KR102469957B1 - 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 염기성 안정화제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성성분으로 사용된 리나글립틴의 유연물질 생성을 억제하여 장기간 보관에 의해서도 안정성이 유지된다.
Description
본 발명은 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
리나글립틴(Linagliptin)은8-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-7-(2-부틴-1-일)-3,7-디하이드로-3-메틸-1-[(4-메틸-2-퀴나졸린일)메틸-1H-퓨린-2,6-디온(8-[(3R)-3-Amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl-1H-purine-2,6-dione)의 일반명으로, 하기 분자구조식을 갖는다.
상기 리나글립틴은 디펩티딜 펩티다아제-4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 억제제이고, 특정 파트너 약물인 메트포르민 염산염(Metformin HCl) 등의 약물과 함께 당뇨병 치료용으로 널리 이용된다.
상기 DPP-4는 CD26으로도 알려진 효소로서, N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질에서 N-말단으로부터 디펩티드의 분리로 야기되는 세린 프로테아제이다. 이러한 특성으로 인해, DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩티드의 혈장 수준을 방해하고, 당뇨병 치료에 유망한 약물인 것으로 여겨진다.
DPP-4 억제제로서 하기의 시타글립틴(Sitagliptin) 또는 빌다글립틴(Vildagliptin) 등이 추가로 언급된다. 상기 시타글립틴(Sitagliptin, MK-0431)은 일반적으로 자주 사용되는 DPP-4 억제제이며, (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온((3R)-3-Amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one) 또는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민((2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine)으로 명명된다. 일 구체예에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가적인 구체예에서, 상기 시타글립틴 포스페이트는 결정 무수물 또는 1수화물의 형태이다. 이러한 형태는 시타글립틴 포스페이트 1수화물로 지칭된다.
상기 빌다글립틴(Vildagliptin)은 미국 특허 제6,166,063호 등에 구체적으로 개시되어 있다. 상기 빌다글립틴의 특정 염은 국제 공개 공보 제WO2007/019255호에 개시되어 있다. 상기 빌다글립틴의 결정성 형태는 국제 공개 공보 제WO 2006/078593호에 개시되어 있다.
약제학적 조성물로서 상술한 DPP-4 억제제와 병용되는 파트너 약물은 비구아니드(Biguanides)(예로서, 메트포르민(Metformin)), 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione)(예로서, 피오글리타존(Pioglitazone)), 스타틴(Statin)(예로서, 아토르바스타틴(Atorvastatin)) 또는 ARB(예로서, 텔미사르탄(Telmisartan))가 있다.
DPP-4 억제제와 이의 파트너 약물을 포함하는 복합제는 이미 임상적으로 널리 사용되고 있다. 대표적인 예로는 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 트라젠타 듀오(Trajenta DUO)® 가 있다. 상기 트라젠타 듀오(Trajenta DUO)는 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제 약물인 리나글리팁과 이의 파트너 약물인 메트포르민을 동시에 투약함으로써 치료 효과를 갖는다.
그러나, 리나글립틴는 단독으로 사용하면 유연물질(분해산물)이 증가하지 않지만, 메트포르민과 함께 사용하면 산화 조건에서 유연물질이 현저히 증가하는 문제점이 있다. 이에 따라, 해당 기술 분야에서는 이러한 문제점을 해결할 수 있는 방안이 요구된다.
본 발명의 발명자는 당뇨병 치료에 효과를 갖는 리나글립틴은 파트너 약물인 메트포르민과 함께 사용되었을 때, 산화조건에서 유연물질이 현저히 증가하는 문제점이 있다는 것을 확인하고, 이를 해결하기 위한 다각적인 연구 끝에 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 리나글립틴과 메트포르민을 활성성분으로 사용하면서도 활성성분의 유연물질의 생성이 억제되어 장기간 보관이 가능한 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면,
본 발명은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 항산화제는 아황산나트륨(sodium sulfite), 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 프로필 갈레이트 (propyl gallate), 시스테인(cysteine), 및 토코페롤(tocopherol)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 항산화제는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 4 내지 40 중량부의 항산화제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 염기성 안정화제를 더 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 염기성 안정화제는 침강탄산칼슘, L-아르기닌, 메글루민, 탄산 수소 나트륨, 탄산 마그네슘 및 산화 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 안정화제이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 20 내지 100 중량부의 염기성 안정화제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 항산화제 100 중량부에 대하여 200 내지 300 중량부의 염기성 안정화제를 포함한다.
본 발명의 제2 측면에 따르면,
본 발명은 상술한 약제학적 조성물과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제제를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 제제는 경구 투여에 적합하고, 펠렛, 산제, 과립제, 건조시럽제, 정제 및 캡슐제로 이루어진 군으로 선택되는 하나 이상의 형태를 갖는다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 일반적으로 산화조건에서 유연물질의 생성이 현저히 증가하는 리나글립틴 및 메트포르민을 활성성분으로 포함하면서도, 유연물질의 생성을 억제하여 안전한 약물 효과를 발휘할 수 있다. 이에 따라, 상기 조성물을 포함하는 제제에 대한 환자의 복약 순응도 또한 증가시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1~6 및 비교예 1~5의 안정성 시험에서 리나글립틴의 유연물질(RRT1.20)을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1~6 및 비교예 1~5의 안정성 시험에서 리나글립틴의 유연물질(RRT1.51)을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1~6 및 비교예 1~5의 안정성 시험에서 리나글립틴의 유연물질(RRT1.65)을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4은 실시예 1~6 및 비교예 1~5의 안정성 시험에서 리나글립틴의 총 유연물질을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1~6 및 비교예 1~5의 안정성 시험에서 리나글립틴의 유연물질(RRT1.51)을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1~6 및 비교예 1~5의 안정성 시험에서 리나글립틴의 유연물질(RRT1.65)을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4은 실시예 1~6 및 비교예 1~5의 안정성 시험에서 리나글립틴의 총 유연물질을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항산화제를 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성성분으로서 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하지만, 리나글립틴의 분해에 의한 유연물질의 생성이 억제되어 장기간 보관이 가능하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 리나글립틴의 분해에 의한 유연물질의 생성을 억제하기 위해 활성성분과 함께 항산화제를 함유한다. 상기 항산화제는 아황산나트륨(sodium sulfite), 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 프로필 갈레이트 (propyl gallate), 시스테인(cysteine), 및 토코페롤(tocopherol)로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상술한 항산화제 중에서 바람직하게는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 또는 프로필 갈레이트가 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔이 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물에서 항산화제의 함량은 유연물질을 생성할 수 있는 리나글립틴의 함량에 따라 조절될 수 있다. 상기 약제학적 조성물에서 항산화제의 함량은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 2 내지 80 중량부일 수 있다. 상기 범위보다 항산화제의 함량이 적으면 항산화제에 의한 유연물질의 생성 억제 효과가 미미하며, 상기 범위보다 항산화제의 함량이 많으면 활성성분에 의한 약제학적 조성물의 효능을 저하시킬 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 항산화제는 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 4 내지 40 중량부를 함유하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 염기성 안정화제를 더 포함할 수 있다. 상기 염기성 안정화제는 침강탄산칼슘, L-아르기닌(L-arginine), 메글루민(Meglumine), 탄산 수소 나트륨(NaHCO3), 탄산 마그네슘(MgCO3) 및 산화 마그네슘(Mg oxide)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 안정화제일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 염기성 안정화제는 침강탄산칼슘일 수 있다. 상기 염기성 안정화제는 단독으로 사용하는 경우에는 유연물질의 생성 억제 효과가 크지 않고, 상술한 항산화제와 함께 사용하는 경우에 뛰어난 유연물질의 생성 억제 효과를 나타낸다. 상기 염기성 안정화제는 해당 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 물질이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상기 염기성 안정화제로 침강탄산칼슘을 사용하는 경우 상술한 항산화제와의 관계에 있어서 바람직할 수 있다.
상기 약제학적 조성물에서 염기성 안정화제의 함량은 항산화제와 마찬가지로 리나글립틴의 함량에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 염기성 안정화제의 함량은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 20 내지 100 중량부일 수 있다. 상기 범위보다 염기성 안정화제의 함량이 적으면 염기성 안정화제를 투입하는 효과를 기대하기 어렵고, 상기 범위보다 염기성 안정화제의 함량이 많으면 활성성분에 의한 약제학적 조성물의 효능을 저하시킬 수 있다.
상기 약제학적 조성물에서 염기성 안정화제의 함량은 항산화제의 함량에 따라서 조절될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 염기성 안정화제의 함량은 항산화제 100 중량부에 대하여 200 내지 300 중량부일 수 있다. 상기 범위 내에서 항산화제와 염기성 안정화제의 조합 사용에 따른 시너지 효과가 나타난다.
상술한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 첨가하여 제제화될 수 있다. 상기 부형제 또는 담체는 해당 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 물질이면 특별하게 한정되지 않는다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 제제의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 당류, 착향제, 감미제, 산미제, 보존제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 제제화된 약제학적 조성물은 펠렛, 산제, 과립제, 건조시럽제, 정제 및 캡슐제로 이루어진 군으로 선택되는 하나 이상의 형태를 가질 수 있다. 상술한 형태를 갖는 제제는 경구 투여용으로 적합하게 사용될 수 있고, 환자의 복약 순응도를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 제제는 약 60℃ 조건에서 4주 이상 보관하는 경우 총 유연물질의 함량이 약 1.0 중량% 이하, 바람직하게는 0.4 중량% 이하일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (1.0mg의
부틸레이티드
하이드록시톨루엔 항산화제 및 2.5mg의 침강탄산칼슘 염기성 안정화제 함유)
하기 표 1과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 침강탄산칼슘 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
| (단위: mg) | 실시예 1 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 침강탄산칼슘 | 2.5 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 25.0 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 | 1.0 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
실시예
2:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (
0.5mg 의
부틸레이티드
하이드록시톨루엔
항산화제 및 2.5mg의
침강탄산칼슘
염기성 안정화제 함유)
하기 표 2과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 침강탄산칼슘 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
| (단위: mg) | 실시예 2 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 침강탄산칼슘 | 2.5 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 25.5 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 | 0.5 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
실시예
3:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (
0.1mg 의
부틸레이티드
하이드록시톨루엔
항산화제 및 2.5mg의
침강탄산칼슘
염기성 안정화제 함유)
하기 표 3과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 침강탄산칼슘 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다
| (단위: mg) | 실시예 3 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 침강탄산칼슘 | 2.5 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 25.9 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 | 0.1 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
실시예
4:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (1.0mg의
부틸레이티드
하이드록시톨루엔
항산화제 및 1.0mg의
침강탄산칼슘
염기성 안정화제 함유)
하기 표 4과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 침강탄산칼슘 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다
| (단위: mg) | 실시예 4 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 침강탄산칼슘 | 1.0 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 26.5 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 | 1.0 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
실시예
5:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (1.0mg의
부틸레이티드
하이드록시톨루엔
항산화제 및 0.5mg의
침강탄산칼슘
염기성 안정화제 함유)
하기 표 5과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 침강탄산칼슘 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다
| (단위: mg) | 실시예 5 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 침강탄산칼슘 | 0.5 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 27.0 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 | 1.0 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
실시예
6:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (1.0mg의
부틸레이티드
하이드록시톨루엔
항산화제 및 염기성 안정화제 미함유)
하기 표 6과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다
| (단위: mg) | 실시예 6 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 27.5 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 | 1.0 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
비교예
1:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (항산화제 및 염기성 안정화제 미함유)
하기 표 7과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
| (단위: mg) | 비교예 1 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 28.5 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
비교예
2:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (1.0mg의 프로필 갈레이트 항산화제 및 2.5mg의
침강탄산칼슘
염기성 안정화제 함유)
하기 표 8과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 프로필 갈레이트(Propyl gallate) 및 침강탄산칼슘을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
| (단위: mg) | 비교예 2 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 침강탄산칼슘 | 2.5 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 25.0 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 프로필 갈레이트 | 1.0 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
비교예
3:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (항산화제 미함유 및 2.5mg의 L-
아르기닌
염기성 안정화제 함유)
하기 표 9과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 L-아르기닌(L-Arginine)을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
| (단위: mg) | 비교예 3 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| L-아르기닌 | 2.5 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 26.0 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
비교예
4:
리나글립틴
및 메트포르민 함유 습식과립 제조 (항산화제 미함유 및 2.5mg의
침강탄산칼슘
염기성 안정화제 함유)
하기 표 10과 같은 조성에 따라 리나글립틴, 메트포르민, 옥수수전분, D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 혼합하였다. 포비돈과 침강탄산칼슘을 녹인 정제수를 결합액으로 하여 연합, 건조한 후 20메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가, 혼합하여 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
| (단위: mg) | 비교예 4 |
| 리나글립틴 | 2.5 |
| 메트포르민 염산염 | 1000 |
| 침강탄산칼슘 | 2.5 |
| 옥수수전분 | 79.5 |
| D-만니톨 | 26.0 |
| 미결정셀룰로오스 | 7.5 |
| 포비돈 | 46.3 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 5.0 |
| 스테아르산 마그네슘 | 10.7 |
| 총 중량 | 1180 |
비교예
5: 대조약 (
Trajenta
DUO)
활성성분으로 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 시판제품인 Trajenta DUO (제조사: 베링거잉겔하임)을 비교예 5로 이용하였다.
시험예
시험예
1: 강제 분해 시험(Forced degradation)
리나글립틴 250mg 및 메트포르민 염산염 100g을 혼합용매A에 완전히 용해시켜 리나글립틴 500mg/L(ppm) 및 메트포르민 염산염 200,000mg/L(ppm) 농도의 용액을 제조하였다. 이 용액을 10ml씩 취하여 아래와 같은 대조, 산화, 강염기, 강산, 및 열 조건에 의한 강제 분해 실험 방식에 따라 리나글립틴을 강제 분해시켰다.
<강제 분해 실험 조건>
1) 대조: 증류수 10ml을 가한 후 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10ml 적가
2) 산화: 3.0 %(v/v) 과산화수소 10ml을 가한 후 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10ml 적가
3) 염기: 0.5N NaOH 10ml을 가한 후 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10ml 적가 (중화)
4) 산: 0.5N HCl 10ml을 가한 후 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10ml 적가(중화)
5) 열: 증류수 10ml을 가한 후 105℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10ml 적가
상기 분해 실험에서 수득한 각각의 시료들을 상온까지 냉각한 후, 각각 혼합용매A을 가해 정확히 100ml의 용액을 제조한 후, 상기 용액(약 50mg/L)을 검액으로 하였다. 수득한 검액을 아래의 분석 조건으로 분석하여 분해 산물의 함량을 측정한 결과를 표 11에 나타내었다.
<분석방법>
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 225 nm)
칼럼: YMC Pack Pro C8, 5um, 50 x 4.6mm
칼럼온도: 50 부근의 일정온도
이동상: A - 인산이수소암모늄 2.6g을 물에 녹여 1,000 ml로 하고 인산으로 pH 3.0를 맞춤, B - 메탄올 500 mL + 아세토니트릴 500 mL
*혼합용매A: 인산이수소암모늄 2,6g을 물에 녹여 1,000ml로 하고 인산으로 pH 1.5을 맞춘 다음, 이 용액 500ml와 메탄올 500ml를 혼합하여 제조
| 함량 ( % ) |
*상대유지시간
( RRT ) |
대조 | 산화 | 염기 | 산 | 열 |
| 리나글립틴 | 1.00 | 99.93 | 48.63 | 99.82 | 99.95 | 92.89 |
| 분해산물1 | 1.20 | 0.03 | 0.04 | 0.03 | 0.05 | 0.04 |
| 분해산물2 | 1.51 | N/D | 20.38 | 0.11 | N/D | 7.02 |
| 분해산물3 | 1.65 | 0.04 | 30.95 | 0.04 | N/D | 0.05 |
*상대유지시간: 크로마토그램 상의 주성분(Linagliptin) peak의 유지시간에 대한 비율 (주성분 Peak 유지시간을 1로 보았을 때 각 유연물질의 Peak 시간)
*분해산물 1: RRT 1.20 Impurity
*분해산물 2: RRT 1.51 Impurity
*분해산물 3: RRT 1.65 Impurity
상기 표 11에서 보는 바와 같이, 리나글립틴은 메트포르민 염산염과 함께 사용할 때 산화조건에서 분해산물로 분해되는 것을 확인할 수 있다.
시험예
2:
부틸레이티드
하이드록시톨루엔
함량 측정 시험
상기 실시예 1내지 6의 제제를 각각 5개 이용하여 하기 조건에서 부틸레이티드 하이드록시톨루엔의 함량 측정 시험을 실시하여 부틸레이티드 하이드록시톨루엔의 함량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
<분석방법>
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 275 nm)
칼럼: Inertsil ODS-2 4.6x150mm, 5um, GL Science
칼럼온도: 40 부근의 일정온도
이동상: 5% Acetic acid solution : ACN = 350 : 650
유 속: 0.75ml/분
주입량: 10 ㎕
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | |
| 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 (%) | 100.0±0.7 | 99.8±0.4 | 99.9±0.7 | 99.4±0.9 | 99.0±1.0 | 99.6±0.5 |
상기 표 12에 나타난 바와 같이, 실시예 1내지 6의 고형 제제는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 함량이 100~99%로 우수한 결과를 보였다.
시험예
3:
리나글립틴
안정성 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 5의 제제를 HDPE bottle에 담아 4주 동안 60℃ 조건에서 노출시켰다. 노출 전(개시), 1주, 2주 및 4주 후의 샘플을 각각 10개 이용하여 하기 조건에서 안정성 시험을 실시하여 각 성분의 유연물질을 분석하였다. 그 결과를 하기 표 13 및 14와 도 1 내지 4에 나타내었다.
<분석방법>
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 225 nm)
칼럼: YMC Pack Pro C8, 5um, 50 x 4.6mm
칼럼온도: 50 부근의 일정온도
이동상: A - 인산이수소암모늄 2.6g을 물에 녹여 1,000 mL로 하고 인산으로 pH 3.0를 맞춤, B - 메탄올 500 mL + 아세토니트릴 500 mL
유속: 1.0 ml/분
주입량: 10 ㎕
| 가혹조건 (60℃) |
실시예 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| 유연물질 (RRT1.20) |
inital | 0.02 | 0.03 | 0.01 | 0.03 | 0.03 | 0.03 |
| 1w | 0.03 | 0.04 | 0.06 | 0.05 | 0.04 | 0.04 | |
| 2w | 0.02 | 0.04 | 0.07 | 0.07 | 0.08 | 0.10 | |
| 4w | 0.03 | 0.05 | 0.08 | 0.08 | 0.10 | 0.14 | |
| 유연물질 (RRT1.51) |
inital | 0.03 | 0.04 | 0.04 | 0.05 | 0.05 | 0.04 |
| 1w | 0.04 | 0.05 | 0.05 | 0.06 | 0.07 | 0.07 | |
| 2w | 0.04 | 0.07 | 0.05 | 0.09 | 0.10 | 0.10 | |
| 4w | 0.04 | 0.08 | 0.08 | 0.11 | 0.12 | 0.12 | |
| 유연물질 (RRT1.65) |
inital | 0.04 | 0.04 | 0.02 | 0.04 | 0.05 | 0.04 |
| 1w | 0.07 | 0.06 | 0.08 | 0.06 | 0.06 | 0.05 | |
| 2w | 0.09 | 0.08 | 0.09 | 0.07 | 0.08 | 0.09 | |
| 4w | 0.10 | 0.11 | 0.12 | 0.09 | 0.08 | 0.10 | |
| 총 유연물질 | inital | 0.09 | 0.11 | 0.07 | 0.12 | 0.13 | 0.11 |
| 1w | 0.14 | 0.15 | 0.19 | 0.17 | 0.17 | 0.16 | |
| 2w | 0.15 | 0.19 | 0.21 | 0.23 | 0.26 | 0.29 | |
| 4w | 0.17 | 0.24 | 0.28 | 0.28 | 0.30 | 0.36 | |
| 가혹조건 (60℃) |
비교예 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 유연물질 (RRT1.20) |
inital | 0.03 | 0.02 | 0.04 | 0.07 | 0.02 |
| 1w | 0.10 | 0.03 | 0.04 | 0.09 | 0.18 | |
| 2w | 0.27 | 0.06 | 0.09 | 0.17 | 0.22 | |
| 4w | 0.32 | 0.08 | 0.11 | 0.20 | 0.26 | |
| 유연물질 (RRT1.51) |
inital | 0.05 | 0.04 | 0.04 | 0.06 | 0.09 |
| 1w | 0.08 | 0.07 | 0.13 | 0.09 | 0.07 | |
| 2w | 0.08 | 0.12 | 0.17 | 0.12 | 0.09 | |
| 4w | 0.12 | 0.18 | 0.18 | 0.20 | 0.13 | |
| 유연물질 (RRT1.65) |
inital | 0.07 | 0.03 | 0.03 | 0.07 | 0.02 |
| 1w | 0.12 | 0.10 | 0.04 | 0.12 | 0.03 | |
| 2w | 0.27 | 0.18 | 0.14 | 0.16 | 0.06 | |
| 4w | 0.38 | 0.24 | 0.19 | 0.21 | 0.11 | |
| 총 유연물질 | inital | 0.15 | 0.09 | 0.11 | 0.20 | 0.13 |
| 1w | 0.30 | 0.20 | 0.21 | 0.30 | 0.28 | |
| 2w | 0.62 | 0.36 | 0.40 | 0.45 | 0.37 | |
| 4w | 0.82 | 0.50 | 0.48 | 0.61 | 0.50 | |
시험결과, 항산화제를 사용하지 않은 비교예 1 및 3은 실시예 1 내지 6과 비교했을 때, 가혹조건의 안정성 시험시 현저한 유연물질 증가를 보였다. 항산화제로 프로필 갈레이트를 사용한 비교예 2의 경우는 항산화제를 사용하지 않은 비교예 1에 비해서 안정성이 양호하였다. 다만 실시예 1 내지 6과 비교했을 때는 항산화 효과는 적었으며, 항산화제로 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 통한 산화에 의한 유연물질이 현저히 적었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (13)
- 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 염기성 안정화제; 및 항산화제를 포함하고,
상기 염기성 안정화제는 침강탄산칼슘이고,
상기 항산화제는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔인 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 2 내지 80 중량부의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 4 내지 40 중량부의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 20 내지 100 중량부의 염기성 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 항산화제 100 중량부에 대하여 200 내지 300 중량부의 염기성 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 청구항 1, 5, 6, 9 및 10 중 어느 한 항에 따른 조성물과 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제제.
- 청구항 11에 있어서,
상기 제제는 경구 투여에 적합한 제제. - 청구항 11에 있어서,
상기 제제는 펠렛, 산제, 과립제, 건조시럽제, 정제 및 캡슐제로 이루어진 군으로 선택되는 하나 이상의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 제제.
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