UA43854C2 - PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR ORAL ADMINISTRATION, METHOD OF PREPARATION OF THE INDICATED DRUG (OPTIONS) AND METHOD OF PREVENTION OR TREATMENT - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR ORAL ADMINISTRATION, METHOD OF PREPARATION OF THE INDICATED DRUG (OPTIONS) AND METHOD OF PREVENTION OR TREATMENT Download PDFInfo
- Publication number
- UA43854C2 UA43854C2 UA96041718A UA96041718A UA43854C2 UA 43854 C2 UA43854 C2 UA 43854C2 UA 96041718 A UA96041718 A UA 96041718A UA 96041718 A UA96041718 A UA 96041718A UA 43854 C2 UA43854 C2 UA 43854C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fact
- pharmaceutical preparation
- ramipril
- preparation according
- items
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims abstract description 83
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 12
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 29
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 9
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 8
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 8
- -1 dihydropyridine compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 12
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 12
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 11
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 9
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 229940014003 ramipril and felodipine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100313377 Caenorhabditis elegans stip-1 gene Proteins 0.000 description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101100313382 Dictyostelium discoideum stip-2 gene Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 4
- 101100516335 Rattus norvegicus Necab1 gene Proteins 0.000 description 4
- 101150059016 TFIP11 gene Proteins 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 4
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 4
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012758 Diastolic hypertension Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 1
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предметом настоящего изобретения является новьй фармацевтический состав, представляющий собой лекарственньйй препарат для перорального приема, и способ применения зтого лекарственного препарата для лечения гипертензии, заболеваний сердечно-сосудистой системь! и вьізьіваемьх ими осложнений у млекопитающих, включая человека. Зто изобретение относится также к лекарственньм составам и способам их получения. Данньійй фармацевтический препарат представляет собой унифицированную лекарственную форму, включающую мгновенно вьісвобождаемьй рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и антагонист кальция дигидропиридинового типа, то есть ингибитор кальциевого канала (соединение дигидропиридина) с длительнь!м вьісвобождением.The subject of the present invention is a new pharmaceutical composition, which is a drug for oral administration, and a method of using that drug for the treatment of hypertension, diseases of the cardiovascular system! and they are complicated in mammals, including humans. Therefore, the invention also relates to medicinal compositions and methods of their preparation. This pharmaceutical preparation is a unified dosage form that includes instant-release ramipril as a long-acting angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium antagonist of the dihydropyridine type, that is, a calcium channel inhibitor (a dihydropyridine compound) with prolonged release.
Настоящее изобретение относится также к твердьім препаратам, которне представляют собой постояннье составь), включающие мгновенно вьісвобождаємьй рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и соединение дигидропиридина с длительньм вьсвобождением, такое как фелодипин, оказьвающий избирательное воздействиє на сосудистую систему, действие которого продолжаєтся в течение 24 часов после одного приема в сутки. Фармацевтические препарать! по настоящему изобретению оказьівают хорошее терапевтическое действие при лечении гипертензий даже в случає приема активньїх лекарственньїх средств в низких дозах. Зти фармацевтические препаратьй позволяют уменьшить побочнье явления, связаннье с увеличением дозьії, которье возникают при отдельном приеме более вьісоких доз каждого из зтих лекарственньїх средств. Фармацевтические препаратьй по зтому изобретению упрощают схему лекарственного лечения и облегчают соблюдение больньм режима и схемь! лечения.The present invention also relates to solid preparations, which are a permanent composition), including immediate-release ramipril as an inhibitor of angiotensin-converting enzyme of prolonged action and a compound of dihydropyridine with prolonged release, such as felodipine, which has a selective effect on the vascular system, the action of which continues for 24 hours after one dose per day. Pharmaceutical drug! According to the present invention, they have a good therapeutic effect in the treatment of hypertension, even when taking active drugs in low doses. These pharmaceutical preparations make it possible to reduce the side effects associated with an increase in dosage, which occur when taking higher doses of each of these drugs separately. Pharmaceutical preparations according to this invention simplify the scheme of drug treatment and facilitate the observance of disease regimens and schemes! treatment
Известньй уровень техникиKnown level of technology
Ингибиторьі ангиотензинконвертирующего фермента - зто соединения, которье подавляют конверсию ангиотензина 1 в активньй ангионтензин П, а также расщепление брадикинина, активного вещества, вьізьввающего расширение сосудов. Оба зтих механизма ведут к расширению сосудов. Такие соединения описьшваются, например, в европейских патентах Ме158927 и Ме317878, патентах США Ме4743450 и Мо4857520. Рамиприл (описьіваемьй в европейском патенте ме079022) является ингибитором ангионтензинконвертирующего фермента пролонгированного действия. Его активньм метаболитом является рамиприла свободной кислотьі, которьй образуєется в живом организме в случає приема рамиприла. Известно, что прием рамиприла больньми, страдающими гипертензией, уменьшает периферическое сопротивлениеє сосудов и, следовательно, снижаєт кровяное давлениє без увеличения частотьй сердечньх сокращений. Зто вещество используется для лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Кроме того, бьіло установлено, что рамиприл сокращаеєт смертность среди больньїх с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности, перенесших острьій инфаркт о миокарда. Считаєтся, что рамиприл ообладаєт дополнительньм преимуществом по сравнению со многими другим ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента благодаря ярко вьраженному ингибированию ангиотензинконвертирующего фермента в тканях, благодаря чему достигаєтся защита таких органов, как сердце, легкие, почки.Angiotensin-converting enzyme inhibitors are compounds that suppress the conversion of angiotensin 1 to active angiotensin P, as well as the breakdown of bradykinin, an active substance that causes vasodilation. Both of these mechanisms lead to the expansion of blood vessels. Such compounds are described, for example, in European patents Me158927 and Me317878, US patents Me4743450 and Mo4857520. Ramipril (described in the European patent me079022) is an inhibitor of angiotensin-converting enzyme of prolonged action. Its active metabolite is ramipril free acid, which is formed in the living organism when ramipril is taken. It is known that taking ramipril in patients suffering from hypertension reduces the peripheral resistance of blood vessels and, consequently, lowers blood pressure without increasing the heart rate. The substance is used to treat hypertension and congestive heart failure. In addition, it was established that ramipril reduces mortality among patients with clinical signs of congestive heart failure who have suffered an acute myocardial infarction. It is believed that ramipril has an additional advantage compared to many other angiotensin-converting enzyme inhibitors due to the pronounced inhibition of angiotensin-converting enzyme in tissues, thanks to which the protection of such organs as the heart, lungs, and kidneys is achieved.
Рамиприл чувствителен к воздействию вьісоких температур, влаги и давления и позтому при созданий фармацевтических препаратов требуєтся особоє внимание для сохранения его стабильности (патент США Мо5151433).Ramipril is sensitive to the effects of high temperatures, moisture, and pressure, and therefore, when creating pharmaceutical preparations, special attention is required to preserve its stability (US patent Mo5151433).
Антагонистами кальция являются соединения, которье влияют на приток ионов кальция в клетки, в частности, в клетки гладких мьішц.Calcium antagonists are compounds that affect the influx of calcium ions into cells, in particular, into smooth muscle cells.
Такие соединения дигидропиридинового типа описьваются, например, в патентеSuch compounds of the dihydropyridine type are described, for example, in the patent
Великобританий Ме358951 (нитрендипин), патенте США Ме3644627 (нифедипин), европейском патенте» 007293 (фелодипин) и в патенте Великобританиий Мо2164336 (лацидипин).UK Me358951 (nitrendipine), US patent Me3644627 (nifedipine), European patent 007293 (felodipine) and UK patent Mo2164336 (lacidipine).
Наиболее частьми побочньми явлениями, которье наблюдаются при терапий ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента и антагонистами кальция по зтому изобретению, являются головная боль, кашель, периферический отек, приливь! крови, головокружение, усталость и тошнота.The most common side effects observed during therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium antagonists according to this invention are headache, cough, peripheral edema, and flushing! blood, dizziness, fatigue and nausea.
Некоторье дигидропиридиньі, например, нифедипин и фелодипин, разлагаются под воздействием света, и позтому при созданий фармацевтических препаратов требуется особоє внимание для сохранения их стабильности.Some dihydropyridines, for example, nifedipine and felodipine, decompose under the influence of light, and therefore, when creating pharmaceutical preparations, special attention is required to preserve their stability.
Применение составов, включающих ингибиторь ангиотензинконвертирующего фермента и антагонистьь кальция дигидропиридинового типа для лечения гипертензийи описьіваєется, например, в европейских патентах Ме488059, Ме180785 и Ме265685.The use of compositions including an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium antagonist of the dihydropyridine type for the treatment of hypertension is described, for example, in European patents Me488059, Me180785 and Me265685.
Бейнбридж А.Д. и др. (Вг.) Сіїп. Рпаптас 1993, 36: 323-33 (изучали возможность использования рамиприла, являющегося ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, и фелодипина с длительньм вьісвобождением, являющегося ингибитором кальциевого канала, в виде свободного сочетания отдельньїх лекарственньїх форм.Bainbridge A.D. etc. (Ug.) Siip. Rpaptas 1993, 36: 323-33 (we studied the possibility of using ramipril, which is an inhibitor of angiotensin-converting enzyme, and felodipine with long-term release, which is a calcium channel inhibitor, in the form of a free combination of separate dosage forms.
В патенте США Ме4703038 описьтваются твердье составьї для перорального приема, включающие определеннье ингибиторьї ангиотензинко: вертирующего фермента и определеннье соединения дигидропиридина, том числе нитрендипин и фелодипин. В зтом патенте рассматриваєтся также способ лечения гипертензий у людей с помощью таких препаратов. Однако в патенте США Ме4703038 не указьшваєтся рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента. В нем также не говорится о применений дигидропиридинов с длительньі!м вьиісвобождением.US patent Me4703038 describes solid compositions for oral administration, including determination of angiotensin converting enzyme inhibitors and determination of dihydropyridine compounds, including nitrendipine and felodipine. In this patent, a method of treating hypertension in humans with the help of such drugs is also considered. However, US patent Me4703038 does not specify ramipril as an angiotensin-converting enzyme inhibitor. It also does not mention the use of sustained-release dihydropyridines.
В патенте США Ме5236933 описьшваются составь, содержащие определеннье ингибиторьї ангиотензинконвертирующего фермента за исключением рамиприла и определенньсе антагонисть! кальция, за исключением фелодипина, для профилактики и/или лечения протейнурии.In US patent Me5236933, a composition is described, containing a specific inhibitor of angiotensin-converting enzyme, with the exception of ramipril and a specific antagonist! calcium, with the exception of felodipine, for the prevention and/or treatment of proteinuria.
Описание изобретенияDescription of the invention
Термин "мгновенное вьісвобождение", используемьй в зтой заявке на патент, означает вьісвобождение активного лекарственного компонента, соответствующее критериям фармакопеий США ХХП в пункте "«711» Растворение", когда О - 7595, время составляет 60 минут, а растворяющей средой является среда, описьіваемая в приводимьїх ниже примерах 5-8.The term "immediate release" used in this patent application means the release of an active medicinal component that meets the criteria of the United States Pharmacopoeia of the Russian Federation in item "711" Dissolution", when O is 7595, the time is 60 minutes, and the solvent medium is the medium described in the following examples 5-8.
Термин "длительное вьісвобождение", используемьй в зтой заявке на патент, означает растворение активного лекарственного компонента из лекарственной формь в течение длительного периода времени, то есть на протяжении более 6 часов, в соответствии с методом испьтания, описьіваемьм в приводимьїх ниже примерах 5 - 8.The term "sustained release" used in this patent application means the dissolution of the active medicinal component from dosage forms for a long period of time, that is, for more than 6 hours, in accordance with the test method described in examples 5 - 8 below.
Термин "унифицированная лекарственная форма", используемьй в зтой заявке на патент, означает физический состав, содержащий более одного активного лекарственного компонента и имеющий гетерогенную структуру.The term "unified dosage form" used in this patent application means a physical composition containing more than one active medicinal component and having a heterogeneous structure.
Количественнье величиньь фармацевтически приємлемьх солей активного лекарственного средства, указаннье в зтой заявке на патент относятся к содержанию соответствующего свободного основания или кислоть!.Quantitative amounts of pharmaceutically acceptable salts of the active medicinal product indicated in this patent application refer to the content of the corresponding free base or acid.
Настоящим изобретением предусматриваєтся создание твердой унифицированной лекарственной формь! для перорального приема, например, таблетки или капсуль!, в состав которой входит мгновенно вьісвобождаємьй рамиприл, являющийся ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента опролонгированного действия, или его фармацевтически приемлемая соль и дигидропиридин с длительньмм вьісвобождением, вьібираемьіїй из группьї, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин или их фармацевтически приемлемую соль. Указанная твердая унифицированная лекарственная форма оказьшваєт зффективное действиє и не вьізьівает побочньїх явлений после одного приема суточной дозь. Наийболее предпочтительньм дигидропиридином является фелодипин или его фармацевтически приемлемая соль. Состав, включающий мгновенно вьісвобождаемьй рамиприл в качестве ингибитора анги-отензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и дигидропиридин с длительньім вьісвобождением, обеспечивает оптимальное использование обоих лекарственньїх средств и при зтом сводит до минимума побочнье явления, позволяя зффективно снижать повьишенное кровяное давление.The present invention envisages the creation of a solid unified dosage form! for oral administration, for example, tablets or capsules!, which includes immediate-release ramipril, which is an inhibitor of angiotensin-converting enzyme of prolonged action, or its pharmaceutically acceptable salt and a dihydropyridine with a prolonged release, selected from the group including felodipine, nitrendipine, nifedipine and lacidipine or their pharmaceutically acceptable salt. The indicated solid unified medicinal form is effective and does not cause side effects after one daily dose. The most preferred dihydropyridine is felodipine or its pharmaceutically acceptable salt. The composition, which includes immediate-release ramipril as an inhibitor of angiotensin-converting enzyme of prolonged action and dihydropyridine with prolonged release, ensures optimal use of both drugs and at the same time minimizes side effects, allowing to effectively reduce high blood pressure.
Молекула рамиприла имеет пять хиральньх центров и, таким образом, может принимать 32 разнье знантиомернье формь. Предпочтение отдается знантиомеру, именуемому (25,3А5,баб5))-Цп - (85) - 1 -(зтокси-карбонил)- З -фенилпропил| - І-аланилі|- октагидроциклопента (бБ|Іпиррол- 2 -карбоновая кислота. Зто соединение известно как рамиприл.The ramipril molecule has five chiral centers and, thus, can take 32 different enantiomeric forms. Preference is given to the enantiomer called (25,3A5,bab5))-Cp - (85) - 1 -(ztoxy-carbonyl)-Z -phenylpropyl| - I-alanyl|- octahydrocyclopenta (b|Ipyrrole-2-carboxylic acid. This compound is known as ramipril.
Фармацевтически приемлемьми солями рамиприла являются, в частности, соли, образуемье с фармацевтически пригодньми аминами и неорганическими /- или органическими кислотами, такими как НС1, НВг,Н25О», малеийновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и лимонная кислота.Pharmaceutically acceptable salts of ramipril are, in particular, salts formed with pharmaceutically suitable amines and inorganic/- or organic acids, such as HC1, НВг, Н25О», maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and citric acid.
Фелодипин имеет один хиральньй центр и, таким образом, может принимать две разнье знантиомернье формь. Сосудорасширяющее действие 5-формь сильнеєе аналогичного действия -формь. Однако можно использовать как 5-форму, так и рацемические смеси 5-формь и А-формь!.Felodipine has one chiral center and, thus, can take two different nanodimensional forms. The vasodilating action of 5-forms is stronger than the similar action of -forms. However, it is possible to use both 5-form and racemic mixtures of 5-form and A-form!.
Фармацевтически приемлемьсе соли фелодипина можно получить из неорганических и органических кислот, например, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, зтенсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, иззтоновая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памоиновая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная и паратолуолсульфокислоть.Pharmaceutically acceptable salts of felodipine can be obtained from inorganic and organic acids, for example, such as acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ztensulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isztonic, lactic, maleic, malic, almond, methanesulfonic, mucilaginous, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric and paratoluene sulfonic acids.
Состав с длительньмм вьісвобождением может бьть создан на основе структурного каркаса гидрофильного геля, в которьй заключено активное вещество и которьй при контактирований с водньіми растворами набухаєет, вьісвобождая активное вещество путем диффузии и/или отделения.The long-term release composition can be created on the basis of the structural framework of a hydrophilic gel in which the active substance is enclosed and which swells upon contact with aqueous solutions, releasing the active substance by diffusion and/or separation.
Чтобь! предотвратить разложение рамиприла под воздействием влаги во время хранения или прессования во время изготовления лекарственного средства, на зто вещество в процессе его включения в прессуемую часть лекарственной формь! наносится порошковое покрьтие в соответствий с требованиями настоящего изобретения.So! to prevent the decomposition of ramipril under the influence of moisture during storage or pressing during the manufacture of the drug, because the substance is in the process of its inclusion in the pressed part of the dosage form! powder coating is applied in accordance with the requirements of the present invention.
Дигидропиридин чувствителен к свету и позтому защищаеєтся покровньі!м слоем.Dihydropyridine is sensitive to light and is therefore protected by a protective layer.
Содержание рамиприла в комбинированной унифицированной лекарственной форме составляет 1 - 1Омг. Содержание фелодипина в такой форме составляєт 1 - 10мг, нитрендипина-- 2 - 40мг, нифедипина- 5 - 7/Омг и лицидипина- 1 - 8мг.The content of ramipril in the combined unified dosage form is 1 - 1Omg. The content of felodipine in this form is 1 - 10 mg, nitrendipine - 2 - 40 mg, nifedipine - 5 - 7/Omg and licidipine - 1 - 8 mg.
Содержание рамиприла в комбинированной унифицированной лекарственной форме предпочтительно составляет 1 - 5мг, фелодипина- 1 - 5мг, нитрендипина- 5 - 2Омг, нифедипина - 10 - бомг и лацидипина - 2 - бмг.The content of ramipril in the combined unified dosage form is preferably 1 - 5mg, felodipine - 1 - 5mg, nitrendipine - 5 - 2Omg, nifedipine - 10 - bomg and lacidipine - 2 - bmg.
Предпочтительньм вариантом осуществления настоящего изобретения является твердая унифицированная лекарственная форма для перорального приема, которая представляет собой состав, содержащий 1 - 5мг мгновенно вьісвобождаемого рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующе-го фермента пролонгированного действия и 5мг фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли с длительньм вьсвобождением в качестве антагониста кальция, избирательно воздействующего на сосудистую систему. Особенно предпочтительная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит 1 - Змг рамиприла и 1 - Змг фелодипина. Предпочтительное соотношение рамиприла и фелодипина в предпочтительной лекарственной форме по настоящему изобретению составляет 11.A preferred embodiment of the present invention is a solid unified dosage form for oral administration, which is a composition containing 1-5 mg of immediate-release ramipril or its pharmaceutically acceptable salt as an inhibitor of angiotensin-converting enzyme of prolonged action and 5 mg of felodipine or its pharmaceutically acceptable salt with a long-acting release as a calcium antagonist, selectively acting on the vascular system. A particularly preferred dosage form according to the present invention contains 1 - Zmg of ramipril and 1 - Zmg of felodipine. The preferred ratio of ramipril and felodipine in the preferred dosage form according to the present invention is 11.
Фармацевтические препарать! по настоящему изобретению предназначень! для одного приема в сутки, при зтом действуют разнье механизмь снижения кровяного давления, характернье для мгновенно вьісвобождаеємого рамиприла, являющегося ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, и соединения дигидропиридина с длительньм вьісвобождением, вьбираемого из огруппьї, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин. Биологическая доступность рамиприла, входящего в фармацевтический препарат по натоящему изобретению, измениемая в зависимости от концентрации рамиприлата в плазме крови, зквивалентна аналогичному показателю такого же компонента, вводимого отдельно, см. примері. Биологическая доступность дигидропиридина, входящего в данньій фармацевтический препарат, также зквивалентна аналогичному показателю, измеряемому тем же способом, см. пример 2. Испьтуемье составь! таблеток приведень в примере 12.Pharmaceutical drug! according to the present invention is intended! for one dose per day, with a different blood pressure lowering mechanism, characteristic of immediate-release ramipril, which is an angiotensin-converting enzyme inhibitor, and long-release dihydropyridine compounds selected from the group including felodipine, nitrendipine, nifedipine, and lacidipine. The biological availability of ramipril included in the pharmaceutical preparation according to the present invention, which varies depending on the concentration of ramiprilat in the blood plasma, is equivalent to a similar indicator of the same component administered separately, see example. The biological availability of dihydropyridine included in this pharmaceutical preparation is also equivalent to a similar indicator measured by the same method, see example 2. Test composition! of tablets shown in example 12.
Низкая доза двух активньх компонентов и длительное вьісвобождение дигидропиридина, входящего в фармацевтические препарать! по настоящему изобретению, принимаємье один раз в сутки, снижаєт кровяное давление, но не увеличивает частоту сердечньїх сокращений. Зтот препарат оказьваеєт зффективное действие при лечений систолической и диастолической гипертензиий. Он особенно зффективен при лечений систолической гипертензии. Позтому приєем зтих препаратов благоприятно воздействует на состояния, непосредственно связаннье с вьісоким кровяньім давлением (гипертензией) у млекопитающих, включая человека. Примерь З и 4 иллюстрируют зффективность фармацевтических препаратов по настоящему изобретению в результате вьіполнения сравнительньїх испьітаний с применением отдельно рамиприла или фелодипина и твердьх унифицированньїх лекарственньїх форм, включающих рамиприл и фелодипин. Данньєе, приведенньюе в зтих примерах, указьвают на значительное снижение систолического и диастолического кровяного давления в случає приема препарата с низким содержанием обоих компонентов (2,5мг рамиприла ї- 2,5мг фелодипина) по сравнению с отдельньм применением каждого из зтих компонентов и с комбинированньім препаратом, содержащим более вьісокие дозьі зтих компонентов (5мг ї- 5мг). Найболее распространеннье побочнье явления во время приема ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (головокружение, головная боль, усталость, тошнота и кашель) являются незначительньіми и сравнимь! с аналогичньіми показателями, характерньіми для плацебо. Побочнье явления, возникающие при введений антагонистов кальция на основе дигидропиридина (увеличение частотьї сердечньїх сокращений, приливьі крови, периферический отек, головная боль и головокружение), также бьіли незначительньми и сравнимьми с плацебо.A low dose of two active components and long-term release of dihydropyridine included in the pharmaceutical preparation! according to the present invention, taken once a day, reduces blood pressure, but does not increase heart rate. This drug is effective in treating systolic and diastolic hypertension. It is especially effective in the treatment of systolic hypertension. Therefore, taking these drugs has a beneficial effect on conditions directly related to high blood pressure (hypertension) in mammals, including humans. Example 3 and 4 illustrate the effectiveness of pharmaceutical preparations according to the present invention as a result of performing comparative tests using ramipril or felodipine separately and solid unified dosage forms including ramipril and felodipine. The data presented in these examples indicate a significant decrease in systolic and diastolic blood pressure when taking a drug with a low content of both components (2.5 mg ramipril and 2.5 mg felodipine) compared to the separate use of each of these components and the combined drug , containing higher doses of these components (5mg and 5mg). The most common side effects while taking an angiotensin-converting enzyme inhibitor (dizziness, headache, fatigue, nausea, and cough) are considered minor and comparable! with similar indicators characteristic of placebo. Side effects that occur with the introduction of calcium antagonists based on dihydropyridine (increased heart rate, flushing, peripheral edema, headache and dizziness) were also insignificant and comparable to placebo.
Кроме того, как следует из примеров З и 4, найболее неприятнье побочнье явления, возникающие при приеме ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, в частности кашель, и антагонистов кальция на основе дигидропиридина, а именно периферический отек и приливьі крови, менее вьражень при введений состава с низким содержанием компонентов по сравнению с отдельной терапией каждьм из зтих веществ (Е5 и К5).In addition, as follows from examples 3 and 4, the most unpleasant side effects that occur when taking angiotensin-converting enzyme inhibitors, in particular cough, and calcium antagonists based on dihydropyridine, namely peripheral edema and flushing, are less pronounced when the composition with a low content is administered components compared to separate therapy with each of these substances (E5 and K5).
Вьісвобождение соответствующих компонентов во время испьтаний, проводимьх в лабораторньїх условиях, показано в примерах с 5 по 8.The release of the corresponding components during tests conducted in laboratory conditions is shown in examples 5 to 8.
Данньй фармацевтический препарат готовится в виде комбинированной твердой унифицированной лекарственной формь! для перорального приема, которая в сочетаний с одним приемом суточной дозьі упрощаєт схему лекарственного лечения и облегчаєет соблюдение больньім режима и схемь! лечения.This pharmaceutical preparation is prepared in the form of a combined solid unified dosage form! for oral administration, which, combined with one daily dose, simplifies the scheme of drug treatment and makes it easier for patients to follow the regime and schemes! treatment
Комбинированньюе твердье унифицированньюе лекарственнье формьі! по настоящему изобретению могут представлять собой капсуль; или таблетки с покрьітием.Combined solid, unified medicinal form! according to the present invention, they can be a capsule; or coated tablets.
Рамиприл, заключаємьй в капсульі, можно использовать в виде порошка или гранул, дополнительно связанньхх с носителем, и таблеток. Дигидропиридин с длительньм вьісвобождением, заключаємьй в такие капсуль;, используется в виде гранул или таблеток.Ramipril, enclosed in a capsule, can be used in the form of powder or granules, additionally connected with a carrier, and tablets. Dihydropyridine with long-term release, enclosed in such capsules, is used in the form of granules or tablets.
Капсула, в которой рамиприл связан с носителем, а дигидропиридин заключен в центральную часть таблетки, представляющей собой структурньій каркас гидрофильного геля, и способ ее получения рассматриваются в примере 9.A capsule in which ramipril is connected to a carrier, and dihydropyridine is enclosed in the central part of the tablet, which is a structural framework of a hydrophilic gel, and the method of its preparation are considered in example 9.
Примерь изготовления таблеток, представляющих собой унифицированную лекарственную форму, содержащую рамиприл и дигидропиридин с длительньм вьісвобождением, представлень на рисунках 1,2 и 3.An example of the production of tablets, which are a unified dosage form containing ramipril and dihydropyridine with prolonged release, is shown in figures 1, 2 and 3.
На рисунке 1 изображена таблетка, в которой структурньій каркас дигидропиридина с длительньім вьісвобождением (0) заключен в окружающий его слой, содержащий рамиприлFigure 1 shows a tablet in which the structural framework of dihydropyridine with prolonged release (0) is enclosed in a surrounding layer containing ramipril
(К.) с мгновенньім вьісвобождением. Такая таблетка может бьіть изготовлена с помощью соответствующей таблетирующей машинь. Альтернативно, структурньій каркас, содержащий дигидропиридин, можно спрессовать в таблетки в таблетирующей машине, а затем нанести на них опокрьтие, содержащее рамиприл. Таблетка такого типа рассматриваеєется в примере 10.(K.) with instant release. Such a tablet can be made with the help of appropriate tableting machines. Alternatively, the structural framework containing dihydropyridine can be compressed into tablets in a tabletting machine, and then coated with a coating containing ramipril. A tablet of this type is considered in example 10.
На рисунке 2 изображена таблетка, в которой рамиприл (К) помещен в верхнюю часть структурного каркаса, содержащего дигидропиридин с длительнь!м вьісвобождением (0).Figure 2 shows a tablet in which ramipril (K) is placed in the upper part of the structural framework containing dihydropyridine with a long-term release (0).
Рамиприл с мгновенньїм вьісвобождением находится в меньшей части, которая заключена в большую, отдельную часть, содержащую фелодипин с длительньм вьсвобождением.Ramipril with immediate release is in a smaller part, which is enclosed in a larger, separate part containing felodipine with prolonged release.
Мгновенное вьісвобождение рамиприла достигаєтся благодаря тому, что он не полностью заключен в структурньй каркас. Такую таблетку можно изготовить в соответствующей таблетирующей машине.Instant release of ramipril is achieved due to the fact that it is not completely enclosed in a structural framework. Such a tablet can be made in a suitable tableting machine.
На рисунке 3 изображена таблетка, в которой один слой состоит из мгновенно вьісвобождаємого рамиприла (К) и соединен с другим слоем, содержащим дигидропиридин с длительньім вьісвобождением (0), с образованием многослойной таблетки. Оба слоя таблетки могут бьіть соединень! непосредственно друг с другом или с помощью одного или нескольких промежуточньїх слоев (І):Figure 3 shows a tablet in which one layer consists of immediate-release ramipril (K) and is combined with a second layer containing sustained-release dihydropyridine (0) to form a multi-layer tablet. Both layers of the tablet can beat compounds! directly with each other or with the help of one or more intermediate layers (I):
Пример 1Example 1
Фармакокинетика рамиприла у 18 здоровьїх добровольцев на 7-й день лечения лекарственньм препаратом по настоящему изобретению, принимаємьм один раз в сутки, которьйй описьівается в примере 12, и произвольной терапии таблетками рамиприла (В), в которьїх содержание указанного компонента бьло одинаковь!м и составляло 5 мгPharmacokinetics of ramipril in 18 healthy volunteers on the 7th day of treatment with the drug according to the present invention, taken once a day, which is described in example 12, and random therapy with ramipril tablets (B), in which the content of the indicated component was the same and was 5 mg
Стах - максимальная концентрация в плазме, птах - время достижения максимальной концентрации после приема лекарственного средства, Стіп - наименьшая концентрация в плазме в течение зтого периода, АОС - участок под кривой концентрации в плазме,5О - стандартноє отклонениє. Величиньій р, превьшающие 0,05, указьвают на отсутствие статистической значимости в соотношений или существенного различияStach - the maximum concentration in plasma, bird - the time of reaching the maximum concentration after taking the drug, Stip - the lowest concentration in plasma during this period, AOC - the area under the plasma concentration curve, 5O - standard deviation. The value of p, exceeding 0.05, indicates the absence of statistical significance in the ratio or a significant difference
ЛечениеTreatment
Параметр СравнениеComparison parameter
А вAnd in
Стах(нмоль/л) среднее 23,8 24,2 А/В 5О 13,8 122 р-0,57Stakh (nmol/l) average 23.8 24.2 A/B 5O 13.8 122 p-0.57
Ї тах (чась) среднее 2,8 2,5 А-В 1 0,9 р-0,35Time (time) average 2.8 2.5 А-В 1 0.9 р-0.35
Стіп(нмоль/л) среднее 3,9 41 А-В 50 12 0,9 р-0,64Stip (nmol/l) average 3.9 41 А-В 50 12 0.9 р-0.64
АМсС(нмоль.час/л) среднее 211,1 231,3 А/В 5О 54,7 45,3 р-0,94АМсС (nmol.chas/l) average 211.1 231.3 A/B 5О 54.7 45.3 r-0.94
Пример2Example 2
Фармакокинетика фелодипина у 18 здоровьїх добровольцев на 7-й день лечения лекарственньм препаратом по настоящему изобретению, принимаемьм один раз в сутки, которьій рассматривается в примере 12, и произвольной терапии таблетками фелодипина (В), в которьїх содержание указанного компонента бьло одинаковь!м и составляло 5 мг, С тах -максимальная концентрация в плазме, їЇтах - время достижения максимальной концентрации после приема лекарственного средства, Стіп - найменьшая концентрация в плазме в течение зтого периода, АОС - участок под кривой концентрации в плазме, 50 - стандартное отклонение. Величиньі р, превьішающие 0,05, указьявают на отсутствиеє статистической значимости в соотношений или существенного различия.Pharmacokinetics of felodipine in 18 healthy volunteers on the 7th day of treatment with the drug according to the present invention, taken once a day, which is considered in example 12, and random therapy with felodipine tablets (B), in which the content of the specified component was the same and was 5 mg, C tah - the maximum concentration in plasma, iYith - the time to reach the maximum concentration after taking the drug, Stip - the lowest concentration in plasma during the period, AOC - the area under the plasma concentration curve, 50 - standard deviation. Values of p, exceeding 0.05, indicate the absence of statistical significance in the ratios or a significant difference.
ЛечениеTreatment
Параметр СравнениеComparison parameter
А вAnd in
Стах(нмоль/л) среднееєе 2.8 3.2 А/ВStach (nmol/l) average 2.8 3.2 A/B
5О 1.0 1.3 р-0,185О 1.0 1.3 p-0.18
Ї тах (чась) среднееєе 4.6 4.6 А-В 5О 1.9 2.6 р-:0,91Time (time) average 4.6 4.6 А-В 5О 1.9 2.6 r-:0.91
Стіп(нмоль/л) среднее 0,9 0.9 А-В 5О 0.3 0,3 р-0,16Stip (nmol/l) average 0.9 0.9 А-В 5О 0.3 0.3 р-0.16
АЦсС(нмоль час/л) среднеє 38.4 39.5 А/В 5О 14.5 12.9 р-0,33ACsS (nmol time/l) average 38.4 39.5 A/B 5O 14.5 12.9 p-0.33
Пример ЗExample C
Гипотензивную зффективность и толерантность к комбинированной унифицированной лекарственной форме, содержащей фелодипин с длительньі!м вьісвобождением и рамиприл в количествах 5 ж 5мг и 2,5 ї- 2,5мг сравнивали с аналогичньми показателями для отдельньїх таблеток, содержащих 5мг фелодипина с длительньмм вьісвобождением и 5мг рамиприла, и с плацебо в процессе проведения двойного контрольного исследования с использованием пяти параллельньх групп в нескольких научньхх центрах. Больньх с первичной артериальной гипертензией, у которьіх диастолическое кровяное давление в положении лежа на спине равнялось 95 - 110мм Над с учетом двух отдельньїх измерений вьшолненньїх в течение 4 - б-недельного периода приема плацебо, произвольно распределяли по группам для лечения препаратами, содержащими 5мг фелодипина с длительньіїм вьісвобождением и 5мг рамиприла (ЕЕ 5 « 5), препаратом, 2,5мг фелодипина с длительньм вьсвобождением и 2,5мг рамиприла (БЕК 2,5 ж- 2,5), 5мг фелодипина с длительньїм вьісвобождением (Е5), 5мг рамиприла (5), или плацебо.The hypotensive effectiveness and tolerance of the combined unified dosage form containing felodipine with prolonged release and ramipril in amounts of 5 mg and 5 mg and 2.5 mg and 2.5 mg were compared with similar indicators for individual tablets containing 5 mg of felodipine with prolonged release and 5 mg of ramipril. , and with placebo in the course of conducting a double control study with the use of five parallel groups in several scientific centers. Patients with primary arterial hypertension, whose diastolic blood pressure in the supine position was 95 - 110 mm Hg, taking into account two separate measurements taken during the 4-week placebo period, were randomly assigned to groups for treatment with drugs containing 5 mg of felodipine with with prolonged release and 5 mg of ramipril (EE 5 « 5), the drug, 2.5 mg of felodipine with prolonged release and 2.5 mg of ramipril (BEK 2.5 z- 2.5), 5 mg of felodipine with prolonged release (E5), 5 mg of ramipril ( 5), or placebo.
Бьло обследовано тьісяча сто три человека (1103), из которьїх для участия в зтом исследований произвольно отобрали девятьсот тридцать девять (939) больньїх из шести стран (Австралия, Канада, Дания, Италия, Новая Зеландия и Швеция). Закончили зто исследованиеє восемьсот семьдесят (870) больньїх. Результатьі анализов приведень! для 518 мужчин и 421 женщинь со средним возрастом 57 в возрастном интервале от 24 до 86 лет.One thousand one hundred and three people (1103) were examined, of which nine hundred and thirty nine (939) patients from six countries (Australia, Canada, Denmark, Italy, New Zealand and Sweden) were randomly selected to participate in the study. One hundred eight hundred and seventy (870) patients completed the study. Bring the results of the analysis! for 518 men and 421 women with an average age of 57 in the age range from 24 to 86 years.
Диастолическое и систолическое кровяноеє давлениє в положении лежа на спине измеряли через 4 и 24 часа после приема лекарственного средства, назначенного по методу слепого отбора (исходньсе данньє), и через 11 и 12 недель лечения.Diastolic and systolic blood pressure in the supine position were measured 4 and 24 hours after taking the medicine prescribed by the method of blind selection (baseline), and after 11 and 12 weeks of treatment.
Среднее снижение диастолического и систолического кровяного давления в положений лежа на спине по сравнению с исходньіми данньіми в среднем за 11 - 12 недель лечения (статистически значимьми являются величинь р менее 0,05)The average decrease in diastolic and systolic blood pressure when lying on the back compared to the initial data in an average of 11 - 12 weeks of treatment (statistically significant p values less than 0.05)
Диастолическое кровяное давлениє в положений лежа на спине (мм НаDiastolic blood pressure in the supine position (mm Na
Принимаєемое 4 часа 24 часа средствоMeans taken 4 hours 24 hours
Плацебо - 6,5 - 5,9Placebo - 6.5 - 5.9
ЕН2,5-2,5 -12,4 -101EN2.5-2.5 -12.4 -101
ЕН5-5 -14,0 -11,5EN5-5 -14.0 -11.5
Е5 -11,4 -94 - 8,9 - 7,6E5 -11.4 -94 - 8.9 - 7.6
Систолическое кровяноеє давление в положений лежа на спине (мм На)Systolic blood pressure in the supine position (mm Na)
Принимаєемое 4 часа 24 часа средствоMeans taken 4 hours 24 hours
Плацебо - 6,8 - 5,6Placebo - 6.8 - 5.6
ЕН2,5-2,5 - 17.9 - 14.2EN2.5-2.5 - 17.9 - 14.2
ЕН5-5 -20.1 - 14.8EN5-5 -20.1 - 14.8
Е5 - 13.3 -11.9 5 -1241 - 8,6E5 - 13.3 -11.9 5 -1241 - 8.6
Все схемь! активного лечения позволили достичь статистически значимого снижения диастолического кровяного давления в положение лежа на спине (через 24 и 4 часа после приема лекарственного препарата) по отношению к исходньїм данньїм в среднем за 11 - 12 недель лечения при сравнений с плацебо.All schemes! active treatment made it possible to achieve a statistically significant decrease in diastolic blood pressure in the supine position (after 24 and 4 hours after taking the drug) in relation to the initial data in an average of 11 - 12 weeks of treatment when compared with placebo.
Средние различия в изменений (от исходньїх данньїх в среднем за 11 - 12 недель) кровяного давления.Сравнениеє методов лечения комбинированньми препаратами и плацебо.Average differences in blood pressure changes (from initial data on average over 11 - 12 weeks). Comparison of treatment methods with combined drugs and placebo.
Сравнение Диастолическое кровянов Систолическое кровяное давление в положенин давленне в положении лежа на спине лежа на спине 24 вели- 4 вели- 24 вели- 4 вел часа чина часа чина часа чина часа чивComparison of diastolic blood pressure systolic blood pressure in the position of pressure in the position lying on the back lying on the back 24 increased - 4 increased - 24 increased - 4 increased hour time hour hour hour hour hour hour
Р . Р Р ' РR. R R ' R
ТЕ 2,547,5 по сравнению с плацебо -14,5 40,001 -6,6 «0,001 -9,0 «0,001 -13,2 «0,00 тв 55 по сравнениюTE 2,547.5 compared to placebo -14.5 40,001 -6.6 "0.001 -9.0 "0.001 -13.2 "0.00 tv 55 compared
Обе схемь! лечения комбинированньми унифицированньіми лекарственньмми формами, принимаєемьми один раз в сутки больньіми, -страдающими гипертензией, позволили достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического кровяного давления в положении лежа на спине по сравнению с плацебо как при максимальной концентрации (через 4 часа после приема лекарственного средства), так и при минимальной концентрации (через 24 часа после приема лекарственного средства).Both schemes! treatment with combined unified medicinal forms, taken once a day by patients suffering from hypertension, made it possible to achieve a statistically significant decrease in systolic and diastolic blood pressure in the supine position compared to placebo both at the maximum concentration (after 4 hours after taking the medicine), and at the minimum concentration (24 hours after taking the medicine).
Средниє различия в изменениий (от исходньїх данньїх в среднем за 11 - 12 недель) кровяного давления в положений лежа на спине. Сравнение схем лечения:Average differences in the changed (from the initial data on average for 11 - 12 weeks) blood pressure in the supine position. Comparison of treatment schemes:
Сравненне Диастолическое кровяное Систолическое кровяноеє давление в положении давленне в положенинии лежа на спине лежа на спине 24 вели- 4 вели- 24 вели- 4 вельке часа чина часа чина часа чина часа чиннеCompared Diastolic blood pressure Systolic blood pressure in the position pressure in the position lying on the back lying on the back 24 increase - 4 increase - 24 increase - 4 increase
Р й р Р й РR y r R y R
ВВ 2,5-2,5 по сравнению с Б5 -1,9 0,015 -2,8 0,004 -1,9 0,198 -7,3 «0,0(BB 2.5-2.5 compared to B5 -1.9 0.015 -2.8 0.004 -1.9 0.198 -7.3 «0.0(
ТВ. 55 по срав- нению с Те -3,9 «0,001 -5,7 «0,001 -6,9 «0,901 -8,5 «0,0TV 55 in comparison with Te -3.9 «0.001 -5.7 «0.001 -6.9 «0.901 -8.5 «0.0
ТЕ 2,52,5 по сравнению с 5 -0,4 2 Ж.0,617 -1,3 0,166 -1,3 0,379 -5,5 0,0СTE 2.52.5 compared to 5 -0.4 2 Zh.0.617 -1.3 0.166 -1.3 0.379 -5.5 0.0С
ТЕ 2,582,5 ПО сравнению с 8в5 -2,4 0,003 -4,2 0,001 -6,340,001 -6,7 «0,0(TE 2,582.5 PO compared to 8v5 -2.4 0.003 -4.2 0.001 -6,340,001 -6.7 "0.0(
Схемьі лечения комбинированньми унифицированньми лекарственньми формами также позволили достичь значительно большего снижения систолического (и диастолического кровяного давления в положении лежа на спине, чем при лечений отдельньіми препаратами.Schemes of treatment with combined unified medicinal forms also allowed to achieve a significantly greater decrease in systolic (and diastolic) blood pressure in the supine position than when treated with separate drugs.
Кроме того, препарат с низким содержанием указанньїх ниже компонентов в равной (по сравнению с фелодипином) или в большей степени (по сравнению с рамиприлом) зффективен для снижения диастолического и систолического кровяного давления в положений лежа на спине, чем используемье отдельно компоненть! с двойной дозой.In addition, the drug with a low content of the following components is equally (compared to felodipine) or to a greater degree (compared to ramipril) effective in reducing diastolic and systolic blood pressure in the supine position than the component used separately! with a double dose.
Аналогичньюе результать! били полученьї в положений стоя, что свидетельствует об отсутствии ортостатических зффектов при любой схеме лечения.Similar result! were received in the standing position, which indicates the absence of orthostatic effects with any treatment scheme.
Найиболее распространенньсе побочньсе явления (95 больньх)The most common side effects (95 patients)
М -187 М - 186 М - 190 М - 188 М - 188M -187 M - 186 M - 190 M - 188 M - 188
Плацебо БНА2,5-2,5 БЕН5-5 Е5 5Placebo BNA2.5-2.5 BEN5-5 E5 5
Головная боль 91 5,9 7,4 6,9 5,9Headache 91 5.9 7.4 6.9 5.9
Головокружение 5,3 4,3 3,2 5,3 6,4Dizziness 5.3 4.3 3.2 5.3 6.4
Усталость 1,6 1,1 2.6 -1,0 32Fatigue 1.6 1.1 2.6 -1.0 32
Тошнота 2,7 1,6 1,1 1,6 3,2Nausea 2.7 1.6 1.1 1.6 3.2
Отек периферический 3,7 3,8 4,7 5,9 1,6Peripheral edema 3.7 3.8 4.7 5.9 1.6
(в) ение тепла/приливь! щущ й -10 3,8 2,6 7А 27 крови(c) enie heat/tide! shushch and -10 3.8 2.6 7A 27 blood
Кашель 2,7 5,9 7,4 4,8 10,6Cough 2.7 5.9 7.4 4.8 10.6
Обе схемь! лечения комбинированньми унифицированньіми лекарственньми формами характеризовались очень хорошей толерантностью к лекарственньім средствам. Количество больньх, у которьїх отмечались побочнье явления, потребовавшие прекращения лечения в группе, получавшей унифицированньй препарат, бьли сравнимь с аналогичньми показателями для плацебо.Both schemes! treatment with combined unified medicinal forms was characterized by very good tolerance to medicinal products. The number of patients who experienced side effects that required discontinuation of treatment in the group receiving the unified drug was comparable with similar indicators for placebo.
Побочнье явления, возникающие во время приема ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (головокружение, головная боль, усталость, тошнота и кашель) и антагонистов кальция на основе дигидропиридина (увеличение частоть сердечньїх сокращений, приливь крови, периферический отек, головная боль и головокружениеє), бьіли менееєе виражень! при лечений комбинированньіми унифицированньіми лекарственньмми формами, чем при терапии отдельньіми препаратами.Side effects that occur while taking an angiotensin-converting enzyme inhibitor (dizziness, headache, fatigue, nausea, and cough) and calcium antagonists based on dihydropyridine (increased heart rate, rush of blood, peripheral edema, headache, and dizziness) were less pronounced! when treated with combined unified medicinal forms than when treated with individual drugs.
Кроме того, зто в гораздо большей степени относится к таким неприятньм побочньм явлениям как кашель, возникающий при приеме ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, и периферический отек и приливьі крови, имеющие место при приеме антагонистов кальция на основе дигидропиридина.In addition, to a much greater extent, it refers to such unpleasant side effects as cough, which occurs when taking inhibitors of angiotensin-converting enzyme, and peripheral edema and flushing, which occur when taking calcium antagonists based on dihydropyridine.
Пример 4Example 4
Результатьь клинического исследования с целью оценки зффективности (и толерантности к комбинированной унифицированной лекарственной форме, содержащей 2,5мг фелодипина с длительньмм вьісвобождением и 2,5мг рамиприла (ЕК 2,5 ж 2,5), по сравнению с отдельньми препаратами, содержащими 2,5мг рамиприла (К 2,5) и 2,5м фелодипина с длительньіїм вьісвобождением (Е 2,5), принимаємьми один раз в сутки. Зто исследованиеє представляло собой двойное контрольное исследование с использованием трех параллельньх групп в нескольких научньїх центрах. Применялись такие же критерии создания групп, как и в исследований по примеру 1, при зтом продолжительность лечения составляла 12 недель. Зто исследование закончили примерно 600 больньїх. Ниже приведеньії результать измерений кровяного давления через 24 часа после приема лекарственного средства.The result of a clinical study aimed at evaluating the effectiveness (and tolerance) of the combined unified dosage form containing 2.5 mg of felodipine with extended release and 2.5 mg of ramipril (EC 2.5 and 2.5), compared to individual preparations containing 2.5 mg ramipril (K 2.5) and 2.5m felodipine with prolonged release (E 2.5), taken once a day. This study was a double-controlled study with the use of three parallel groups in several research centers. The same criteria for creating groups, as in studies according to example 1, however, the duration of treatment was 12 weeks. Therefore, approximately 600 patients completed the study. Below are the results of blood pressure measurements 24 hours after taking the drug.
Среднее снижение диастолического и систолического кровяного давления в положений лежа на спине по сравнению с исходньіми данньїми за 12 недель лечения (давление в ммThe average decrease in diastolic and systolic blood pressure in the supine position compared to the initial data for 12 weeks of treatment (pressure in mm
На) . Кровяное давление в положений лежа измеряли через 24 часа.On). Blood pressure in the supine position was measured after 24 hours.
Принимаєемое Диастолическое й Систолическое средство кровяное давление кровяноє давленине в'положении лежа воаЖапиположении лежа на спине на спинеDiastolic and systolic blood pressure taken in the supine position in the supine position
ТЕ 2,5 - 9,6 - 12,0TE 2.5 - 9.6 - 12.0
В 2,5 - 9,8 - 11,3In 2.5 - 9.8 - 11.3
Приведенная средняя разность между произошедшими изменениями и исходньми данньми за 12 недель лечения. Кровяное давление в положении лежа на спине, измеряемое через 24 часа.The average difference between the changes that occurred and the initial data for 12 weeks of treatment is given. Blood pressure in the supine position, measured after 24 hours.
Сравнение Диастолическое Систолическое кровяное давление кровяное давление в положений лежа в положений лежа на спине на спине 24 часа величина р 24 часа величина рComparison Diastolic Systolic blood pressure blood pressure in the supine position in the supine position 24 hours p value 24 hours p value
ЕК 2,5 4. 2,5 по сравнению с Е2,5 - 2,4 0,01 -4,0 0,02EC 2.5 4. 2.5 compared to E2.5 - 2.4 0.01 -4.0 0.02
ЖЕ 2,5 2,5 по сравнению с К2,5 -1,6 0,07 - 3,9 0,02SAME 2.5 2.5 compared to K2.5 -1.6 0.07 - 3.9 0.02
Найиболее распространенньсе побочньсе явления (95 больньх) 753-216 141-213 113-213The most common side effects (95 patients) 753-216 141-213 113-213
Рв. 2,5 2,5 Ж 2,5 В 2,5Rv. 2.5 2.5 J 2.5 V 2.5
Головная боль 5,1 5,Бб 4,2Headache 5,1 5,Bb 4,2
Боли в спине 3,7 3,8 6,6Back pain 3.7 3.8 6.6
Кашель 6,0 1,4 5,2Cough 6.0 1.4 5.2
Расширение кровеносньх сосудов 3,7 3,3 1,9Expansion of blood vessels 3.7 3.3 1.9
Инфекция 1,9 3,3 2,3Infection 1.9 3.3 2.3
Периферический отек 2,3 3,8 0,9Peripheral edema 2.3 3.8 0.9
Толовокруженине 2,3 1,9 2,3Vertigo 2.3 1.9 2.3
Пример 5Example 5
Капсула, содержащая 2,5мг рамиприла на носителе и 5,0 мг фелодипина в прессованном виде Для зтого препарата характерно бьістрое вьісвобождение рамиприла ("мгновенное вьісвобождение") и продолжительное вьсвобождение фелодипина ("длительное вьісвобождение").A capsule containing 2.5 mg of ramipril as a carrier and 5.0 mg of felodipine in compressed form. This drug is characterized by rapid release of ramipril ("immediate release") and prolonged release of felodipine ("long release").
Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторньх условиях испьтьшвали в 5б0Омл 0,1 М раствора фосфатного буфера с рн 6,5 при добавлении 0,495 бромида цетилтриметиламмония. Зто испьтание вьіполняли с помощью аппарата для растворенияThe solubility of ramipril and felodipine in laboratory conditions was tested in 500 ml of a 0.1 M phosphate buffer solution with a pH of 6.5 with the addition of 0.495 g of cetyltrimethylammonium bromide. The test was performed using a dissolution apparatus
Мо. 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижньіми корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Даннье о вьісвобождений активньїх компонентов в процентах приведеньі в виде средней величиньі), а в скобках указаньї минимальнье и максимальньсе значения. Бьіло испьтано б капсул Состав капсуль! представлен в примере 9.Mo. 2 (mixer), used by the US Pharmacopoeia, equipped with stationary baskets and having a rotation speed equal to 100 revolutions per minute. Data on the release of active components in percentages are presented in the form of an average value), and the minimum and maximum values are indicated in parentheses. White would test capsules Composition of capsules! presented in example 9.
Время (чась!) Рамиприл Фелодипин 0,5 102 (100 - 103) определение не производилось 1 определение не 11 (11 - 15) производилось 4 " 61 (58 - 64) 7 " 101 (99 - 104)Time (time!) Ramipril Felodipine 0.5 102 (100 - 103) determination not made 1 determination not made 11 (11 - 15) made 4 " 61 (58 - 64) 7 " 101 (99 - 104)
Пример 6Example 6
Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторньїх условиях из таблетки с покрьттием/ содержащей соответственно 2,5 и 5мг активньїх веществ, испьітьївали в 500 мл 0,1 М ораствора фосфатного буфера с рн 6,5 при добавлений 0,495 бромида цетилтриметиламмония. Зто испьітание виіполняли с помощью аппарата для растворенияThe solubility of ramipril and felodipine in laboratory conditions from a coated tablet containing 2.5 and 5 mg of active substances, respectively, was tested in 500 ml of a 0.1 M phosphate buffer solution with a pH of 6.5 with the addition of 0.495 cetyltrimethylammonium bromide. The test was performed using a dissolution apparatus
МО. 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижньми корзинами и имеющего скорость вращения равную 100 оборотам в минуту. Даннье о вьісвобождений активньїх компонентов в процентах приведеньй в виде средней величиньі, а в скобках указаньї минимальнье и максимальнье значения. Бьло испьтано б таблеток. Состав таблетки представлен в примере 10.Mo. 2 (mixer), used by the US Pharmacopoeia, equipped with stationary baskets and having a rotation speed equal to 100 revolutions per minute. Data on the release of active components in percentages are given as the average value, and the minimum and maximum values are indicated in parentheses. Pills would be tested. The composition of the tablet is presented in example 10.
Время (чась!) Рамиприл Фелодипин 0,5 103 (99 - 107) определение не производилось 1 определение не 9(8- 9) производилось 4 " 53 (50 - 56) 7 " 90 (86 - 94)Time (time!) Ramipril Felodipine 0.5 103 (99 - 107) determination not made 1 determination not made 9(8-9) made 4 " 53 (50 - 56) 7 " 90 (86 - 94)
Пример 7Example 7
Растворимость рамиприна и фелодипина в лабораторньїх условиях из многослойной таблетки, содержащей соответственно по 2,5мг активньїх веществ, испьІітьївали В 500 мл 0,1The solubility of ramiprin and felodipine in laboratory conditions from a multi-layer tablet containing 2.5 mg of active substances, respectively, was tested in 500 ml of 0.1
М раствора фосфатного буфера с рн 6,5 при добавленим 0,495 бромида цетилтриметиламмония. Зто испьітание виіполняли с помощью аппарата для растворенияM of a phosphate buffer solution with a pH of 6.5 with the addition of 0.495 cetyltrimethylammonium bromide. The test was performed using a dissolution apparatus
Мо. 2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижньми корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Даннье о вьісвобождений активньїх компонентов в процентах приведеньй в виде средней величиньі, а в скобках указаньї минимальнье и максимальнье значения. Бьло испьтано б таблеток. Состав таблетки представлен в примере 11.Mo. 2 (mixer), used by the US Pharmacopoeia, equipped with stationary baskets and having a rotation speed equal to 100 revolutions per minute. Data on the release of active components in percentages are given as the average value, and the minimum and maximum values are indicated in parentheses. Pills would be tested. The composition of the tablet is presented in example 11.
Время (чась!) Рамиприл Фелодипин 0,5 97 (90 - 103) определение не производилось 1 определение не 8 (6-9) производилось 4 " 54(51 - 56) 7 " 92 (89 - 94)Time (time!) Ramipril Felodipine 0.5 97 (90 - 103) determination not made 1 determination not made 8 (6-9) made 4 " 54(51 - 56) 7 " 92 (89 - 94)
Пример 8Example 8
Растворимость рамиприла и фелодипина в лабораторньїх условиях из многослойной таблетки, содержащей соответственно по 5мг активньїх веществ, испьітьївали в 500мл 0,1 М раствора фосфатного буфера с рН о 6,5 при добавлений 0,495 бромида цетилтриметиламмония. Зто испьттание вьіполняли с помощью аппарата для растворения ме2 (мешалка), применяемого фармакопеей США, оснащенного неподвижньїми корзинами и имеющего скорость вращения, равную 100 оборотам в минуту. Даннье о вьісвобождений активньїх компонентов в процентах приведеньй в виде средней величиньі, а в скобках указаньї минимальнье и максимальнье значения. Бьло испьтано б таблеток. Состав таблетки представлен в примере 12.The solubility of ramipril and felodipine in laboratory conditions from a multi-layer tablet containing respectively 5 mg of active substances was tested in 500 ml of a 0.1 M phosphate buffer solution with a pH of 6.5 with the addition of 0.495 cetyltrimethylammonium bromide. Therefore, the tests were performed using an apparatus for dissolving me2 (mixer), used by the US Pharmacopoeia, equipped with stationary baskets and having a rotation speed equal to 100 revolutions per minute. Data on the release of active components in percentages are given as the average value, and the minimum and maximum values are indicated in parentheses. Pills would be tested. The composition of the tablet is presented in example 12.
Время (чась!) Рамиприл Фелодипин 0,5 94 (89 - 100) определение не производилось 1 определение не 12(12- 13) производилось 4 " 60(58 - 61) 7 " 95 (93 - 96)Time (time!) Ramipril Felodipine 0.5 94 (89 - 100) determination not made 1 determination not made 12(12-13) made 4 " 60(58 - 61) 7 " 95 (93 - 96)
Пример 9Example 9
Капсула, содержащая 2,5мг рамиприла на носителе и 5,0мг фелодипина в прессованном виде. Для зтого препарата характерно бьістрое вьісвобождение рамиприла ("мгновенное вьісвобождение") и продолжительное вьісвобождение фелодипина ("длительное вьісвобождение").A capsule containing 2.5 mg of ramipril as a carrier and 5.0 mg of felodipine in compressed form. This drug is characterized by rapid release of ramipril ("instant release") and prolonged release of felodipine ("long-term release").
Центральная часть таблетки, состоящая из фелодипина, бьіла изготовлена по принципу создания структурного каркаса гидрофильного геля, описанному Колином Д.Мелиа в статье "Системьі пролонгированного действия с гидрофильной матрицей на основе полисахаридньїх носителей" ("Нуагорпіїйс Майїх Бивіаїйпей Неїеазе Зивієт5 Вазес опThe central part of the tablet, consisting of felodipine, was made according to the principle of creating a structural framework of a hydrophilic gel, described by Colin D. Melia in the article "Systems of prolonged action with a hydrophilic matrix based on polysaccharide carriers"
Роїузасепагіа Саптіегв"), опубликованной в журнале "Стгійса! Весієи іп Рпегарешііс Огиа СагтієгRoyuzasepagia Saptiegv"), published in the magazine "Stgiysa! Vesiei ip Rpegareshiis Ogia Sagtieg
Зузієтв", 8(4): 395 - 421 (1991), в соответствии с которьм готовили два разньх гранулирующих раствора (І и ІІ) , после чего их использовали для гранулирования порошковой массь (11).Zuzietv", 8(4): 395 - 421 (1991), according to which two different granulating solutions (I and II) were prepared, after which they were used for granulating powder masses (11).
Раствор | мг/таблеткуSolution | mg/tablet
Фелодипин 5,000Felodipine 5,000
Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" 12,50Hydrogenated castor oil "polyoxyl 40" 12.50
Пропилгаллат 0,060Propyl gallate 0.060
Зтанол 30,00Ztanol 30.00
Раствор ІЇSolution II
Поливинилпирролидон 24,00Polyvinylpyrrolidone 24.00
Зтанол 300,0Ztanol 300.0
Порошки в гранулятеPowders in granules
Гидроксипропилметилцеллюлоза 200,00Hydroxypropylmethylcellulose 200.00
Силикат натрий-алюминия 94,00Sodium aluminum silicate 94.00
Лактоза 56,00Lactose 56.00
Микрокристаллическая целлюлоза 6,00Microcrystalline cellulose 6.00
Гидроксипропилметилцеллюлоза 30,00Hydroxypropylmethylcellulose 30.00
Стеарилфумарат натрия 8,60Sodium stearyl fumarate 8.60
Порошковую смесь увлажняли раствором І, перемешивая до однородного состояния.The powder mixture was moistened with solution I, stirring until homogeneous.
Затем добавляли раствор І и продолжали перемешиваниє до однородного состояния.Then solution I was added and mixing was continued until a homogeneous state.
Гранулят сушили в сушильной печи.The granules were dried in a drying oven.
Сухой гранулят измельчали в вибрационном грануляторе Фревитта (Еге). После измельчения гранулят перемешивали до однородного состояния с дополнительньм количеством гидроксипропилметилцеллюлозьі из расчета ЗОмг на таблетку, а затем смазьвали стеарилфумаратом натрия. Перемешивание продолжали еще в течение З минут.The dry granulate was crushed in a Frevitt vibrating granulator (Ege). After grinding, the granulate was mixed to a homogeneous state with an additional amount of hydroxypropylmethylcellulose at the rate of ZOmg per tablet, and then lubricated with sodium stearyl fumarate. Stirring was continued for three minutes.
Прессование производили в штамповальном прессе Когзсп РНаптаргез5 100 с использованием штампов размером 7 х 13 (с маркировкой). Твердость полученной таблетки измеренная вдоль найбольшей оси, превьішала 20 кПа.Pressing was carried out in a Kogzsp RNaptargez5 100 stamping press using stamps measuring 7 x 13 (with markings). The hardness of the obtained tablet, measured along the largest axis, exceeded 20 kPa.
Носитель рамиприла изготавливали следующим образом:The ramipril carrier was made as follows:
Раствор для покрьттияSolution for baptism
Рамиприл 3,33гRamipril 3.33 g
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10,00г 0,01 М раствор уксусной кислоть! 200гHydroxypropylmethylcellulose 10.00 g 0.01 M acetic acid solution! 200 g
Зтиловьй спирт 200 гZtylov alcohol 200 g
Центральная частьThe central part
Инертное вещество, не содержащеєAn inert substance that does not contain
Парейила 210 г (в соответствии с монографией фармакопеий США "Сахарньсе грануль!")Pareyila 210 g (according to the monograph of the US Pharmacopoeia "Sugar granule!")
ОборудованиеEquipment
Аппарат для создания псевдосжиженного слоя (оборудованньй устройством Вурстера (УУшгеіег)). Распьілительное сопло:5спПіїск. Вставляемая трубка диаметром 50мм, длиной бомм.Apparatus for creating a fluidized bed (equipped with a Wurster device (UUshgeieg)). Spraying nozzle: 5spPiisk. Insertable tube with a diameter of 50 mm, a length of 50 mm.
В результате нанесения покрьтия бьли получень грануль,, содержащие 13,5мг/г рамиприла. В твердье желатиновье капсульь размером 00 вводили по одной таблетке, полученной вьішеуказанньїм способом, вместе с 185мг гранул, содержащих рамиприл.As a result of coating, granules containing 13.5 mg/g of ramipril were obtained. One tablet, obtained by the above-mentioned method, together with 185 mg of granules containing ramipril was inserted into a hard gelatin capsule of size 00.
Свойства полученньх капсулProperties of the obtained capsules
Масса капсуль! 747мМгLots of capsules! 747mMg
Содержание фелодипина 5,0Felodipine content 5.0
Содержание рамиприла 2,4 мг/капсулуContent of ramipril 2.4 mg/capsule
Пример 10Example 10
Таблетка, содержащая рамиприл в покрьтий и фелодипин в центральной части. Для зтого препарата характерно мгновенное вьісвобождение рамиприла и длительное вьісвобождение фелодипина.A tablet containing ramipril in the coated part and felodipine in the central part. This drug is characterized by the immediate release of ramipril and the prolonged release of felodipine.
Центральную часть таблетки, содержащую фелодипин, изготавливали по принципу создания структурного каркаса гидрофильного геля (см. справочньй пример 7), в соответствий с которьім получали два разньїх гранулирующих раствора (І и Ії), после чего их использовали для гранулирования порошковой массь (ІІ).The central part of the tablet containing felodipine was made according to the principle of creating a structural framework of a hydrophilic gel (see reference example 7), in accordance with which two different granulating solutions (I and II) were obtained, after which they were used for granulation of powder masses (II).
Раствор | мг/таблеткуSolution | mg/tablet
Фелодипин 5,00Felodipine 5.00
Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" 5,00Hydrogenated castor oil "polyoxyl 40" 5.00
Пропилгаллат 0,060Propyl gallate 0.060
Зтанол 30,00Ztanol 30.00
Раствор ІЇSolution II
Гидроксипропилцеллюлоза 10,00Hydroxypropylcellulose 10.00
Зтанол 160,00Ztanol 160.00
Порошки ЇЇHer powders
Гидроксипропилметилцеллюлоза 100,00Hydroxypropylmethylcellulose 100.00
Силикат натрий-алюминия 47,00Sodium aluminum silicate 47.00
Лактоза 28,00Lactose 28.00
Микрокристаллическая целлюлоза 3,00Microcrystalline cellulose 3.00
Стеарилфумарат натрия 4,20Sodium stearyl fumarate 4.20
Порошковую смесь увлажняли раствором І, перемешивая до однородного состояния.The powder mixture was moistened with solution I, stirring until homogeneous.
Затем добавляли раствор І и продолжали перемешиваниє до однородного состояния.Then solution I was added and mixing was continued until a homogeneous state.
Гранулят сушили в сушильной печиThe granules were dried in a drying oven
Сухой гранулят измельчали в вибрационном грануляторе Фревитта (Еге). После измельчения гранулят смазьявали стеарилфурматом натрия и производили окончательное перемешиваниє в течение З минут. Таблетки формовали в таблетирующей машине с использованием Умм кругльх вогнутьїх штампов. Твердость полученной таблетки составляла примерно 7-8 кПа при измерений с помощью прибора для определения твердости Шленигера (5спієипідег).The dry granulate was crushed in a Frevitt vibrating granulator (Ege). After grinding, the granulate was lubricated with sodium stearylfurmate and final mixing was carried out for 3 minutes. Tablets were formed in a tableting machine using UMM round, convex dies. The hardness of the obtained tablet was approximately 7-8 kPa when measured using a Schleniger hardness tester (5 spieipideg).
На таблетки, содержащие фелодипин, которье бьли полученьй в соответствий с вьшеуказанньм способом, наносили покрьтие из рамиприла, а в качестве связующего вещества использовали гидроксипро-пилметилцеллюлозу с вязкостью б сантипауз, растворенную в смеси спирта и водного раствора уксусной кислоть!.Tablets containing felodipine, which were obtained in accordance with the above-mentioned method, were coated with ramipril, and as a binder, hydroxypropylmethylcellulose with a viscosity of 1 centipaus dissolved in a mixture of alcohol and an aqueous solution of acetic acid was used.
На центральную часть таблетки наносили покритие следующим образом:The central part of the tablet was coated as follows:
Раствор для покрьттия 0,01 М раствор уксусной кислоть! 200гSolution for coating 0.01 M solution of acetic acid! 200 g
Зтанол 200гZtanol 200g
Гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 6 сантипауз 10гHydroxypropylmethylcellulose with a viscosity of 6 centipaus 10g
Рамиприл 3,4АбгRamipril 3,4Abg
Центральная частьThe central part
Таблетки, содержащие 5мг фелодипина с длительньїм виісвобождением, диаметром 9мм (1000 таблеток) 206гTablets containing 5 mg of felodipine with prolonged release, diameter 9 mm (1000 tablets) 206 g
ОборудованиеEquipment
Аппарат для создания псевдожиженного слоя (оборудованньій устройством Вурстера (УУшигеіег)). Распьілительное сопло:5спіїкК. Вставляемая трубка диаметром 50мм, длиной бомм.Apparatus for creating a fluidized bed (equipped with a Wurster device). Spray nozzle: 5 spiikK. Insertable tube with a diameter of 50 mm, a length of 50 mm.
Гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в смеси водного раствора уксусной кислотьі и зтанола, после чего в зтом растворе растворяли порошок рамиприла.Hydroxypropylmethylcellulose was dissolved in a mixture of an aqueous solution of acetic acid and ethanol, after which ramipril powder was dissolved in this solution.
Полученньй раствор распьляли на таблетки с помощью вьішеуказанного оборудования и при наличии описанньїх условий. Альтернативно, покритие можно нанести с помощью другого известного оборудования, например, аппарата Ассєїа Соайїа или ванньі для нанесения покрьтия.The obtained solution was sprayed into tablets with the help of the above-mentioned equipment and in the presence of the described conditions. Alternatively, the coating can be applied with the help of a second known equipment, for example, an Asseiia Soaiya apparatus or a coating bath.
Свойства полученньх таблетокProperties of the obtained tablets
Масса таблетки 216мг/таблеткуThe weight of the tablet is 216 mg/tablet
Содержание фелодипина 4 9мг/таблеткуContent of felodipin 4 9mg/tablet
Содержание рамиприла 2,4 мг/таблеткуThe content of ramipril is 2.4 mg/tablet
Пример 11Example 11
Многослойнье таблетки, содержащие 2,5мг рамиприла с мгновенньім вьісвобождением и 2,5мг фелодипина с длительньіїм вьісвобождением.Multilayer tablets containing 2.5 mg of ramipril with immediate release and 2.5 mg of felodipine with prolonged release.
Состав:Composition:
Компонент мг/таблеткуComponent mg/tablet
Слой рамиприлаRamipril layer
Рамиприл 2,5Ramipril 2.5
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,4Hydroxypropylmethylcellulose 0.4
Лактоза 24,0Lactose 24.0
Майсовьй крахмал 1500 48,8Corn starch 1500 48.8
Микрокристаллическая целлюлоза 240Microcrystalline cellulose 240
Стеарилфумарат натрия -1,0Sodium stearyl fumarate -1.0
Дистиллированная вода по потребностиDistilled water as needed
Слой фелодипинаFelodipine layer
Фелодипин 2,5Felodipine 2.5
Гидроксипропилцеллюлоза 10,0Hydroxypropylcellulose 10.0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 100Hydroxypropylmethylcellulose 100
Лактоза 28,0Lactose 28.0
Микрокристаллическая целлюлоза 3,0Microcrystalline cellulose 3.0
Гидрированное касторовое масло "полиоксил 40" 2,5Hydrogenated castor oil "polyoxyl 40" 2.5
Пропилгаллат 0,06Propyl gallate 0.06
Силикат натрий-алюминия 47,0Sodium aluminum silicate 47.0
Стеаритфумарат натрия кс)Sodium stearate fumarate ks)
Зтанол по потребностиZtanol as needed
ПокрьтиеCovered
Цветной оксид железа примерно 0,3Colored iron oxide approximately 0.3
Гидроксипропилметилцеллюлоза 7.4Hydroxypropylmethylcellulose 7.4
Парафин примерно 0,1Paraffin is about 0.1
Полизтиленгликоль 1,9Polyethylene glycol 1.9
Диоксид титана 0,8Titanium dioxide 0.8
Дистиллированная вода примерно 64Distilled water is about 64
Рамиприл гранулировали вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой в дистиллированной воде. Вьсушенньй материал классифицировали и смешивали с лактозой, маийсовьім крахмалом и микрокристаллической целлюлозой. Затем смешивали с просеянньм стеарилфумаратом натри Гранулят фелодипина изготавливали отдельно по способу, описание в примере 8. Оба гранулята затем подавали в пресс для послойного прессования, оборудованньй двумя заполняемьми отсеками, и прессовали в таблетки.Ramipril was granulated together with hydroxypropylmethylcellulose in distilled water. The dried material was classified and mixed with lactose, corn starch and microcrystalline cellulose. Then it was mixed with sieving sodium stearyl fumarate. Felodipine granules were made separately according to the method described in example 8. Both granules were then fed into a press for layer-by-layer pressing, equipped with two filling compartments, and pressed into tablets.
На зти таблетки наносили наружное покрьтие с помощью известного оборудования.The outer coating was applied to the tablets using known equipment.
Пример 12Example 12
Многослойнье таблетки, содержащие 5мг рамиприла с мгновенньім виісвобождением и 5мг фелодипина с длительньі!м вьісвобождением.Multilayer tablets containing 5 mg of ramipril with immediate release and 5 mg of felodipine with prolonged release.
Состав:Composition:
Компонент мг/таблеткуComponent mg/tablet
Слой рамиприлаRamipril layer
Рамиггрил 5,0Ramigril 5.0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,9Hydroxypropylmethylcellulose 0.9
Лактоза 23,5Lactose 23.5
Майсовьй крахмал 1500 46,8Corn starch 1500 46.8
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5Microcrystalline cellulose 23.5
Стеарилфумарат натрия «1,0Sodium stearyl fumarate "1.0
Дистиллированная вода по потребностиDistilled water as needed
Слой фелодипинаFelodipine layer
Фелодипин 5,0Felodipine 5.0
Гидроксипропилцеллюлоза 10,0Hydroxypropylcellulose 10.0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 100,0Hydroxypropylmethylcellulose 100.0
Лактоза 28,0Lactose 28.0
Микрокристаллическая целлюлоза 3,0Microcrystalline cellulose 3.0
Гидрированное касторовое маслоHydrogenated castor oil
"полиоксил 40" 5,0"polyoxyl 40" 5.0
Пропилгаллат 0,06Propyl gallate 0.06
Силикат натрий-алюминия 47,0Sodium aluminum silicate 47.0
Стеарилфумарат натрия «/-6Sodium stearyl fumarate «/-6
Зтанол по потребностиZtanol as needed
ПокрьтиеCovered
Красители, оксидь! железа примерно 0,3Dyes, oxide! iron is about 0.3
Гидроксипропилметилцеллюлоза 7,5Hydroxypropylmethylcellulose 7.5
Парафин примерно 0,1Paraffin is about 0.1
Полизтиленгликоль 1,9Polyethylene glycol 1.9
Диоксид титана 0,8Titanium dioxide 0.8
Дистиллированная вода примерно 64Distilled water is about 64
Способ изготовления описьіваєтся в примере 11. 11. ати :The manufacturing method is described in example 11. 11. aty:
З бі ло ФИГЛАWith white FIG
У оIn o
ІА водила ІА н БИIA drove IA n BY
Кя аку я ям й дав ФИГ.2А тиви де он НЩИ; ШИ 0. шиKya aku I yam and gave FIG. 2A tivy de he NSHI; SHY 0. shi
ДИ Щ ФИГ.ЗАDY SCH FIG. ZA
ША ШАSHA SHA
ПН і ФИГ.ЗВ реко ВPN and FIG. ZV reko V
Claims (24)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402924A SE9402924D0 (en) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | Novel pharmaceutical composition |
| SE9402925A SE9402925D0 (en) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | Novel oral pharmaceutical composition |
| SE9400972 | 1995-08-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43854C2 true UA43854C2 (en) | 2002-01-15 |
Family
ID=74166050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96041718A UA43854C2 (en) | 1994-09-02 | 1995-08-30 | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR ORAL ADMINISTRATION, METHOD OF PREPARATION OF THE INDICATED DRUG (OPTIONS) AND METHOD OF PREVENTION OR TREATMENT |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA43854C2 (en) |
-
1995
- 1995-08-30 UA UA96041718A patent/UA43854C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2184563C2 (en) | Solid medicinal form comprising ramipril as inhibitor of angiotensin-converting enzyme and dihydropyridine compound | |
| US5004613A (en) | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process | |
| US5073380A (en) | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process | |
| EP0312581B1 (en) | Pharmaceutical sustained release matrix and process | |
| US5200193A (en) | Pharmaceutical sustained release matrix and process | |
| KR100845660B1 (en) | Sustained release paracetamol composition | |
| EA009378B1 (en) | Orally-dispersible multilayer tablet | |
| KR20080033354A (en) | Extended release solid pharmaceutical composition containing carbidopa and levodopa | |
| IE66255B1 (en) | Slow-release pharmaceutical composition | |
| CA2182004C (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| WO2010128525A2 (en) | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease | |
| CA2628955A1 (en) | Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent | |
| SK6452002A3 (en) | Oral dosage unit comprising mirtazapine | |
| CN102247366B (en) | Medicinal compositionslow-releaseformulation containing Enalapril and Felodipine | |
| UA43854C2 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR ORAL ADMINISTRATION, METHOD OF PREPARATION OF THE INDICATED DRUG (OPTIONS) AND METHOD OF PREVENTION OR TREATMENT | |
| US5077294A (en) | Products containing verapamil or gallopamil and prazosin | |
| RU2267318C1 (en) | Prolonged antianginal preparation of isosorbide dinitrate and method for its obtaining | |
| RU2183116C1 (en) | Pharmaceutical composition showing analgetic, anti-inflammatory, antipyretic and spasmolytic effect | |
| RU2252024C2 (en) | Method for obtaining spasmolytic medicinal preparation | |
| EP2848260B1 (en) | Novel formulations of thiocolchicoside | |
| CN101239036A (en) | Novel pharmaceutical composition containing the ACE inhibitor ramipril and a dihydropyridine compound | |
| RU2145222C1 (en) | Pharmaceutical composition exhibiting antihistaminic effect |