KR20230055762A - 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제 - Google Patents

메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 코어부; 상기 코어부 상에 형성된 내피 코팅층; 및 상기 내피 코팅층 상에 형성되고, 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 메글루민을 포함하는 약물 코팅층을 구비하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

Description

메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제{PHARMACEUTICAL COMPOSITE FORMULATION COMPRISING METFORMIN, LINAGLIPTIN AND MEGLUMINE}
본 발명은 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 리나글립틴이 포함되는 약물 코팅층은 염기성 안정화제로서 아민기를 가진 당알코올류의 메글루민을 구비하고, 메트포르민이 포함되는 코어부와 약물 코팅층 사이에 내피 코팅층이 형성된 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
리나글립틴(Linagliptin)은 8-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-7-(2-부틴-1-일)-3,7-디하이드로-3-메틸-1-[(4-메틸-2-퀴나졸린일)메틸-1H-퓨린-2,6-디온(8-[(3R)-3-Amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl-1H-purine-2,6-dione)의 일반명으로, 하기 분자구조식을 갖는다.
Figure pat00001
상기 리나글립틴은 디펩티딜 펩티다아제-4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 억제제이고, 특정 파트너 약물인 메트포르민 염산염(Metformin HCl) 등의 약물과 함께 당뇨병 치료용으로 널리 이용된다.
상기 DPP-4는 CD26으로도 알려진 효소로서, N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질에서 N-말단으로부터 디펩티드의 분리로 야기되는 세린 프로테아제이다. 이러한 특성으로 인해, DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩티드의 혈장 수준을 방해하므로 당뇨병 치료에 유망한 약물인 것으로 여겨진다.
DPP-4 억제제로서 시타글립틴(Sitagliptin) 또는 빌다글립틴(Vildagliptin) 등이 알려져 있다. 상기 시타글립틴(Sitagliptin, MK-0431)은 일반적으로 자주 사용되는 DPP-4 억제제이며, (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온((3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one) 또는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민((2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine)으로 명명된다. 일 구체예에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가적인 구체예에서, 상기 시타글립틴 포스페이트는 결정 무수물 또는 1수화물의 형태이다. 이러한 형태는 시타글립틴 포스페이트 1수화물로 지칭된다.
또한, 상기 빌다글립틴(Vildagliptin)은 미국 특허 제6,166,063호 등에 구체적으로 개시되어 있다. 상기 빌다글립틴의 특정 염은 국제 공개 공보 제WO2007/019255호에 개시되어 있다. 상기 빌다글립틴의 결정성 형태는 국제 공개 공보 제WO 2006/078593호에 개시되어 있다.
약제학적 조성물로서 상술한 DPP-4 억제제와 병용되는 파트너 약물은 비구아니드(Biguanides, 예: 메트포르민(Metformin)), 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione, 예: 피오글리타존(Pioglitazone)), 스타틴(Statin, 예: 아토르바스타틴(Atorvastatin)) 또는 ARB(예: 텔미사르탄(Telmisartan))가 있다.
DPP-4 억제제와 이의 파트너 약물을 포함하는 복합제는 이미 임상적으로 널리 사용되고 있다. 대표적인 예로는 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 트라젠타 듀오(Trajenta DUO)®가 있다. 상기 트라젠타 듀오(Trajenta DUO)는 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제 약물인 리나글리팁과 이의 파트너 약물인 메트포르민을 동시에 투약함으로써 치료 효과를 갖는다.
그러나, 리나글립틴과 메트포르민처럼, 두 가지 이상의 활성성분을 포함하는 복합제제의 제조 시, 서로 다른 두 가지 혹은 그 이상의 활성성분이 갖는 상호작용으로 인해 활성성분의 안정성에 문제가 발생할 수 있다. 특히, 리나글립틴은 메트포르민과 반응하여 유연물질을 형성하기 때문에 복합제제의 안정성 저하가 발생할 수 있는 문제점이 있다.
대한민국등록특허 제10-1111101호
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 리나글립틴이 포함되는 약물 코팅층에 염기성 안정화제로서 아민기를 갖는 당알코올류의 메글루민이 포함되고, 메트포르민이 포함되는 코어부와 약물 코팅층 사이에 내피 코팅층이 구비됨으로써 약물 코팅층의 안정성이 확보된 약제학적 복합제제를 제공하는데 있다.
그리고, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 낮은 pH 환경을 형성할 수 있도록 메트포르민이 포함되는 코어부에 유기산의 산성 안정화제가 포함됨으로써 N-니트로소디메틸아민(NDMA) 안정성이 확보된 약제학적 복합제제를 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면, 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 코어부; 상기 코어부 상에 형성된 내피 코팅층; 및 상기 내피 코팅층 상에 형성되고, 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 메글루민을 포함하는 약물 코팅층을 구비하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
여기서, 상기 코어부는, 상기 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 500 내지 1,000 mg을 포함하고, 상기 약물 코팅층은, 상기 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 2.5 내지 5.0 mg을 포함할 수 있다.
이때, 상기 약물 코팅층은, 상기 메글루민을 10 내지 25 mg을 포함할 수 있다.
그리고, 상기 코어부는, 유기산의 산성 안정화제를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 코어부는, 상기 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 100 중량부를 기준으로, 상기 유기산 0.4 내지 0.6 중량부를 포함할 수 있다.
그리고, 상기 코어부가 정제수에 용해된 용액의 pH가 6.0 이하일 수 있다.
또한, 상기 유기산은, 푸마르산, 말산, 시트르산, 락트산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
한편, 상기 약물 코팅층은, 상기 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 100 중량부에 대하여, 상기 메글루민 200 내지 1,000 중량부를 포함할 수 있다.
그리고, 상기 내피 코팅층은, 상기 약제학적 복합제제 전체 중량에 대하여 2 내지 6 중량%일 수 있다.
또한, 상기 약물 코팅층을 형성시키는 약물 코팅층용 조성물은, 용매로써 정제수 또는 이소프로판올을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 상기 약물 코팅층 상에 형성된 외피 코팅층을 더 포함할 수 있다.
그리고, 상기 약제학적 복합제제는, 경구 투여에 적합한 것일 수 있다.
또한, 상기 약제학적 복합제제는, 당뇨병 치료 또는 예방용인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 복합제제는, 리나글립틴이 포함되는 약물 코팅층에 염기성 안정화제로서 아민기를 갖는 당알코올류의 메글루민이 포함되고, 메트포르민이 포함되는 코어부와 약물 코팅층 사이에 내피 코팅층이 구비됨으로써 약물 코팅층의 안정성이 우수하다.
그리고, 본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 복합제제는, 낮은 pH 환경을 형성할 수 있도록 메트포르민이 포함되는 코어부에 유기산의 산성 안정화제가 포함됨으로써 N-니트로소디메틸아민(NDMA) 안정성이 우수하다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 안정성 시험에서 리나글립틴의 유연물질을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 실시예 4 내지 6 및 비교예 4 내지 6의 안정성 시험에서 리나글립틴의 유연물질을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에서 특별히 정의되지 않은 용어들에 대해서는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 발명은, 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 코어부; 상기 코어부 상에 형성된 내피 코팅층; 및 상기 내피 코팅층 상에 형성되고, 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 메글루민을 포함하는 약물 코팅층을 구비하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
종래에는, 리나글립틴과 메트포르민 두 가지 활성성분을 포함하는 복합제제 제조시, 리나글립틴은 메트포르민과 반응하여 유연물질을 형성하기 때문에 복합제제의 안정성 저하가 발생하는 문제가 있었다.
하지만, 본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 복합제제는, 리나글립틴이 포함되는 약물 코팅층에 염기성 안정화제로서 아민기를 갖는 당알코올류의 메글루민이 포함되고, 메트포르민이 포함되는 코어부와 약물 코팅층 사이에 내피 코팅층이 구비됨으로써 약물 코팅층의 안정성이 우수하다.
상기 코어부는, 희석제, 결합제, 활택제 및 서방화 담체 중에서 선택되는 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 희석제는, 예컨대 D-만니톨, 전호화 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, Aerosil), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 서방화 담체는, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 글리세릴디스테아레이트, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 서방화 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2280), 히드록시프로필메틸셀룰오로스(HPMC 2910) 및 로커스트빈검의 조합일 수 있다. 상기 서방화 담체는 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 100 중량부에 대하여, 10 내지 50 중량부, 더욱 상세하게는 약 20 내지 40 중량부의 양으로 함유될 수 있다.
그리고, 상기 약물 코팅층은, 결합제 등의 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 결합제로는, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 코포비돈, 마크로골, 탈크, 경질무수규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 인산수소칼슘, 수크로스, 젤라틴, 아카시아 검 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다.
한편, 상기 코어부는, 상기 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 500 내지 1,000 mg을 포함할 수 있고, 상기 약물 코팅층은, 상기 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 2.5 내지 5.0 mg을 포함할 수 있다.
상기 메트포르민과 리나글립틴의 함량은 각 환자의 현재 치료요법, 유효성, 내약성 등을 고려하여, 하루에 투여하는 횟수 등에 따라 결정될 수 있다.
상기 약제학적 복합제제에서, 상기 메글루민의 함량은 상기 리나글립틴의 함량에 따라 조절될 수 있는데, 상기 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 100 중량부에 대하여, 상기 메글루민은 200 내지 1,000 중량부일 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 약물 코팅층이 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 2.5 내지 5.0 mg 포함하는 경우, 상기 메글루민은 10 내지 25 mg 포함할 수 있다. 상기 범위보다 메글루민의 함량이 적으면 메글루민을 투입하는 효과를 기대하기 어려워 급격하게 유연물질의 함량이 증가할 수 있고, 상기 범위보다 메글루민의 함량이 많으면, 리나글립틴의 안정성이 확보될 수는 있으나, 메글루민 부형제 1일 최대 사용량을 초과하게 되어 문제가 될 수 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 염기성 안정화제로서, 아민기를 가진 당알코올류의 상기 메글루민 이외에도, 침강탄산칼슘, L-아르기닌(L-arginine), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산마그네슘(MgCO3) 및 산화마그네슘(Mg oxide)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 더 포함할 수도 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 상기 코어부는, 유기산의 산성 안정화제를 더 포함할 수 있다.
상기 코어부에 포함되는 메트포르민의 경우, 높은 pH 환경일수록 반응속도가 증가하여 니트로사민류 중 하나인 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이라는 인체에 유해한 유전독성 물질을 형성하는 문제가 있는데, 본 발명에 따르면, 낮은 pH 환경을 형성할 수 있도록 메트포르민이 포함되는 코어부에 유기산의 산성 안정화제가 포함됨으로써 NDMA에 대한 안정성이 우수하다.
여기서, 상기 코어부는, 상기 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 100 중량부를 기준으로, 상기 유기산을 0.3 내지 0.7 중량부, 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량부 포함할 수 있다. 상기 유기산의 함량이 상기 수치범위 미만인 경우에는, 가혹 조건(예를 들면, 60 ℃ 정도의 고온에서 4주 이상)에 방치된 약제학적 복합제제의 코어부가 정제수에 용해된 용액의 pH가 6.0을 초과하게 되어, NDMA에 대한 안정성이 향상되지 않고, 상기 수치범위를 초과하는 경우에는, 비경제적이어서 바람직하지 않다.
이때, 상기 유기산은, 푸마르산, 말산, 시트르산, 락트산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에만 제한되는 것은 아니다.
한편, 상기 내피 코팅층은, 상기 약제학적 복합제제 전체 중량에 대하여 2 내지 6 중량%일 수 있다. 상기 내피 코팅층의 함량이 상기 수치범위 미만인 경우에는, 내피 코팅층의 효과를 기대하기 어려워 급격하게 유연물질의 함량이 증가할 수 있고, 상기 수치범위를 초과하는 경우에는, 리나글립틴의 안정성이 확보될 수는 있으나, 공정시간이 증가되는 등, 생산적인 측면에서 비경제적이어서 바람직하지 않다.
그리고, 상기 내피 코팅층은, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 이산화티탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
그리고, 상기 약물 코팅층을 형성시키는 약물 코팅층용 조성물은, 용매로써 정제수 또는 이소프로판올을 포함할 수 있으나, 이에만 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 상기 약물 코팅층 상에 형성된 외피 코팅층을 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 외피 코팅층을 이루는 코팅기제는 히프로멜로오스 함유 코팅기제(예를 들면, 오파드라이(Opadry Ⅰ)), 폴리비닐알코올 함유 코팅기제(예를 들면, 오파드라이(Opadry Ⅱ)), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 고분자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
앞서 서술한 약제학적 복합제제는 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체가 첨가될 수 있고, 상기 부형제 또는 담체는 해당 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 물질이면 특별하게 한정되지 않는다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어 당류, 착향제, 감미제, 산미제, 보존제 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 경구 투여에 적합한 것일 수 있고, 환자의 복약 순응도를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 서방성 또는 속방성 중에서 선택된 것일 수 있다. 상기 서방성은 활성성분 외에 서방성 목적으로 사용되는 기제를 포함하여 활성성분의 방출이 천천히 일어나는 것을 의미하며, 상기 속방성은 활성성분이 즉시 방출되는 것을 의미한다.
그리고, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 당뇨병 치료 또는 예방용으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
하기 표 1(실시예 1 내지 3) 및 표 2(비교예 1 내지 3)에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제를 제조하였다.
구체적으로, 메트포르민염산염을 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2280), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910), 로커스트빈검을 고전단 과립기(SM-5C, 세종파마텍)를 사용하여 혼합한 후, 결합액으로서 정제수를 넣어 연합한 후, 20 메쉬 체로 정립하여 1차 습식과립을 제조하였다. 제조된 1차 과립에 콜로이드성 이산화규소를 후혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 최종 혼합하여 과립을 제조하였다. 제조된 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종파마텍)를 이용하여 18~25 kp 경도로 타정하였으며, 1정에 메트포르민염산염 1,000 mg을 포함하는 서방성 정제를 제조하였다.
상기 타정된 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910), 히드록시프로필셀룰로오스, 탈크, 산화티탄이 혼합된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 내피 코팅층이 형성된 정제를 제조하였다.
상기 내피 코팅층이 형성된 정제에, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910), 마크로골 6000, 탈크가 혼합된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 약물 코팅층이 형성된 정제를 제조하였다.
최종적으로, 상기 약물 코팅층이 형성된 정제에, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 약학적 속방필름 코팅기제로서 오파드라이(Opadry Ⅰ) 코팅액을 이용하여, 약제학적 복합제제 총 중량을 기준으로 약 2.5 중량%가 되도록 외피 코팅층을 형성하였다.
이하, 각 실시예 및 비교예들은 나정 총 중량을 기준으로 부형제의 중량비를 설정하였다.
Process Ingredients 실시예 1 실시예 2 실시예 3
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.3 1000.0 74.3 1000.0 74.3
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.1 270.0 20.1 270.0 20.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1346.0 100.0 1346.0 100.0 1346.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 6.7 5.0 6.1 5.0 5.6
메글루민 10.0 13.3 17.5 21.2 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 53.3 40.0 48.5 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 13.3 10.0 12.1 10.0 11.1
탈크 10.0 13.3 10.0 12.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 75.0 100.0 82.5 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1481.0 - 1488.5 - 1496.0 -
Process Ingredients 비교예 1 비교예 2 비교예 3
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.3 1000.0 74.3 1000.0 74.3
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.1 270.0 20.1 270.0 20.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1346.0 100.0 1346.0 100.0 1346.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 7.7 5.0 7.1 5.0 5.3
메글루민 0.0 0.0 5.0 7.1 30.0 31.6
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 61.5 40.0 57.1 40.0 42.1
마크로골 6000 10.0 15.4 10.0 14.3 10.0 10.5
탈크 10.0 15.4 10.0 14.3 10.0 10.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 65.0 100.0 70.0 100.0 95.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1471.0 - 1476.0 - 1501.0 -
시험예 1: 리나글립틴 유연물질 시험(메글루민 양에 따른 변화 관찰)
하기 표 3의 유연물질 분석 조건하에서, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 리나글립틴 유연물질을 가혹조건에서 측정하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
검출기 자외부흡광광도계 (측정파장: 225 nm)
칼럼 YMC Pack Pro C8 (50 Х 4.6 mm, 5 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
칼럼온도 50 ℃
유량 1.0 mL/분
이동상 A - 인산이수소암모늄 2.6 g을 물에 녹여 1,000 mL로 하고 인산으로 pH 3.0을 맞춘다.
B - 메탄올 : 아세토니트릴 (1 : 1)
시간(분) 이동상 A 이동상 B
0.0 80 20
10.0 50 50
20.0 30 70
20.1 80 20
25.0 80 20
희석액 이동상 A : 메탄올 (1 : 1)
분석시간 25 분
Injection volume 검액 및 표준액 10 μL
도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3과 비교예 1 내지 3의 가혹조건에서의 총 유연물질(%) 비교시, 실시예 1 내지 3의 경우, 리나글립틴의 안정화제로서 메글루민의 양이 증가함에 따라 유의미적으로 총 유연물질이 감소되었다. 메글루민이 없거나(비교예 1) 소량(5 mg) 함유(비교예 2)될 때, 가혹조건에서 보관 기간이 길어짐에 따라 급격하게 유연물질이 증가하였다. 비교예 3의 경우, 리나글립틴의 안정성이 확보되기는 하였으나, 실시예 3과 비교하여 큰 차이를 보이지 않았으며, 메글루민 부형제 1일 최대 사용량을 초과하여 바람직하지 않다. 종합적으로 메글루민을 사용하여 리나글립틴의 안정성 향상을 기대할 수 있으며, 이는 약물 코팅제형 뿐만 아니라, 통상적인 리나글립틴과 메트포르민염산염이 포함된 이층정 복합제형에서 메글루민에 의한 안정성 효과를 충분히 기대할 수 있다.
실시예
하기 표 4(실시예 4 내지 6) 및 표 5(비교예 4 내지 6)에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제를 제조하였다. 구체적인 방법은 전술한 실시예에서 설명한 방법과 동일하다.
Process Ingredients 실시예 4 실시예 5 실시예 6
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.3 1000.0 74.3 1000.0 74.3
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.1 270.0 20.1 270.0 20.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1346.0 100.0 1346.0 100.0 1346.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 15.0 37.5 20.0 38.5 30.0 37.5
히드록시프로필셀룰로오스 15.0 37.5 20.0 38.5 30.0 37.5
탈크 5.0 12.5 6.0 11.5 10.0 12.5
산화티탄 5.0 12.5 6.0 11.5 10.0 12.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 40.0 100.0 52.0 100.0 80.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 6.7 5.0 6.7 5.0 6.7
메글루민 10.0 13.3 10.0 13.3 10.0 13.3
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 53.3 40.0 53.3 40.0 53.3
마크로골 6000 10.0 13.3 10.0 13.3 10.0 13.3
탈크 10.0 13.3 10.0 13.3 10.0 13.3
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 75.0 100.0 75.0 100.0 75.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1495.0 - 1507.5 - 1535.0 -
Process Ingredients 비교예 4 비교예 5 비교예 6
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.3 1000.0 74.3 1000.0 74.3
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.1 270.0 20.1 270.0 20.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1346.0 100.0 1346.0 100.0 1346.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 0.0 0.0 5.0 38.5 40.0 36.4
히드록시프로필셀룰로오스 0.0 0.0 5.0 38.5 40.0 36.4
탈크 0.0 0.0 1.5 11.5 15.0 13.6
산화티탄 0.0 0.0 1.5 11.5 15.0 13.6
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 0.0 0.0 13.0 100.0 110.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 6.7 5.0 6.7 5.0 6.7
메글루민 10.0 13.3 10.0 13.3 10.0 13.3
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 53.3 40.0 53.3 40.0 53.3
마크로골 6000 10.0 13.3 10.0 13.3 10.0 13.3
탈크 10.0 13.3 10.0 13.3 10.0 13.3
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 75.0 100.0 75.0 100.0 75.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1455.0 - 1468.0 - 1565.0 -
시험예 2: 리나글립틴 유연물질 시험(내피코팅 양에 따른 변화 관찰)
시험예 1에 따른 분석조건 하에서, 실시예 1, 실시예 4 내지 6 및 비교예 4 내지 6의 리나글립틴 유연물질을 가혹조건에서 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1, 실시예 4 내지 6과 비교예 4 내지 6의 가혹조건에서의 총 유연물질(%) 비교시, 실시예 4 내지 6의 경우, 리나글립틴과 메트포르민의 유연물질 반응생성을 차단하기 위한 목적인 내피 코팅층의 비율이 증가함에 따라 유의미적으로 총 유연물질이 감소되었다. 이는 리나글립틴이 구조적으로 가지고 있는 아민기와 메트포르민염산염과의 반응으로 생기는 유연물질을 차단하는 효과를 보여준다. 내피 코팅층이 없거나(비교예 4), 나정 대비 1 중량% 미만(비교예 5)의 소량일때, 가혹조건에서 보관 기간이 길어짐에 따라 급격하게 유연물질이 증가하였다. 비교예 6의 경우, 리나글립틴의 안정성이 확보되기는 하였으나, 실시예 6과 큰 차이를 보이지 않았으며, 내피 코팅층의 비율이 높을수록 공정시간이 증가되어 생산적인 측면에서 바람직하지 않다. 종합적으로 내피 코팅층의 비율을 약제학적 복합제제 총 중량 대비 2 내지 6 중량%를 만족하는 경우 리나글립틴의 안정성 향상을 기대할 수 있다.
실시예
하기 표 6(실시예 7 내지 9), 표 7(실시예 10 내지 12), 표 8(실시예 13 내지 15), 표 9(실시예 16 내지 18), 표 10(비교예 7 내지 9), 표 11(비교예 10 내지 12), 표 12(비교예 13 내지 15) 및 표 13(비교예 16 내지 18)에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제를 제조하였다. 구체적인 방법은 전술한 실시예에서 설명한 방법과 동일하다.
Process Ingredients 실시예 7 실시예 8 실시예 9
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.1 1000.0 74.1 1000.0 74.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.0 270.0 20.0 270.0 20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
푸마르산 4.0 0.3 - - - -
말산 - - 4.0 0.3 - -
시트르산 - - - - 4.0 0.3
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1350.0 100.0 1350.0 100.0 1350.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 5.6 5.0 5.6 5.0 5.6
메글루민 25.0 27.8 25.0 27.8 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 44.4 40.0 44.4 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
탈크 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 90.0 100.0 90.0 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1500.0 - 1500.0 - 1500.0 -
Process Ingredients 실시예 10 실시예 11 실시예 12
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.0 1000.0 74.0 1000.0 74.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.0 270.0 20.0 270.0 20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
푸마르산 6.0 0.4 - - - -
말산 - - 6.0 0.4 - -
시트르산 - - - - 6.0 0.4
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1352.0 100.0 1352.0 100.0 1352.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 5.6 5.0 5.6 5.0 5.6
메글루민 25.0 27.8 25.0 27.8 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 44.4 40.0 44.4 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
탈크 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 90.0 100.0 90.0 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1502.0 - 1502.0 - 1502.0 -
Process Ingredients 실시예 13 실시예 14 실시예 15
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.1 1000.0 74.1 1000.0 74.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.0 270.0 20.0 270.0 20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
락트산 4.0 0.3 - - - -
타르타르산 - - 4.0 0.3 - -
숙신산 - - - - 4.0 0.3
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1350.0 100.0 1350.0 100.0 1350.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 5.6 5.0 5.6 5.0 5.6
메글루민 25.0 27.8 25.0 27.8 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 44.4 40.0 44.4 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
탈크 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 90.0 100.0 90.0 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1500.0 - 1500.0 - 1500.0 -
Process Ingredients 실시예 16 실시예 17 실시예 18
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.0 1000.0 74.0 1000.0 74.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.0 270.0 20.0 270.0 20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
락트산 6.0 0.4 - - - -
타르타르산 - - 6.0 0.4 - -
숙신산 - - - - 6.0 0.4
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1352.0 100.0 1352.0 100.0 1352.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 5.6 5.0 5.6 5.0 5.6
메글루민 25.0 27.8 25.0 27.8 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 44.4 40.0 44.4 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
탈크 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 90.0 100.0 90.0 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1502.0 - 1502.0 - 1502.0 -
Process Ingredients 비교예 7 비교예 8 비교예 9
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.2 1000.0 74.1 1000.0 74.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.0 270.0 20.0 270.0 20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
푸마르산 1.0 0.1 - - - -
말산 - - 1.0 0.1 - -
시트르산 - - - - 1.0 0.1
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1347.0 100.0 1347.0 100.0 1347.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 5.6 5.0 5.6 5.0 5.6
메글루민 25.0 27.8 25.0 27.8 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 44.4 40.0 44.4 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
탈크 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 90.0 100.0 90.0 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1497.0 - 1497.0 - 1497.0 -
Process Ingredients 비교예 10 비교예 11 비교예 12
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.2 1000.0 74.2 1000.0 74.2
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.0 270.0 20.0 270.0 20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
푸마르산 2.0 0.1 - - - -
말산 - - 2.0 0.1 - -
시트르산 - - - - 2.0 0.1
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1348.0 100.0 1348.0 100.0 1348.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 5.6 5.0 5.6 5.0 5.6
메글루민 25.0 27.8 25.0 27.8 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 44.4 40.0 44.4 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
탈크 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 90.0 100.0 90.0 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1498.0 - 1498.0 - 1498.0 -
Process Ingredients 비교예 13 비교예 14 비교예 15
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.2 1000.0 74.1 1000.0 74.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.0 270.0 20.0 270.0 20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
락트산 1.0 0.1 - - - -
타르타르산 - - 1.0 0.1 - -
숙신산 - - - - 1.0 0.1
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1347.0 100.0 1347.0 100.0 1347.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 5.6 5.0 5.6 5.0 5.6
메글루민 25.0 27.8 25.0 27.8 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 44.4 40.0 44.4 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
탈크 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 90.0 100.0 90.0 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1497.0 - 1497.0 - 1497.0 -
Process Ingredients 비교예 16 비교예 17 비교예 18
mg/T % mg/T % mg/T %
혼합 메트포르민염산염 1000.0 74.2 1000.0 74.2 1000.0 74.2
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2280)		 270.0 20.0 270.0 20.0 270.0 20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2910) 8.0 0.6 8.0 0.6 8.0 0.6
로커스트빈검 40.0 3.0 40.0 3.0 40.0 3.0
락트산 2.0 0.1 - - - -
타르타르산 - - 2.0 0.1 - -
숙신산 - - - - 2.0 0.1
결합액 정제수 적량 - 적량 - 적량 -
후혼합 콜로이드성 이산화규소 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
최종혼합 스테아르산 마그네슘 14.0 1.0 14.0 1.0 14.0 1.0
Sub total 1348.0 100.0 1348.0 100.0 1348.0 100.0
내피코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
히드록시프로필셀룰로오스 10.0 38.5 10.0 38.5 10.0 38.5
탈크 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
산화티탄 3.0 11.5 3.0 11.5 3.0 11.5
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 26.0 100.0 26.0 100.0 26.0 100.0
약물코팅 리나글립틴 5.0 5.6 5.0 5.6 5.0 5.6
메글루민 25.0 27.8 25.0 27.8 25.0 27.8
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2910)		 40.0 44.4 40.0 44.4 40.0 44.4
마크로골 6000 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
탈크 10.0 11.1 10.0 11.1 10.0 11.1
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Sub total 90.0 100.0 90.0 100.0 90.0 100.0
외피코팅 오파드라이 34.0 - 34.0 - 34.0 -
정제수 적량 - 적량 - 적량 -
Total 1498.0 - 1498.0 - 1498.0 -
시험예 3: 메트포르민 코어부의 pH 측정
상기 표 6 내지 13의 실시예 및 비교예에서 제조된 약제학적 복합제제에 대하여, 메트포르민을 포함하고 있는 코어부에 대한 pH를 측정하였다.
구체적으로, 각각의 정제 중, 메트포르민을 포함하고 있는 코어부를 취하여 잘 갈아 1정 분량을 취한 후 정제수 50 ml에 넣고 교반기를 사용하여 충분히 녹인 후, pH 측정기(Seven compact, METTLER TOLEDO)를 사용하여 pH를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 14 내지 표 17에 나타내었다.
시험예 4: 약제학적 복합제제의 NDMA 측정
실시예 7 내지 18 및 비교예 7 내지 18에서 제조된 복합제제에 대한 NDMA 함량을 측정하였다.
구체적으로, 제조된 각각의 실시예 및 비교예들에 대하여, 제조 직후 및 60 ℃에서 4주간 보관한 후의 샘플을 준비하였다.
샘플들의 검액은 하기 전처리 방법에 의해 준비하였으며, 얻어진 검액을 UPLC-MSMS(TQ-S, Waters)를 사용하여 분석하였고, 해당 분석결과를 메트포르민염산염 1000 mg을 포함하는 약학적 조성물로 환산하여, 그 결과를 하기 표 14 내지 표 17에 나타내었다.
상기 검액은 실시예 및 비교예의 메트포르민염산염 1000 mg을 포함하는 약학적 조성물을 분쇄한 후 메트포르민염산염으로서 500 mg 해당량을 정밀하게 달아 50 ml 팔콘튜브에 넣고, 1몰(mol/L)의 염산 5 ml와 내부표준액(1 μg/ml) 50 μl를 정확하게 취하여 넣은 다음 충분히 흔들어 섞었다. 이 액에 디클로로메탄 5 ml를 정확하게 넣고 충분히 흔들어 섞은 다음 4,000 rpm에서 10 분간 원심분리시켰다. 조심스럽게 디클로로메탄층 적당량을 취하여 0.22 μm의 멤브레인 필터(PTFE)로 여과하여 처음 여액은 버리고 다음 여액을 검액으로 사용하였다.
상기 내부표준액은 내부표준물질 NDMA-d6(1,000 μg/ml) 1.0 ml를 정확하게 취하여 메탄올을 넣어, 정확하게 50 ml가 되게 하여 내부표준원액(20 μg/ml)으로 사용하였다. 이 액 500 μl를 정확하게 취하여 메탄올을 넣어 정확하게 10 ml로 한 액을 내부표준액(1 μg/ml)으로 사용하였다.
NDMA 표준액(5,000 μg/ml) 40 μl를 정확하게 취하여, 메탄올을 넣어 정확하게 10 ml로 하여 표준원액(20 μg/ml)으로 하였다. 이 액 500 μl를 정확하게 취하여 메탄올로 정확하게 10 ml로 맞춘 액을 표준액(1 μg/ml)으로 사용하였다. 상기 표준액 및 내부표준액(IS)을 각각 취하여 섞은 다음 디클로로메탄으로 정확하게 10 ml로 맞춘 액을 직선성 표준액으로 사용하였다.
실험 데이터의 해석에 있어 LC-MSMS의 장치의 분석 감도 및 분석 샘플의 농도 등을 고려하여 시험법 검증을 진행하였으며, 그 결과를 바탕으로 10ppb 미만을 정량한계(LOQ)로 설정하였으나, pH와 NDMA와의 상관관계 확인을 위해 LOQ 미만의 수치도 표기하였다.
샘플명 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
pH 5.7 5.8 5.6 5.2 5.3 5.1
NDMA (Initial) 3.9 ppb 3.8 ppb 3.9 ppb 3.7 ppb 4.2 ppb 4.1 ppb
NDMA(가혹 4주) 7.2 ppb 6.3 ppb 6.6 ppb 5.8 ppb 6.5 ppb 7.7 ppb
샘플명 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
pH 5.4 5.8 5.8 4.9 5.3 5.4
NDMA (Initial) 3.8 ppb 3.7 ppb 4.1 ppb 4.0 ppb 4.1 ppb 3.8 ppb
NDMA(가혹 4주) 5.8 ppb 6.3 ppb 6.7 ppb 5.5 ppb 7.5 ppb 7.6 ppb
샘플명 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예 10 비교예 11 비교예 12
pH 6.5 6.6 6.5 6.2 6.3 6.1
NDMA (Initial) 3.7 ppb 3.9 ppb 3.8 ppb 4.2 ppb 4.1 ppb 4.1 ppb
NDMA(가혹 4주) 21.2 ppb 22.6 ppb 18.9 ppb 18.3 ppb 17.7 ppb 17.9 ppb
샘플명 비교예 13 비교예 14 비교예 15 비교예 16 비교예 17 비교예 18
pH 6.4 6.6 6.6 6.1 6.3 6.4
NDMA (Initial) 4.0 ppb 3.8 ppb 3.7 ppb 3.7 ppb 3.9 ppb 4.1 ppb
NDMA(가혹 4주) 20.7 ppb 21.9 ppb 22.7 ppb 16.8 ppb 18.5 ppb 18.7 ppb
니트로사민류 중 하나인 N-니트로소디메틸아민(NDMA)은 높은 pH 환경일수록 반응속도가 증가하여 인체에 유해한 유전독성 물질을 형성한다. 식약처의 잠정 관리기준은 “1일 최대허용량(96나노그램)을 기준으로 1일 최대복용량을 평생 복용하는 것을 전제로 해, 1일 최대 1000 mg을 복용하는 경우는 0.096 ppm, 1일 최대 2550 mg을 복용하는 경우는 0.038ppm”으로 정해져 있다.
표 14 및 표 15에 나타낸 바와 같이 실시예 7 내지 18의 경우, 메트포르민 포함 코어부의 pH 측정 결과로부터 사용되는 산성화제의 종류 및 양에 따라 제품의 pH가 달라진 것을 알 수 있다. 예를 들어, 푸마르산, 말산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 숙신산 등의 유기산을 산성화제로 사용한 경우 메트포르민 나정의 pH를 조절하는 것이 가능하였다.
또한, 해당 예시 모두 제조 직후 및 60 ℃에서 4주간 보관시 NDMA 농도가 식약처의 잠정 관리기준을 충족하였으나, 본 발명은 약제학적 복합제제를 통해 NDMA 발생량을 증가하지 않고 억제시킬 수 있는 방향의 안정적인 약제학적 복합제제를 제공할 수 있다.
제조 직후 및 60 ℃에서 4주간 보관시 실시예 7 내지 18의 경우, 메트포르민을 포함하는 코어부의 pH가 6.0 이하일 경우에는 NDMA 농도가 LC-MSMS의 장치의 분석 감도 및 분석 샘플의 농도 등을 고려하여 정량한계(10ppb) 미만의 농도를 나타내었다. 이는 유의미한 차이를 나타내지 않음을 의미한다.
제조 직후 및 60 ℃에서 4주간 보관시 비교예 7 내지 18의 경우, 메트포르민을 포함하는 코어부의 pH가 6.0을 초과하였을 경우에는 NDMA 농도가 증가하는 경향이 나타났고 이는 식약처의 잠정 기준 내라고 하더라도 보관과정에서 충분히 잠재적으로 증가하는 경향이 나타날 수 있어 최적화된 약제학적 복합제제로서 바람직하지 않다는 것을 확인할 수 있다.
이상, 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 코어부;
    상기 코어부 상에 형성된 내피 코팅층; 및
    상기 내피 코팅층 상에 형성되고, 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 메글루민을 포함하는 약물 코팅층을 구비하는 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 코어부는, 상기 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 500 내지 1,000 mg을 포함하고,
    상기 약물 코팅층은, 상기 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 2.5 내지 5.0 mg을 포함하는 약제학적 복합제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 약물 코팅층은, 상기 메글루민을 10 내지 25 mg을 포함하는 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 코어부는, 유기산의 산성 안정화제를 더 포함하는 약제학적 복합제제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 코어부는, 상기 메트포르민, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 100 중량부를 기준으로, 상기 유기산 0.4 내지 0.6 중량부를 포함하는 약제학적 복합제제.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 코어부가 정제수에 용해된 용액의 pH가 6.0 이하인 약제학적 복합제제.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 유기산은, 푸마르산, 말산, 시트르산, 락트산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약제학적 복합제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약물 코팅층은, 상기 리나글립틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 100 중량부에 대하여, 상기 메글루민 200 내지 1,000 중량부를 포함하는 약제학적 복합제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 내피 코팅층은, 상기 약제학적 복합제제 전체 중량에 대하여 2 내지 6 중량%인 약제학적 복합제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 약물 코팅층을 형성시키는 약물 코팅층용 조성물은, 용매로써 정제수 또는 이소프로판올을 포함하는 약제학적 복합제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 복합제제는, 상기 약물 코팅층 상에 형성된 외피 코팅층을 더 포함하는 약제학적 복합제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 복합제제는, 경구 투여에 적합한 것인 약제학적 복합제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 복합제제는, 당뇨병 치료 또는 예방용인 것인 약제학적 복합제제.
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