SK283633B6

SK283633B6 - Farmaceutický prípravok obsahujúci ACE inhibítor ramipril a dihydropyridínovú zlúčeninu, spôsob výroby farmaceutického prípravku a jeho použitie

Info

Publication number: SK283633B6
Application number: SK558-96A
Authority: SK
Inventors: Brigitte Bauer; Christer Karlsson; Per Johan Lundberg; Berit Nilsson; Anders Sandberg; Alfred SICKM�LLER
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1994-09-02
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 2003-11-04
Also published as: CZ117396A3; IS1781B; SK55896A3; HK1001811A1; AU695865B2; US6086919A; KR100438133B1; EE9600072A; ATE217187T1; DE726766T1; IL115059A; PL186745B1; FI961863A0; CZ292224B6; CA2174338C; CN1134665A; PL314084A1; CA2174338A1; DE69526640T2; ES2091173T3

Abstract

Farmaceutický prípravok, ktorý je kombináciou ACE inhibítora ramiprilu a kalciového antagonistu - jednej zo zlúčenín dihydropyridínového typu - felodipínu, nitrendipínu, nifedipínu a lacidipínu. Farmaceutický prípravok je na použitie v terapii a liečbe hypertenzie. ŕ

Description

Predloženým vynálezom je farmaceutická kompozícia, ktorou je farmaceutický prípravok na orálne podanie a použitie farmaceutického prípravku v liečbe hypertenzie a chorôb kardiovaskulárneho systému a ich sekundárnych účinkov u cicavcov vrátane ľudí. Vynález sa týka tiež kompozícií a spôsobu prípravy uvedených farmaceutických prípravkov. Farmaceutický prípravok je pevná jednotková dávková forma dlhodobo pôsobiaceho inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ramiprilu, v okamžite uvoľňujúcej forme a kalciového antagonistu dihydropyridínového typu, t. j. činidla blokujúceho kalciové kanáliky (dihydropyridínovej zlúčeniny) vo formulácii s predĺženým uvoľňovaním.

Predložený vynález sa tiež týka pevných prípravkov, ktoré sú viazanými kombináciami dlhodobo pôsobiaceho ACE inhibítora ramiprilu v okamihu uvoľňujúcej forme a dihydropyridínovej zlúčeniny ako je vaskuláme selektívne liečivo felodipín vo forme s predĺženým uvoľňovaním, majúce charakteristiku dosiahnutia účinku po 24 hodinách po podaní raz denne. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu si zachovávajú dobrý' terapeutický účinok pri liečení hypertenzie i keď sú účinné liečivá podávané v malých dávkach. Farmaceutické prípravky redukujú nežiaduce účinky, ktoré vznikajú z podania oddelených vyšších dávok každého z liečiv. Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu zjednodušujú režim a zlepšujú pacientovo pohodlie.

Doterajší stav techniky

ACE inhibítory sú zlúčeniny, ktoré inhibujú konverziu angiotenzínu I na aktívny angiotenzín II ako i odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Oba tieto mechanizmy vedú k vazodilatácii. Takéto zlúčeniny boli napríklad opísané v EP 158927, EP 317878, US 4743450, US 4857520. Ramipril (opísaný v EP 079022) je dlhodobo pôsobiaci ACE inhibítor. Jeho aktívnym metabolitom je voľná kyselina ramiprilát, ktorý sa získa in vivo po podaní ramiprilu. U hypertenzných pacientov je o podaní ramiprilu známe, že spôsobí reakciu v periférnej arteriálnej rezistencii a tak zníženie krvného tlaku bez kompenzátorového zvýšenia srdcového tepu. Používa sa pri liečbe hypertenzie a kongestívneho srdcového zlyhania. Ďalej bolo u ramiprilu zistené, žc znižuje mortalitu u pacientov s klinickými znakmi kongestívneho srdcového zlyhania po prežití akútneho infarktu myokardu. Ramipril má oproti iným ACE inhibítorom ďalšie výhody vďaka jeho zreteľnej inhibícii ACE v tkanivách, čo vedie k ochrane orgánov, napr. srdca, pľúc a ľadvín.

Ramiprilová substancia je citlivá na vysokú teplotu, vlhkosť alebo stláčanie a preto po formulácii do farmaceutických prípravkov je nevyhnutné venovať mimoriadnu pozornosť udržaniu ich stability (US 5151433).

Kalciové antagonisty sú zlúčeniny, ktoré ovplyvňujú vstup kalciových iónov do buniek, najmä do buniek hladkých svalov. Takéto zlúčeniny dihydropyridinového typu boli opísané napríklad v GB 1358951 (nitredipín), US 3644627 (nifedipín), EP 007293 (felodipín) a GB 2164336 (lacidipín).

Najbežnejšie nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované pri klinickom použití ACE inhibítora a kalciových antagonistov podľa tohto vynálezu sú bolesť hlavy, kašeľ, periférny edém, sčervenanie, závrat, únava a nauzea.

Niektoré dihydropyridíny, napríklad nifedipín a felodípín sa rozkladajú, ak sú vystavené svetlu a preto je po spracovaní a formulácii do farmaceutických prípravkov nevyhnutné venovať zvláštnu pozornosť zachovaniu ich stabilityKombinácia ACE inhibítorov a kalciových antagonistov dihydropyridinového typu v liečbe hypertenzie boli opísané napríklad v EP 488059, EP 180785 a EP 265685.

Bainbridge A.D a spol. (Br. J. Clin. Phamac. 1993, 36: 323 - 330) študovali použitie inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu ramiprilu a prípravku s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúceho dihydropyridinového antagonistu kalciových kanálikov, felodipín, podávaných vo voľnej kombinácii ako jednotlivé dávkové formy.

VUS 4703038 sú opísané pevné kombinácie na orálne podanie určitých ACE inhibítorov a určitých dihydropyridínových zlúčenín, obsahujúcich medzi iným nitredipín a felodipín. Tento dokument tiež opisuje spôsob liečenia hypertenzie u ľudí s použitím takých kombinácií. US 4703038 však neuvádza ramipril ako ACE inhibítor. Neopisuje ani použitie dihydropyridinových prípravkov s predĺženým uvoľňovaním.

V US 5236933 bolo opísané použitie kombinácií ACE inhibítorov, zahŕňajúcich medzi inými ramipril a určité kalciové antagonisty, medzi inými felodipín, pri prevencii a/alebo liečení proteínurie.

Podstata vynálezu

Výraz „okamžité uvoľňovanie“ ako je tu použitý definuje uvoľnenie aktívnej zložky liečiva, ktorá spĺňa požiadavky USP XXII pod článkom „<71 l>“Dissolution“, kde Q = 75 %, časový interval je 60 minút a disolučným médiom je jedno z médií uvedených v príkladoch 5 - 8 ďalej.

Výraz „predĺžené uvoľňovanie“ ako je tu použitý, definuje disolúciu účinnej zložky liečiva z liekovej dávkovej formy po predĺžený časový interval, t. j. viac ako 6 hodín pri meraní skúšobnou metódou opísanou v príkladoch 5 - 8 ďalej.

Výraz „viazaná jednotková dávková forma“ ako je tu použitý, definuje fyzikálne uskutočnenie, obsahujúce viac ako jednu aktívnu zložku liečiva, kde toto uskutočnenie má heterogénnu štruktúru.

Dávkové hodnoty pri farmaceutický prijateľných soliach aktívneho liečiva, ktoré sú tu uvádzané, sa týkajú množstva zodpovedajúceho voľnej báze alebo kyseline.

Predložený vynález poskytuje pevnú, viazanú jednotkovú dávkovú formu na orálne podanie, napríklad tabletu alebo kapsulu, okamžite uvoľňujúceho prípravku dlhodobo pôsobiaceho ACE inhibítora ramiprilu alebo farmaceutický prijateľné soli ramiprilu a prípravku s predĺženým uvoľňovaním dihydropyridínu, zo skupiny, zahŕňajúcej felodipín, nitredipín, nifedipín a lacidipín alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ. Uvedená pevná, viazaná dávková forma je účinná a prijateľná po dávkovaní raz denne. Najpreferovanejším z dihydropyridínov je felodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ. Voľba okamžite uvoľňujúceho prípravku dlhodobo pôsobiaceho ACE inhibítora ramiprilu a dihydropyridinového prípravku s dlhodobým uvoľňovaním je v súlade s optimálnym použitím oboch liečiv, čím sa minimalizujú nežiaduce účinky pri zachovaní účinnosti proti zvýšenému krvnému tlaku.

Molekula, zodpovedajúca ramiprilu má päť chirálnych centier a môže sa preto vyskytovať v 32 rôznych enantiomérnych formách. Je preferovaný enantiomér s názvom (2S,3aS,6aS)-l-[N-[(S)-l-(etoxykarbonyl)-3-fenylpropylJ

-L-alanyl]-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina. Táto zlúčenina je nazývaná ramipril.

Farmaceutický prijateľné soli ramiprilu sú, napríklad, soli s farmaceutický prijateľnými amínmi alebo anorganickými, alebo organickými kyselinami, ako sú napríklad HCI, HBr, H₂SO₄, kyselina maleínová, kyselina vínna a kyselina citrónová.

Felodipín má jedno chirálne centrum a môže sa preto vyskytovať vo dvoch rôznych enantiomérnych formách. Vazodilatačný účinok S formy je silnejší ako vazodilatačný účinok R formy. Ale tak S forma, ako racemické zmesi S formy a R formy môžu byť použité.

Farmaceutický prijateľné soli felodipínu môžu byť pripravené z anorganických alebo organických kyselín zahŕňajúcich napríklad kyselinu octovú, benzénsulfónovú, benzoovú, gáforsulfónovú, citrónovú, eténsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, izotionovú, mliečnu, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú, slížovú, dusičnú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu a p-toluénsulfónovú.

Prípravok s predĺženým uvoľňovaním môže byť napríklad konštruovaný tak, že poskytuje hydrofilnú gélovú matricu, kde je uzatvorená aktívna zložka a ktorá po styku s vodnými roztokmi napučí a tým umožní uvoľnenie aktívnej zložky difúzií a/alebo odieraním.

Na účely zabránenia rozkladu ramiprilovej substancie pôsobením vlhkosti počas skladovania alebo lisovania počas výrobného procesu je substancia podľa predloženého vynálezu výhodne potiahnutá práškom, ak je zahrnutá v zlisovanej časti dávkovej formy, Dihydropyridínová substancia je citlivá na svetlo a je preto chránená poťahovou vrstvou.

Dávkový rozsah ramiprilu v kombinovaných viazaných jednotkových dávkových formách je 1 - 10 mg. Dávkový rozsah v kombinovaných viazaných jednotkových dávkových formách je na felodipín 1-10 mg, na nitredipín 2 až 40 mg, na nifedipín 5 - 70 mg a na lacidipín 1 - 8 mg.

Najpreferovanejší dávkový rozsah v spojených viazaných jednotkových dávkových formách je na ramipril 1 až 5 mg, na felodipín 1 - 5 mg, na nitredipín 5-20 mg, na nifedipín 10-60 mg, na lacidipín 2 - 6 mg.

Preferovaná forma predloženého vynálezu zahŕňa pevnú viazanú jednotkovú dávkovú formu na orálne podanie, ktorá je nízkodávkovou kombináciou okamžite uvoľňujúcou formulácie 1 - 5 mg dlhodobo pôsobiaceho ACE inhibítora ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a predlžene uvoľňujúci formulácie 1 - 5 mg vaskuláme selektívneho kalciového antagonistu felodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli. Mimoriadne preferované dávkové intervaly na túto preferovanú formu podľa vynálezu sú 1 - 3 mg ramiprilu a 1 - 3 mg felodipínu. Preferovaný dávkový kvocient medzi ramiprilom a felodipínom v preferovanej forme predloženého vynálezu je 1:1.

Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sú určené na podanie raz denne a využívajú rôzne krvný tlak znižujúce mechanizmy ACE inhibítora ramiprilu v okamžite uvoľňujúcej formulácii a dihydropyridínové zlúčeniny vybrané zo skupiny, zahŕňajúcej felodipín, nitredipín, nifedipín a lacidipín a v predĺženej uvoľňujúcej formulácii. Biovyužiteľnosť ramiprilovej zložky farmaceutického prípravku podľa predloženého vynálezu ako meranie koncentrácie ramiprilátu v krvnej plazme je ekvivalentná biovyužiteľnosti rovnakej zložky podanej separátne, pozri príklad 1. Tiež biovyužiteľnosť dihydropyridínovej zložky farmaceutického prípravku je ekvivalentná pri meraní rovnakým spôsobom, pozri príklad 2. Zloženie testovaných tabliet je uvedené v príklade 12.

Použitie nízkej dávky dvoch aktívnych zložiek a predĺžené uvoľňovanie dihydropyridínovej zložky farmaceutických prípravkov podľa predloženého vynálezu podávaných raz denne poskytuje účinok zníženia krvného tlaku, ale tento nie je kompenzovaný zvýšením srdcového tepu. Je účinné pri liečbe systolickej i diastolickej hypertenzie. Farmaceutický prípravok je účinný najmä pri liečení systolickej hypertenzie. Podanie prípravkov je tak prínosom pre stavy vysokého krvného tlaku (hypertenzie) alebo pre stavy s ním spojené u cicavcov vrátane človeka. Príklady 3 a 4 ilustrujú účinnosť farmaceutických prípravkov v porovnávacích testoch medzi ramiprilovými alebo felodipínovými a pevnými viazanými kombinačnými dávkovými formami ramiprilu a felodipínu. Je zrejmé, že je tu prekvapujúco vysoký stupeň zníženia v systolickom a diastolickom krvnom tlaku pri spojenom nízkodávkovom (2,5 mg + 2,5 mg ramiprilu a folodipínu) prípravku v príklade v porovnaní tak s každou zložkou v monoterapii ako s viazaným kombinovaným prípravkom zložiek vo vyššej (5 mg + 5 mg) dávke. Výskyt najčastejších nežiaducich účinkov počas podania ACE inhibítora (závraty, bolesť hlavy, únava, nauzea a kašeľ) je malý a porovnateľný s placebom. Nežiaduce účinky podania dihydropyridínových kalciových antagonistov (zvýšený srdcový tep, sčervenanie, periférny edém, bolesť hlavy a závraty) sú také malé a porovnateľné s placebom.

Z príkladov 3 a 4 je úplne zrejmé, že najčastejší vedľajší nežiaduci účinok podania ACE inhibítora a to kašeľ a podanie dihydropyridínových kalciových antagonistov a to periférny edém a sčervenanie sú menej bežné pri nízkodávkovej kombinácii v porovnaní s monoterapiami (F5 a R5).

Uvoľnenie zodpovedajúcich zložiek v testoch in vitro je zrejmé z príkladov 5 až 8.

Farmaceutický prípravok je formulovaný ako kombinovaná pevná viazaná jednotková dávková forma na orálne podanie, ktorá v kombinácii s podaním raz denne uľahčuje režim a prispieva k pacientovmu pohodliu.

Spojené pevné viazané dávkové formy podľa predloženého vynálezu môžu byť napríklad kapsuly alebo tablety, ktoré prípadne môžu byť potiahnuté.

Ako príklady formulácií ramiprilu, ktoré môžu byť uzatvorené do kapsúl, môže byť uvedený ramipril vo forme prášku alebo granúl, prípadne naviazané k nosičovej substancii, a tablety. Príklady predlžene uvoľňujúcich prípravkov dihydropyridínu, ktoré môžu byť uzatvorené do takýchto kapsúl, sú granuly alebo tablety. Kapsuly, kde je ramiprilová substancia pripojená k nosičovej substancii a dihydropyridín je uzatvorený v tabletovom jadre tvorenom matricou hydrofilného gélu a spôsob ich výroby je ilustrovaný v príklade 9.

Príklady konštrukcie tabliet ako viazaných jednotkových dávkových foriem ramiprilovej a predlžene uvoľňujúcej dihydropyridínové časti sú uvedené na obr. 1, 2 a 3.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 ilustruje tabletu, kde je dihydropyridínový ER (D) matricový prípravok uzatvorený v obklopujúcej vrstve, obsahujúcej okamžite uvoľňujúcu ramiprilovú (R) substanciu. Takáto tableta môže byť vyrobená na vhodnom tablctovacom zariadení. Alternatívne môže byť matrica, obsahujúca dihydropyridín, zlisovaná do tabliet v tabletovacom zariadení a potom potiahnutá poťahom, obsahujúcim ramipril. Tableta tohto typuje ilustrovaná v príklade 10.

Obr. 2 ilustruje tabletu, kde je ramiprilová (R) zložka umiestená ako horná časť matrice, obsahujúcej dihydropyridín ER (D) prípravok. Okamžite uvoľňujúca ramiprilová zložka, ktorá jc uzatvorená vo väčšej, oddelenej časti, obsahuje felodipínový predĺžene uvoľňujúci prípravok. Okamžité uvoľnenie ramiprilu sa dosiahne preto, že nie je úplne uzatvorený v matrici. Takáto tableta môže byť vyrobená na vhodnom tabletovacom zariadení.

Obr. 3 ilustruje tabletu, ktorá je zložená z jednej tabletovej vrstvy, obsahujúcej okamžite uvoľňujúcu ramiprilovú (R) substanciu, spojenú s ďalšou tabletovou vrstvou, obsahujúcou dihydropyridínový ER (D) prípravok za vzniku viacvrstvovej tablety. Dve tabletové vrstvy môžu byť navzájom spojené priamo k sebe alebo cez jednu alebo viac medzivrstiev (L).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Farmakokinetiky ramiprilátu siedmy deň po podaní raz denne prípravku podľa príkladu 12 predloženého vynálezu a voľnej monoterapii ramiprilovou tabletou (B), oba prípravky podávané v 5 mg dávkach, u 18 zdravých dobrovoľníkov. C_nlax je piková plazmová koncentrácia, t_nlax je čas po podaní, kedy bola dosiahnutá piková koncentrácia. C_minje najnižšia plazmová koncentrácia počas periódy. AUC je plocha pod krivkou plazmovej koncentrácie. SD je štandardná odchýlka, p-hodnoty väčšie ako 0,05 znamenajú, že tu nie je štatistická významnosť v kvociente alebo v rozdiele.

Parameter

C_max(nrnol/1)	priemer SD
tmax(h)	priemer SD
C_mi„(nrnol/1)	priemer SD
AUC (nmol, h/1)	priemer SD

liečenie	porovnanie
A	B
23,8	24,2	A/B
13,8	12,2	P=0,57
2,8	2,5	A-B
1,1	0,9	p=0,35
3,9	4,1	A-B
1,2	0,9	p=0,64
211,1	213,3	A/B
54,7	45,3	p=0,94

Príklad 2

Farmakokinetiky felodipínu siedmy deň po podaní raz denne prípravku podľa príkladu 12 predloženého vynálezu a voľnej monoterapii felodipínovou tabletou (B), oba prípravky podávané v 5 mg dávkach, u 18 zdravých dobrovoľníkov. C_max je piková plazmová koncentrácia, t_nlax je čas po podaní, kedy bola dosiahnutá piková koncentrácia. C_mj_nje najnižšia plazmová koncentrácia počas periódy. AUC je plocha pod krivkou plazmovej koncentrácie. SD je štandardná odchýlka, p-hodnoty väčšie ako 0,05 znamenajú, že tu nie je štatistická významnosť v kvociente alebo v rozdiele.

Parameter

C„_m(nmol/1)	priemer SD
trrax(h)	priemer SD
C_min.(nmol/1)	priemer SD
AUC (nmol, h/1)	priemer SD

liečenie porovnanie

A	B
2,8	3,2	A/B
1,0	1,3	p=0,18
2,8	2,5	A-B
1,9	2,6	p=0,91
0,9	0,1	A-B
0,3	0,3	p=0,16
38,4	39,5	A/B
14,5	12,9	p=0,33

Príklad 3

Antihypertenzívna účinnosť a tolerovateľnosť kombinovanej viazanej jednotkovej dávkovej formy felodipínu ER a ramiprilu v dávkach 5 + 5 mg a 2,5 + 2,5 mg boli porovnávané s týmito účinkami individuálnych monoterapii felodipínu ER 5 mg a ramiprilu 5 mg a s placebom v tejto dvojito slepej, päťramennej paralelnej skupinovej multicentrovej štúdii. Pacienti s primárnou hypertenziou, ktorých supinovaný diastolický krvný tlak (DBP) bol 95 -110 mmHg, vrátane dvoch oddelených príležitostí počas 4-6 týždenného priebehu placcbovcj periódy, boli náhodne rozdelení na liečbu buď s felodipínom ER-ramiprilom 5 + 5 mg (FR 5 + 5), felodipínom ER-ramiprilom 2,5 + 2,5 mg (FR

2,5 + 2,5), felodipínom ER 5 mg (F5), ramiprilom 5 mg (R5) alebo placebom.

Tisíc sto tri (1103) pacientov bolo zaprotokolovaných a deväťsto tridsať deväť (939) pacientov zo šiestich krajín (Austrália, Kanada, Dánsko, Taliansko, Nový Zéland a Švédsko) bolo náhodne zahrnutých do tejto štúdie. Osemsto sedemdesiat (870) pacientov dokončilo štúdiu. V analýzach bolo zahrnutých 518 mužov a 421 žien s priemerným vekom 57 rokov, v rozsahu od 24 do 86 rokov.

Supinovaný diastolický krvný tlak (DPB) a supinovaný systolický krvný tlak (SBP) boli merané 4 hodiny po dávke náhodne (základné línie) a po 11 a 12 týždňoch liečby.

Priemerná redukcia supinovaného DBP a SBP od základnej línie k priemeru 11 a 12 týždňov liečenia (p-hodnoty menšie ako 0,05 sú štatisticky významné).

Supinovaný DBP (mmHg)

podané činidlo	4 hodiny	24 hodín
placebo	-6,5	-5,9
FR 2,5 + 2,5	-12,4	-10,1
FR5 + 5	-14,0	-11,5
F5	-11,4	-9,4
R5	-8,9	-7,6

Supinovaný DBP (mmHg)

podané činidlo	4 hodiny	24 hodín
placebo	-6,8	-5,6
FR 2,5 + 2,5	-17,9	-14,2
FR5 + 5	-20,1	-14,8
F5	-13,3	-11,9
R5	-12,1	-8,6

Všetky aktívne liečenia majú štatisticky významné zníženia v supinovanom DBP (24 hodín a 4 hodiny po dávke) od základnej línie k priemeru 11 až 12 týždňov liečenia v porovnaní s placebom.

Priemerné rozdiely v zmene (od základnej línie k priemeru 11 až 12 týždňov) v krvnom tlaku. Porovnanie medzi kombinačnými liečbami a placebom.

Porovnanie	supinovaný DBP	supinovaný SBP
	24h/	4h/	24/h	4h/
p-	hodnota p-	hodnota p-	hodnota	p-hodnota
FR 2,5 + 2,5
vs placebo	-4,5/	-6,6/	-9,0/	-13,2/
	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
FR5 + 5
vs placebo	-6,0/	-8,0/	-9,6/	-15,0/
	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001

Obe liečenia s kombinovanými viazanými jednotkovými dávkovými formami podávanými raz denne hypertenzívnym pacientom majú štatisticky významnú redukciu tak v supinovanom systolickom ako diastolickom krvnom tlaku v porovnaní s placebom, obe pri piku (4 hodiny po prijatí dávky) a po (24 hodín po prijatí dávky).

Priemerné rozdiely v zmene (od základnej línie s priemeru 11 až 12 týždňov) v supinovanom krvnom tlaku. Porovnanie medzi liečeniami

Porovnanie p- FR5 + 5	supinovaný DBP	supinovaný SBP
24h/ -hodnota p-	4h/ •hodnota p-	24/h -hodnota p·	4h/ hodnota
vs F5	-1,9/	-2,8/	-1,9/	-7,3/
	<0,015	<0,004	<0,198	<0,001
FR5 + 5
vs R5	-3,9/	-5,7/	-6,9/	-8,5/
	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
FR 2,5 + 2,5
vs F5	-0,4/	-1,3/	-1,3/	-5,5/
	<0,617	<0,166	<0,379	<0,001
FR 2,5 + 2,5
vs R5	-2,4/	-4,2/	-6,3/	-6,7/
	<0,003	<0,001	<0,001	<0,001

uskutočnená za podobných kritérií ako štúdia v príklade 1 a pri dĺžke liečenia 12 týždňov. Asi 600 pacientov bolo zahrnutých do štúdie. Výsledky merania krvného tlaku 24 hodín po podaní.

Priemerná redukcia v supinovanom DBP a SBP od základnej línie k 12 týždňom (tlaky v mm Hg). Supinovaný BP meraný po 24 hodinách.

Podávané činidlo

FR2,5 + 2,5

F 2,5

R 2,5 supinovaný DBP

-12,0

-9,6

-9,8 supinovaný SBP

-15,5

-12,0

-11,3

Upravený priemerný rozdiel v zmene od základnej línie do 12 týždňov. Supinovaný BP meraný po 24 hodinách.

Liečenie s kombinovanými viazanými jednotkovými dávkovými formami tiež poskytuje významne väčšiu redukciu ako v supinovanom systolickom a diastolickom krvnom tlaku ako individuálna monoterapia.

Ďalej je nízkodávková kombinácia zodpovedajúco (v porovnaní s felodipínom) alebo viac (v porovnaní s ramiprilom) účinná v znížení supinovaného diastolického a systolického krvného tlaku ako dvojnásobná dávka individuálnych monoterapií.

Podobné výsledky boli získané v polohe v stoji, čo znamená, že tu nie sú ortostatické účinky s akýmikoľvek liečbami.

Najčastejšie nežiaduce účinky (% pacientov)

N=187	N=186	N=190	N=188	N=188
plač.	FR2,5+2,5	FR5+5	F5	R5
bolesť hlavy 9,1	5,9	7,4	6,9	5,9
závraty 5,3	4,3	3,2	5,3	6,4
únava 1,6	1,1	2,6	<1,0	3,2
nauzea 2,7	1,6	1,1	1,6	3,2
perifér. edém 3,7	3,8	4,7	5,9	1,6
pocit tepla/
sčervenanie <1,0	3,8	2,6	7,4	2,7
kašeľ 2,7	5,9	7,4	4,8	10,6

Obe terapie s kombinovanými viazanými jednotkovými dávkovými formami boli veľmi dobre znášané. Počet pacientov s nežiaducimi účinkami a počet pacientov s nežiaducimi účinkami, vyvolávajúcimi ukončenie terapie v skupinách a viazanou kombináciou boli porovnateľné s týmito účinkami pri placebe.

Výskyt najčastejších nežiaducich účinkov pozorovaných počas podania ACE inhibítora (závraty, bolesť hlavy, únava, nauzea a kašeľ) a počas podania dihydropyridínového kalciového antagonistu (zvýšený srdcový tep, sčervenanie, periférny edém, bolesť hlavy a závraty) má sklon byť nižší počas terapie s kombinovanými viazanými jednotkovými dávkovými formami, ako počas terapie s individuálnymi monoterapiami. Je to mimoriadne zrejmé pri najčastejších nežiaducich účinkoch - kašľa pri ACE inhibítoroch a periférneho edému a začervenania pri dihydropyridínových kalciových antagonistov.

Príklad 4

Výsledky klinickej štúdie hodnotiace účinnosť a znášateľnosť kombinovanej viazanej jednotkovej dávkovej formy felodipinu ER a ramiprilu v dávke 2,5 + 2,5 mg (FR2,5 + 2,5) v porovnaní s individuálnymi monoterapiami ramiprilom 2,5 mg (R2,5) a felodipínom ER 2,5 mg (F 2,5) podávaných raz denne. Štúdia mala dvojito slepý, multicentrický, 3-ramenný paralelný skupinový dezén. Bola

Porovnanie

FR2,5 + 2,5 vs F2,5

FR2.5 + 2,5 vs R2,5 supinovaný DBP h p-hodnota -2,4 0,01

-1,6 0,07 supinovaný SBP h p-hodnota -0,4 0,02

-3,9 0,02

Najzvyčajnejší ADE (% pacientov)

	N=216 FR 2,5 + 2,5	N=213 F 2,5	N-213 R 2,5
bolesť hlavy	5,1	5,6	4,2
bolesť v chrbte	3,7	3,8	6,6
kašeľ	6,0	1,4	5,2
vazodilatácia	3,7	3,3	1,9
infekcia	1,9	3,3	2,3
periférny edém	2,3	3,8	0,9
závraty	2,3	L9	2,3

Príklad 5

Kapsuly, obsahujúce ramipril 2,5 mg na nosiči a felodipín 5,0 mg zlisovanú jednotku. Ramipril je uvoľňovaný rýchlo („okamžité uvoľňovanie“) a felodipín je uvoľňovaný po predĺženú periódu („predĺžené uvoľňovanie“).

Disolúcia ramiprilu/felodipínu in vitro bola testovaná v 500 ml 0,1 M fosfátového pufra pH 6,5 s pridaním 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu (CTAB). Bolo použité USP disolučné zariadenie č.2 (lopatka) so stacionárnymi košíčkami pracujúce pri 100 ot./min. Uvoľnené hodnoty, v percentách, znamenajú priemerné hodnoty a v zátvorkách sú minimálne - maximálne hodnoty. Bolo testovaných 6 kapsúl. Zloženie kapsuly - pozri príklad 9.

Čas (h) ramipril felodipín

0,5 102(100- 103) nestanovené nestanovené 11(11-13)

61(58-64)

101 (99- 104)

Príklad 6

Disolúcia ramiprilu/felodipínu in vitro z potiahnutej tablety, obsahujúcej 2,5 mg/5 mg aktívnych substancii, bola testovaná v 500 ml 0,1 M fosfátového pufra pil 6,5 s pridaním 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu (CTAB). Bolo použité USP disolučné zariadenie č.2 (lopatka) so stacionárnymi košíčkami pracujúce pri 100 ot./min. Uvoľnené hodnoty', v percentách, znamenajú priemerné hodnoty a v zátvorkách sú minimálne - maximálne hodnoty. Bolo testovaných 6 kapsúl. Zloženie kapsuly - pozri príklad 10.

Čas (h)	ramipril	felodipín
0,5	103 (99 - 103)	nestanovené
1	nestanovené	9 (8 - 9)
4	tt	53 (50 - 56)
7		90 (86 - 94)

Príklad 7

Disolúcia ramiprilu/felodipínu in vitro bola testovaná z vrstvenej tablety, obsahujúcej 2,5 mg/2,5 mg aktívnych substancií v 500 ml 0,1 M fosfátového pufra pH 6,5 s prídavkom 0,4 % cctyltrimetylamóniumbromidu (CTAB). Bolo použité USP disolučné zariadenie č.2 (lopatka) so stacionárnymi košíčkami, pracujúcimi pri 100 ot./min. Uvoľnené hodnoty, v percentách, znamenajú priemerné hodnoty a v zátvorkách sú minimálne - maximálne hodnoty. Bolo testovaných 6 kapsúl. Zloženie kapsuly - pozri príklad 11.

Čas (h)	ramipril	felodipín
0,5	97 (90- 103)	nestanovené
1	nestanovené	8 (6 - 9)
4		54 (51 - 56)
7		92 (89 - 94)

Príklad 8

Disolúcia ramiprilu/felodipínu in vitro z vrstvenej tablety, obsahujúcej 5 mg / 5 mg aktívnych substancií, bola testovaná v 500 ml 0,1 M fosfátového pufra pH 6,5 s prídavkom 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu (CTAB). Bolo použité USP disolučné zariadenie č.2 (lopatka) so stacionárnymi košíčkami, pracujúcimi pri 100 ot./min. Uvoľnené hodnoty, v percentách, znamenajú priemerné hodnoty a v zátvorkách sú minimálne - maximálne hodnoty. Bolo testovaných 6 kapsúl. Zloženie kapsuly - pozri príklad 12.

Čas (h)	ramipril	felodipín
0,5	94 (89- 100)	nestanovené
1	nestanovené	12(12-13)
4		60 (58-61)
7		95 (93 - 96)

Príklad 9

Kapsuly, obsahujúce ramipril 2,5 mg na nosiči a felodipín 5,0 mg zlisovanú jednotku. Ramipril je uvoľňovaný rýchlo („okamžité uvoľňovanie“) a felodipín je uvoľňovaný počas predĺženej periódy („predĺžené uvoľňovanie“).

Jadro felodipínovej tablety bolo konštruované postupom hydrofilnej gélovej matrice ako je opísané v „Hydrophilic Matrix Sustained Release Systems Based on Polysacharide Carries“ Colinem D. Meliou, v Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 8(4): 395 - 421 (1991) nasledovne: Dva rozdielne granulačné roztoky (I a II) boli pripravené a použité na granuláciu práškovej hmoty (III).

Suchý granutlát bol mletý s použitím oscilačného granulátora Frewitt. Po mletí bol granulát zmiešaný s ďalšími 30 mg na tabletu hydroxyprolylmetylcelulózy (HPMC) do homogenity a potom lubrikovaný stearylfumarátom sodným. Konečné miešanie trvalo 3 minúty. Zlisovanie bolo uskutočnené v zariadené Korsch Pharmapress 100 so 7 x 13 razníky (rychované). Meraná tvrdosť získaných tabliet bola pozdĺž najdlhšej osi väčšia ako 20 kPa.

Ramiprilový nosič bol vyrobený nasledujúcim spôsobom:

Poť ahový roztok ramipril 3,33 g

HPMC 10,00g kyselina octová 0,01 M200 g

EtOH200 g

Jadro non-pareil inertné jadro210 g (podľa USP monografie pre „Sugar Spheres“) Zariadenie fluidné lôžko (Wurster zariadenie), postreková dýza: Schlick priemer zasunutej rúrky 50 mm, dĺžka 60 mm

Poťahovací proces vedie ku guľôčkam, majúcim obsah ramiprilu 13,5 mg/g. Jedna z uvedených tabliet bola naplnená do tvrdých želatínových kapsúl, veľkosť 00, spolu so 185 mg guľôčok, obsahujúcich ramipril.

Vlastnosti získanej kapsuly hmotnosť kapsuly obsah felodipínu obsah ramiprilu

747 mg

5,0

2,4 mg/kapsula

Príklad 10

Tableta, obsahujúca ramipril v poťahu a felodipín v jadre tablety. Ramipril je uvoľňovaný okamžite, zatiaľ čo felodipín je uvoľňovaný počas predĺženého času.

Jadro felodipínovej tablety bolo konštruované podľa zásad hydroftlnej matrice (pozri porovnávací príklad 7) nasledujúcim spôsobom: Boli vyrobené dva rozdielne granulačné roztoky (I a II) a tieto boli použité na granulovanie práškovej hmoty (III).

Roztok I mg/tableta felodipín5,00

Polyoxyl 40 hydrogénovaný ricínový olej12,50 propylgallát0,060 etanol30,00

Roztok II mg/tableta

Polyvinylpyrolidón24,00 etanol 300,00

Prášky v granuláte III mg/tableta hydroxypropylmetylcelulóza 200,00 hlinitokremičitan sodný94,00 laktóza56,00 mikrokryštalická celulóza6,00 hydroxypropylcelulóza30,00 stearylfumarát sodný8,60

Prášková zmes bola zvlhčená roztokom 1 a miešaná do homogenity. Potom bol pridaný roztok II a v miešaní sa pokračovalo do homogenity. Sušenie granulátu bolo uskutočnené v sušiarni.

Roztok I mg/tableta felodipín5,00

Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricínový olej5,00 propylgalát0,060 etanol30,00

Roztok II hydroxypropylcelulóza10,00 etanol 160,00

Prášky III hydroxypropylmetylcelulóza 100,00 hlinitokremičitan sodný47,00 laktóza28,00 mikrokryštalická celulóza3,00 stearylfumarát sodný4,20

Prášková zmes bola zvlhčená roztokom I a miešaná do homogenity. Potom bol pridaný roztok II a v miešaní sa pokračovalo do homogenity. Sušenie granulátu bolo uskutočnené v sušiarni.

Suchý granulát bol mletý s použitím oscilačného granulátu Frewitt. Po mletí bol granulát lubrikovaný stearyl6

SK 283633 Β6 fumarátom sodným a konečné miešanie trvalo 3 minúty. Tabletovanie bolo uskutočnené v tabletovacom zariadení s použitím 9 mm kruhových konkávnych razníc. Meraná tvrdosť získaných tabliet bola približne 7 - 8 kPa merané na zariadení na meranie tvrdosti Schleuniger.

Felodipínové tablety pripravené ako je uvedené boli použité ako jadrá v poťahovacom procese počas aplikácie poťahovej vrstvy, obsahujúcej ramipril a ako spojivo hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) 6 cps, rozpustenú v zmesi alkoholu a vodného roztoku kyseliny octovej.

Tabletové jadrá boli potiahnuté nasledujúcim spôso-

bom:
Poťahovací roztok
roztok kyseliny octovej 0,01 M	200 g
etanol	200 g
HPCM 6 cps	10g
ramipril	3,46 g
Jadrá
felodipín ER tablety	5 mg
priemer 9 mm (1000 tabliet)	206 g
Zariadenie
fluidné lôžko (Wurster zariadenie),
postreková dýza: Schlick
priemer zasunutej rúrky 50 mm, dĺžka	60 mm
HPMC bola rozpustená v zmesi vodného roztoku kyse-
liny octovej a etanolu, potom bol v tomto roztoku rozpuste-
ný ramiprilový prášok. Roztok bol nastriekaný na tablety s
použitím zariadenia a za podmienok špecifikovaných vyš-
šie. Poťah môže byť alternatívne uskutočnený v inom bež-
nom zariadení, napr. Accela Coata alebo poťahovacích
panvách.
Vlastnosti získaných tabliet
hmotnosť tablety	216 mg/tableta
obsah felodipinu	4,9 mg/tableta
obsah ramiprilu	2,4 mg/tableta
Príklad 11
Kombinované vrstvené tablety 2,5 mg/2,5 mg s okam-
žitým uvoľnením ramiprilu a predĺženým uvoľňovaním
felodipinu.
Zloženie.
Zložka	mg/tableta
ramipril	2,5
hydroxypropylmetylcelulóza	0,4
laktóza	24,0
kukuričný škrob 1500	48,8
mikrokryštalická celulóza	24,0
stearylfumarát sodný	< ι,θ
čistená voda	q. s.
Felodipínová vrstva
felodipín	2,5
hydroxypropylcelulóza	10,0
hydroxypropylmetylcelulóza	100
laktóza	28,0
mikrokryštalická celulóza	3,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný
ricínový olej	2,5
propylgalát	0,06
hlinitokremičitan sodný	47,0
stearylfumarát sodný	<6
etanol	q. s.

Poťahová vrstva
farebný oxid železa	asi 0,3
hydroxypropylmetylcelulóza	7,4
parafín	asi 0,1
polyetylénglykol	1,9
oxid titaničitý	0,8
čistená voda	q. s.

Ramipril sa granuluje s hydroxypropylmetylcelulózou v čistenej vode. Suchý materiál sa triedi a zmieša s laktózou, kukuričným škrobom a mikrokryštalickou celulózou. Konečné miešanie sa uskutočňuje s preosiatym stearylfumarátom sodným. Felodipínový granulát sa vyrobí oddelenie podľa postupu opísaného v príklade 8. Dva granuláty sa potom zavedú do vrstvového lisu s dvoma plniacimi miestami a zlisujú sa do tabliet.

Tablety boli nakoniec potiahnuté vonkajšou poťahovou vrstvou s použitím bežného zariadenia.

Príklad 12

Kombinované vrstvené tablety s okamžitým uvoľnením

ramiprilu a s predĺženým uvoľňovaním felodipinu 5 mg/5 mg. Zloženie.
Zložka	mg/tableta
ramipril	5,0
hydroxypropylmetylcelulóza	0,9
laktóza	23,5
kukuričný škrob 1500	46,8
mikrokryštalická celulóza	23,5
stearylfumarát sodný	< 1,0
čistená voda	q. s.
Felodipínová vrstva
felodipín	5,0
hydroxypropylcelulóza	10,0
hydroxypropylmetylcelulóza	100,00
laktóza	28,0
mikrokryštalická celulóza	3,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný
ricínový olej	5,0
propylgalát	0,06
hlinitokremičitan sodný	47,0
stearylfumarát sodný	<6
etanol	q. s.
Poťahová vrstva
farebný oxid železa	asi 0,3
hydroxypropylmetylcelulóza	7,5
parafín	asi 0,1
polyetylénglykol	1,9
oxid titaničitý	0,8
čistená voda	asi 65

Výrobný proces pozri príklad 11.

Claims

1. Farmaceutický prípravok na orálne podanie, obsahujúci kombináciu a) ACE inhibítora ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a b) dihydropyridínové zlúčeniny vybrané zo skupiny, zahŕňajúce felodipín, nitrendipín, nifedipín a lacidipín, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, vyznačujúci sa tým, žel. ramipril je v okamžite uvoľňujúcej forme, 2. dihydropyridínová zlúčenina je v predĺžene (ER) uvoľňujúcej forme, 3. kombinácia je v pevnej viazanej jednotkovej dávkovej forme.

2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dihydropyridínovou zlúčeninou je felodipín.

3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dihydropyridínovou zlúčeninou je nitrendipín.

4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dihydropyridínovou zlúčeninou je nifedipín.

5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dihydropyridínovou zlúčeninou je lacidipín.

6. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že množstvo ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je 1 až 10 mg a množstvo dihydropyridínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli je 1 až 70 mg na dávkovú jednotku.

7. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že množstvo ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je 1 až 5 mg a množstvo dihydropyridínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli je 1 až 60 mg na dávkovú jednotku.

8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že množstvo tak ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako množstvo dihydropyridínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli je 1 až 5 mg na dávkovú jednotku.

9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že množstvo tak ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako množstvo dihydropyridínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli je 1 až 3 mg na dávkovú jednotku.

10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8 až 9, vyznačujúci sa tým, že dávkový kvocient zložiek j e 1:1.

11. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že ER formulácia je obsiahnutá v hydrofilnej gélovej matrici.

12. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažll, vyznačujúci sa tým, že pevnou viazanou jednotkovou dávkovou formou je kapsula.

13. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažll, vyznačujúci sa tým, že pevnou viazanou jednotkovou dávkovou formou je tableta.

14. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 13, vyznačujúci sa tým, že ramiprilová zložka je obsiahnutá v poťahovej vrstve, ktorá obklopuje dihydropyridínovú ER zložku.

15. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že dihydropyridínová ER zložka je v tabletovej vrstve, ktorá je pripojená k ďalšej tabletovej vrstve, obsahujúcej ramiprilovú zložku, alebo prípadne, kde dihydropyridínová ER zložka je v tabletovej vrstve, ktorá je spojená, nepriamo cez jednu alebo viac vrstiev bez aktívnych zložiek, s ďalšou tabletovou vrstvou, obsahujúcou ramiprilovú zložku.

16. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že jedna zo zložiek je obsiahnutá v menšej časti, ktorá je obsiahnutá vo väčšej, oddelenej časti, obsahujúcej ďalšiu zložku.

17. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 alebo 13 až 16, vyznačujúci sa tým, že ramiprilové a dihyd ropyridínové ER zložky sú zlisované do tabliet v tabletovacom zariadení.

18. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, 13, 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že tabletová vrstva, obsahujúca ramiprilovú zložku, je pripojená k tabletovej vrstve, obsahujúcej dihydropyridínovú ER substanciu za vzniku kombinovanej tablety.

19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že tabletový produkt je potiahnutý farmaceutický prijateľným poťahom.

20. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ramipril a forma dihydropyridínu s predĺženým uvoľňovaním sú uzatvorené do kapsuly.

21. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie na prevenciu alebo liečenie chorôb kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie.

22. Použitie prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na výrobu liečiva na liečenie chorôb kardiovaskulárneho systému.

23. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie v terapii.

24. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie na prevenciu alebo liečbu chorôb kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie cicavcov, vrátane človeka.

25. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie na prevenciu alebo liečenie hypertenzie cicavcov, vrátane človeka.

26. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie na prevenciu alebo liečenie hypertenzie cicavcov, vrátane človeka, kde dávková forma obsahuje účinné množstvo farmaceutického prípravku na deň.

27. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 25 alebo 26, kde dávková forma obsahuje farmaceutický prípravok na podávanie raz denne.