UA43854C2 - Фармацевтичний препарат для перорального прийому, спосіб одержання вказаного препарату (варіанти) та спосіб профілактики або лікування гіпертензії - Google Patents

Abstract

Фармацевтична сполука, що містить раміприл як інгібітор антиотензинконвертуючого ферменту і антагоніст кальцію, яким є одна із сполук дігідропіридину, зокрема федодипін, нітрендипін, ніфедипін і лацидипін. Ця фармацевтична сполука призначена для лікування гіпертензії.

Description

Предметом настоящего изобретения является новьй фармацевтический состав, представляющий собой лекарственньйй препарат для перорального приема, и способ применения зтого лекарственного препарата для лечения гипертензии, заболеваний сердечно-сосудистой системь! и вьізьіваемьх ими осложнений у млекопитающих, включая человека. Зто изобретение относится также к лекарственньм составам и способам их получения. Данньійй фармацевтический препарат представляет собой унифицированную лекарственную форму, включающую мгновенно вьісвобождаемьй рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и антагонист кальция дигидропиридинового типа, то есть ингибитор кальциевого канала (соединение дигидропиридина) с длительнь!м вьісвобождением.

Настоящее изобретение относится также к твердьім препаратам, которне представляют собой постояннье составь), включающие мгновенно вьісвобождаємьй рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и соединение дигидропиридина с длительньм вьсвобождением, такое как фелодипин, оказьвающий избирательное воздействиє на сосудистую систему, действие которого продолжаєтся в течение 24 часов после одного приема в сутки. Фармацевтические препарать! по настоящему изобретению оказьівают хорошее терапевтическое действие при лечении гипертензий даже в случає приема активньїх лекарственньїх средств в низких дозах. Зти фармацевтические препаратьй позволяют уменьшить побочнье явления, связаннье с увеличением дозьії, которье возникают при отдельном приеме более вьісоких доз каждого из зтих лекарственньїх средств. Фармацевтические препаратьй по зтому изобретению упрощают схему лекарственного лечения и облегчают соблюдение больньм режима и схемь! лечения.

Известньй уровень техники

Ингибиторьі ангиотензинконвертирующего фермента - зто соединения, которье подавляют конверсию ангиотензина 1 в активньй ангионтензин П, а также расщепление брадикинина, активного вещества, вьізьввающего расширение сосудов. Оба зтих механизма ведут к расширению сосудов. Такие соединения описьшваются, например, в европейских патентах Ме158927 и Ме317878, патентах США Ме4743450 и Мо4857520. Рамиприл (описьіваемьй в европейском патенте ме079022) является ингибитором ангионтензинконвертирующего фермента пролонгированного действия. Его активньм метаболитом является рамиприла свободной кислотьі, которьй образуєется в живом организме в случає приема рамиприла. Известно, что прием рамиприла больньми, страдающими гипертензией, уменьшает периферическое сопротивлениеє сосудов и, следовательно, снижаєт кровяное давлениє без увеличения частотьй сердечньх сокращений. Зто вещество используется для лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Кроме того, бьіло установлено, что рамиприл сокращаеєт смертность среди больньїх с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности, перенесших острьій инфаркт о миокарда. Считаєтся, что рамиприл ообладаєт дополнительньм преимуществом по сравнению со многими другим ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента благодаря ярко вьраженному ингибированию ангиотензинконвертирующего фермента в тканях, благодаря чему достигаєтся защита таких органов, как сердце, легкие, почки.

Рамиприл чувствителен к воздействию вьісоких температур, влаги и давления и позтому при созданий фармацевтических препаратов требуєтся особоє внимание для сохранения его стабильности (патент США Мо5151433).

Антагонистами кальция являются соединения, которье влияют на приток ионов кальция в клетки, в частности, в клетки гладких мьішц.

Такие соединения дигидропиридинового типа описьваются, например, в патенте

Великобританий Ме358951 (нитрендипин), патенте США Ме3644627 (нифедипин), европейском патенте» 007293 (фелодипин) и в патенте Великобританиий Мо2164336 (лацидипин).

Наиболее частьми побочньми явлениями, которье наблюдаются при терапий ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента и антагонистами кальция по зтому изобретению, являются головная боль, кашель, периферический отек, приливь! крови, головокружение, усталость и тошнота.

Некоторье дигидропиридиньі, например, нифедипин и фелодипин, разлагаются под воздействием света, и позтому при созданий фармацевтических препаратов требуется особоє внимание для сохранения их стабильности.

Применение составов, включающих ингибиторь ангиотензинконвертирующего фермента и антагонистьь кальция дигидропиридинового типа для лечения гипертензийи описьіваєется, например, в европейских патентах Ме488059, Ме180785 и Ме265685.

Бейнбридж А.Д. и др. (Вг.) Сіїп. Рпаптас 1993, 36: 323-33 (изучали возможность использования рамиприла, являющегося ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, и фелодипина с длительньм вьісвобождением, являющегося ингибитором кальциевого канала, в виде свободного сочетания отдельньїх лекарственньїх форм.

В патенте США Ме4703038 описьтваются твердье составьї для перорального приема, включающие определеннье ингибиторьї ангиотензинко: вертирующего фермента и определеннье соединения дигидропиридина, том числе нитрендипин и фелодипин. В зтом патенте рассматриваєтся также способ лечения гипертензий у людей с помощью таких препаратов. Однако в патенте США Ме4703038 не указьшваєтся рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента. В нем также не говорится о применений дигидропиридинов с длительньі!м вьиісвобождением.

В патенте США Ме5236933 описьшваются составь, содержащие определеннье ингибиторьї ангиотензинконвертирующего фермента за исключением рамиприла и определенньсе антагонисть! кальция, за исключением фелодипина, для профилактики и/или лечения протейнурии.

Описание изобретения

Термин "мгновенное вьісвобождение", используемьй в зтой заявке на патент, означает вьісвобождение активного лекарственного компонента, соответствующее критериям фармакопеий США ХХП в пункте "«711» Растворение", когда О - 7595, время составляет 60 минут, а растворяющей средой является среда, описьіваемая в приводимьїх ниже примерах 5-8.

Термин "длительное вьісвобождение", используемьй в зтой заявке на патент, означает растворение активного лекарственного компонента из лекарственной формь в течение длительного периода времени, то есть на протяжении более 6 часов, в соответствии с методом испьтания, описьіваемьм в приводимьїх ниже примерах 5 - 8.

Термин "унифицированная лекарственная форма", используемьй в зтой заявке на патент, означает физический состав, содержащий более одного активного лекарственного компонента и имеющий гетерогенную структуру.

Количественнье величиньь фармацевтически приємлемьх солей активного лекарственного средства, указаннье в зтой заявке на патент относятся к содержанию соответствующего свободного основания или кислоть!.

Настоящим изобретением предусматриваєтся создание твердой унифицированной лекарственной формь! для перорального приема, например, таблетки или капсуль!, в состав которой входит мгновенно вьісвобождаємьй рамиприл, являющийся ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента опролонгированного действия, или его фармацевтически приемлемая соль и дигидропиридин с длительньмм вьісвобождением, вьібираемьіїй из группьї, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин или их фармацевтически приемлемую соль. Указанная твердая унифицированная лекарственная форма оказьшваєт зффективное действиє и не вьізьівает побочньїх явлений после одного приема суточной дозь. Наийболее предпочтительньм дигидропиридином является фелодипин или его фармацевтически приемлемая соль. Состав, включающий мгновенно вьісвобождаемьй рамиприл в качестве ингибитора анги-отензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и дигидропиридин с длительньім вьісвобождением, обеспечивает оптимальное использование обоих лекарственньїх средств и при зтом сводит до минимума побочнье явления, позволяя зффективно снижать повьишенное кровяное давление.

Молекула рамиприла имеет пять хиральньх центров и, таким образом, может принимать 32 разнье знантиомернье формь. Предпочтение отдается знантиомеру, именуемому (25,3А5,баб5))-Цп - (85) - 1 -(зтокси-карбонил)- З -фенилпропил| - І-аланилі|- октагидроциклопента (бБ|Іпиррол- 2 -карбоновая кислота. Зто соединение известно как рамиприл.

Фармацевтически приемлемьми солями рамиприла являются, в частности, соли, образуемье с фармацевтически пригодньми аминами и неорганическими /- или органическими кислотами, такими как НС1, НВг,Н25О», малеийновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и лимонная кислота.

Фелодипин имеет один хиральньй центр и, таким образом, может принимать две разнье знантиомернье формь. Сосудорасширяющее действие 5-формь сильнеєе аналогичного действия -формь. Однако можно использовать как 5-форму, так и рацемические смеси 5-формь и А-формь!.

Фармацевтически приемлемьсе соли фелодипина можно получить из неорганических и органических кислот, например, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, зтенсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, иззтоновая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памоиновая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная и паратолуолсульфокислоть.

Состав с длительньмм вьісвобождением может бьть создан на основе структурного каркаса гидрофильного геля, в которьй заключено активное вещество и которьй при контактирований с водньіми растворами набухаєет, вьісвобождая активное вещество путем диффузии и/или отделения.

Чтобь! предотвратить разложение рамиприла под воздействием влаги во время хранения или прессования во время изготовления лекарственного средства, на зто вещество в процессе его включения в прессуемую часть лекарственной формь! наносится порошковое покрьтие в соответствий с требованиями настоящего изобретения.

Дигидропиридин чувствителен к свету и позтому защищаеєтся покровньі!м слоем.

Содержание рамиприла в комбинированной унифицированной лекарственной форме составляет 1 - 1Омг. Содержание фелодипина в такой форме составляєт 1 - 10мг, нитрендипина-- 2 - 40мг, нифедипина- 5 - 7/Омг и лицидипина- 1 - 8мг.

Содержание рамиприла в комбинированной унифицированной лекарственной форме предпочтительно составляет 1 - 5мг, фелодипина- 1 - 5мг, нитрендипина- 5 - 2Омг, нифедипина - 10 - бомг и лацидипина - 2 - бмг.

Предпочтительньм вариантом осуществления настоящего изобретения является твердая унифицированная лекарственная форма для перорального приема, которая представляет собой состав, содержащий 1 - 5мг мгновенно вьісвобождаемого рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующе-го фермента пролонгированного действия и 5мг фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли с длительньм вьсвобождением в качестве антагониста кальция, избирательно воздействующего на сосудистую систему. Особенно предпочтительная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит 1 - Змг рамиприла и 1 - Змг фелодипина. Предпочтительное соотношение рамиприла и фелодипина в предпочтительной лекарственной форме по настоящему изобретению составляет 11.

Фармацевтические препарать! по настоящему изобретению предназначень! для одного приема в сутки, при зтом действуют разнье механизмь снижения кровяного давления, характернье для мгновенно вьісвобождаеємого рамиприла, являющегося ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, и соединения дигидропиридина с длительньм вьісвобождением, вьбираемого из огруппьї, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин. Биологическая доступность рамиприла, входящего в фармацевтический препарат по натоящему изобретению, измениемая в зависимости от концентрации рамиприлата в плазме крови, зквивалентна аналогичному показателю такого же компонента, вводимого отдельно, см. примері. Биологическая доступность дигидропиридина, входящего в данньій фармацевтический препарат, также зквивалентна аналогичному показателю, измеряемому тем же способом, см. пример 2. Испьтуемье составь! таблеток приведень в примере 12.

Низкая доза двух активньх компонентов и длительное вьісвобождение дигидропиридина, входящего в фармацевтические препарать! по настоящему изобретению, принимаємье один раз в сутки, снижаєт кровяное давление, но не увеличивает частоту сердечньїх сокращений. Зтот препарат оказьваеєт зффективное действие при лечений систолической и диастолической гипертензиий. Он особенно зффективен при лечений систолической гипертензии. Позтому приєем зтих препаратов благоприятно воздействует на состояния, непосредственно связаннье с вьісоким кровяньім давлением (гипертензией) у млекопитающих, включая человека. Примерь З и 4 иллюстрируют зффективность фармацевтических препаратов по настоящему изобретению в результате вьіполнения сравнительньїх испьітаний с применением отдельно рамиприла или фелодипина и твердьх унифицированньїх лекарственньїх форм, включающих рамиприл и фелодипин. Данньєе, приведенньюе в зтих примерах, указьвают на значительное снижение систолического и диастолического кровяного давления в случає приема препарата с низким содержанием обоих компонентов (2,5мг рамиприла ї- 2,5мг фелодипина) по сравнению с отдельньм применением каждого из зтих компонентов и с комбинированньім препаратом, содержащим более вьісокие дозьі зтих компонентов (5мг ї- 5мг). Найболее распространеннье побочнье явления во время приема ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (головокружение, головная боль, усталость, тошнота и кашель) являются незначительньіми и сравнимь! с аналогичньіми показателями, характерньіми для плацебо. Побочнье явления, возникающие при введений антагонистов кальция на основе дигидропиридина (увеличение частотьї сердечньїх сокращений, приливьі крови, периферический отек, головная боль и головокружение), также бьіли незначительньми и сравнимьми с плацебо.

Кроме того, как следует из примеров З и 4, найболее неприятнье побочнье явления, возникающие при приеме ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, в частности кашель, и антагонистов кальция на основе дигидропиридина, а именно периферический отек и приливьі крови, менее вьражень при введений состава с низким содержанием компонентов по сравнению с отдельной терапией каждьм из зтих веществ (Е5 и К5).

Вьісвобождение соответствующих компонентов во время испьтаний, проводимьх в лабораторньїх условиях, показано в примерах с 5 по 8.

Данньй фармацевтический препарат готовится в виде комбинированной твердой унифицированной лекарственной формь! для перорального приема, которая в сочетаний с одним приемом суточной дозьі упрощаєт схему лекарственного лечения и облегчаєет соблюдение больньім режима и схемь! лечения.

Комбинированньюе твердье унифицированньюе лекарственнье формьі! по настоящему изобретению могут представлять собой капсуль; или таблетки с покрьітием.

Рамиприл, заключаємьй в капсульі, можно использовать в виде порошка или гранул, дополнительно связанньхх с носителем, и таблеток. Дигидропиридин с длительньм вьісвобождением, заключаємьй в такие капсуль;, используется в виде гранул или таблеток.

Капсула, в которой рамиприл связан с носителем, а дигидропиридин заключен в центральную часть таблетки, представляющей собой структурньій каркас гидрофильного геля, и способ ее получения рассматриваются в примере 9.

Примерь изготовления таблеток, представляющих собой унифицированную лекарственную форму, содержащую рамиприл и дигидропиридин с длительньм вьісвобождением, представлень на рисунках 1,2 и 3.

На рисунке 1 изображена таблетка, в которой структурньій каркас дигидропиридина с длительньім вьісвобождением (0) заключен в окружающий его слой, содержащий рамиприл

(К.) с мгновенньім вьісвобождением. Такая таблетка может бьіть изготовлена с помощью соответствующей таблетирующей машинь. Альтернативно, структурньій каркас, содержащий дигидропиридин, можно спрессовать в таблетки в таблетирующей машине, а затем нанести на них опокрьтие, содержащее рамиприл. Таблетка такого типа рассматриваеєется в примере 10.

На рисунке 2 изображена таблетка, в которой рамиприл (К) помещен в верхнюю часть структурного каркаса, содержащего дигидропиридин с длительнь!м вьісвобождением (0).

Рамиприл с мгновенньїм вьісвобождением находится в меньшей части, которая заключена в большую, отдельную часть, содержащую фелодипин с длительньм вьсвобождением.

Мгновенное вьісвобождение рамиприла достигаєтся благодаря тому, что он не полностью заключен в структурньй каркас. Такую таблетку можно изготовить в соответствующей таблетирующей машине.

На рисунке 3 изображена таблетка, в которой один слой состоит из мгновенно вьісвобождаємого рамиприла (К) и соединен с другим слоем, содержащим дигидропиридин с длительньім вьісвобождением (0), с образованием многослойной таблетки. Оба слоя таблетки могут бьіть соединень! непосредственно друг с другом или с помощью одного или нескольких промежуточньїх слоев (І):

Пример 1

Фармакокинетика рамиприла у 18 здоровьїх добровольцев на 7-й день лечения лекарственньм препаратом по настоящему изобретению, принимаємьм один раз в сутки, которьйй описьівается в примере 12, и произвольной терапии таблетками рамиприла (В), в которьїх содержание указанного компонента бьло одинаковь!м и составляло 5 мг

Стах - максимальная концентрация в плазме, птах - время достижения максимальной концентрации после приема лекарственного средства, Стіп - наименьшая концентрация в плазме в течение зтого периода, АОС - участок под кривой концентрации в плазме,5О - стандартноє отклонениє. Величиньій р, превьшающие 0,05, указьвают на отсутствие статистической значимости в соотношений или существенного различия

Лечение

Параметр Сравнение

А в

Стах(нмоль/л) среднее 23,8 24,2 А/В 5О 13,8 122 р-0,57

Ї тах (чась) среднее 2,8 2,5 А-В 1 0,9 р-0,35

Стіп(нмоль/л) среднее 3,9 41 А-В 50 12 0,9 р-0,64

АМсС(нмоль.час/л) среднее 211,1 231,3 А/В 5О 54,7 45,3 р-0,94

Пример2

Фармакокинетика фелодипина у 18 здоровьїх добровольцев на 7-й день лечения лекарственньм препаратом по настоящему изобретению, принимаемьм один раз в сутки, которьій рассматривается в примере 12, и произвольной терапии таблетками фелодипина (В), в которьїх содержание указанного компонента бьло одинаковь!м и составляло 5 мг, С тах -максимальная концентрация в плазме, їЇтах - время достижения максимальной концентрации после приема лекарственного средства, Стіп - найменьшая концентрация в плазме в течение зтого периода, АОС - участок под кривой концентрации в плазме, 50 - стандартное отклонение. Величиньі р, превьішающие 0,05, указьявают на отсутствиеє статистической значимости в соотношений или существенного различия.

Лечение

Параметр Сравнение

А в

Стах(нмоль/л) среднееєе 2.8 3.2 А/В

5О 1.0 1.3 р-0,18

Ї тах (чась) среднееєе 4.6 4.6 А-В 5О 1.9 2.6 р-:0,91

Стіп(нмоль/л) среднее 0,9 0.9 А-В 5О 0.3 0,3 р-0,16

АЦсС(нмоль час/л) среднеє 38.4 39.5 А/В 5О 14.5 12.9 р-0,33

Пример З

Гипотензивную зффективность и толерантность к комбинированной унифицированной лекарственной форме, содержащей фелодипин с длительньі!м вьісвобождением и рамиприл в количествах 5 ж 5мг и 2,5 ї- 2,5мг сравнивали с аналогичньми показателями для отдельньїх таблеток, содержащих 5мг фелодипина с длительньмм вьісвобождением и 5мг рамиприла, и с плацебо в процессе проведения двойного контрольного исследования с использованием пяти параллельньх групп в нескольких научньхх центрах. Больньх с первичной артериальной гипертензией, у которьіх диастолическое кровяное давление в положении лежа на спине равнялось 95 - 110мм Над с учетом двух отдельньїх измерений вьшолненньїх в течение 4 - б-недельного периода приема плацебо, произвольно распределяли по группам для лечения препаратами, содержащими 5мг фелодипина с длительньіїм вьісвобождением и 5мг рамиприла (ЕЕ 5 « 5), препаратом, 2,5мг фелодипина с длительньм вьсвобождением и 2,5мг рамиприла (БЕК 2,5 ж- 2,5), 5мг фелодипина с длительньїм вьісвобождением (Е5), 5мг рамиприла (5), или плацебо.

Бьло обследовано тьісяча сто три человека (1103), из которьїх для участия в зтом исследований произвольно отобрали девятьсот тридцать девять (939) больньїх из шести стран (Австралия, Канада, Дания, Италия, Новая Зеландия и Швеция). Закончили зто исследованиеє восемьсот семьдесят (870) больньїх. Результатьі анализов приведень! для 518 мужчин и 421 женщинь со средним возрастом 57 в возрастном интервале от 24 до 86 лет.

Диастолическое и систолическое кровяноеє давлениє в положении лежа на спине измеряли через 4 и 24 часа после приема лекарственного средства, назначенного по методу слепого отбора (исходньсе данньє), и через 11 и 12 недель лечения.

Среднее снижение диастолического и систолического кровяного давления в положений лежа на спине по сравнению с исходньіми данньіми в среднем за 11 - 12 недель лечения (статистически значимьми являются величинь р менее 0,05)

Диастолическое кровяное давлениє в положений лежа на спине (мм На

Принимаєемое 4 часа 24 часа средство

Плацебо - 6,5 - 5,9

ЕН2,5-2,5 -12,4 -101

ЕН5-5 -14,0 -11,5

Е5 -11,4 -94 - 8,9 - 7,6

Систолическое кровяноеє давление в положений лежа на спине (мм На)

Принимаєемое 4 часа 24 часа средство

Плацебо - 6,8 - 5,6

ЕН2,5-2,5 - 17.9 - 14.2

ЕН5-5 -20.1 - 14.8

Е5 - 13.3 -11.9 5 -1241 - 8,6

Все схемь! активного лечения позволили достичь статистически значимого снижения диастолического кровяного давления в положение лежа на спине (через 24 и 4 часа после приема лекарственного препарата) по отношению к исходньїм данньїм в среднем за 11 - 12 недель лечения при сравнений с плацебо.

Средние различия в изменений (от исходньїх данньїх в среднем за 11 - 12 недель) кровяного давления.Сравнениеє методов лечения комбинированньми препаратами и плацебо.

Сравнение Диастолическое кровянов Систолическое кровяное давление в положенин давленне в положении лежа на спине лежа на спине 24 вели- 4 вели- 24 вели- 4 вел часа чина часа чина часа чина часа чив

Р . Р Р ' Р

ТЕ 2,547,5 по сравнению с плацебо -14,5 40,001 -6,6 «0,001 -9,0 «0,001 -13,2 «0,00 тв 55 по сравнению

Обе схемь! лечения комбинированньми унифицированньіми лекарственньмми формами, принимаєемьми один раз в сутки больньіми, -страдающими гипертензией, позволили достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического кровяного давления в положении лежа на спине по сравнению с плацебо как при максимальной концентрации (через 4 часа после приема лекарственного средства), так и при минимальной концентрации (через 24 часа после приема лекарственного средства).

Средниє различия в изменениий (от исходньїх данньїх в среднем за 11 - 12 недель) кровяного давления в положений лежа на спине. Сравнение схем лечения:

Сравненне Диастолическое кровяное Систолическое кровяноеє давление в положении давленне в положенинии лежа на спине лежа на спине 24 вели- 4 вели- 24 вели- 4 вельке часа чина часа чина часа чина часа чинне

Р й р Р й Р

ВВ 2,5-2,5 по сравнению с Б5 -1,9 0,015 -2,8 0,004 -1,9 0,198 -7,3 «0,0(

ТВ. 55 по срав- нению с Те -3,9 «0,001 -5,7 «0,001 -6,9 «0,901 -8,5 «0,0

ТЕ 2,52,5 по сравнению с 5 -0,4 2 Ж.0,617 -1,3 0,166 -1,3 0,379 -5,5 0,0С

ТЕ 2,582,5 ПО сравнению с 8в5 -2,4 0,003 -4,2 0,001 -6,340,001 -6,7 «0,0(

Схемьі лечения комбинированньми унифицированньми лекарственньми формами также позволили достичь значительно большего снижения систолического (и диастолического кровяного давления в положении лежа на спине, чем при лечений отдельньіми препаратами.

Кроме того, препарат с низким содержанием указанньїх ниже компонентов в равной (по сравнению с фелодипином) или в большей степени (по сравнению с рамиприлом) зффективен для снижения диастолического и систолического кровяного давления в положений лежа на спине, чем используемье отдельно компоненть! с двойной дозой.

Аналогичньюе результать! били полученьї в положений стоя, что свидетельствует об отсутствии ортостатических зффектов при любой схеме лечения.

Найиболее распространенньсе побочньсе явления (95 больньх)

М -187 М - 186 М - 190 М - 188 М - 188

Плацебо БНА2,5-2,5 БЕН5-5 Е5 5

Головная боль 91 5,9 7,4 6,9 5,9

Головокружение 5,3 4,3 3,2 5,3 6,4

Усталость 1,6 1,1 2.6 -1,0 32

Тошнота 2,7 1,6 1,1 1,6 3,2

Отек периферический 3,7 3,8 4,7 5,9 1,6

(в) ение тепла/приливь! щущ й -10 3,8 2,6 7А 27 крови

Кашель 2,7 5,9 7,4 4,8 10,6

Обе схемь! лечения комбинированньми унифицированньіми лекарственньми формами характеризовались очень хорошей толерантностью к лекарственньім средствам. Количество больньх, у которьїх отмечались побочнье явления, потребовавшие прекращения лечения в группе, получавшей унифицированньй препарат, бьли сравнимь с аналогичньми показателями для плацебо.

Побочнье явления, возникающие во время приема ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (головокружение, головная боль, усталость, тошнота и кашель) и антагонистов кальция на основе дигидропиридина (увеличение частоть сердечньїх сокращений, приливь крови, периферический отек, головная боль и головокружениеє), бьіли менееєе виражень! при лечений комбинированньіми унифицированньіми лекарственньмми формами, чем при терапии отдельньіми препаратами.

Кроме того, зто в гораздо большей степени относится к таким неприятньм побочньм явлениям как кашель, возникающий при приеме ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, и периферический отек и приливьі крови, имеющие место при приеме антагонистов кальция на основе дигидропиридина.

Пример 4

Результатьь клинического исследования с целью оценки зффективности (и толерантности к комбинированной унифицированной лекарственной форме, содержащей 2,5мг фелодипина с длительньмм вьісвобождением и 2,5мг рамиприла (ЕК 2,5 ж 2,5), по сравнению с отдельньми препаратами, содержащими 2,5мг рамиприла (К 2,5) и 2,5м фелодипина с длительньіїм вьісвобождением (Е 2,5), принимаємьми один раз в сутки. Зто исследованиеє представляло собой двойное контрольное исследование с использованием трех параллельньх групп в нескольких научньїх центрах. Применялись такие же критерии создания групп, как и в исследований по примеру 1, при зтом продолжительность лечения составляла 12 недель. Зто исследование закончили примерно 600 больньїх. Ниже приведеньії результать измерений кровяного давления через 24 часа после приема лекарственного средства.

Среднее снижение диастолического и систолического кровяного давления в положений лежа на спине по сравнению с исходньіми данньїми за 12 недель лечения (давление в мм

На) . Кровяное давление в положений лежа измеряли через 24 часа.

Принимаєемое Диастолическое й Систолическое средство кровяное давление кровяноє давленине в'положении лежа воаЖапиположении лежа на спине на спине

ТЕ 2,5 - 9,6 - 12,0

В 2,5 - 9,8 - 11,3

Приведенная средняя разность между произошедшими изменениями и исходньми данньми за 12 недель лечения. Кровяное давление в положении лежа на спине, измеряемое через 24 часа.

Сравнение Диастолическое Систолическое кровяное давление кровяное давление в положений лежа в положений лежа на спине на спине 24 часа величина р 24 часа величина р

ЕК 2,5 4. 2,5 по сравнению с Е2,5 - 2,4 0,01 -4,0 0,02

ЖЕ 2,5 2,5 по сравнению с К2,5 -1,6 0,07 - 3,9 0,02

Найиболее распространенньсе побочньсе явления (95 больньх) 753-216 141-213 113-213

Рв. 2,5 2,5 Ж 2,5 В 2,5

Головная боль 5,1 5,Бб 4,2

Боли в спине 3,7 3,8 6,6

Кашель 6,0 1,4 5,2

Расширение кровеносньх сосудов 3,7 3,3 1,9

Инфекция 1,9 3,3 2,3

Периферический отек 2,3 3,8 0,9

Толовокруженине 2,3 1,9 2,3

Пример 5

Капсула, содержащая 2,5мг рамиприла на носителе и 5,0 мг фелодипина в прессованном виде Для зтого препарата характерно бьістрое вьісвобождение рамиприла ("мгновенное вьісвобождение") и продолжительное вьсвобождение фелодипина ("длительное вьісвобождение").

Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторньх условиях испьтьшвали в 5б0Омл 0,1 М раствора фосфатного буфера с рн 6,5 при добавлении 0,495 бромида цетилтриметиламмония. Зто испьтание вьіполняли с помощью аппарата для растворения

Мо. 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижньіми корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Даннье о вьісвобождений активньїх компонентов в процентах приведеньі в виде средней величиньі), а в скобках указаньї минимальнье и максимальньсе значения. Бьіло испьтано б капсул Состав капсуль! представлен в примере 9.

Время (чась!) Рамиприл Фелодипин 0,5 102 (100 - 103) определение не производилось 1 определение не 11 (11 - 15) производилось 4 " 61 (58 - 64) 7 " 101 (99 - 104)

Пример 6

Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторньїх условиях из таблетки с покрьттием/ содержащей соответственно 2,5 и 5мг активньїх веществ, испьітьївали в 500 мл 0,1 М ораствора фосфатного буфера с рн 6,5 при добавлений 0,495 бромида цетилтриметиламмония. Зто испьітание виіполняли с помощью аппарата для растворения

МО. 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижньми корзинами и имеющего скорость вращения равную 100 оборотам в минуту. Даннье о вьісвобождений активньїх компонентов в процентах приведеньй в виде средней величиньі, а в скобках указаньї минимальнье и максимальнье значения. Бьло испьтано б таблеток. Состав таблетки представлен в примере 10.

Время (чась!) Рамиприл Фелодипин 0,5 103 (99 - 107) определение не производилось 1 определение не 9(8- 9) производилось 4 " 53 (50 - 56) 7 " 90 (86 - 94)

Пример 7

Растворимость рамиприна и фелодипина в лабораторньїх условиях из многослойной таблетки, содержащей соответственно по 2,5мг активньїх веществ, испьІітьївали В 500 мл 0,1

М раствора фосфатного буфера с рн 6,5 при добавленим 0,495 бромида цетилтриметиламмония. Зто испьітание виіполняли с помощью аппарата для растворения

Мо. 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижньми корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Даннье о вьісвобождений активньїх компонентов в процентах приведеньй в виде средней величиньі, а в скобках указаньї минимальнье и максимальнье значения. Бьло испьтано б таблеток. Состав таблетки представлен в примере 11.

Время (чась!) Рамиприл Фелодипин 0,5 97 (90 - 103) определение не производилось 1 определение не 8 (6-9) производилось 4 " 54(51 - 56) 7 " 92 (89 - 94)

Пример 8

Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторньїх условиях из многослойной таблетки, содержащей соответственно по 5мг активньїх веществ, испьітьївали в 500мл 0,1 М раствора фосфатного буфера с рН о 6,5 при добавлений 0,495 бромида цетилтриметиламмония. Зто испьттание вьіполняли с помощью аппарата для растворения ме2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижньїми корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Даннье о вьісвобождений активньїх компонентов в процентах приведеньй в виде средней величиньі, а в скобках указаньї минимальнье и максимальнье значения. Бьло испьтано б таблеток. Состав таблетки представлен в примере 12.

Время (чась!) Рамиприл Фелодипин 0,5 94 (89 - 100) определение не производилось 1 определение не 12(12- 13) производилось 4 " 60(58 - 61) 7 " 95 (93 - 96)

Пример 9

Капсула, содержащая 2,5мг рамиприла на носителе и 5,0мг фелодипина в прессованном виде. Для зтого препарата характерно бьістрое вьісвобождение рамиприла ("мгновенное вьісвобождение") и продолжительное вьісвобождение фелодипина ("длительное вьісвобождение").

Центральная часть таблетки, состоящая из фелодипина, бьіла изготовлена по принципу создания структурного каркаса гидрофильного геля, описанному Колином Д.Мелиа в статье "Системьі пролонгированного действия с гидрофильной матрицей на основе полисахаридньїх носителей" ("Нуагорпіїйс Майїх Бивіаїйпей Неїеазе Зивієт5 Вазес оп

Роїузасепагіа Саптіегв"), опубликованной в журнале "Стгійса! Весієи іп Рпегарешііс Огиа Сагтієг

Зузієтв", 8(4): 395 - 421 (1991), в соответствии с которьм готовили два разньх гранулирующих раствора (І и ІІ) , после чего их использовали для гранулирования порошковой массь (11).

Раствор | мг/таблетку

Фелодипин 5,000

Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" 12,50

Пропилгаллат 0,060

Зтанол 30,00

Раствор ІЇ

Поливинилпирролидон 24,00

Зтанол 300,0

Порошки в грануляте

Гидроксипропилметилцеллюлоза 200,00

Силикат натрий-алюминия 94,00

Лактоза 56,00

Микрокристаллическая целлюлоза 6,00

Гидроксипропилметилцеллюлоза 30,00

Стеарилфумарат натрия 8,60

Порошковую смесь увлажняли раствором І, перемешивая до однородного состояния.

Затем добавляли раствор І и продолжали перемешиваниє до однородного состояния.

Гранулят сушили в сушильной печи.

Сухой гранулят измельчали в вибрационном грануляторе Фревитта (Еге). После измельчения гранулят перемешивали до однородного состояния с дополнительньм количеством гидроксипропилметилцеллюлозьі из расчета ЗОмг на таблетку, а затем смазьвали стеарилфумаратом натрия. Перемешивание продолжали еще в течение З минут.

Прессование производили в штамповальном прессе Когзсп РНаптаргез5 100 с использованием штампов размером 7 х 13 (с маркировкой). Твердость полученной таблетки измеренная вдоль найбольшей оси, превьішала 20 кПа.

Носитель рамиприла изготавливали следующим образом:

Раствор для покрьттия

Рамиприл 3,33г

Гидроксипропилметилцеллюлоза 10,00г 0,01 М раствор уксусной кислоть! 200г

Зтиловьй спирт 200 г

Центральная часть

Инертное вещество, не содержащеє

Парейила 210 г (в соответствии с монографией фармакопеий США "Сахарньсе грануль!")

Оборудование

Аппарат для создания псевдосжиженного слоя (оборудованньй устройством Вурстера (УУшгеіег)). Распьілительное сопло:5спПіїск. Вставляемая трубка диаметром 50мм, длиной бомм.

В результате нанесения покрьтия бьли получень грануль,, содержащие 13,5мг/г рамиприла. В твердье желатиновье капсульь размером 00 вводили по одной таблетке, полученной вьішеуказанньїм способом, вместе с 185мг гранул, содержащих рамиприл.

Свойства полученньх капсул

Масса капсуль! 747мМг

Содержание фелодипина 5,0

Содержание рамиприла 2,4 мг/капсулу

Пример 10

Таблетка, содержащая рамиприл в покрьтий и фелодипин в центральной части. Для зтого препарата характерно мгновенное вьісвобождение рамиприла и длительное вьісвобождение фелодипина.

Центральную часть таблетки, содержащую фелодипин, изготавливали по принципу создания структурного каркаса гидрофильного геля (см. справочньй пример 7), в соответствий с которьім получали два разньїх гранулирующих раствора (І и Ії), после чего их использовали для гранулирования порошковой массь (ІІ).

Раствор | мг/таблетку

Фелодипин 5,00

Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" 5,00

Пропилгаллат 0,060

Зтанол 30,00

Раствор ІЇ

Гидроксипропилцеллюлоза 10,00

Зтанол 160,00

Порошки ЇЇ

Гидроксипропилметилцеллюлоза 100,00

Силикат натрий-алюминия 47,00

Лактоза 28,00

Микрокристаллическая целлюлоза 3,00

Стеарилфумарат натрия 4,20

Порошковую смесь увлажняли раствором І, перемешивая до однородного состояния.

Затем добавляли раствор І и продолжали перемешиваниє до однородного состояния.

Гранулят сушили в сушильной печи

Сухой гранулят измельчали в вибрационном грануляторе Фревитта (Еге). После измельчения гранулят смазьявали стеарилфурматом натрия и производили окончательное перемешиваниє в течение З минут. Таблетки формовали в таблетирующей машине с использованием Умм кругльх вогнутьїх штампов. Твердость полученной таблетки составляла примерно 7-8 кПа при измерений с помощью прибора для определения твердости Шленигера (5спієипідег).

На таблетки, содержащие фелодипин, которье бьли полученьй в соответствий с вьшеуказанньм способом, наносили покрьтие из рамиприла, а в качестве связующего вещества использовали гидроксипро-пилметилцеллюлозу с вязкостью б сантипауз, растворенную в смеси спирта и водного раствора уксусной кислоть!.

На центральную часть таблетки наносили покритие следующим образом:

Раствор для покрьттия 0,01 М раствор уксусной кислоть! 200г

Зтанол 200г

Гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 6 сантипауз 10г

Рамиприл 3,4Абг

Центральная часть

Таблетки, содержащие 5мг фелодипина с длительньїм виісвобождением, диаметром 9мм (1000 таблеток) 206г

Оборудование

Аппарат для создания псевдожиженного слоя (оборудованньій устройством Вурстера (УУшигеіег)). Распьілительное сопло:5спіїкК. Вставляемая трубка диаметром 50мм, длиной бомм.

Гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в смеси водного раствора уксусной кислотьі и зтанола, после чего в зтом растворе растворяли порошок рамиприла.

Полученньй раствор распьляли на таблетки с помощью вьішеуказанного оборудования и при наличии описанньїх условий. Альтернативно, покритие можно нанести с помощью другого известного оборудования, например, аппарата Ассєїа Соайїа или ванньі для нанесения покрьтия.

Свойства полученньх таблеток

Масса таблетки 216мг/таблетку

Содержание фелодипина 4 9мг/таблетку

Содержание рамиприла 2,4 мг/таблетку

Пример 11

Многослойнье таблетки, содержащие 2,5мг рамиприла с мгновенньім вьісвобождением и 2,5мг фелодипина с длительньіїм вьісвобождением.

Состав:

Компонент мг/таблетку

Слой рамиприла

Рамиприл 2,5

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,4

Лактоза 24,0

Майсовьй крахмал 1500 48,8

Микрокристаллическая целлюлоза 240

Стеарилфумарат натрия -1,0

Дистиллированная вода по потребности

Слой фелодипина

Фелодипин 2,5

Гидроксипропилцеллюлоза 10,0

Гидроксипропилметилцеллюлоза 100

Лактоза 28,0

Микрокристаллическая целлюлоза 3,0

Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" 2,5

Пропилгаллат 0,06

Силикат натрий-алюминия 47,0

Стеаритфумарат натрия кс)

Зтанол по потребности

Покрьтие

Цветной оксид железа примерно 0,3

Гидроксипропилметилцеллюлоза 7.4

Парафин примерно 0,1

Полизтиленгликоль 1,9

Диоксид титана 0,8

Дистиллированная вода примерно 64

Рамиприл гранулировали вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой в дистиллированной воде. Вьсушенньй материал классифицировали и смешивали с лактозой, маийсовьім крахмалом и микрокристаллической целлюлозой. Затем смешивали с просеянньм стеарилфумаратом натри Гранулят фелодипина изготавливали отдельно по способу, описание в примере 8. Оба гранулята затем подавали в пресс для послойного прессования, оборудованньй двумя заполняемьми отсеками, и прессовали в таблетки.

На зти таблетки наносили наружное покрьтие с помощью известного оборудования.

Пример 12

Многослойнье таблетки, содержащие 5мг рамиприла с мгновенньім виісвобождением и 5мг фелодипина с длительньі!м вьісвобождением.

Состав:

Компонент мг/таблетку

Слой рамиприла

Рамиггрил 5,0

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,9

Лактоза 23,5

Майсовьй крахмал 1500 46,8

Микрокристаллическая целлюлоза 23,5

Стеарилфумарат натрия «1,0

Дистиллированная вода по потребности

Слой фелодипина

Фелодипин 5,0

Гидроксипропилцеллюлоза 10,0

Гидроксипропилметилцеллюлоза 100,0

Лактоза 28,0

Микрокристаллическая целлюлоза 3,0

Гидрированное касторовое масло

"полиоксил 40" 5,0

Пропилгаллат 0,06

Силикат натрий-алюминия 47,0

Стеарилфумарат натрия «/-6

Зтанол по потребности

Покрьтие

Красители, оксидь! железа примерно 0,3

Гидроксипропилметилцеллюлоза 7,5

Парафин примерно 0,1

Полизтиленгликоль 1,9

Диоксид титана 0,8

Дистиллированная вода примерно 64

Способ изготовления описьіваєтся в примере 11. 11. ати :

З бі ло ФИГЛА

У о

ІА водила ІА н БИ

Кя аку я ям й дав ФИГ.2А тиви де он НЩИ; ШИ 0. ши

ДИ Щ ФИГ.ЗА

ША ША

ПН і ФИГ.ЗВ реко В

Claims (24)

1. Фармацевтический препарат для перорального приема, содержащий активнье ингредиенть! - ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента и антагонист кальция, а также инертньйй носитель, отличающийся тем, что в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента используют рамиприл или его фармацевтически оприемлемую соль, и в качестве антагониста кальция используют соединение дигидропиридина, вьбираємое из группьі: фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин или их фармацевтически о приемлемье соли, причем вьсвобождениє рамиприла происходит мгновенно, а вьиісвобождение соединения дигидропиридина происходит в течение продолжительного времени и зти вещества соединяют с образованием твердой унифицированной лекарственной формьї!.

2. Фармацевтический препарат по пункту 1, отличающийся тем, что соединением дигидропиридина является фелодипин, нитрендипин, нифедипин, лацидипин.

3. фФармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 2, отличающийся тем, что одна лекарственная форма содержит от 1 до 10 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и от 1 до 70 мг соединения дигидропиридина или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 3, отличающийся тем, что одна лекарственная форма содержит от 1 до 5 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и от 1 до 60 мг соединения дигидропиридина или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Фармацевтический препарат по пункту 3, отличающийся тем, что одна лекарственная форма содержит 1-5 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Фармацевтический препарат по пункту 3, отличающийся тем, что одна лекарственная форма содержит 1-3 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Фармацевтический препарат по любому из пунктов 5-6, отличающийся тем, что соотношение компонентов составляет 1:1.

8. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 7, отличающийся тем, что компонент с длительнь!м вьісвобождением заключен в структурньйй каркас гидрофильного геля.

9. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 8, отличающийся тем, что твердой унифицированной лекарственной формой является капсула.

10. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 8, отличающийся тем, что твердой унифицированной лекарственной формой является таблетка.

11. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 10, отличающийся тем, что рамиприл входит в состав покрьїтия, которое наносится на дигидропиридин с длительньі!м вьісвобождением.

12. Фармацевтический препарат по любому из пунктов 10 или 11, отличающийся тем, что дигидропиридин с длительньмм вьісвобождением находится в слое таблетки, которьій соединен с другим слоем, содержащим рамиприл, или, при необходимости, дигидропиридин с длительнь!м виісвобождением находится в слое таблетки, которьій соединен посредством одного или нескольких слоев без активньїх компонентов с другим слоем, содержащим рамиприл.

13. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 8, 10 или 11, отличающийся тем, что один из компонентов находится в меньшей части, которая заключена в более крупную, отдельную часть, содержащую другой компонент.

14. Способ получения фармацевтического препарата по любому из пунктов с 71 по 8 или с 10 по 13, отличающийся тем, что рамиприл и дигидропиридин с длительнь!м вьиісвобождением прессуются в таблетку в таблетирующей машине.

15. Способ получения фармацевтического препарата по любому из пунктов с 1 по 8, 10, 12 или 13, отличающийся тем, что слой таблетки, содержащий рамиприл, соединяєтся со слоем, содержащим дигидропиридин с длительньїм вьісвобождением, с образованием комбинированной таблетки.

16. Способ по пункту 14, отличающийся тем, что на таблетку наносят фармацевтически приемлемое покрьїтие.

17. Способ по пункту 15, отличающийся тем, что на таблетку наносят фармацевтически приемлемое покрьїтие.

18. Способ получения фармацевтического препарата по пункту 9, отличающийся тем, что рамиприл и дигидропиридин с длительньі!м вьиісвобождением заключаются в капсулу.

19. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 13, отличающийся тем, что он предназначен для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системьї, в частности гипертензии.

20. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 13, отличающийся тем, что он предназначен для использования в терапии.

21. Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 13, отличающийся тем, что он предназначен для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системь, в частности, гипертензиий у млекопитающих, включая человека.

22. Способ профилактики или лечения гипертензии у млекопитающих, включая человека, отличающейся тем, что больной, нуждающийся в таком лечении, принимает зффективное количество фармацевтического препарата по любому из пунктов с 1 по 13.

23. Способ профилактики или лечения гипертензий у млекопитающих, включая человека, по пункту 22, отличающийся тем, что больной, нуждающийся в таком лечении, принимаєт один раз в сутки зффективное количество фармацевтического препарата по любому из пунктов с 1 по 13.

24. Способ по любому из пунктов 22 или 23, отличающийся тем, что данньій фармацевтический препарат больной принимаєт один раз в сутки.