5 - nitro - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.78 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 602 [M+H]+
(45) 1 - [2 - (pirolidin -1 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.39 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 544 [M+H]<+>
(46) 1 - [(4 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.56 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 572 [M+H]+
(47) 1 - [(2 - naftil)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.78 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557 [M+H]<+>
(48) 1 - cijanometil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 456 [M+H]<+>
(49) 1 - [(hinolin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 558 [M+H]<+>
(50) 1 - [ (3 - metoksi - naftalen - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.83 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 587 [M+H]<+>
(51) 1 - [2 - (2, 3 - dihidro - benzo[l, 4]dioksin - 5 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.38 (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 609 [M+H]<+>
(52) 1 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - 2, 3 - dihidro - benzooksazol - 7 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa kalijum terc. butoksidom u dimetilsulfoksidu)
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 2:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(53) 1 - [2 - (benzo[l, 3]dioksol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 595 [M+H]<+>(54) 1 - [(hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(55) 1 - [(hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(6) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(56) 1 - [(hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( S)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 15 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.30 (silikagel, etil acetat/cikloheksan = 8:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(57) 1 - [(hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 15 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 8:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(58) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R) -
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 17 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.58 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 574 [M+H]<+>
(59) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(S) -
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 17 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.58 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 574 [M+H]<+>
(60) 1 - [2 - (2 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 445, 447 [M+H]<+>
(61) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il)metil] -
8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 488,490 [M+H]<+>
(62) 1 - [2 - (2 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il) metil] - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 473, 475 [M+H]<+>
(63) 1 - [(izohinolin -1 - il)metil] - 3 - [(metoksikarbonil)metil] - 7 - (3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5) (64) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 10 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 462,464 [M+H]<+>
(65) 1 - [2 - (2 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
(proizvod sadrži nešto Z izomera)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 447,449 [M+H]+
(66) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
R{ vrednost: 0.77 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 460, 462 [M+H]<+>
(67) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [ - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 20 % Z izomera)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(68) 1 - [2 - (2 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten - 1 - il) -
8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 461,463 [M+H]<+>
(69) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.61 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6) (70) 1 - (2 - {2 - [(etilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 17 % Z izomera)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]+ (71) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 18 % Z izomera)
Rfvrednost: 0.35 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 6:4)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(72) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(S) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 580 [M+H]<+>
(73) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
(74) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( Rj- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
(75) 1 - [(4 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 572 [M+H]<+>
(76) 1 - [(4 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 572 [M+H]<+>
(77) 1 - [(4 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(5) -
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 574 [M+H]<+>
(78) 1 - [(4 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R)-
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 574 [M+H]<+>
(79) 1 - [2 - (2,3 - dihidro - benzo[l, 4]dioksin - 5 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.18 (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 593 [M+H]<+>
(80) 1 - [2 - (2,3 - dihidro - benzo[l, 4]dioksin - 5 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESP): m/z = 593 [M+H]<+>(81) 1 - [(4 - metoksi - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [( S) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.56 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:2)
Maseni spektar (ESP): m/z = 587 [M+H]<+>
(82) 1 - [(4 - metoksi - naftalen -1 - ihmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 587 [M+H]<+>
(83) 1 - [2 - (benzo[l, 3]dioksol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.86 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 579 [M+H]<+>
(84) 1 - [2 - (benzofl, 3]dioksol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.86 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 579 [M+H]<+>
(85) 1 - [(4 - metil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( S)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 573 [M+H]<+>
(86) 1 - [(4 - metil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(# - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 573 [M+H]+
(87) 1 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - 2, 3 - dihidro - benzooksazol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]+
(88) 1 - (2 - {2 - [(etilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) -
2 - buten -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 638 [M+H]<+>(89) 1 - (2 - {2 - [(metilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>(90) 1 - (2 - {2 - [(metilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>(91) 1-[2- (2-nitro-fenil) -2-okso-etil]-3-metil-7- (2-buitn-1-il) -8-[C$ -3-(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
(92) 1 - [2 - (2 - nitro - 3 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 506, 508 [M+H]<+>
(93) 1 - [(4 - dimetilamino - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u prisustvu cezijum karbonata)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 602 [M+H]<+>
(94) 1 - (2 - {2 - okso - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 2,3 - dihidro - benzooksazol - 7 - il} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.75 (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 618, 620 [M+H]<+>
(95) 1 - [(imidazo[l, 2 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.44 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 547 [M+H]<+>
(96) 1 - [(hinoksalin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonil - amino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(97) 1 - [2 - (1,3 - dimetil - 2 - okso - 2, 3 - dihidro - IH - benzoimidazol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 619 [M+H]<+>
(98) 1 - [(hinoksalin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]+
(99) 1 - (2 - {2 - okso - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 2,3 - dihidro - benzooksazol - 4 - il} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.30 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESI -): m/z = 600, 602 [M - H] -
(100) 1 - [(3 - metil - hinoksalin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.44 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 573 [M+H]<+>
(101) 1 - [ (3 - fenil - izohinolin -1-il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.85 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 634 [M+H]<+>
(102) 1 - [(3,4 - dimetil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, etil acetat/metanol = 3:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 586 [M+H]<+>
(103) 1 - [(benzofuran - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) -[( R)- 3 - (terc. butil - oksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 547 [M+H]<+>
(104) 1 - {[4 - (morfolin - 4 - il) - hinazolin - 2 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u prisustvu cezijum karbonata)
Rf vrednost: 0.28 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 644 [M+H]<+>
(105) 1 - {[4 - (piperidin -1-il) - hinazolin - 2 - iljmetil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u prisustvu cezijum karbonata)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 642 [M+H]<+>
(106) 1 - ({4 - [4 - (terc. butiloksikarbonil) - piperazin -1-il] - hinazolin - 2 - iljmetil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno u prisustvu cezijum karbonata)
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 743 [M+H]<+>
(107) 1 - {[4 - (pirolidin -1-il) - hinazolin - 2 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1-il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u prisustvu cezijum karbonata)
Rf vrednost: 0.59 (silika gel, etil acetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5: 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 628 [M+H]<+>
(108) 1 - [2 - (1 - etoksikarbonil - 3 - metil - 2 - okso - 2,3 - dihidro- IH-benzoimidazol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 677 [M+H]<+>
(109) 1 - [(4 - cijano - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [( R) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.77 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 582 [M+H]+
(110) 1 - [(imidazo[l, 2 - ajpiridin - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - burin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 547 [M+H]<+>
(111) 1 - [(8 - metil - imidazo[l, 2 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) -
8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(112) 1 - [(8 - metoksi - hinolin - 5 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 588 [M+H]<+>
(113) 1 - [(5 - metoksi - hinolin - 8 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 588 [M+H]+
(114) 1 - [(4 - fenil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 635 [M+H]<+>
(115) 1 - [(7 - metil - imidazo[l, 2 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(116) 1 - (2 - okso - 4 - fenil - butil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 563 [M+H]<+>
(117) 1 - (2 - {2 - okso -1,3 - bis - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 2, 3 - dihidro- IH-benzoimidazol - 4 - il} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksi - karbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 851 [M+H]<+>
(118) 1 - [(3 - difluorometil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(nusproizvod reakcije 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksi - karbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa 1 - hlorometil - 3 - trifluorometil -3,4-dihidro - izohinolinom)
Rf vrednost: 0.75 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat =1:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]+
(119) 1 - [2 - (2,2 - difluoro - benzofl, 3]dioksol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 495,497 [M+H]<+>
(120) 1 -[(3 - metil - imidazo[l, 2 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(121) 1 - [(5 - metil - imidazofl, 2 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
R{ vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(122) 1 - [(6 - metil - imidazo[l, 2 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.10 (silika gel, etil acetat/metanol = 98:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(123) 1 - [(3 - benzil - imidazo[l, 2 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 637 [M+H]<+>
(124) 1 - [ (4 - izopropil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 8:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(125) 1 - [(2, 3 - dihidro - benzo[l, 4]dioksin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.53 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 3:2)
(126) 1 - [ (3 - fenil - imidazo[l, 2 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]+
(127) l-[2- (naftalen-l-il]-2-okso-etil]-3-metil-7- (2 - butin-1 - il) - 8-[3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 585 [M+H]<+>
(128) 1 - [(5 - metoksi - izohinolin - 8 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat/metanol = 24:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 588 [M+H]+
(129) 1 - [(3 - difluorometil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Nusproizvod reakcije 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksi - karbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa 1 - hlorometil - 3 - trifluorometil - 3,4 - dihidro - izohinolinom)
Rf vrednost: 0.75 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat =1:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>
(130) 1 - {[1 - (1 - cijano -1 - metil - etil) - izohinolin - 3 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.75 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 625 [M+H]<+>
(132) 1 - metoksikarbonilmetil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonil - amino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 489 [M+H]<+>
(133) 1 - [(4 - fenil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[(#- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 635 [M+H]<+>
(134) 1 - [(2, 3 - dimetil - hinoksalin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u prisustvu cezijum karbonata)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 587 [M+H]<+>
(135) 1 - [(4 - fenil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 8:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 635 [M+H]<+>
(136) 1 - [2 - (hinolin - 8 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 466,468 [M+H]<+>
(137) 1 - [(3,4 - dimetil - 6, 7 - dihidro - 5H - [2]pirindin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.65 (aluminijum oksid, etil acetat/petrol etar = 3:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 576 [M+H]<+>
(138) 1 - [ (3, 4 - dimetil - 5, 6, 7, 8 - tetrahidro - izohinolin -1-il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.40 (aluminijum oksid, metilen hlorid/metanol = 20 :1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 590 [M+H]+
(139) 1 - {2 - [1 - (terc. butiloksikarbonil)- IH-indol - 4 - il] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 -
(2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.55 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 674 [M+H]<+>
(140) 1 - [(1 - metil - 2 - okso -1, 2 - dihidro - hinolin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (EI): m/z = 587 [M]<+>
(141) 1 - ({1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 2 - okso -1, 2 - dihidro - hinolin - 6 - il} metil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 704 [M+H]<+>
(142) 1 - [(2, 3, 8 - trimetil - hinoksalin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(143) 1 - [(8 - metil - hinoksalin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 573 [M+H]<+>
(144) 1 - [(4 - metil - ftalazin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 573 [M+H]<+>
(145) 1 - [(4 - bromo - 3 - metoksi - izohinolin -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 666,668 [M+H]<+>
(146) 1 - [ (4 - đifluorometoksi - naftalen -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[{ R) -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 623 [M+H]+
(147) 1 - {2 - [1 - (terc. butiloksikarbonil)- \ H-indol - 7 - il] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 -
(2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.83 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
(148) 1-Š(E) - 3- (2-nitro-fenil) -2-propen-l-ilĆ-3-metil-7 - (2 - butin -1 - il) -8-S3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - ilC - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 578 [M+H]+
(149) 1 - ((E) - 3 - pentafluorofenil - 2 - propen -1 - il) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(150) 1 - [(4 - nitro - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ t#- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.41 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 602 [M+H]<+>
(151) 1 - [(benzooksazol - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 548 [M+H]<+>
(152) 1 - [(5 - nitro - benzooksazol - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 5:4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 593 [M+H]<+>
(153) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil -1 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rfvrednost: 0.65 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 468,470 [M+H]<+>
(154) 1 - [(hinolin - 7 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonil - amino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 558 [M+H]+
(155) 1 - [([1, 5]naftiridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(156) 1 - [(8 - metil - hinoksalin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 19:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 573 [M+H]<+>
(157) 1 - [(2, 3,8 - trimetil - hinoksalin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rfvrednost: 0.32 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 96:4)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(158) 1 - [([1, 6]naftiridin - 5 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost 0.20 (silika gel, etil acetat/metanol = 98:2)
Maseni spektar (ESP): m/z = 559 [M+H]<+>
(159) 1 - [([1,8]nafdridin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.12 (silika gel, etil acetat/metanol = 98:2)
Maseni spektar (ESP): m/z = 559 [M+H]<+>
(160) 1 - [ (4 - fluoro - naftalen -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.47 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 575 [M+H]<+>
(161) 1 - [([1, 5]naftiridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.39 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 559 [M+H]<+>
(162) 1 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - 2,3 - dihidro - benzooksazol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il] - ksantin
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 606 [M+H]<+>
(163) 1 - [(8 - fenil - hinoksalin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 356 [M+H]<+>
(164) 1 - [([1, 5]naftiridin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(165) 1 - ((E) - 3 - pentafluorofenil - alil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(166) 1 - [(E) - 3 - (2 - trifluorometil - fenil) - alil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(167) 1 - [(E) - 3 - (3 - trifluorometil - fenil) - alil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( Rj -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(168) 1 - [(E) - 3 - (4 - trifluorometil - fenil) - alil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R) -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 601 [M+H]<+>
(169) 1 - [(3 - trifluorometil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[( R) -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.68 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 626 [M+H]<+>
(170) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantin
(171) 1 - [(3 - difluorometil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Rf vrednost: 0.38 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]+
(172) 1 - [ (4 - hloro - 3 - metoksi - izohinolin -1-il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622, 624 [M+H]<+>
(173) 1 - [(4 - etoksi - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 603 [M+H]<+>
(174) 1 - [(4 - izopropiloksi - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 617 [M+H]<+>
(175) 1 - [(2 - metil - benzotiazol - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.56 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 578 [M+H]<+>
(176) 1 - [(3 - fenil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 634 [M+H]<+>
(177) 1 - [(4 - feniloksi - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 651 [M+H]<+>
(178) 1 - [(4 - fenil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - ciklopropil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 661 [M+H]<+>
(179) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - ciklopropil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 598 [M+H]<+>
(180) 1 - [2 - (3 - difluorometoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.77 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 601 [M+H]+
(181) 1 - [(2 - fenil - hinazolin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 635 [M+H]<+>
(182) 1 - [2 - (2 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.57 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 565 [M+H]<+>
(183) 1 - [2 - (3 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.63 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 565 [M+H]<+>
(184) 1 - [2 - (3 - trifluorometoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rfvrednost: 0.64 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 619 [M+H]<+>
(185) 1 - [2 - (bifenil - 2 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.70 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 611 [M+H]<+>
(186)1 - [2 - (bifenil - 3 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 611 [M+H]<+>
(187) 1 - [2 - (3 - izopropiloksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1-il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost 0.66 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<4>): m/z = 593 [M+H]<+>
(188) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - ciklopropil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R) -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 598 [M+H]<+>
(189) 1 - [(4 - fenil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - ciklopropil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R) -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 661 [M+H]<+>
(190) 1 - [(4 - cijano - naftalen -1 - il)metil] - 3 - ciklopropil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R) -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>
(191) 1 - [2 - (2 - feniloksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost 0.85 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 627 [M+H]<+>
(192)1 - [2 - (3 - etoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - buitn -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.72 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 579 [M+H]<+>
(193)1 - [2 - (3 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.67 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 565 [M+H]<+>
(194) 1 - [2 - (2 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ { R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il) - ksantin
Rf vrednost: 0.57 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 565 [M+H]<+>
(195) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - hloro - benzil) - 8 - bromo - ksantin
(196) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - bromo - benzil) - 8 -[( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(197) 1 - [(1,2,3,4 - tetrahidro - fenantiridin - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, etil acetat/ petrol etar = 2:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 612 [M+H]<+>
Primer VI
1 - (2 - {3 - [ (metansulfinil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 -
buten - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
U rastvor 402 mg 1 - (2 - {3 - [(metilsulfanil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 -
(3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina u 10 ml heksafluoroizopropanola je dodato 0.15 ml 35 % rastvora vodonik - peroksida. Reakciona smeša je mešana pola sata na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 5 ml 10 % rastvora natrijum tiosulfata. Vodena faza je dvaput ekstrahovana sa 5 ml metilen hlorida. Pomešani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, pa su upareni. Žuti ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom/metanolom (5:4:1) kao eluentom.
Prinos: 299 mg (73 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.28 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 5:4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 643 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru VI:
(1) 1 - [2 - (3 - metansulfinil - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost 0.05 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 613 [M+H]+
(2) 1 - (2 - {2 - [(metansulfinil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESP): m/z = 627 [M+H]<+>
Primer VII
3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
236 ul 1, 8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - ena je ukapano u 630 mg 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina u 11 ml acetonitrila. Rastvor je mešan dva sata na sobnoj temperaturi, a zatim je acetonitril izdestilovan u vakumu. Ostatak iz balona je prenet u 11 ml N, N - dimetilformamida, pa je pomešan sa 258 mg (2 - trimetilsilanil - etoksi) metil hlorida. Reakciona smeša je mešana tri sata na 120° C. Radi prerade dodata je voda, formirani talog je isfiltriran i prenet u etil acetat. Rastvor je osušen preko magnezijum sulfata, uparen je i hromatografisan na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom/metanolom (6:1:0 do 0:5:1) kao eluentom.
Prinos: 435 mg (53 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 549 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru VII:
(1) 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 7 - (2 - cijano - benzil) - ksantin Maseni spektar (ESI ): m/z = 396 [M - H] - (2) 3 - [(metoksikarbonil)metil] - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.31 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 491 [M+H]<+>
Primer VIII
7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] -
ksantin
510 mg kalijum terc. butoksida je dodato u 2.32 g 2 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - 3 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 4 - etoksikarbonil - 5 -
{[(etoksikarbonilamino)karboni!]amino} -3H-imidazola u 35 ml etanola. Žuti rastvor je refluksovan pet sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu razblažen je metilen hloridom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena je. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolom/konc. metanolskim rastvorom amonijaka (95:5:1 do 90:10:1) kao eluentom.
Prinos: 630 mg (35 % teorijskog)
Rf vrednost 0.24 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 419 [M+H]<+>
Primer IX
2 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - 3 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 4 -
etoksikarbonil - 5 - {[( etoksikarbonilamino') karbonil] amino} -3H -imidazol
2.97 ml etil izocijanatoformata je dodato u 4.00 g 2 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - 3 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 4 - etoksikarbonil - 5 - amino -3H-imidazola u 90 ml 1,2 - dimetoksietana i svetio smeđi rastvor je zagrevan tokom noći na 120°C u uljnom kupatilu. Zatim je dodato sledećih 0.6 ml etil izocijanatoformata i zagrevanje je nastavljeno još četiri sata. Radi prerade reakciona smeša je pomešana sa zasićenim rastvorom kalijum karbonata, pa je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, uparena je i prečišćena na stubu sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolom/konc. metanolskim rastvorom amonijaka (98:2: 1 do 90:10:1) kao eluentom.
Prinos: 2.27 g (45 % teorijskog)
Rfvrednost: 0.29 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 537 [M+H]<+>
Primer X
2 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - 3 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 4 -
etoksikarbonil - 5 - amino -3H -imidazol
Dobija se refluksovanjem cijanimino - [N - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - N - (etoksikarbonilmetil) - amino] - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - metana sa natrij umom u etanolu.
Rfvrednost: 0.26 (aluminijum oksid, etil acetat/petrol etar =8:2)
Maseni spektar (ESP): m/z = 422 [M+H]<+>
Primer XI
Ciianimino - fN - ( 3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - N - ( etoksikarbonilmetil) - amino] - [ 3 -
( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - metan
Dobija se reakcijom cijanimino - [N - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - N - (etoksikarbonilmetil) - amino] - feniloksi - metana sa 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidinom u prisustvu kalijum karbonata u N, N - dimetilformamidu na sobnoj temperaturi.
Rfvrednost: 0.10 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 6:4)
Maseni spektar (ESP): m/z = 422 [M+H]+
Primer XII
Ciianimino - [ N - ( 3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - N - ( etoksikarbonilmetil) - amino] -
feniloksi - metan
Dobija se reakcijom cijanimino - [(etoksikarbonilmetil)amino] - feniloksi - metana sa 1 - bromo - 3 - metil - 2 - butenom u prisustvu kalijum karbonata u acetonu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 316 [M+H]<+>
Primer XIII
Ciianimino - [( etoksikarbonilmetil) amino] - feniloksi - metan
Dobija se reakcijom difenilcijanokarbonimidata sa etil aminoacetat - hidrohloridom u prisustvu trietilamina u izopropanolu na sobnoj temperaturi (analogno R. Besse et al.,Tetrahedron1990,46,7803- 7812).
Rf vrednost: 0.73 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 8:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 248 [M+H]<+>
Primer XIV
1 - metil - 3 - [( metoksikarbonil) metil] - 7 - ( 2 - ciiano - benzil) - 8 - hloro - ksantin
Dobija se reakcijom 1 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantina sa metil bromoacetatom u prisustvu kalijum karbonata u N, N - dimetilformamidu na sobnoj temperaturi.
Rfvrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 388,390 [M+H]+
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XIV:
(1) 1 - metil - 3 - cijanometil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantin Maseni spektar (ESP): m/z = 355,357 [M+H]<+>(2) 1 - metil - 3 - (2 - propin -1 - il) - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantin Rfvrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 354, 356 [M+H]<+>
(3) 1 - metil - 3 - (2 - propen -1 - il) - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantin Rf vrednost: 0.90 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 356, 358 [M+H]<+>
(4) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - cijanomeitl - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.78 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 576 [M+H]<+>
(5) 1 - metil - 3 - izopropil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 358,360 [M+H]<+>
Primer XV
1 - metil - 7 - ( 2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - metil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantina sa trifluorosirćetnom kiselinom u metilen hloridu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 316, 318 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XV:
(1) 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 8 - bromo - ksantin
Rfvrednost: 0.26 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 361, 363 [M - H] -
(2) 1 - [(4 - okso - 3, 4 - dihidro - ftalazin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -
1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Pošto jedinjenje još uvek sadrži nečistoće koje ne mogu biti uklonjene hromatografijom, materijal se ponovo pretvara u derivat sa zaštićenim BOC i zatim se prečišćava hromatografijom, upor. Pr. XXV(1).)
Maseni spektar (ESP): m/z = 491 [M+H]<+>
Primer XVI
1 - metil - 3 -\( 2- trimetilsilanil - etoksi) metil] - 7 - ( 2 - ciiano - benzil) - 8 - hloro - ksantin
Dobija se hlorisanjem 1 - metil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metilj - 7 - (2 - cijano - benzil) - ksantina sa N - hlorosukcinimidom u dihloroetanu uz refluks.
Maseni spektar (EI): m/z = 445,447 [M]<+>
Primer XVII
7 -( 2- ciiano - benzil) - ksantin
Dobija se tretiranjem 16.68 g 2 - amino - 7 - (2 - cijano - benzil) -1, 7 - dihidro - purin - 6 - ona sa 17.00 g natrijum nitrita u smeši 375 ml konc. sirćetne kiseline, 84 ml vode i 5.2 ml konc. hlorovodonične kiseline na 50°C.
Prinos: 8.46 g (50 % teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 268 [M+H]+
Primer XVIII
2 - amino - 7 - ( 2 - ciiano - benzil) - 1. 7- dihidro - purin - 6 - on
Dobija se reakcijom 20.00 g gvanozin - hidrata sa 22.54 g 2 - cijano - benzilbromida u dimetilsulfoksidu na 60°C, pa zatim tretiranjem sa 57 ml konc. hlorovodonične kiseline.
Prinos: 18.00 g (97% teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 267 [M+H]+
Primer XIX
1 - {2 - [3 - (2 - okso - imidazolidin -1-il) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - [2 - (3 - {[(2 - hloro - etilamino)karbonil]amino} - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa kalijum terc. butoksidom u N, N - dimetilformamidu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Primer XX
1 - [ 2 - ( 3 - {[( 2 - hloro - etilamino) karbonil] amino} - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 -
( 3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il] -
ksantin
Dobija se reakcijom 221 mg 1 - [2 - (3 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa 60 ul 2 - hloroetil izocijanata u 3 ml metilen hlorida na sobnoj temperaturi.
Prinos: 163 mg (64 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 6:3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 671, 673 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XX:
(1) 1 - [2 - (2 - {[(etoksikarbonilamino)karbonil]amino} - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno u N, N - dimetilformamidu na 30°C)
Rf vrednost: 0.26 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 681 [M+H]<+>
Primer XXI
1 - [ 2 - ( 3 - amino - fenil) - 2 - okso - etili - 3 - metil - 7 - ( 3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - [ 3 -
( terc. butiloksikarbonilamino) - pi<p>eridin - 1- il] - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - [2 - (3 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa gvozdenim prahom u smeši etanola, vode i ledeno hladne sirćetne kiseline (80:25:10) na 100°C.
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 50:30:20:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 566 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXI:
(1) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 566 [M+H]+
(2) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESP): m/z = 566 [M+H]<+>(3) 1 - [ (5 - amino - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.22 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 589 [M+H]<+>
(4) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il)metil] -
8 - bromo - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 458, 460 [M+H]<+>
(5) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten-1 - il) - 8-bromo - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 10 96 Z izomera)
R{ vrednost: 0.55 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 432, 434 [M+H]<+>
(6) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 430,432 [M+H]<+>
(7) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[(# -
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 552 [M+H]<+>
(8) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(5) -
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 552 [M+H]<+>
(9) 1 - [2 - (2 - amino - 3 - metoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.82 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 4:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 596 [M+H]<+>
Primer XXII
1 - ( 2 - t2 - [( etilkarbonil) amino] - feniP - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ( 3 - metil - 2 - buten -
1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobija se reakcijom 248 mg 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa 40 ul hlorida propionske kiseline u prisustvu 60 ul piridina u N, N - dimetilformamidu na 80°C.
Prinos: 168 mg (62 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESP): m/z = 622 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXII:
(1) 1 - ({5 - [(metoksikarboniDmetilamino] - izohinolin -1 - il}metil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno sa metil bromoacetatom i kalijum karbonatom)
Rf vrednost: 0.42 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 661 [M+H]<+>
(2) 1 - [2 - (2 - acetilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 10 % Z izomera)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 594 [M+H]<+>
(3) 1 - (2 - {2 - [(izopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 10 % Z izomera)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(4) 1 - [2 - (2 - acetilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>
(5) 1 - [2 - (2 - acetilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.34 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 592 [M+H]+
(6) 1 - (2 - {2 - [(izopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.25 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 636 [M+H]<+>
(7) 1 - (2 - {2 - [(izopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.44 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 620 [M+H]<+>
(8) 1 - [2 - (2 - acetilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ (5) -
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.34 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 592 [M+H]+
(9) 1 - (2 - {2 - [(izopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 - [(S) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rfvrednost: 0.44 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 620 [M+H]<+>
(10) 1 - (2 - {2 - [(metoksikarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u acetonitrilu na 55°C)
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 624 [M+H]<+>
(11) 1 - (2 - {2 - [(izopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [(S) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno u acetonitrilu na 65°C)
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/izopropanol = 14:3:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(12) 1 - (2 - {2 - [ (etilkarbonil) amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten - 1 - il) - 8 -[( Rj -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>(13) 1 - [2 - (2 - acetilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 594 [M+H]<+>
(14) 1 - [2 - (2 - acetilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rfvrednost: 0.28 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/izopropanol = 8:1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 594 [M+H]<+>
(15) 1 - (2 - {2 - [(izopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.90 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1) (16) 1 - (2 - {2 - [(izopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il]) - ksantin
(Izvršeno u 1, 2 - dihloroetanu na 45°C)
Rfvrednost: 0.30 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/izopropanol = 8:1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(17) 1 - (2 - {2 - [(etilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten - 1 - il) - 8 -[( S)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.48 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/izopropanol = 14:3:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608 [M+H]<+>
(18) 1 - (2 - {2 - [(etilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 606 [M+H]<+>(19) 1 - (2 - {2 - [(etilkarbonil) amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( S)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.22 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5) (20) 1 - (2 - {2 - [ (fenilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.55 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/izopropanol = 14:3:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 656 [M+H]<+>
(21) 1 - (2 - {2 - [(ciklopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - iDmetil] - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Izvršeno sa Hinigovom bazom i 4 - dimetilamino - piridinom u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 18:1)
Primer XXIII
1 - ( 2 - ( 3 - [( metoksikarbonil) metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ( 3 - metil - 2 -
buten - 1 - il) - 8 - ( 3 - amino - piperidin - 1- il) - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - (2 - {3 - [(metoksikarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina sa trifluorosirćetnom kiselinom u metilen hloridu na sobnoj temperaturi.
Maseni spektar (ESP): m/z = 539 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXIII:
(1) 1 - (2 - {2 - [(metoksikarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil -
2 - buten -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 539 [M+H]<+>
Primer XXIV
1 - metil - 3 - fenil - 7 - ( 2 - ciiano - benzil) - 8 - hloro - ksantin
Smeša 829 mg 1 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - hloro - ksantina, 640 mg fenilborne kiseline, 509 mg anhidrovanog bakarnog acetata i 0.43 ml piridina u 20 ml metilen hlorida je mešana četiri dana na sobnoj temperaturi u prisustvu 100 mg molekularnih sita od 4A o. Zatim je dodato još 320 mg fenilborne kiseline, pa je reakciona smeša mešana još jedan dan na sobnoj temperaturi. Radi prerade smeša je filtrirana kroz talk i isprana je etil acetatom. Filtrat je uparen i hromatografisan na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom (7:3 do 1:1) kao eluentom.
Prinos: 142 mg (14 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 392,394 [M+H]<+>
Primer XXV
1 - ( 2 - fenil - 2 - okso - etil) - 7 - ( 3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc.
butiloksikarbonil - amino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobija se reakcijom 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1-il) - ksantina sa di - terc. butil pirokarbonatom u prisustvu Hinigove baze u metilen hloridu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.27 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXV:
(1) 1 - [(4 - okso - 3, 4 - dihidro - ftalazin -1 - U)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonil - amino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.27 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z - 591 [M+H]<+>
(2) 7 - acetil -1 - (terc. butiloksikarbonil)- IH-indol
Rf vrednost: 0.82 (silika gel, metilen hlorid/petrol etar/etil acetat= 5:4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 260 [M+H]<+>
Primer XXVI
1 - [( kinolin - 4 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - ( 3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - hloro - ksantin i 1 -
[( 1. 4- dihidro - kinolin - 4 - il) metil] - 3 - metil - 7 - ( 3 - metil - 2 - buten - 1 - il) - 8 - hloro -
ksantin
Smeši 510 mg (kinolin - 4 - il) - metanola i (1,4 - dihidro - kinolin - 4 - il) - metanola (vidi Pr. XXVII) je dodato 830 mg 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantina i 1.25 g trifenilfosfina u 25 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je pomešana sa 0.92 ml dietil azodikarboksilata i mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je uparena i hromatografisana na stubu sa silika gelom sa etil acetatom/petrol etrom (7:3 do 0:1) kao eluentom. Dobijena je smeša kinolinskog i 1,4 - dihidro - kinolinskog jedinjenja.
Prinos: 660 mg (52 % teorijskog)
Rfvrednost: 0.60 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 7:3)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXVI:
(1) 1 - ({4 - okso - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 3,4 - dihidro - ftalazin -1 - il}metil) - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantin Rf vrednost: 0.85 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(2) 1 - [(izohinolin - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantin
Tačka topljenja: 194 - 195°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 410,412 [M+H]<+>
(3) 1 - [(3 - metil - 4 - okso - 3,4 - dihidro - ftalazin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - hloro - ksantin
Rfvrednost: 0.66 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 441,443 [M+H]<+>
(4) 1 - [ (hinolin - 4 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
(Izvršeno sa kalijum karbonatom)
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 438,440 [M+H]<+>
(5) 1 - [ (izohinolin -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.78 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 438,440 [M+H]<+>
(6) 1 - [(4 - dimetilamino - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 600 [M+H]<+>
(7) 1 - [(izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
(proizvod sadrži pribl. 20 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.71 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 440,442 [M+H]<+>
(8) 1 - [(1 -metil - IH-indol - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.95 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 440, 442 [M+H]<+>
(9) 1 - [(hinolin - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin Rf vrednost: 0.55 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 8:2)
Maseni spektar (ESP): m/z = 438, 440 [M+H]<+>
(10) 1 - {[1 - (terc. butiloksikarbonilamino)- IH-indol - 2 - iljmetil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.74 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 526,528 [M+H]<+>
(11) 1 - ({2 - metil -1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil]- IH-benzoimidazol - 5 - il} metil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin (pomešan sa 1 - ({2 - metil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzoimidazol - 5 - il}metil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 571,573 [M+H]<+>
(12) 1 - [(1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil]- IH-benzoimidazol - 5 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin (pomešan sa 1 - [(3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi) metil] -3H-benzoimidazol - 5 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantinom)
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(13) 1 - [ (pirazolofl, 5 - a]piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 1:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 427,429 [M+H]<+>
Primer XXVII
( Kinolin - 4 - il) - metanol i ( 1. 4- dihidro - kinolin - 4 - il) - metanol
Rastvor 1.00 g metil kinolin - 4 - karboksilata u 15 ml dietil etra je ukapan na 0°C u suspenziju 222 mg litijum aluminijum hidrida u 5 ml dietil etra. Posle 1.5 sata u reakcionu smešu je pažljivo ukapana voda, a zatim je mešana sa metilen hloridom i filtrirana je isisavanjem kroz filter od staklenih vlakana. Vodena faza is ekstrahovana sa metilen hloridom, pa su kombinovane organske faze osušene su preko magnezijum sulfata i uparene su. Prema<1>H - NMR dobijena je smeša kinolinskog i 1, 4 - dihidro - kinolinskog jedinjenja u obliku žutog ulja koja je dalje reagovala bez bilo kakvih dodatnih prečišćavanja.
Prinos: 530 mg (62 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.63 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 161 [Ml+H]+ i 163 [M2+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXVII:
(1) {2 - metil -1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil]- IH-benzoimidazol - 5 - il} - metanol (pomešan sa {2 - metil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzoimidazol - 5 - il} - metanolom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 293 [M+H]<+>
(2) (2,3,8 - trimetil - hinoksalin - 6 - il) - metanol
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:2)
Maseni spektar (ESP): m/z = 203 [M+H]<+>
(3) (8 - metil - hinoksalin - 6 - il) - metanol
Rf vrednost: 0.18 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 175 [M+H]<+>
(4) (E) - 3 - pentafluorofenil - 2 - propen -1 - ol
(Izvršeno sa diizobutilaluminijum hidridom u toluolu)
Maseni spektar (EI): m/z = 224 [M]<+>
(5) (E) - 3 - (2 - trifluorometil - fenil) - 2 - propen -1 - ol
(Izvršeno sa diizobutilaluminijum hidridom u toluolu)
(6) (E) - 3 - (3 - trifluorometil - fenil) - 2 - propen -1 - ol
(Izvršeno sa diizobutilaluminijum hidridom u toluolu)
Maseni spektar (EI): m/z = 202 [M]<+>
(7) (E) - 3 - (4 - trifluorometil - fenil) - 2 - propen -1 - ol
(Izvršeno sa diizobutilaluminijum hidridom u toluolu)
Primer XXVIII
4 - hidroksimetil - 2 - [( 2 - trimetilsilanil - etoksi) metilj -2H -ftalazin - 1 - on
Dobija se tretiranjem metil 4 - okso - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] - 3, 4 - dihidro - ftalazin -1 - karboksilata sa natrijum borhidridom u tetrahidrofuranu na 40°C.
Rfvrednost: 0.55 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 307 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXVIII:
(1) (3,4- dimetil - izohinolin -1-il) - metanol
(Izvršeno sa litijum borhidridom u tetrahidrofuranu)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 188 [M+H]<+>
(2) (3 - metil - imidazo[l, 2 - ajpiridin - 2 - il) - metanol
(Izvršeno sa litijum borhidridom u tetrahidrofuranu)
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 163 [M+H]<+>
(3) (3, 4 - dimetil - 6,7 - dihidro -5H-[2]pirindin -1-il) - metanol
(Izvršeno sa litijum borhidridom u tetrahidrofuranu)
Rf vrednost: 0.40 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 178 [M+H]<+>
(4) (3, 4 - dimetil - 5, 6, 7, 8 - tetrahidro - izohinolin -1-il) - metanol
(Izvršeno sa litijum borhidridom u tetrahidrofuranu)
Rf vrednost: 0.45 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat = 3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 192 [M+H]<+>
(5) 6 - hidroksimetil -1, 2, 3,4 - tetrahidro - fenantridin
(Izvršeno sa litijum borhidridom u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 214 [M+H]<+>
Primer XXIX
Metil 4 - okso - 3 - [( 2 - trimetilsilanil - etoksi) metil] - 3. 4 - dihidro - ftalazin - 1 -
karboksilat
Dobija se reakcijom metil 4 - okso - 3, 4 - dihidro - ftalazin -1 - karboksilata sa (2 - trimetilsilanil - etoksi) meitlhloridom u prisustvu Hinigove baze u metilen hloridu na sobnoj temperaturi.
Rfvrednost: 0.75 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 6:4)
Maseni spektar (ESP): m/z = 335 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXIX:
(1) 7 - acetil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzooksazol - 2 - on Maseni spektar (ESP): m/z = 308 [M+H]<+>(2) 4 - acetil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzooksazol - 2 - on Rf vrednost: 0.87 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 99:1) (3) 4 - acetil -1,3 - bis - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -1,3 - dihidro - benzoimidazol - 2-on
(Izvršeno sa kalijum terc. butoksidom u N, N - dimetilformamidu)
Rfvrednost: 0.90 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 437 [M+H]<+>
(4) 6 - metil -1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil]- IH-hinolin - 2 - on Rf vrednost: 0.78 (silika gel, petrol etar/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 290 [M+H]+
(5) metil{2 - metil -1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil]- IH-benzoimidazol - 5 - il} - karboksilat (pomešan sa metil{2 - metil - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzoimidazol - 5 - il} - karboksilatom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 321 [M+H]<+>
Primer XXX
1 - [ 2 - ( 3 - metansulfonil - fenil) - 2 - okso - etili - 3 - metil - 7 - f3 - metil - 2 - buten - 1 - il) -
8- [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
0.22 ml 35 % rastvora vodonik peroksida i 20 mg natrijumvolframata je dodato u 500 mg 1 - [2 - (3 - metilsulfanil - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina u 5 ml metilen hlorida. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat 1 ml metanola. Posle sledećih 48 sati dodato je još 1.5 ml 35 % rastvora vodonik peroksida, na vrh špatule natrijum volframata i dve kapi vode. Sledećeg jutra, prema tankoslojnoj hromatografiji oksidacija je bila završena, pa je reakciona smeša razblažena sa 50 ml metilen hlorida i isprana je dvaput sa 30 ml 10 % rastvora natrijum tiosulfata. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i uparena, posle čega je ostala viskozna smola koja je dalje reagovala bez bilo kakvih dodatnih prečišćavanja.
Prinos: 530 mg (100 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.72 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 629 [M+H]<+>
Primer XXXI
1 - [2 - (3 - karboksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - [2 - (3 - metoksikarbonil - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa 3 M rastvora natrijum hidroksida u metanolu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.34 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 595 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXXI:
(1) 1 - [2 - (2 - karboksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.49 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
(2) 1 - [2 - (2 - karboksimetoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno sa 4 M rastvora kalijum hidroksida u tetrahidrofuranu)
Maseni spektar (ESP): m/z = 609 [M+H]<+>
(3) 1 - [2 - (2 - karboksimetilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno sa 4 M rastvora kalijum hidroksida u tetrahidrofuranu)
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 610 [M+H]<+>
(4) 1 - karboksimetil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 475 [M+H]<+>
Primer XXXII
1 - { 2 - [ 3 - ( metilaminokarbonil) - fenil] - 2 - okso - etili - 3 - metil - 7 - ( 3 - metil - 2 - buten -
1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - pi<p>eridin - 1- il] - ksantin
Smeša 190 mg 1 - [2 - (3 - karboksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina, 43 i_il 40 % vodenog rastvora metilamina, 103 mg O - (benzotriazol -1 - il) - N, N, N', N' - tetrametiluronijum tetrafluoroborata, 43 mg N - hidroksibenzotriazola i 45 jal trietilamina u 3 ml tetrahidrofurana je mešana osam sati na sobnoj temperaturi. Radi prerade reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, pa je isprana vodom, 10 % rastvorom limunske kiseline, 10 % rastvorom kalijum karbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je uparena i hromatografisana je na stubu sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolom (98:2 do 80:20) kao eluentom.
Prinos: 173 mg (89 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 608 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXXII:
(1) 1 - {2 - [3 - (dimetilaminokarbonil) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.28 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 622 [M+H]+
(2) 1 - {2 - [3 - (morfolin - 4 - il - karbonil) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 664 [M+HJ+
(3) 1 - {2 - [2 - (dimetilaminokarbonil) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 622 [M+H]<+>
(4) 1 - {2 - [2 - (morfolin - 4 - il - karbonil) - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 664 [M+H]+
(5) 1 - (2 - {2 - [(izopropilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno sa Hinigovom bazom u N, N - dimetilformamidu)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 650 [M+H]<+>
(6) 1 - (2 - {2 - [(etilaminokarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno sa Hinigovom bazom u N, N - dimetilformamidu)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 636 [M+H]+
(7) 1 - (2 - {2 - [2 - okso - 2 - (pirolidin -1-il) - etoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 -
(2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno sa Hinigovom bazom u N, N - dimetilformamidu)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 662 [M+H]+
(8) 1 - (2 - {2 - [2 - (morfolin - 4 - il) - 2 - okso - etoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 -
(2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
(Izvršeno sa Hinigovom bazom u N, N - dimetilformamidu)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 678 [M+H]<+>
(9) 1 - (2 - {2 - [ (metilaminokarbonil) metilamino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 -
((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 5:4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 623 [M+H]<+>
(10) 1 - [(2 - amino - fenilaminokarbonil) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 5:4:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 565 [M+H]<+>
Primer XXXIII
1 - hlorometil - 4 - metil - izohinolin - hidrohlorid
Dobija se tretiranjem (4 - metil - izohinolin -1-il) - metanola sa tionil hloridom u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.76 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 192,194 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXXIII:
(1) 1 - hlorometil - 3,4 - dimetil - izohinolin - hidrohlorid
Rfvrednost: 0.65 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 206, 208 [M+H]<+>
(2) 5 - hlorometil - 8 - metoksi - hinolin - hidrohlorid
Maseni spektar (ESP): m/z = 208, 210 [M+H]<+>
(3) 8 - hlorometil - 5 - metoksi - hinolin - hidrohlorid
Maseni spektar (EI): m/z = 207,209 [M]<+>
(4) 2 - hlorometil - 3 - metil - imidazo[l, 2 - a]piridin - hidrohlorid
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 181,183 [M+H]<+>
(5) 8 - hlorometil - 5 - metoksi - izohinolin - hidrohlorid
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 208, 210 [M+H]<+>
(6) 1 - hlorometil - 3,4 - dimetil - 6,7 - dihidro -5H-[2]piridin - hidrohlorid Rf vrednost: 0.50 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat = 10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 196,198 [M+H]+
(7) 1 - hlorometil - 3,4 - dimetil - 5, 6,7, 8 - tetrahidro - izohinolin - hidrohlorid Rf vrednost: 0.50 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat = 10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 210,212 [M+H]<+>
(8) 6 - hlorometil - 2, 3, 8 - trimetil - hinoksalin - hidrohlorid
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 221,223 [M+H]<+>
(9) 6 - hlorometil - 8 - metil - hinoksalin - hidrohlorid
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 193,195 [M+H]<+>
(10) 6 - hlorometil -1,2,3,4 - tetrahidro - fenantridin - hidrohlorid Rfvrednost: 0.50 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 5:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 232,234 [M+H]<+>
Primer XXXIV
1 - [( 4 - okso - 3. 4 - dihidro - hinazolin - 2 - il) metili - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 - [ 3 -
( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
0.5 ml 1M rastvora natrijum metoksida u metanolu je ukapano u rastvor 428 mg 1 - cijanometil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina u 3 ml metanola na sobnoj temperaturi. Posle oko 20 minuta nastala gusta suspenzija je lagano zagrevana u vodenom kupatilu, pa je razblažena sa 2 ml metanola. Čim je prema tankoslojnoj hromatografiji reakcija formiranja iminoestra bila gotova, reakciona smeša je neutralisana sa 0.5 ml 1 M rastvora ledeno hladne sirćetne kiseline u metanolu i pomešana sa rastvorom 130 mg
antranilne kiseline u 2 ml metanola. Laganim zagrevanjem nastao je bistri rastvor, koji je mešan 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Potom je reakciona smeša lagano refluksovana oko 3.5 sata. Pošto je odstajala preko noći na sobnoj temperaturi, metanol je izdestilovan, pa je talog pomešan sa hladnom vodom, isfiltriran je isisavanjem i osušen. Sirovi proizvod je suspendovan u 5 ml metanola, lagano je zagrevan i posle hlađenja je isfiltriran isisavanjem, ispran metanolom i osušen u eksikatoru.
Prinos: 302 mg (56 % teorijskog)
Rfvrednost: 0.55 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 575 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXXV:
(1) (4 - difluorometoksi - naftalen -1-il) - metanol
Rf vrednost: 0.33 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 6:4)
Maseni spektar (ESP): m/z = 223 [M - H] -
Primer XXXV
( 4 - dimetilamino - naftalen - 1- il) - metanol
Dobijen je redukcijom 4 - dimetilamino - naftalen -1 - karbaldehida sa natrijum borhidridom u vodenom rastvoru tetrahidrofurana.
Rf vrednost: 0.67 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Primer XXXVI
2 - bromo - 1 - ( 2. 3 - dihidro - benzo[ l. 4] dioksin - 5 - il) - etanon
Dobijen je brominacijom 1 - (2,3 - dihidro - benzo[l, 4]dioksin - 5 - il) - etanona u metilen hloridu dok je lagano hlađen u ledenom kupatilu. Dibromo jedinjenje koje je nastalo kao nusproizvod je izdvojeno stubnom hromatografijom.
Maseni spektar (ESP): m/z = 257, 259 [M+H]<+>
Rf vrednost: 0.92 (silika gel, metilen hlorid)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXXVI:
(1) 7 - (2 - bromo - acetil) - 3 - metil -3H-benzooksazol - 2 - on
(brominacija je izvršena u dioksanu na 40°C; proizvod je kontaminiran sa pribl. 20 % dibromo jedinjenja)
Rf vrednost: 0.44 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 270,272 [M+H]<+>
(2) 1 - benzo[l, 3]dioksol - 4 - il - 2 - bromo - etanon
Maseni spektar (ESI+): m/z = 243,245 [M+H]<+>
Rf vrednost: 0.94 (silika gel, metilen hlorid)
(3) 2 - [2 - (2 - bromo - acetil) - fenoksi] -N-etil - acetamid
(brominacija je izvršena sa bakar (II)bromidom u dioksanu)
Maseni spektar (ESP): m/z = 300,302 [M+H]<+>
(4) 4 - (2 - bromo - acetil) - 3 - metil -3H-benzooksazol - 2 - on
Rfvrednost: 0.67 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 99:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 270,272 [M+H]<+>
(5) 2 - [2 - (2 - bromo - acetil) - fenoksi] -N-metil - acetamid
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 386, 388 [M+H]<+>
(6) 7 - (2 - bromo - acetil) - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzooksazol - 2 - on Rf vrednost: 0.84 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 99:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 384, 386 [M+H]+
(7) 4 - (2 - bromo - acetil) -1,3 - dimetil -1,3- dihidro - benzoimidazol - 2 - on Rf vrednost: 0.38 (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 283,285 [M+H]<+>
(8) 4 - (2 - bromo - acetil) - 3 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil] -3H-benzooksazol - 2 - on Rf vrednost: 0.82 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 99:1) (9) 4 - (2 - bromo - acetil) -1 - etoksikarbonil - 3 - metil -1,3- dihidro - benzoimidazol - 2 - on
Rf vrednost: 0.39 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 341,343 [M+H]<+>
(10) 2 - bromo -1 - (2,2 - difluoro - benzo[l, 3]dioksol - 4 - il) - etanon Maseni spektar (ESI -): m/z = 277,279 [M - H] -
Primer XXXVII
( 2. 3 - dihidro - benzo[ l. 4] dioksin - 5 - il) - etanon
Dobija se reakcijom 1 - (2, 3 - dihidroksi - fenil) - etanona sa 1, 2 - dibromoetanom u prisustvu kalijum karbonata u N, N - dimetilformamidu na 100°C.
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 1:4)
Maseni spektar (ESP): m/z = 179 [M+HJ<+>
Primer XXXVIII
1 - \( 3 - metil - 4 - okso - 3. 4 - dihidro - hinazolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 -
il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobija se reakcijom 1 - [(4 - okso - 3,4 - dihidro - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa metil jodidom u prisustvu kalijum karbonata u N, N - dimetilformamidu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 589 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XXXVIII:
(1) 7 - acetil - 3 - metil -3H-benzooksazol - 2 - on
(metilacija je izvršena u prisustvu natrijum karbonata u metanolu)
Rf vrednost: 0.46 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 192 [M+H]<+>
(2) 4 - acetil - 3 - metil -3H-benzooksazol - 2 - on
(metilacija je izvršena u prisustvu natrijum karbonata u metanolu uz refluks)
Rf vrednost: 0.67 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 99:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 192 [M+H]<+>
(3) 4 - acetil -1,3 - dimetil -1, 3 - dihidro - benzoimidazol - 2 - on
(Izvršeno u prisustvu kalijum terc. butoksida)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 2; 1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 205 [M+H]<+>
(4) 4 - acetil -1 - etoksikarbonil - 3 - metil -1,3- dihidro - benzoimidazol - 2 - on Rfvrednost: 0.23 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 263 [M+H]<+>
(5) 1 - [(1 -metil - \ H-benzoimidazol - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 561 [M+H]<+>
(6) 1 - {[1 - (2 - cijano - etil) - IH - benzoimidazol - 2 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rfvrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 5:4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 600 [M+H]<+>
(7) 1 - ({1 - [(metilaminokarbonil)metil] - IH - benzoimidazol - 2 - il}metil) - 3 - metil - 7 -
(2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin Rfvrednost: 0.45 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 5:4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 618 [M+H]<+>
(8) 1 - [(1 - benzil - IH - benzoimidazol - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat/metanol = 5:4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 637 [M+H]<+>
Primer XXXIX
1 - [ 2 - ( 2 - ciianometilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ( 3 - metil - 2 - buten - 1 -
il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobija se reakcijom 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa paraformaldehidom i kalijum cijanidom u prisustvu cink hlorida u ledeno hladnoj sirćetnoj kiselini na 40°C.
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:7)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 605 [M+H]<+>
Primer XL1 - [ 2 - ( 2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 - [ ( S ) - 3 - ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobijen je redukcijom 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [( S) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa natrijum ditionitom u smeši metilglikola i vode (2:1) na 100°C.
Rf vrednost: 0.34 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XL:
(1) 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6)
Primer XLI
2 - hlorometil - 4 - metil - hinazolin
Dobijen je tretiranjem 2.95 g 2 - hlorometil - 4 - metil - hinazolin - 3 - oksida sa 6 ml fosfor trihlorida u 150 ml hloroforma uz refluks.
Prinos: 1.75 g (57 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.81 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 193,195 [M+H]<+>
Primer XLII
2 - hlorometil - 4 - dimetilamino - hinazolin
Sveže pripremljen rastvor 202 mg dimetilamina u 3.2 ml tetrahidrofurana je ukapan u 500 mg 4 - hloro - 2 - hlorometil - hinazolina u 5 ml tetrahidrofurana dok je hlađen u ledenom kupatilu. Zatim je reakciona smeša mešana još 3,5 sati dok je hlađena u ledenom kupatilu i zatim još 30 minuta na sobnoj temperaturi.
Rastvarao je zatim lagano izdestilovan korišćenjem rotacionog uparivača, pa je talog prenet u metilen hlorid. Rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa vodom, osušen je preko magnezijum sulfata i uparen je. Čvrsti talog je mešan sa malo terc. butilmetiletra, pa je isfiltriran isisavanjem, ispran petrol etrom i osušen u vakumu.
Prinos: 323 mg (62 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 222,224 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XLII:
(1) 2 - hlorometil - 4 - (morfolin - 4 - il) - hinazolin
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 264, 266 [M+H]<+>
(2) 2 - hlorometil - 4 - (piperidin -1-il) - hinazolin
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 262,264 [M+H]<+>
(3) 4 - [4 - (terc. butiloksikarbonil) - piperazin -1 - il] - 2 - hlorometil - hinazolin Rf vrednost: 0.57 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 363, 365 [M+H]<+>
(4) 2 - hlorometil - 4 - (pirolidin -1-il) - hinazolin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 248,250 [M+H]<+>
(5) 2 - hlorometil - 4 - etoksi - hinazolin
(reakcija je izvršena sa natrijum etoksidom u etanolu na sobnoj temperaturi.)
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 223, 225 [M+H]<+>
(6) 2 - hlorometil - 4 - izopropiloksi - hinazolin
(reakcija je izvršena sa natrijum izopropoksidom u izopropanolu na sobnoj temperaturi.)
Rfvrednost: 0.70 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 237, 239 [M+H]<+>
(7) 2 - hlorometil - 4 - feniloksi - hinazolin
(reakcija je izvršena sa natrijum hidridom i fenolom u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi.)
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 271,273 [M+H]<+>
Primer XLIII
1 - (2 - {2 - [(etoksikarboniDmetilarnino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 -
buten - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Rastvor 110 piL etil diazoacetata u 0.5 ml toluola je ukapan u 531 mg 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina i 10 mg metiltrioksorenijuma u 4.5 ml toluola na sobnoj temperaturi u argonskoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato još pribl. 5 mg metiltrioksorenijuma i 20 [ iL etil diazoacetata, pa je reakciona smeša dva sata zagrevana na 50°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je još 5 mg metiltrioksorenijuma i 20 uL etil diazoacetata. Posle još 16 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša je pomešana sa 5 ml konc. vodenog rastvora amonijaka, dobro promućkana i dodat u Ekstrelut pakovanju. Posle 15 min isprana je sa 200 ml metilen hlorida. Rastvor metilen hlorida je uparen i hromatografisan u stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etilacetatom/izopropanolom (8:2:0 do 8:1:1) kao eluentom.
Prinos: 220 mg (36 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 638 [M+H]<+>
Primer XLIV
1 - [(2 - cijano - benzofuran - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Smeša 215 mg 1 - (2 - [2 - cijanometoksi - fenil] - 2 - okso - etil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina i 244 mg cezijum karbonata u 4 ml N, N - dimetilformamida je mešana dva sata na 50°C, a zatim još tri sata na 70°C. Radi prerade reakciona smeša je pomešana sa vodom, pa je formirani talog isfiltriran isisavanjem i osušen.
Prinos: 130 mg (62 % teorijskog)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 572 [M+H]<+>
Primer XLV
1 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - 2, 3 - dihidro- \ H-benzoimidazol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il] -
ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - [2 - (1 - etoksikarbonil - 3 - metil - 2 - okso - 2, 3 - dihidro- IH-benzoimidazol - 4 - il) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa 1 N rastvora natrijum hidroksida u metanolu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.36 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 605 [M+H]<+>
Primer XLVI
4 - acetil - 1 - etoksikarbonil - 1. 3- dihidro - benzoimidazol - 2 - on
5.29 g dietildikarbonata i 611 mg dimetilaminopiridina je dodato u 1.50 g 1 - (2,3 - diamino - fenil) - etanona u 75 ml metilen hlorida. Reakciona smeša je mešana tri sata na sobnoj temperaturi, zatim je dodato još 100 mg dimetilaminopiridina i 1 ml dietildikarbonata, pa je smeša mešana još 20 sati na sobnoj temperaturi. Radi prerade reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom, isprana je sa 2 N rastvorom limunske kiseline kao i sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, pa je osušena preko magnezijum sulfata i uparena je. Talog je hromatografisan na stubu sa silika gelom sa petrol etrom/etil acetatom (3:1 do 1:2) kao eluentom. Željeni proizvod je pomešan sa malo terc. butilmetiletra, isfiltriran je isisavanjem, ispran je sa malo etil acetata i terc. butilmetiletra i osušen je.
Prinos: 900 mg (36 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 249 [M+H]+
Primer XLVII
1 - [ (4 - amino - hinazolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - pi<p>eridin - 1- il] - ksantin
501 mg 1 - cijanometil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina je dodato smeši 17 mg kalijum terc.
butoksida u 10 ml metanola. Posle kratkog zagrevanja uz mešanje se formira bistri rastvor, a posle oko 20 minuta prema tankoslojnoj hromatografiji nitril je uglavnom izreagovao obrazujući iminoestar. Zatim je dodato 206 mg 2 - amino - benzamidin - hidrohlorida i reakciona smeša je refluksovana četiri sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu formirani talog je isfiltriran isisavanjem, pa je ispran metanolom i osušen.
Prinos: 143 mg (23 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 574 [M+H]<+>
Primer XLVHI 1 - ( 2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (( Z) - 2 - buten - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il - ksantin
150 mg 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina je hidrogenovano u smeši 5 ml tetrahidrofurana i 5 ml metanola u prisustvu 30 mg 5 mas % paladijuma na aktivnom uglju (kontaminiranom sa hinolinom) na sobnoj temperaturi, sve dok predviđena količina vodonika nije bila potrošena. Zatim je smeši dodato na vrh špatule aktivnog uglja, pa je isfiltrirana isisavanjem. Filtrat je uparen i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom (7:3 do 4:6).
Prinos: 120 mg (85 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 4:6)
Maseni spektar (ESP): m/z = 537 [M+H]<+>
Primer XLDC
8 - hidroksimetil - 5 - metoksi - hinolin
148 mg natrijum hidrida (pribl. 60 % u mineralnom ulju) je odjednom dodato rastvoru 640 mg 8 - hidroksimetil - hinolin - 5 - ola u N, N - dimetilformamidu dok je hlađen u ledenom kupatilu, pa je reakciona smeša lagano zagrevana na sobnu temperaturu. Posle završetka formiranja gasa, ukapano je 230 jj.1 metil jodida dok se hladila u ledenom kupatilu, a zatim je reakciona smeša mešana pribl. još sledeća dva sata na sobnoj temperaturi. Radi prerade sipana je u ledeno hladnu vodu, zasićena natrijum hloridom i ekstrahovana je smešom dietil etra i etil acetata. Pomešani ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni su preko magnezijum sulfata i upareni. Ostatak iz
balona je rastrljan sa petrol etrom i izbistrena tečnost je oceđena. Sirovi proizvod je prečišćen na stubu sa silika gelom sa etil acetatom kao eluentom.
Prinos: 470 mg (68 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 190 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru XLIX:
(1) 8 - hidroksimetil - 5 - metoksi - izohinolin
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 190 [M+H]<+>
Primer L
8 - hidroksimetil - hinolin - 5 - ol
3.40 g hinolin - 5 - ola je pomešano sa 8 ml konc. hlorovodonične kiseline i 8 ml 37 % rastvora formalina za vreme hlađenja u ledenom kupatilu. Zatim je hlorovodonik u gasovitom stanju produvavan kroz reakcionu smešu oko dva sata, dok se temperatura sporo podizala. Reakciona smeša je prvo mešana preko noći uz hlađenje u ledenom kupatilu, a zatim na sobnoj temperaturi, pa je onda uparena u vakumu. Ostatak iz balona je prenet u vodu, prekriven je slojem dietil etra i podešen mu je pH na 10 za vreme hlađenja u ledenom kupatilu, pa je energično mešan sa razblaženim rastvorom amonijaka. Posle dva sata energičnog mešanja na sobnoj temperaturi organska faza je izdvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom. Kombinovane organske faze su isprane vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene su preko magnezijum sulfata i uparene. Ostatak iz balona is hromatografisan na stubu sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolom (20:1) kao eluentom.
Prinos: 660 mg (16 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 176 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru L:
(1) 8 - hidroksimetil - izohinolin - 5 - ol
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 5:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 176 [M+H]<+>
Primer LI
1 - [( 2 - ciklopropil - hinazolin - 4 - il) metil] - 3 - metil - 7 - [ Cl - ciklopenten - 1 - il) metil] - 8 -
[ 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Smeša 250 mg 1 - (2 - {2 - [(ciklopropilkarbonil)amino] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - [(1 - ciklopenten -1 - il)metil] - 8 - [3 - (terc.-butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina i 7.5 ml rastvora etanol amonijaka (6 M) je zagrevana sedam sati u balonu na 150 °C. Radi prerade reakciona smeša je uparena i hromatografisana na stubu sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolom (100:0 do 70:30) kao eluentom. Kontaminirana frakcija je uparena i ponovo je prečišćena reverzno - faznom stubnom HPLC sa vodom/acetonitrilom/ trifluorosirćetnom kiselinom (65:15:0.08 do 0:100:0.1) kao eluentom. Frakcije proizvoda su uparene, napravljene su baznim pomoću razblaženog rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom. Pomešani ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni.
Prinos: 40 mg (14 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid /etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 627 [M+H]<+>
Primer LII
4 - ( 2 - bromo - acetil) - 1. 3 - bis - [( 2 - trimetilsilanil - etoksDmetil] - 1. 3 - dihidro -
benzoimidazol - 2 - on
520 mg 2 - pirolidinon - hidrotribromida i 89 mg 2 - pirolidinona je dodato u 420 mg 4 - acetil -1,3 - bis - [(2 - trimetilsilanil - etoksDmetil] -1, 3 - dihidro - benzoimidazol - 2 - ona u 5 ml tetrahidrofurana u argonskoj atmosferi. Reakciona smeša je refluksovana dva sata, a zatim je filtrirana isisavanjem dok je još bila topla. Filterska pogača je isprana tetrahidrofuranom i filtrat je uparen, tako daje preostalo 660 mg žuto-smeđe čvrste materije. Ona je mešana sa malo metanola, filtrirana isisavanjem, isprana je sa nešto metanola i osušena. Sirovi proizvod je dalje korišćen u reakcijama bez bilo kakvih dodatnih prečišćavanja.
Prinos: 430 mg (87 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.23 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 514, 516 [M]+
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru LII:
(1) 7 - (2 - bromo - acetil) -1 - (terc. butiloksikarbonil)- \ H-indol
Rf vrednost: 0.33 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 338,340 [M+H]<+>
(2) 2 - bromo -1 - (3 - izopropiloksi - fenil) - etanon
(Izvršeno sa feniltrimeitlamonijum tribromidom u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.39 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 9:1)
(3) 2 - bromo -1 - (3 - difluorometoksi - fenil) - etanon
(Izvršeno sa feniltrimeitlamonijum tribromidom u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.24 (pripremljena ploča za reverzno - faznu TLC (E. Merck), acetonitirl/voda/rrifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Primer LIII
Metil 3 - metil - imidazof 1. 2 - a] piridin - 2 - karboksilat
Smeša 1.91 g 2 - aminopiridina i 4.40 g metil 3 - bromo - 2 - okso - butirata u 40 ml etanola je refluksovana 6 sati, a zatim je ostavljeno da stoji 2 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je izdestilovan korišćenjem rotacionog uparivača i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa rastvorom metilen hlorida/metanola/metanol amonijaka (95:4:1 do 90:9:1) kao eluentom. Kao nusproizvod je izolovano 560 mg etil estra.
Prinos: 2.09 g (54 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 191 [M+H]<+>
Primer LIV
2 - hlorometil - 4 - izopropil - hinazolin
Suvi, gasoviti hlorovodonik je produvavan kroz rastvor 2.86 g 1 - (2 - amino - fenil) - 2 - metil - propan -1 - ona i 1.33 ml hloroacetonitrila u 14 ml dioksana uz mešanje na sobnoj temperaturi pribl. pet sati. Zatim je dioksan u velikoj meri izdestilovan u vakuumu formiranom vodenim mlazom. Talog nalik na med je pomešan sa ledeno hladnom vodom i dobijeni rastvor je napravljen baznim pomoću zasićenog rastvora kalijum karbonata za vreme hlađenja u ledenom kupatilu. Talog je filtriran isisavanjem, pa je ispran vodom i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa petrol etrom/metilen hloridom (8:2 do 0:1) kao eluentom.
Prinos: 1.80 g (58 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 221,223 [M+H]<+>
Primer LV
1 - hlorometil - 3 - trifluorometil - 3. 4 - dihidro - izohinolin
530 mgN-(1 - benzil - 2, 2, 2 - trifluoro - etil) - 2 - hloro - acetamida (dobija se reakcijom 1 - benzil - 2,2,2 - trifluoro - etilamina sa hloroacetil hloridom u prisustvu trietilamina) i 0.74 ml fosfor oksihlorida je dodato u 4.00 g polifosforne kiseline. Viskozna smeša je mešana 1.5 sat na 130°C. Radi prerade reakciona smeša je ohlađena i pomešana je sa ledeno hladnom vodom, mešana je energično deset minuta i isfiltriranaje isisavanjem. Filterska pogača je rastvorena u etil acetatu i rastvor je osušen preko magnezijum sulfata, pa je uparen, a preostala je bela čvrsta materija.
Prinos: 415 mg (84 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.55 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat = 10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 248,250 [M+H]<+>
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno primeru LV:
(1) 1 - metil - 3 - trifluorometil - 3,4 - dihidro - izohinolin
(početni materijalN-(1 - benzil - 2, 2, 2 - trifluoro - etil) - acetamid je dobijen reakcijom
1 - benzil - 2,2,2 - trifluoro - etilamina sa sirćetnim anhidridom.)
Primer LVI
3 - bromometil - 1 - ( 1 - ciiano - 1 - metil - etil) - izohinolin
Smeša 375 mg 1 - (1 - cijano -1 - metil - etil) - 3 - metil - izohinolina i 321 mg N - bromosukcinimida u 5 ml ugljenik tetrahlorida je pomešana sa na vrhu špatule dinitrila 2,2 - azoizobutanske kiseline i refluksovana je oko šest sati. Ohlađena reakciona smeša je isfiltrirana i uparena je. Ostatak iz balona je dalje korišćen u reakcijama bez bilo kakvih dodatnih prečišćavanja.
Rfvrednost: 0.70 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =3:1)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru LVI:
(1) 6 - bromometil -1 - [(2 - trimetilsilanil - etoksi)metil]- \ H-hinolin - 2 - on
(2) 1 - bromometil - 4 - bromo - 3 - metoksi - izohinolin
(3) 2 - bromometil - [1, 5]naftiridin
Maseni spektar (ESI+): m/z = 223,225 [M+H]+
(4) 5 - bromometil - [1, 6]naftiridin
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, etil acetat/metanol = 98:2)
(5) 7 - bromometil - 5 - fenil - hinoksalin
Rfvrednost: 0.85 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 299, 301 [M+H]<+>
(6) 4 - bromometil - [1, 5]naftiridin
Rf vrednost: 0.56 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 7:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 223,225 [M+H]<+>
(7) 1 - bromometil - 3 - trifluorometil - izohinolin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 290,292 [M+H]<+>
(8) 1 - bromometil - 3 - difluorometil - izohinolin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 272,274 [M+H]<+>
(9) 1 - bromometil - 4 - hloro - 3 - metoksi - izohinolin
Primer LVII
1 - ( 1 - cijano - 1 - metil - etil) - 3 - metil - izohinolin
3.30 g dinitrila 2,2 - azoizobutanske kiseline je dodato u 1.60 g 3 - metil - izohinolin - N - oksida u 30 ml toluola. Reakciona smeša je mešana šest sati na 85°C, pa je zatim ostavljeno da stoji dva dana na sobnoj temperaturi. Radi prerade reakciona smeša je ekstrahovana sa 20% hlorovodoničnom kiselinom. Kombinovane vodene faze su razblažene sa metilen hloridom, napravljene baznim pomoću zasićenog rastvora kalijum
karbonata dok su hlađene u ledenom kupatilu i ekstrahovane sa metilen hloridom. Pomešani metilen - hloridni ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su. Talog je hromatografisan na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom kao eluentom.
Prinos: 375 mg (18 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 211 [M+H]<+>
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1)
Primer LVIII
1 - ( 2 - ciianoimino - 2 - fenil - etil) - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin ( E/ Z - smeša)
0.48 ml IM rastvora titanijum tetrahlorida u metilen hloridu je ukapano u 244 mg 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina u 7 ml metilen hlorida. Zatim je dodato 88 (il 1,3 - bis(trimetilsilil)karbodiimida i smeša je mešana četiri sata na sobnoj temperaturi. Radi prerade reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom i sipana je u ledeno hladnu vodu. Organska faza je isprana sa 0.5 N limunske kiseline, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena je. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolom (98:2 do 95:5) kao eluentom.
Prinos: 206 mg (97 % teorijskog)
Maseni spektar (ESI -): m/z = 557 [M - H] -
Rf vrednost: 0.16 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Primer LDC
1 - f ( IH - benzoimidazol - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
350 mg 1 - [(2 - amino - fenilaminokarbonil)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina je refluksovano u 3 ml ledeno hladne sirćetne kiseline dva sata. Zatim je reakciona smeša uparena, ostatak iz balona je pomešan sa 5 ml 1M rastvora natrijum hidroksida i ispran je sa metilen hloridom. Zatim je vodena faza zakišeljena sa 1 M hlorovodonične kiseline i ekstrahovana je sa metilen
hloridom. Pomešani ekstrakti su upareni i hromatografisani na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom/metanolom (6:4:0 do 5:4:1) kao eluentom.
Prinos: 250 mg (74 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 547 [M+H]<+>
Primer LX
Etil 3. 4 - dimetil - 6.7 - dihidro -5H -[ 2] pirindin - 1 - karboksilat
Dobija se tretiranjem 1.16 g etil 3, 4 - dimetil - 4a - (pirolidin -1 - il) - 5, 6, 7, 7a - tetrahidro - 4a//- [2]pirindin -1 - karboksilata sa 1.08 g 70 % 3 - hloro - perbenzojeve kiseline u 50 ml metilen hlorida na sobnoj temperaturi.
Prinos: 850 mg (97 % teorijskog)
Rfvrednost: 0.30 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat =5:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 220 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru LX:
(1) etil 3,4 - dimetil - 5, 6,7, 8 - tetrahidro - izohinolin -1 - karboksilat Rf vrednost: 0.35 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat = 5:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 234 [M+H]<+>
Primer LXI
Etil 3. 4 - dimetil - 4a - ( pirolidin - 1 - il) - 5. 6. 7. 7a - tetrahidro - 4a#- [ 21pirindin - 1 -
karboksilat
Dobija se reakcijom 2.50 g etil 5,6 - dimetil - [1,2,4]triazin - 3 - karboksilata sa 2.74 g 1 -
(ciklopenten -1-il) - pirolidina u 25 ml hloroforma na sobnoj temperaturi.
Prinos: 3.00 g (75 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.60 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat = 5:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 291 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru LXI:
(1) etil 3,4 - dimetil - 4a - (pirolidin -1-il) - 4a, 5, 6,7, 8, 8a - heksahidro - izohinolin -1 - karboksilat
Rf vrednost: 0.60 (aluminijum oksid, petrol etar/etil acetat = 5:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 305 [M+H]<+>
Primer LXII
Metil 2. 3. 8 - trimetil - hinoksalin - 6 - karboksilat
Dobija se reakcijom 1.60 g metil 3,4 - diamino - 5 - metil - benzoata sa 0.86 ml diacetila u smeši vode i etanola uz refluks.
Prinos: 1.53 g (80 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.63 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 231 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru LXII:
(1) metil 8 - metil - hinoksalin - 6 - karboksilat
(reakcija je izvršena sa glioksalom u vodi.)
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 203 [M+H]<+>
(2) 5 - bromo - 7 - metil - hinoksalin
(reakcija je izvršena sa glioksalom u smeši voda/etanol.)
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 223, 225 [M+H]<+>
Primer LXIII
Metil 3. 4 - diamino - 5 - metil - benzoat
Dobija se redukcijom metil 3 - nitro - 4 - amino - 5 - metil - benzoata pod parcijalnim pritiskom vodonika od 50 psi u prisustvu Rejni nikla u metanolu na sobnoj temperaturi.
Rfvrednost: 0.40 (silika gel, terc. butilmetiletar)
Primer LXTV
Metil 3 - nitro - 4 - amino - 5 - metil - benzoat
Dobija se tretiranjem 3 - nitro - 4 - acetilamino - 5 - metil - benzojeve kiseline sa hlorovodonikom u gasovitom stanju u metanolu na sobnoj temperaturi i naknadnim zagrevanjem uz refluks.
Maseni spektar (ESP): m/z = 211 [M+H]<+>
Rfvrednost: 0.75 (silika gel, terc. butilmetiletar/sirćetna kiselina = 99:1)
Primer LXV
1 - ( 2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (( E) - 1 - buten - 1 - il) - 8 - bromo - ksantin
0.13 ml 35 % rastvora vodonik peroksida je dodato u 290 mg 1 - (2 - fenil - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - (1 - fenilsulfanil - butil) - 8 - bromo - ksantina u 6 ml
heksafluoroizopropanola. Reakciona smeša je mešana jedan satna sobnoj temperaturi, razblažena sa metilen hloridom i isprana rastvorom natrijum tiosulfata. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i uparena je. Ostatak iz balona je prenet u 6 ml toluola i refluksovan je osam sati. Zatim je toluol izdestilovan u vakumu i sirovi proizvod je prečišćen na stubu sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolom (100:0 do 95:5) kao eluentom.
Prinos: 104 mg (45 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.61 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 417,419 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru LXV:
(1) 3 - metil - 7 - (3 - metil -1 - buten -1 - il) - 8 - bromo - ksantin
Rfvrednost: 0.24 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 313,315 [M+H]<+>
Primer LXVI
1 - metansulfoniloksimetil - 4 - difluorometoksi - naftalen
Dobija se reakcijom (4 - difluorometoksi - naftalen -1-il) - metanola sa hloridom metansulfonske kiseline u metilen hloridu u prisustvu trietilamina.
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru LXVI:
(1) (E) -1 - metansulfoniloksi - 3 - (2 - nitro - fenil) - 2 - propen
(2) (E) -1 - metansulfoniloksi - 3 - pentafluorofenil - 2 - propen
(3) (E) -1 - metansulfoniloksi - 3 - (2 - trifluorometil - fenil) - 2 - propen
(4) (E) -1 - metansulfoniloksi - 3 - (3 - trifluorometil - fenil) - 2 - propen
(5) (E) -1 - metansulfoniloksi - 3 - (4 - trifluorometil - fenil) - 2 - propen
Primer LXVII
7 - metil - 5 - fenil - hinoksalin
Smeša 400 mg 5 - bromo - 7 - metil - hinoksalina, 244 mg fenilborne kiseline i 100 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u 12 ml dioksana, 4 ml metanola i 3.6 ml 1M vodenog rastvora natrijum karbonata je refluksovana tri sata u atmosferi argona. Zatim je reakciona smeša uparena, a ostatak je raspodeljen između etil acetata i vode. Etil - acetatna faza je izdvojena, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena je. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom (85:15 do 70:30) kao eluentom.
Prinos: 390 mg (66% teorijskog)
Rf vrednost: 0.36 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 5:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 221 [M+H]<+>
Primer LXVIII
1 - metil - 3 - trifluorometil - izohinolin
Dobija se tretiranjem 905 mg 1 - hlorometil - 3 - trifluorometil - 3,4 - dihidro - izohinolina sa 420 mg kalijum terc. butoksida u 10 ml tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi.
Prinos: 755 mg (98% teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 212 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru LXVIII:
(1) 1 - metil - 3 - difluorometil - izohinolin
(dobija se od 1 - metil - 3 - trifluorometil - 3,4 - dihidro - izohinolina)
Maseni spektar (ESP): m/z = 194 [M+H]<+>
Primer LXTX
4 - hloro - 3 - metoksi - 1 - metil - izohinolin
Dobija se tretiranjem 3 - metoksi -1 - metil - izohinolin sa sulfuril hloridom u metilen hloridu.
Rfvrednost: 0.30 (silika gel, cikloheksan)
Maseni spektar (ESP): m/z = 208,210 [M+H]<+>
Primer DOC
3 - ciklopropil - 8 - bromo - ksantin
Dobija se reakcijom 3 - ciklopropil - ksantina sa bromom u prisustvu kalijum karbonata u acetonitrilu na 60°C.
Rfvrednost: 0.65 (pripremljena ploča za reverzno - faznu TLC (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 271,273 [M+H]<+>
Primer LXXI
Etil 1. 2. 3. 4 - tetrahidro - fenantridin - 6 - il - karboksilat
Analogno postupku opisanom u Gonsalves et al.( Tetrahedron 1992, 48,6821), rastvor 3.90 g etil 5,6,7, 8 - tetrahidro - benzofl, 2,4]triazin - 3 - karboksilata (Sagi et al.,Heterocycles1989,29,2253)u 20 ml dioksana je refluksovan. Zatim je 8.22 g antranilske kiseline i 7.02 g izoamilnitrita, rastvorenih u po 20 ml dioksana, istovremeno ukapavano tokom 25 minuta kroz dva levka za ukapavanje. Reakciona smeša je refluksovana sledećih 30 minuta. Radi prerade ohlađeni tamno smeđi reakcioni rastvor je razblažen sa 150 ml dietil etra, ispran je sa 100 ml 2 N rastvora natrijum hidroksida i vodom, osušen je preko magnezijum sulfata i uparen je. Smeđi, uljasti ostatak iz balona je hromatografisan na stubu sa silika gelom sa etil acetatom/petrol etrom (20:80 do 50:50) kao eluentom. Dobijeni proizvod je i dalje bio delimično kontaminiran, ali je korišćen u daljim reakcijama bez bilo kakvih dodatnih prečišćavanja.
Prinos: 380 mg (8 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 256 [M+H]<+>
Dobijanje krajnjih jedinjenja:
Primer 1
1. 3 - dimetil - 7 - ( 2. 6 - diciiano - benzil) - 8 - ( 3 - amino -<p>iperidin - 1- il) - ksantin
129 mg 3 - amino - piperidin - dihidrohlorida je dodato smeši 298 mg 1, 3 - dimetil - 7 - (2,
6 - dicijano - benzil) - 8 - bromo - ksantina i 420 mg kalijum karbonata u 9 ml N, N - dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana tri sata na 80°C. Radi prerade smeša je razblažena sa metilen hloridom i isprana je sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i uparena je. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu sa silika gelom sa metilen
hloridom/metanolom/konc. metanolskim rastvorom amonijaka (95:5:1 do 80:20:1) kao eluentom.
Prinos: 43 mg (14%teorijskog)
Rf vrednost: 0.67 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 80:20:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 419 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 1:
(1) 1 - (2 - cijano - etil) - 3 - metil - 7 - (2 - cijano - benzil) - 8 - (3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin
Rfvrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 433 [M+H]<+>
Primer 2
1 - ( 2 - ( 2 - [( etoksikarbonil) metoksi] - fenil) - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 - ( 3 - metil - 2 -
buten - 1 - il) - 8 - ( 3 - amino - piperidin - 1- il) - ksantin
Rastvor 209 mg 1 - (2 - {2 - [(etoksikarbonil)metoksi] - fenil} - 2 - okso - etil) - 3 - metil - 7 -
(3 - metil - 2 - buten -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina u 4 ml metilen hlorida je pomešan sa 1 ml trifluorosirćetne kiseline, pa je mešano pola sata na sobnoj temperaturi. Radi prerade reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom i isprana je sa zasićenim rastvorom kalijum karbonata. Organska faza je osušena, uparena je i hromatografisana na stubu sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolom (1:0 do 4:1) kao eluentom.
Prinos: 153 mg (87 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z = 553 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno primeru 2:
(52) 1 - [(hinolin - 4 - il)metili - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rfvrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 458 [M+H]<+>
(55) 1 - [(hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(63) 1 - [(izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.42 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 458 [M+H]+
(64) 1 - [ (4 - metoksi - naftalen -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.14 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 487 [M+H]<+>
(65) 1 - [ (3 - metil - izohinolin -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Tačka topljenja: 155 - 158°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 472 [M+H]<+>
(69) 1 - [ (4 - metil - izohinolin -1 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.46 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 472 [M+H]<+>
(72) 1 - [(hinolin - 6 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 458 [M+H]<+>
(74) 1 - [(izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu; proizvod još uvek sadrži pribl. 20 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.66 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 460 [M+H]+
(80) 1 - [(hinazolin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((# - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(81) 1 - [(hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((S) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(82) 1 - [(hinazolin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - ((5) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu; proizvod još uvek sadrži pribl. 20 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.12 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 461 [M+H]<+>
(83) 1 - [(hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - ((# - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu; proizvod još uvek sadrži pribl. 15 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.12 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 461 [M+H]<+>
(84) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 -(( £)-
3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu; proizvod još uvek sadrži pribl. 17 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 474 [M+H]<+>
(85) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - ((5) -
3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu; proizvod još uvek sadrži pribl. 17 % Z izomera)
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 474 [M+H]<+>
(129) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((S) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Tačka topljenja: 155 - 156.5°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 472 [M+H]<+>
(130) 1 - [(3 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 472 [M+H]<+>
(131) 1 - [(4 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((£) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost 0.46 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 472 [M+H]<+>
(132) 1 - [(4 - metil - izohinolin -1 - ihmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(Cft- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.46 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 472 [M+H]<+>
(133) 1 - [ (4 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - ((5) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 474 [M+H]+
(134) 1 - [(4 - metil - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - ((E) - 2 - buten -1 - il) - 8 - (C# - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Tačka topljenja: 167.5- 172°C
Maseni spektar (ESP): m/z = 474 [M+H]<+>
(137) 1 - [(4 - metoksi - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((5) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 487 [M+H]<+>
(138) 1 - [(4 - metoksi - naftalen -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( Rj- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 487 [M+H]<+>
(141) 1 - [(4 - metil - hinazolin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - (5) - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Rf vrednost: 0.51 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 473 [M+H]<+>
(142) 1 - [(4 - metil - hinazolin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 -( R) -amino - piperidin -1-il) - ksantin
(Izvršeno sa 5 - 6 M izopropanolskog rastvora hlorovodonične kiseline u metilen hloridu)
Tačka topljenja: 198 - 202°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 473 [M+H]<+>
Primer 4
Prevučene tablete koje sadrže 75 mg aktivne materije
1 jezgro tablete sadrži:
Priprema:
Aktivna materija se pomeša sa kalcijum fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinilpirolidonom, hidroksipropilmetilcelulozom i polovinom navedene količine magnezijum stearata. Otpresci prečnika 13 mm se izrađuju u mašini za tabletiranje, a zatim se istrljaju kroz sito sa otvorima veličine 1.5 mm korišćenjem odgovarajuće mašine i pomešaju sa ostatkom magnezijum stearata. Ovaj granulat se presuje u mašini za
tabletiranje da bi se dobile tablete željenog oblika.
Težina jezgra: 230 mg
kalup: 9 mm, konveksan
Jezgro ovako dobijenih tableta se prevlači filmom koji se u suštini sastoji od hidroksipropilmetilceluloze. Gotove tablete prevučene filmom se ispoliraju pčelinjim voskom.
Težina prevučene tablete: 245 mg.
Primer 5
Tablete koje sadrže 100 mg aktivne materije
Sastav:
Postupak pripreme: Aktivna materija, laktoza i škrob se međusobno pomešaju i ravnomerno navlaže vodenim rastvorom polivinilpirolidona. Pošto se navlažena kompozicija proseje (otvor sita 2.0 mm) i osuši u sušaču sa policama na 50°C, ponovo se proseje (otvor sita 1.5 mm) i doda joj se sredstvo za podmazivanje. Gotova smeša se presuje da bi se dobile tablete.
Težina tablete: 220 mg
Prečnik: 10 mm, biplanarna, pljosnata sa obe strane i zarezana sa jedne strane.
Primer 6
Tablete koje sadrže 150 mg aktivne materije
Sastav:
Priprema:
Aktivna materija pomešana sa laktozom, kukuruznim škrobom i silikom se navlaži sa 20% vodenim rastvorom polivinilpirolidona i pa se protera kroz sito sa veličinom otvora 1.5 mm. Granule, osušene na 45°C, ponovo se proteraju kroz isto sito i pomešaju sa specificiranom količinom magnezijum stearata. Od te smeše se presuju tablete.
Težina tablete: 300 mg
kalup: 10 mm, ravan
Primer 7
Tvrde želatinske kapsule koje sadrže 150 mg aktivne materije
Priprema:
Aktivna materija se pomeša sa pomoćnim materijama, protera se kroz sito sa veličinom otvora 0.75 mm i meša do homogenizacije korišćenjem odgovarajućih uređaja. Gotova smeša se pakuje u tvrde želatinske kapsule veličine 1.
Ispuna kapsule: pribl. 320 mg
Telo kapsule: tvrda želatinska kapsula veličine 1.
Primer 8
Supozitoriie koje sadrže 150 mg aktivne materije
Priprema:
Pošto se masa za supozitorije istopi aktivna materija se u njoj homogeno rasporedi, pa se rastopljena masa sipa u ohlađene kalupe.
Primer 9
Suspenzija koii sadrži 50 mg aktivne materije
Priprema:
Destilisana voda se zagreje na 70°C. Metil i propil p - hidroksibenzoati se zajedno sa glicerolom i natrijumovom soli karboksimeitlceluloze uz mešanje rastvore u njoj. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu i dodaju se aktivna materija i mešanjem homogeneno rasporede u njoj. Posle šećera se dodaju rastvor sorbitola i aroma, rastvore se, pa se iz suspenzije mešanjem odstrani vazduh.
5 ml rastvora sadrži 50 mg aktivne materije.
Primer 10
Ampule koie sadrže 10 mg aktivne materije
Priprema:
Aktivna materija se rastvori u potrebnoj količini 0.01 N HC1, učini izotoničnom pomoću obične soli, sterilno isfiltrira i prenese u ampule od 2 ml.
Primer 11
Ampule sa 50 mg aktivne materije
Sastav:
Priprema:
Aktivna materija se rastvori u potrebnoj količini 0.01 N HC1, učini izotoničnom pomoću obične soli, sterilno isfiltrira i prenese u ampule od 2 ml.

Claims (20)

1. Jedinjenja opšte formule pri čemu R<1>označava 4-metoksi-l-naftilmetil grupu, 2-hinolinilmetil, 4-hinolinilmetil ili 6-hinolinilmetil grupu, 1- izohinolinilmetil, 3-metil-l-izohinolinilmetil, 4-metil-l-izohinolinilmetil ili 3-izohinolinilmetil grupu ili 2- hinazolinilmetil, 4-metil-2-hinazolinilmetil ili 4-hinazolinilmetil grupu, R<2>označava metil grupu i R<3>označava 2-buten-l-il ili 2-butin-1-il grupu, njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
2. Sledeća jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1: l-[ (4-metoksi-naftalen-l-il) meitl]-3-meti^ ksantin, l-[ (4-metoksi-naftalen-l-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-l-il) -8- ((S) -3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[ (4-metoksi-naftalen-l-il) metil]-3-metil-7- (2-butin- 1-il) -8- ((R) -3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
3. Sledeća jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1: l-[0iinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-iO^ l-[ (hinolin-6-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-l-il) -8- (3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
4. Sledeća jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1: l-[ (izohinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin4-ih^ l-[(3-metil-izohinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-b^ ksantin, l-[ (3-metil-izohinolin-l-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-l-il)-8- ((S) -3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(3-metil-izohinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(4-metil-izohinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(4-metil-izohinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(4-metil-izohinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[ (izohinolin-l-il) metil]-3-metil-7- ((E) -2-buten-l-il) -8- (3-amino-piperidin-l-il) - ksantin, l-[ (3-metiHzohinolin-l-il) piperidin-l-il) -ksantin, l-[(3-meitl-izohinolin-l-il)metil]-3-mem-7-((E)-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin- 1-il) -ksantin, l-[ (4-mem-izohinolin-l-il) piperidin- 1-il)-ksantin, l-[(4-metil-izohinolin-l-il)metil]-3-mem-7-((E)-2-buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
5. Sledeća jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1: l-[(hinazolin-2-il)metil]-3-meitl-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(hinazolin-2-il)meitl]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(hinazolin-2-il)meitl]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(hinazolin-2-il)meitl]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-(S)-amino-piperidin-l-il)-ksantin, l-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-l-il)-ksantin, njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
6. Jedinjenje opšte formule I prema zahtevu 5: l-[(4-metithinazolm-^ ksantin i njihove soli.
7. Jedinjenje opšte formule I prema zahtevu 6: l-[(4-meu4-hinazolin-2-il)meul]-3-m^ ksantin.
8. Fiziloški prihvatljive soli jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 7, sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
9. Fiziloški prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevu 6 sa neorganskim ili organskim kiselinama.
10. Lekovi koji sadrže jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 7 ili fiziološki prihvatljivu so prema zahtevu 8 ili 9, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
11. Lekovi koji sadrže jedinjenje prema zahtevu 6 ili fiziloški prihvatljivu so prema zahtevu 9, opciono zajedno sa jednim ili više nosača i/ili razblaživača.
12. Lekovi koji sadrže jedinjenje prema zahtevu 7, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
13. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 9 za dobijanje leka koji je pogodan za lečenje dijabetis melitusa tipa I i tipa II, artritisa, gojaznosti, transplantacije alografta i kalcitonin-indukovane osteoporoze.
14. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 6, 7 i 9, za dobijanje leka koji je pogodan za lečenje dijabetes melitusa tipa II ili gojaznosti.
15. Primena jedinjenja prema zahtevu 7, za dobijanje leka koji je pogodan za lečenje dijabetes melitusa tipa II.
16. Postupak za dobijanje leka prema jednom od zahteva 10 do 12, naznačen time, što je jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 9 inkorporirano u jedan ili više inertnih nosača i/ili razblaživača nehemijskom metodom.
17. Postupak za dobijanje leka prema zahtevu 11, naznačen time, što je jedinjenje prema zahtevu 6 ili 9 inkorporirano u jedna ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
18. Postupak za dobijanjw leka prema zahtevu 12, naznačen time, što je jedinjenje prema zahtevu 7 inkorporirano u jedan ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
19. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I prema zahtevima 1 do 9, naznačen time, što a) jedinjenje opšte formule pri čemu R<1>do R<3>su definisani kao u zahtevu 1 i Z<1>označava odvajajuću grupu kao što je atom vodonika, supstituisanu hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil ili sulfoniloksi grupu, raguje sa 3-aminopiperidinom, njegovim enantiomerima ili solima, ili b) jedinjenje opšte formule pri čemu R<1>, R<2>i R<3>su definisani kao u zahtevu 1, se odvaja zaštitna grupa, i/ili posle čega se, ako je to poželjno, odvaja bilo koja zaštitna grupa koja je korišćena tokom reakcije i/ili tako dobijena jedinjenja opšte formule I su razdvojena u njihove enantiomere ili diastereomere i/ili tako dobijena jedinjenja formule I su konvenrtovana u njihove soli, a posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
20. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 6, naznačen time, što a) jedinjenje opšte formule pri čemu R<1>označava 4-metil-2-hinazolinilmetil grupu, R<2>označava metil grupu, R<3>označava 2-butin-l-il grupu, i Z<1>označava odvajajuću grupu kao što je atom vodonika, supstituisanu hidroksi, merkapto, sulfinil, sulfonil ili sulfoniloksi grupu, reaguje sa 3-aminopiperidinom ili njegovim solima, ili b) jedinjenje opšte formule pri čemu R<1>označava 4-metil-2-hinazolinilmetil grupu, R<2>označava metil grupu, R<3>označava 2-butin-l-il grupu, posle čega se, ako je to poželjno, odvaja bilo Koja zaštitna grupa koja je korišćena tokom reakcije i/ili tako dobijeno jedinjenje formule I je konvenrtovano u njegove soli, a posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
YU20050137A 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-amino-piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija RS52142B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238243A DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2002-08-21 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10312353A DE10312353A1 (de) 2003-03-20 2003-03-20 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/009127 WO2004018468A2 (de) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050137A RS20050137A (sr) 2007-11-15
RS52142B true RS52142B (sr) 2012-08-31

Family

ID=31947613

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050137A RS52142B (sr) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-amino-piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija
RS20120139 RS20120139A3 (en) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20120139 RS20120139A3 (en) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments

Country Status (39)

Country Link
EP (6) EP2060573A3 (sr)
JP (6) JP4233524B2 (sr)
KR (2) KR101111101B1 (sr)
CN (4) CN100522962C (sr)
AR (3) AR041025A1 (sr)
AT (1) ATE453644T1 (sr)
AU (2) AU2003253418B2 (sr)
BE (1) BE2011C038I2 (sr)
BR (2) BRPI0313648B8 (sr)
CA (1) CA2496249C (sr)
CY (3) CY1109928T1 (sr)
DE (2) DE50312295D1 (sr)
DK (1) DK1532149T3 (sr)
EA (3) EA024251B1 (sr)
EC (2) ECSP055617A (sr)
EG (1) EG25011A (sr)
ES (1) ES2339112T3 (sr)
FR (1) FR11C0052I2 (sr)
HK (1) HK1250708A1 (sr)
HR (2) HRP20090665A2 (sr)
HU (1) HUS1100028I1 (sr)
IL (1) IL166964A (sr)
IN (2) IN2015DN01132A (sr)
LT (1) LTC1532149I2 (sr)
LU (2) LU91889I2 (sr)
ME (1) MEP59708A (sr)
MX (1) MXPA05001684A (sr)
MY (2) MY137619A (sr)
NO (4) NO333970B1 (sr)
PE (1) PE20040897A1 (sr)
PL (2) PL403104A1 (sr)
PT (1) PT1532149E (sr)
RS (2) RS52142B (sr)
SA (1) SA03240448B1 (sr)
SI (1) SI1532149T1 (sr)
TW (3) TWI319320B (sr)
UA (1) UA84275C2 (sr)
UY (1) UY27946A1 (sr)
WO (1) WO2004018468A2 (sr)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101992A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DK1532149T3 (da) * 2002-08-21 2010-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperiden-1-yl]-xanthiner, fremstilling deraf og anvendelse deraf som lægemiddel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2381890T3 (es) 2003-12-22 2012-06-01 K.U.Leuven Research & Development Compuesto de imidazo[4,5-c]piridina y métodos de tratamiento antiviral
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
BRPI0507873B8 (pt) * 2004-02-18 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, seu processo de produção, seu uso como inibidor de dpp-iv e medicamento
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
NZ553408A (en) 2004-07-27 2010-10-29 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
PT1841765E (pt) 2004-12-21 2009-05-14 Gilead Sciences Inc Anticorpos para mcp-1 humano
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GEP20135791B (en) † 2005-09-14 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Use of dipeptidyl peptidase inhibitors
PT1942898E (pt) 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
KR20080087852A (ko) * 2005-12-23 2008-10-01 아스트라제네카 아베 Ｇａｂａ-ｂ 수용체 조절제
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) * 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
HRP20090078A2 (en) 2006-07-07 2009-06-30 Gilead Sciences Novel pyridazine compound and use thereof
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
UY31291A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CA2696579C (en) * 2007-08-17 2017-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MY164581A (en) * 2008-08-15 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
MX2011002558A (es) * 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
EP2382216A1 (en) * 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) * 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
SI2486029T1 (sl) 2009-09-30 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
PT2482812T (pt) 2009-10-02 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Int Composições farmacêuticas compreendendo bi-1356 e metformina
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US20120107398A1 (en) 2010-05-05 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
CN106975074A (zh) * 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2777890T3 (es) * 2010-11-15 2020-08-06 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabética vasoprotectora y cardioprotectora
AR083878A1 (es) * 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2707368B1 (en) 2011-05-10 2016-02-03 Sandoz AG Polymorph of linagliptin benzoate
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PH12014500137A1 (en) * 2011-07-15 2017-08-18 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130123282A1 (en) 2011-11-16 2013-05-16 Leonid Metsger Solid state forms of linagliptin
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN103254192B (zh) * 2012-02-15 2015-12-02 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
CN103254193B (zh) * 2012-02-15 2015-04-22 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9879011B2 (en) 2012-03-12 2018-01-30 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN103373999B (zh) * 2012-04-28 2016-01-13 上海医药工业研究院 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
EP3311803A1 (en) 2012-08-13 2018-04-25 Sandoz AG Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US20150246117A1 (en) 2012-09-24 2015-09-03 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CN103709163B (zh) * 2012-09-29 2016-12-21 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CN103319483B (zh) * 2012-10-19 2016-08-03 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2935266A1 (en) * 2012-12-17 2015-10-28 Mylan Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of linagliptin
SG10201705097PA (en) 2012-12-21 2017-07-28 Sanofi Sa Functionalized exendin-4 derivatives
CN103936740B (zh) * 2013-01-23 2016-06-29 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936739B (zh) * 2013-01-23 2016-08-31 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936737B (zh) * 2013-01-23 2016-09-14 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CA3208188A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-plasma kallikrein antibodies
CN105188706A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
KR102238860B1 (ko) * 2013-06-14 2021-04-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 이의 합병증의 치료를 위한 dpp-4 억제제
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
CN104418857A (zh) * 2013-08-22 2015-03-18 北京蓝丹医药科技有限公司 无定型利格列汀及其制备方法
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
CN104725379A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 杭州民生药物研究院有限公司 嘌呤酮衍生物及其组合物的制备方法与用途
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
MX386778B (es) 2015-03-09 2025-03-19 Intekrin Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólico y/o lipodistrofia.
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
EP3313841A1 (en) * 2015-06-25 2018-05-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a xanthine-based compound
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
JP6839708B2 (ja) 2015-10-09 2021-03-10 ヘクサル・アクチェンゲゼルシャフトＨｅｘａｌ ＡＧ ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたは薬学上許容できるその塩を含有する医薬組成物
EP3156048A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical composition of linagliptin in the form of immediate release tablets
CN105566271B (zh) * 2015-12-03 2019-09-13 福建医科大学 双黄酮化合物及其制备治疗癌症的药物的用途
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations
US11285180B2 (en) 2016-12-06 2022-03-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
KR102469957B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-24 한미약품 주식회사 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물
CN107325114B (zh) * 2017-07-04 2019-06-11 吉林省爱诺德生物工程有限公司 一种头孢洛林酯中间体的制备方法
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
KR102500835B1 (ko) 2017-10-24 2023-02-17 한미약품 주식회사 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
CN108299436B (zh) * 2018-02-09 2020-01-17 上海慈瑞医药科技股份有限公司 黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用
KR102208009B1 (ko) * 2018-04-26 2021-01-28 주식회사 경보제약 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴
KR102647472B1 (ko) 2018-07-31 2024-03-14 한미약품 주식회사 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법
HU231374B1 (hu) 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására
CN113543852A (zh) 2019-03-06 2021-10-22 第一三共株式会社 吡咯并吡唑衍生物
CN110305131B (zh) * 2019-07-03 2021-12-31 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
EP3811930A1 (en) 2019-10-24 2021-04-28 Authenda Pharmaceuticals AG Oral gliptin compositions and method for preparation thereof
CN113423404B (zh) * 2019-12-02 2023-09-29 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法
WO2021160608A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
CN112876409A (zh) * 2021-01-20 2021-06-01 都创(上海)医药科技股份有限公司 一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法
CN117858703A (zh) 2021-07-22 2024-04-09 新梅斯托克公司 用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物的方法
KR20230055762A (ko) 2021-10-19 2023-04-26 한미약품 주식회사 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2023156675A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Krka, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin
KR20230126664A (ko) 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 제뉴원사이언스 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제
CN114989147B (zh) * 2022-06-20 2024-05-17 广东晨康生物科技有限公司 一种苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
EP4349837A1 (en) 2022-10-05 2024-04-10 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. A pharmaceutical intermediate
EP4608388A1 (en) 2022-10-25 2025-09-03 Starrock Pharma Inc. Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases
WO2025227129A2 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Starrock Pharma Llc Delivery vehicles comprising proglucagon derived polypeptides and anabolic polypeptides and uses thereof
CN118496229A (zh) * 2024-05-13 2024-08-16 迪嘉药业集团股份有限公司 一种利格列汀新晶型及其制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
EP0975608B1 (en) 1997-04-15 2005-06-15 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ES2275654T5 (es) * 2000-01-21 2012-06-07 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
GB0008694D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
MXPA02012272A (es) * 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
MXPA03007349A (es) * 2001-02-24 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, su preparacion y su empleo como medicamentos.
DE60225556D1 (de) * 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU2003201274A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
DK1532149T3 (da) * 2002-08-21 2010-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperiden-1-yl]-xanthiner, fremstilling deraf og anvendelse deraf som lægemiddel
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006503013A (ja) 2006-01-26
DE122011100059I1 (de) 2012-04-05
JP4971251B2 (ja) 2012-07-11
IN2015DN01132A (sr) 2015-06-26
PE20040897A1 (es) 2005-01-31
EP2060573A3 (de) 2011-04-13
JP2016199572A (ja) 2016-12-01
PL403104A1 (pl) 2013-05-13
AR041025A1 (es) 2005-04-27
NO20140234L (no) 2005-03-03
AR087287A2 (es) 2014-03-12
BE2011C038I2 (sr) 2022-08-09
FR11C0052I1 (sr) 2012-01-06
RS20120139A2 (sr) 2012-10-31
PT1532149E (pt) 2010-02-17
EA200702022A1 (ru) 2008-06-30
AU2010201384A1 (en) 2010-04-29
JP2014177485A (ja) 2014-09-25
BR0313648A (pt) 2007-05-08
ATE453644T1 (de) 2010-01-15
SI1532149T1 (sl) 2010-05-31
SA03240448B1 (ar) 2009-06-07
EA016166B1 (ru) 2012-02-28
KR20090047560A (ko) 2009-05-12
UY27946A1 (es) 2004-03-31
IN2015DN01133A (sr) 2015-06-26
HK1081552A1 (en) 2006-05-19
MXPA05001684A (es) 2005-04-19
EP2308878A2 (de) 2011-04-13
LTC1532149I2 (lt) 2025-03-10
AU2003253418B2 (en) 2010-04-22
EP3424926A1 (de) 2019-01-09
HRP20050157A2 (en) 2006-05-31
EP2070539A1 (de) 2009-06-17
TW200404542A (en) 2004-04-01
CN107674077A (zh) 2018-02-09
RS20050137A (sr) 2007-11-15
CN102964347B (zh) 2015-11-18
ME00396B (me) 2011-05-10
CA2496249A1 (en) 2004-03-04
IL166964A (en) 2011-02-28
LU91889I9 (sr) 2019-01-03
EP1532149A2 (de) 2005-05-25
MY165643A (en) 2018-04-18
WO2004018468A2 (de) 2004-03-04
JP4233524B2 (ja) 2009-03-04
HK1134076A1 (en) 2010-04-16
LU91889I2 (fr) 2011-12-21
JP2012162555A (ja) 2012-08-30
CN1675212A (zh) 2005-09-28
JP5351486B2 (ja) 2013-11-27
CY2013002I1 (el) 2020-05-29
BR122012026540B1 (pt) 2019-04-24
TW200944209A (en) 2009-11-01
KR101111101B1 (ko) 2012-06-13
MY137619A (en) 2009-02-27
MEP59708A (en) 2011-05-10
AU2010201384B2 (en) 2013-05-02
UA84275C2 (ru) 2008-10-10
DK1532149T3 (da) 2010-05-10
AR077875A2 (es) 2011-09-28
JP2009001565A (ja) 2009-01-08
EP2308878A3 (de) 2011-10-26
KR20050058375A (ko) 2005-06-16
CY2012001I2 (el) 2016-12-14
BRPI0313648B8 (pt) 2021-05-25
HK1134077A1 (zh) 2010-04-16
ECSP055617A (es) 2005-05-30
EA010303B1 (ru) 2008-08-29
EP2058311A2 (de) 2009-05-13
EP2060573A2 (de) 2009-05-20
EG25011A (en) 2011-05-25
FR11C0052I2 (fr) 2013-01-11
AU2010201384C1 (en) 2013-09-26
LU92128I2 (fr) 2013-03-11
CN100522962C (zh) 2009-08-05
NO2014008I2 (no) 2014-04-08
EA200500302A1 (ru) 2005-10-27
NO336641B1 (no) 2015-10-12
EP1532149B1 (de) 2009-12-30
NO333970B1 (no) 2013-11-04
EP2058311A3 (de) 2011-04-13
ES2339112T3 (es) 2010-05-17
CN102964347A (zh) 2013-03-13
TW201304782A (zh) 2013-02-01
EA024251B1 (ru) 2016-08-31
NO20050069L (no) 2005-03-03
HRP20050157B1 (en) 2013-01-31
PL216134B1 (pl) 2014-03-31
HK1250708A1 (zh) 2019-01-11
ECSP12005617A (es) 2012-04-30
LTPA2011013I1 (lt) 2011-11-25
NO2014008I1 (no) 2014-06-02
WO2004018468A3 (de) 2004-04-08
EA201001167A1 (ru) 2011-02-28
TWI319320B (en) 2010-01-11
CY2012001I1 (el) 2016-12-14
CN105001222B (zh) 2017-11-07
JP5623459B2 (ja) 2014-11-12
JP6114231B2 (ja) 2017-04-12
JP2009079061A (ja) 2009-04-16
DE50312295D1 (de) 2010-02-11
KR101150449B1 (ko) 2012-06-01
JP6139004B2 (ja) 2017-05-31
BRPI0313648B1 (pt) 2018-07-17
NO20130968L (no) 2005-03-03
BR122012026540B8 (pt) 2021-05-25
CY1109928T1 (el) 2014-09-10
HUS1100028I1 (hu) 2016-07-28
HK1183028A1 (zh) 2013-12-13
RS20120139A3 (en) 2015-02-27
TWI388325B (zh) 2013-03-11
CN105001222A (zh) 2015-10-28
HK1215439A1 (zh) 2016-08-26
CA2496249C (en) 2012-01-24
HRP20090665A2 (hr) 2010-07-31
TWI469783B (zh) 2015-01-21
AU2003253418A1 (en) 2004-03-11
PL375342A1 (en) 2005-11-28
EP1532149B9 (de) 2011-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10202383B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003253418B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
AU2013202252B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
NZ564768A (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
HK1215439B (en) Compound of 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
HK1183028B (en) Compound of 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
HK1134077B (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments