PL186745B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor ACE, ramipryl i związek dihydropirydynowy - Google Patents

Preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor ACE, ramipryl i związek dihydropirydynowy

Info

Publication number
PL186745B1
PL186745B1 PL95314084A PL31408495A PL186745B1 PL 186745 B1 PL186745 B1 PL 186745B1 PL 95314084 A PL95314084 A PL 95314084A PL 31408495 A PL31408495 A PL 31408495A PL 186745 B1 PL186745 B1 PL 186745B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ramipril
felodipine
dihydropyridine
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical formulation
Prior art date
Application number
PL95314084A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314084A1 (en
Inventor
Brigitte Bauer
Christer Karlsson
Per J. Lundberg
Berit Nilsson
Anders Sandberg
Alfred Sickmüller
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9402924A external-priority patent/SE9402924D0/xx
Priority claimed from SE9402925A external-priority patent/SE9402925D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL314084A1 publication Critical patent/PL314084A1/xx
Publication of PL186745B1 publication Critical patent/PL186745B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zawierajacy kombinacje a) inhibitora ACE w postaci ramiprylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i b) zwiazku dihydropirydynowego wybranego z grupy obejmujacej felodypine, nitren- dypine, nifedypine i lacydypine oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, znamienny tym, ze 1) ramipryl w ilosci 1-10 mg/dawke jednostkowa jest obecny w postaci zapewniaja- cej natychmiastowe uwalnianie, przy czym ramipryl znajduje sie w warstwie powloki ota- czajacej skladnik dihydropirydynowy ER, 2) zwiazek dihydropirydynowy w ilosci 1-70 mg/dawke jednostkow a jest obecny w postaci zapewniajacej przedluzone uwalnianie (ER), przy czym skladnik dihydropirydy- nowy ER stanowi warstwa tabletki, która jest polaczona z inna warstwa tabletki zawierajacej skladnik ramiprylowy lub ewentualnie, skladnik dihydropirydynowy ER znajduje sie w war- stwie tabletki, która jest polaczona posrednio, za pomoca jednej Iub wiecej warstw bez sub- stancji czynnych, z inna warstwa tabletki zawierajaca skladnik ramiprylowy, 3) kombinacja jest w postaci stalej, utrwalonej, jednostkowej postaci dawkowania. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy preparat farmaceutyczny w postaci nowego preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, znajdujący zastosowanie do leczenia nadciśnienia i chorób układu sercowo-naczyniowego i ich efektów wtórnych u ssaków, w tym u ludzi. Preparat farmaceutyczny jest w postaci utrwalonej dawki jednostkowej długo działającego inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), ramiprylu, w postaci natychmiast uwalniającej się oraz antagonisty wapnia typu dihydropirydyny czyli środka blokującego kanały wapniowe (związku dihydropirydynowego) w postaci o przedłużonym uwalnianiu.
Przedmiotem wynalazku są także stałe preparaty stanowiące utrwalone kombinacje długo działającego inhibitora ACE, ramiprylu w postaci natychmiast uwalniającej się i związku dihydropirydynowego takiego jak selektywny lek naczyniowy felodypina w postaci o przedłużonym uwalnianiu, wykazujące działanie przez ponad 24 godziny po podaniu raz dziennie. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku zachowują dobre działanie terapeutyczne w leczeniu nadciśnienia, nawet jeśli substancje czynne podawane są w małych dawkach. Preparaty farmaceutyczne zapewniają zmniejszenie związanych z dawką niekorzystnych skutków ubocznych wynikających z odrębnego podawania każdego z leków w wyższych dawkach. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku upraszczają tryb leczenia i zwiększają zdyscyplinowanie pacjenta.
Stan wynalazku
Inhibitory ACE są związkami, które inhibituj^ą przekształcanie angiotensyny I do aktywnej angiotensyny II, a także rozkład aktywnego środka rozszerzającego naczynia, bra-dykininy. Obydwa te mechanizmy prowadzą do rozszerzenia naczyń. Związki takie opisano np. w EP 158927, EP 317878, US 4 743 450 i uS 4 857 520. Ramipryl (ujawniony w EP 079022) jest długo działającym inhibitorem ACE. Jego aktywnym metabolitem jest wolny kwas ramiprylan, który powstaje in vivo po podaniu ramiprylu. Wiadomo, że u pacjentów z nadciśnieniem podawanie ramiprylu powoduje obniżanie obwodowego oporu tętniczego, a tym samym obniżenie ciśnienia krwi bez równoczesnego przyspieszenia bicia serca. Jest on stosowany w leczeniu nadciśnienia i zastoinowej niewydolności serca. Stwierdzono ponadto, że ramipryl zmniejsza śmiertelność u pacjentów z klinicznymi objawami zastoinowej niewydolności serca po przebyciu ostrego zawału serca. Zasugerowano, że w porównaniu z wielu innymi inhibitorami ACE wykazuje dodatkową zaletę z uwagi na jego znaczące inhibitowanie ACE w tkankach, chroniąc tym samym narządy takie jak serce, płuca i nerki.
Ramipryl jest wrażliwy na wysoką temperaturę, wilgoć i spraso wy warnie i z tego względu przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych należy zwracać baczną uwagę, aby zachować jego stabilność (US 5 151 433).
Antagoniści wapnia są związkami, które wpływają na przepływ jonów wapniowych do komórek, zwłaszcza do komórek mięśni gładkich. Tego typu związki dihydropirydynowe opisano np. w GB 1358951 (nitrendypina), US 3 644 627 (nifedypina), EP 007293 (felodypina) i GB 2164336 (lacydypina).
Do najczęściej występujących niekorzystnych skutków ubocznych obserwowanych przy klinicznym stosowaniu inhibitora ACE i antagonistów wapnia według wynalazku należy ból głowy, kaszel, obrzęk obwodowy, uderzenia krwi do głowy, zawroty głowy, zmęczenie i mdłości.
Pewne dihydropirydyny, np. nifedypina i felodypina, rozkładają się pod wpływem światła i z tego względu przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych należy zwracać baczną uwagę, aby zachować jego stabilność.
Kombinacje inhibitorów ACE i antagonistów wapniowych typu dihydropirydyn stosowane w leczeniu nadciśnienia opisano np. w EP 488059, EP 180785 i EP 265685.
A.D. Bainbridge i inni (Br. J. Clin. Pharmac. 1993, 36: 323-330) zbadali zastosowanie inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę, ramiprylu oraz preparatu o przedłużonym działaniu, zawierającym dihydropirydynowego antagonistę kanałów wapniowych, felodypinę, podawanych w postaci kombinacji odrębnych postaci dawkowania.
W US 4 703 038 opisano stałe kombinacje do podawania doustnego pewnych inhibitorów ACE i pewnych związków dihydropirydynowych obejmujących m.in. nitrendypinę i felodypinę. W dokumencie tym opisano również sposób leczenia nadciśnienia u ludzi z wykorzystaniem
186 745 takich kombinacji. W US 4 703 038 nie ujawniono jednak ramiprylu jako inhibitora ACE. Nie opisano także zastosowania preparatów dihydropirydyn o przedłużonym uwalnianiu.
W US 5 236 933 opisano zastosowanie kombinacji pewnych inhibitorów ACE, w tym m.in. ramiprylu, oraz pewnych antagonistów wapnia, np. felodypiny, do zapobiegania i/lub leczenia białkomoczu .
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zawierający kombinację
a) inhibitora ACE w postaci ramiprylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i
b) związku dihydropirydynowego wybranego z grupy obejmującej felodypinę, nitrendypinę, nifedypinę i lacydypinę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, który charakteryzuje się tym, że
1) ramipryl w ilości 1-10 mg/dawkę jednostkową jest obecny w postaci zapewniającej natychmiastowe uwalnianie, przy czym ramipryl znajduje się w warstwie powłoki otaczającej składnik dihydropirydynowy ER,
2) związek dihydropirydynowy w ilości 1-70 mg/dawkę jednostkową jest obecny w postaci zapewniającej przedłużone uwalnianie (ER), przy czym składnik dihydropirydynowy ER stanowi warstwa tabletki, która jest połączona z inną warstwą tabletki zawierającej składnik ramiprylowy lub, ewentualnie, składnik dihydropirydynowy ER znajduje się w warstwie tabletki, która jest połączona pośrednio, za pomocą jednej lub więcej warstw bez substancji czynnych, z inną warstwą tabletki zawierającą składnik ramiprylowy,
3) kombinacja jest w postaci stałej, utrwalonej, jednostkowej postaci dawkowania.
Korzystnie preparat farmaceutyczny jako związek dihydropirydynowy zawiera felodypinę, nitrendypinę, nifedypinę lub lacydypinę.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera ramipryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 1-5 mg/dawkę jednostkową oraz związek dihydropirydynowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 1-60 mg/dawkę jednostkową.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera ramipryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i felodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilościach po 1-5 mg/dawkę jednostkową, zwłaszcza w ilościach po 1-3 mg/dawkę jednostkową.
Korzystnie stosunek dawek składników wynosi 1:1.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera matrycę z hydrofitowego żelu.
Korzystnie stałą, utrwaloną, jednostkową postać dawkowania stanowi kapsułka lub tabletka.
Korzystnie w preparacie farmaceutycznym jeden ze składników znajduje się w mniejszej części, która znajduje się w większej, odrębnej części zawierającej drugi składnik.
Określenie „uwalnianie natychmiastowe” użyte w opisie oznacza uwalnianie substancji czynnej spełniające kryteria podane w USP XXII w rozdziale „<711> Rozpuszczanie”, gdy Q = 75%, przedział czasowy wynosi 60 minut oraz stosuje się ośrodek rozpuszczania zdefiniowany poniżej w przykładach 5-8.
Określenie „uwalnianie przedłużone” użyte w opisie oznacza uwalnianie substancji czynnej z postaci dawki w dłuższym okresie czasu, np. przez ponad 6 godzin, oznaczane sposobem opisanym poniżej w przykładach 5-8.
Określenie „utrwalona postać dawkowania” użyte w opisie oznacza element fizyczny zawierający więcej niż jedną substancję czynną, przy czym element ten wykazuje jednorodną strukturę.
Podane wielkości dawek farmaceutycznie dopuszczalnych soli substancji czynnej dotyczą ilości odpowiedniej wolnej zasady lub kwasu.
Wynalazek dostarcza stałej, utrwalonej postaci dawkowania do stosowania doustnego, np. tabletki lub kapsułki, zawierającej natychmiast uwalniany preparat inhibitora ACE o długotrwałym działaniu, ramiprylu lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli ramiprylu, oraz preparat o przedłużonym działaniu z dihydropirydynę wybraną z grupy obejmującej felodypinę, nitrendypinę i lacydypinę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Taka stała, utrwalona postać dawki jednostkowej działa skutecznie i jest tolerowana przy podawaniu raz dziennie. Najkorzystniej dihydropirydynę stanowi felodypina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
186 745
Dobór preparatu o natychmiastowym działaniu inhibitora ACE o długotrwałym działaniu, ramiprylu, oraz preparatu dihydropirydyny o przedłużonym działaniu przyczynia się do optymalnego wykorzystania obydwu leków i przy minimalnych niepożądanych skutkach ubocznych skutecznie zapobiega podwyższeniu ciśnienia krwi.
Cząsteczka ramiprylu zawiera cztery centra chiralności i w związku z tym może występować w 32 formach enancjomerycznych. Korzystny jest enancjomer o nazwie kwas (2S,3aS,6aS)-l-[N-[(S)-l-(etoksykarbonylo)-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-oktahydrocyklopenta[b]pirolo-2-karboksylowy. Związek ten określany jest jako ramipryl.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli ramiprylu należą np. sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami lub kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak np. HCl, HBr, H2SO4, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy i kwas cytrynowy.
Felodypina ma jedno centrum asymetrii i w związku z tym może tworzyć dwie różne formy enancjomeryczne. Działanie rozszerzające naczynia formy S jest silniejsze niż działanie rozszerzające naczynia formy R. Jednakże stosować można zarówno formę S jak i mieszaniny racemiczne formy S i formy R.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole felodypiny wytwarzać można z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak np. kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etanosułfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, pamoesowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy i p-toluenosulfonowy.
Preparat o przedłożonym uwalnianiu można np. wytworzyć z matrycą hydrofilowego żelu, w którym zawarta jest substancja czynna i który w wyniku kontaktu z roztworami wodnymi będzie pęcznieć umożliwiając uwalnianie substancji czynnej w wyniku dyfuzji i/lub ścierania.
Aby zapobiec rozkładowi ramiprylu w wyniku działania wilgoci w czasie magazynowania według wynalazku substancją tą korzystnie pokrywa się proszkiem przed wprowadzeniem do sprasowanej części postaci dawkowania. Dihydropirydyna jest słabo wrażliwa i z tego względu chroniona jest warstwą powłokową.
Zawartość ramiprylu w kombinowanych utrwalonych dawkach jednostkowych wynosi 1-10 mg. Zakres dawki w kombinowanych utrwalonych dawkach jednostkowych w przypadku felodypiny wynosi 1-10 mg, nitrendypiny 2-40 mg, nifedypiny 5-70 mg, a lacydypiny 1-8 mg.
Najkorzystniejszy zakres dawek w kombinowanych utrwalonych dawkach jednostkowych wynosi dla ramiprylu 1-5 mg, dla felodypiny 1-5 mg, dla nitrendypiny 5-20 mg, dla nifedypiny 10-60 mg, a dla lacydypiny 2-6 mg.
Korzystną postać według wynalazku stanowi stała, ustalona, jednostkowa postać dawkowania do stosowania doustnego, stanowiąca nisko-dawkową kombinację preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającym 1-5 mg inhibitora ACE o długotrwałym działaniu, ramiprylu, oraz preparatu o przedłużonym uwalnianiu zawierającym 1-5 mg selektywnego względem naczyń antagonisty wapnia, felodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Szczególnie korzystny zakres dawek dla takiej korzystnej postaci według wynalazku wynosi 1-3 mg dla ramiprylu i 1-3 mg dla felodypiny. Korzystny stosunek dawek ramiprylu i felodypiny w korzystniej postaci według wynalazku wynosi 1:1.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku przeznaczone są do podawania raz dziennie przy wykorzystaniu odmiennych mechanizmów obniżających ciśnienie krwi w odniesieniu do inhibitora ACE, ramiprylu, w preparacie z natychmiastowym uwalnianiem oraz związku dihydropirydynowego wybranego z grupy obejmującej felodypinę, nitrendypinę, nifedypinę i lacydypinę, w preparacie o przedłużonym uwalnianiu. Biodostępność składnika ramiprylowego w preparacie farmaceutycznym według wynalazku oznaczana jako stężenie ramiprylanu w surowicy krwi jest równoważna biodostępności tego samego składnika podawanego osobno, patrz przykład 1. Równoważna jest także biodostępność składnika dihydropirydynowego preparatu farmaceutycznego, oznaczana w taki sam sposób, patrz przykład 2. Składy badanych tabletek podano w przykładzie 12.
186 745
Zastosowanie niskich dawek dwóch substancji czynnych oraz przedłużone uwalnianie składnika dihydropirydynowego z preparatów farmaceutycznych według wynalazku podawanych raz dziennie powoduje obniżenie ciśnienia krwi, ale bez równoczesnego przyspieszenia bicia serca. Są one skuteczne w przypadku zarówno nadciśnienia skurczowego jak i rozkurczowego. Preparat farmaceutyczny jest szczególnie przydatny w leczeniu nadciśnienia skurczowego. Podawane w ten sposób preparaty wywierają korzystny wpływ na stany związane z wysokim ciśnieniem krwi (nadciśnieniem) u ssaków, w tym u ludzi. W przykładach 3 i 4 zilustrowano skuteczność preparatów farmaceutycznych według wynalazku w testach porównawczych dla ramiprylu lub felodypiny i stałych utrwalonych kombinowanych postaci dawkowania ramiprylu i felodypiny. Można stwierdzić, że następuje nieoczekiwanie znaczne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi przy zastosowaniu kombinowanego niskodawkowego (po 2,5 mg ramiprylu i felodypiny) np. w porównaniu z każdym z tych preparatów stosowanych osobno oraz z utrwalonym kombinowanym preparatem zawierającym te składniki w większej dawce (5 mg + 5 mg). Najczęściej spotykane niepożądane skutki uboczne przy podawaniu inhibitora ACE (zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie, mdłości i kaszel) są nieznaczne i porównywalne z placebo. Także niepożądane skutki uboczne przy podawaniu dihydropirydynowych antagonistów wapnia (przyspieszone bicie serca, uderzenia krwi do głowy, obrzęk obwodowy, bóle głowy i zawroty głowy) są nieznaczne i porównywalne z placebo.
Z przykładów 3 i 4 w sposób oczywisty wynika przede wszystkim, że najbardziej kłopotliwy skutek uboczny przy podawaniu inhibitorów ACE, kaszel oraz przy podawaniu dihydropirydynowych antagonistów wapnia, obrzęk obwodowy i zawroty głowy, występują rzadziej w przypadku niskodawkowej kombinacji niż przy stosowaniu pojedynczych leków (F5 i R5).
Uwalnianie odpowiednich składników w testach in vitro przedstawiono w przy kładach 5-8.
Preparat farmaceutyczny w postaci kombinowanej, stałej, utrwalonej, jednostkowej postaci dawkowania do stosowania doustnego w połączeniu z podawaniem raz dziennie upraszczają tryb leczenia i zwiększają zdyscyplinowanie pacjenta.
Kombinowane, stałe, utrwalone, jednostkowe postaci dawkowania według wynalazku mogą stanowić np. kapsułki lub tabletki, które mogą być ewentualnie powlekane.
Jako przykłady preparatów ramiprylu, które można wprowadzić do kapsułek, wymienić można ramipryl w postaci proszku lub granulek, ewentualnie połączonych z nośnikiem oraz tabletki. Do przykładowych preparatów dihydropirydyny o przedłużonym uwalnianiu, które można wprowadzić do takich kapsułek, należą granulki lub tabletki. Kapsułkę, w której ramipryl jest połączony z nośnikiem, a dihydropirydyna jest zamknięta w rdzeniu tabletki z rdzeniem z hydrofitowego żelu oraz sposób jej wytwarzania, zilustrowano w przykładzie 9.
Figura 1 przedstawia tabletkę, w której preparat dihydropirydyny ED w matrycy (D) jest otoczony warstwą zawierającą substancję o natychmiastowym uwalnianiu, ramipryl (R). Tabletkę można wytworzyć w stosownej tabletkarce. Można też matrycę zawierającą dihydropirydynę sprasować w tabletkę w tabletkarce, a potem powlec ją powłoką zawierającą ramipryl. Jedną z tabletek tego typu przedstawiono w przykładzie 10.
Na fig. 2 przedstawiono tabletkę, w której składnik w postaci ramiprylu (R) umieszczony jest w górnej części matrycy zawierającej preparat dihydropirydyny ER (D). Składnik o natychmiastowym uwalnianiu, ramipryl, zawarty jest w małej części, która znajduję się w większej, odrębnej części zawierającej preparat felodypiny o przedłużonym uwalnianiu. Natychmiastowe uwalnianie ramiprylu osiąga się dzięki temu, że nie znajduje się on w całości w matrycy. Tabletkę taką wytwarzać można w odpowiedniej tabletkarce.
Na fig. 3 zilustrowano tabletkę składającą się zjednej warstwy zawierającej substancję o natychmiastowym uwalnianiu, ramipryl (R), połączoną z inną warstwą zawierającą preparat dihydropirydyny ER (D), tak że uzyskuje się tabletkę wielowarstwową. Dwie warstwy tabletki można połączyć bezpośrednio za pomocąjednej lub więcej warstw pośrednich (L).
Przykład 1.
Farmakokinetyka ramiprylanu przy podaniu w 7 dniu po podawaniu raz dziennie preparatu według wynalazku, z przykładu 12 oraz terapia z wykorzystaniem samej tabletki ramiprylu (B), obydwie w dawce po 5 mg, u 18 zdrowych ochotników. Cmax oznacza szczytowe stężenie w surowicy krwi, tmax oznacza czas od podania leku do osiągnięcia szczytowego stężenia.
186 745
Cmin oznacza najniższe stężenie w surowicy w badanym okresie. AUC oznacza powierzchnię pod krzywą stężenia w surowicy. SD oznacza odchylenie standardowe. Wielkości p ponad 0,05 oznaczają, że iloraz jest nieznaczący statystycznie lub różnica jest nieznaczna.
Parametr Sposób Porównanie
A B
Cm (nmole/litr) średnie 23,8 24,2 A/B
SD 13,8 12,2 p = 0,57
tmax (godziny) średni 2,8 2,5 A-B
SD 1,1 0,9 p = 0,35
Cmin (nmole/litr) średnie 3,9 4,1 A-B
SD 1,2 0,9 p = 0,64
AUC (nmole • h/litr) średnie 211,1 132,3 A/B
SD 54,7 45,3 p = 0,94
Przykład 2.
Farmakokinetyka felodypiny przy podaniu w 7 dniu po podawaniu raz dziennie preparatu według wynalazku, z przykładu 12 oraz terapia z wykorzystaniem samej tabletki felodypiny (B), obydwie w dawce po 5 mg, u 18 zdrowych ochotników. CmdX oznacza szczytowe stężenie w surowicy krwi, tmax oznacza czas od podania leku do osiągnięcia szczytowego stężenia. Cmm oznacza najniższe stężenie w surowicy w badanym okresie. AUC oznacza powierzchnię pod krzywą stężenia w surowicy. SD oznacza odchylenie standardowe. Wielkości p ponad 0,05 oznaczają, że iloraz jest nieznaczący statystycznie lub różnica jest nieznaczna.
Parametr Sposób Porównanie
A B
Cmax (nmole/litr) średnie 2,8 3,2 A/B
SD 1,0 1,3 p = 0,18
tm (godziny) średni 4,6 4,6 A-B
SD 1,9 2,6 p = 0,91
0m,n (nmole/litr) średnie 0,9 0,9 A-B
SD 0,3 0,3 p = 0,16
AUC (nmole • h/ litr) średnie 38,4 39,5 A/B
SD 14,5 12,9 p = 0,33
Przykład 3.
Porównano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerowanie kombinowanej, utrwalonej, jednostkowej postaci dawkowania felodypiny ER i ramiprylu w dawkach 5 + 5 mg i 2,5 + 2,5 mg z działaniem podawanej samej felodypiny ER w dawce 5 mg i samego ramiprylu w dawce 5 mg oraz placebo, w podwójnie ślepej, wielocentrowej próbie z pięcioramiennymi równoległymi
186 745 grupami. Pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym, u których ciśnienie rozkurczowe w pozycji leżącej na plecach (DBP) wyniosło 95-110 mm Hg w dwóch odrębnych przypadkach w ciągu 4-6 tygodniowego okresu na placebo, wybrano losowo i podano felodypinę ER-ramipryl 5 + 5 mg (FR 5 + 5), felodypinę ER-ramipryl 2,5 + 2,5 mg (FR 2,5 + 2,5), felodypinę 5 mg (F5), ramipryl 5 mg (R5) lub placebo.
Badaniami objęto 1103 pacjentów, wybierając spośród nich 939 osób z 6 krajów (Australia, Kanada, Dania, Włochy, Nowa Zelandia i Szwecja). 870 pacjentów przeszło cały cykl badań. W analizie ujęto 518 mężczyzn i 421 kobiet o średnim wieku 57 lat, w zakresie od 24 do 86 lat.
Ciśnienie rozkurczowe w pozycji leżącej na plecach (DBP) i ciśnienie skurczowe w pozycji leżącej na plecach (SBP) mierzono po 4 i 24 godzinach od podania leku przy doborze (wielkość podstawowa) oraz po 11 i 12 tygodniach leczenia.
Średnie zmniejszenie DBP i SBP w pozycji leżącej na plecach w stosunku do wielkości podstawowej do wielkości średniej po 11 i 12 tygodniach leczenia (wielkości poniżej 0,05 są statystycznie znaczące).
DBP w pozycji na plecach (mm Hg)
Podawany środek 4 godziny 24 godziny
Placebo -6,5 -5,9
FR 2,5 + 2,5 -12,4 -10,1
FR 5 + 5 -14,0 -11,5
FR5 -11,4 -9,4
R5 -8,9 -7,6
SBP w pozycji na plecach (mm Hg)
Podawany środek 4 godziny 24 godziny
Placebo -6,8 -5,6
FR 2,5 +2,5 -17,9 -14,2
FR 5 + 5 -20,1 -14,8
FR5 -13,3 -11,9
R5 -12,1 - 8,6
Wszystkie środki spowodowały statystycznie znaczący spadek DBP w pozycji na plecach (24 godziny i 4 godziny po podaniu dawki) w stosunku do wielkości podstawowej przy 11 i 12 tygodniach leczenie w porównaniu z placebo.
Średnie różnice w zmianie (w stosunku do wielkości podstawowej średnio dla 11-12 tygodni) ciśnienia krwi. Porównaniu leczenia kombinowanego z placebo.
Porównanie DBP w pozycji na plecach SBP w pozycji na plecach
24 godziny wielkość P 4 godziny wielkość P 24 godziny wielkość P 4 godziny wielkość P
FR 2,5 + 2,5 względem placebo -4,5 < 0,001 - 6,6 < 0,001 -9,0 < 0,001 -13,2 < 0,001
FR 5 + 5 względem placebo - 6,0 < 0,001 - 8,0 < 0,001 -9,6 < 0,001 -15,0 < 0,001
186 745
Leczenie z wykorzystaniem obydwu kombinowanych, utrwalonych postaci dawek jednostkowych podawanych raz dziennie pacjentom z nadciśnieniem spowodowały statystycznie znaczący spadek zarówno skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej na plecach w porównaniu z placebo, zarówno w szczycie (4 godziny po podaniu dawki) jak i z czasem (24 godziny po podaniu dawki).
Średnie różnice w zmianie (w stosunku do wielkości podstawowej średnio dla 11-12 tygodni) ciśnienia krwi. Porównanie między sposobami leczenia..
Porównanie DBP w pozycji na plecach SBP w pozycji na plecach
24 godziny wielkość P 4 godziny wielkość P 24 godziny wielkość P 4 godziny wielkość P
FR 5 + 5 względem FR5 -1,9 < 0,001 -6, 6 < 0,001 -9,0 < 0,001 -13,2 < 0,001
FR 5 + 5 względem placebo - 6,0 < 0,001 - 8,0 < 0,001 -9,6 < 0,001 -15,0 < 0,001
Leczenie z wykorzystaniem kombinowanych, utrwalonych postaci dawek jednostkowych również spowodowało znaczny spadek zarówno skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji na plecach w porównaniu z poszczególnymi preparatami podawanymi osobno.
Ponadto kombinacja niższych dawek jest tak samo (w porównaniu z felodypiną) lub bardziej (w porównaniu z ramiprylem) skuteczna w zmniejszaniu skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji niż dwukrotnie większa dawka poszczególnych preparatów podawanych osobno.
Podobne wyniki uzyskano w pozycji stojącej, co oznacza, że żadna z terapii nie wywiera działania ortostatycznego.
Najczęstsze przypadki niekorzystnych skutków ubocznych (% pacjentów).
N = 187 N= 186 N= 190 N= 188 N = 188
Placebo FR 2,5 + 2,5 FR 5 + 5 F5 R5
Bóle głowy 9,1 5,9 7,4 6,9 5,9
Zawroty głowy 5,3 4,3 3,2 5,3 6,4
Zmęczenie 1,6 1,1 2,6 < 1,0 3,2
Mdłości 2,7 1,6 1,1 1,6 3,2
Obrzęk obwodowy 3,7 3,8 4,7 5,9 1,6
Poczucie ciepła/ uderzenie do głowy < 1,0 3,8 2,6 7,4 2,7
Kaszel 2,7 5,9 7,4 4,8 10,6
Terapie z obydwoma kombinowanymi, utrwalonymi postaciami dawek jednostkowych są bardzo dobrze tolerowane. Liczba pacjentów z niepożądanymi objawami ubocznymi oraz liczba pacjentów, u których niepożądane objawy uboczne spowodowały przerwanie terapii w grupach z kombinowanymi, utrwalonymi środkami, były porównywalna z liczbami dla placebo.
Występowanie najpowszechniejszych niepożądanych skutków ubocznych obserwowanych przy podawaniu inhibitora ACE (zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie, mdłości i kaszel) oraz przy podawaniu dihydropirydynowych antagonistów wapnia (przyspieszone bicie
186 745 serca, uderzenia do głowy, obrzęk obwodowy, bóle głowy i zawroty głowy) było niższe w czasie terapii z wykorzystaniem kombinowanych, utrwalonych postaci dawek jednostkowych niż w czasie terapii z wykorzystaniem poszczególnych preparatów. Jest to przede wszystkim oczywiste w przypadku najbardziej kłopotliwych skutków ubocznych, kaszlu przy podawaniu inhibitorów ACE oraz obrzęku obwodowego i uderzeń do głowy w przypadku dihydropirydynowych antagonistów wapnia.
Przykład 4.
Wyniki klinicznej oceny skuteczności i tolerowania kombinowanej, utrwalonej, jednostkowej postaci dawkowania, felodypiny ER i ramiprylu w dawce 2,5 + 2,5 mg (FR 2,5 + 2,5) w porównaniu z samym ramiprylem w dawce 2,5 mg (R 2,5) i samąfelodypmąER w dawce 2,5 mg (F 2,5) przy stosowaniu raz dziennie. Przeprowadzono badania według podwójnie ślepej, wielocentrowej próby z 3-ramiennymi równoległymi grupami. Badania prowadzono w takich samych warunkach jak w przykładzie 1, w ciągu 12 tygodni. Pełne badania wykonano na około 600 pacjentach. Wyniki pomiarów ciśnienia krwi w 24 godziny po podaniu są następujące.
Średnie obniżenie DBP i SBP w pozycji leżącej w stosunku do wielkości podstawowej w ciągu 12 tygodni (Ciśnienia w mm Hg), ciśnienie krwi w pozycji leżącej mierzono po 24 godzinach.
Podawany środek Obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej
DBP SBP
FR 2,5 + 2,5 -12,0 -15,5
F 2,5 , -9,6 -12,0
R 2,5 -9,8 -11,3
Średnia różnica w zmianie w stosunku do wielkości podstawowej w ciągu 12 tygodni. Ciśnienie krwi w pozycji leżącej mierzono po 24 godzinach.
Porównanie Obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej
DBP SBP
24 godziny P 24 godziny P
FR 2,5 + 2,5/F 2,5 -2,4 0,01 -4,0 0,02
FR 2,5 + 2,5/R 2,5 -1,6 0,07 -3,9 0,02
Najczęstsze przypadki niekorzystnych skutków ubocznych (%pacjentów).
N = 216 N = 213 N = 213
FR 2,5 + 2,5 F 2,5 R 2,5
Bóle głowy 5,1 5,6 4,2
Bóle w krzyzu 3,7 3,8 6,6
Kaszel 6,0 1,4 5,2
Rozszerzenie naczyń 3,7 3,3 1,9
Infekcja 1,9 3,3 2,3
Obrzęk obwodowy 2,3 3,8 0,9
Zawroty głowy 2,3 1,9 2,3
186 745
Przykład 5.
Kapsułka zawierająca 2,5 mg ramiprylu na nośniku i sprasowaną jednostkę 5,0 mg felodypiny. Ramipryl uwalniany jest szybko („uwalnianie natychmiastowe”), a felodypina uwalniana jest w dłuższym okresie czasu („uwalnianie przedłużone”).
Zbadano rozpuszczanie ramiprylu/felodypiny in vitro w 500 ml 0,1 M buforu fosforanowego o pH 6,5 z dodatkiem 0,4% bromku cetylotrimetyloamoniowego (CTAB). Zastosowano aparat do rozpuszczania nr 2 (łopatkowy) według USP, wyposażony w nieruchome koszyki, z mieszadłem obracającym się z szybkością 100 obrotów/minutę. Liczby dotyczące uwalniania oznaczają średnie wielkości w procentach, a liczby w nawiasie wielkości minimalne-maksymalne. Zbadano 6 kapsułek. Skład kapsułki podano w przykładzie 9.
Czas (godziny) Ramipryl Felodypina
0,5 102(100-103) nie mierzono
1 nie mierzono 11 (11-13)
4 nie mierzono 61 (58-64)
7 nie mierzono 101 (99-104)
Przykład 6.
Rozpuszczanie ramiprylu/felodypiny in vitro z powlekanej tabletki zawierającej odpowiednio 2,5 mg/5 mg substancji czynnych w 500 ml 0,1 M buforu fosforanowego o pH 6,5 z dodatkiem 0,4% bromku cetylotrimetyloamoniowego (CTAB). Zastosowano aparat do rozpuszczania nr 2 (łopatkowy) według USP, wyposażony w nieruchome koszyki, z mieszadłem obracającym się z szybkością 100 obrotów/minutę. Liczby dotyczące uwalniania oznaczają średnie wielkości w procentach, a liczby w nawiasie wielkości minimalne-maksymalne. Zbadano 6 tabletek. Skład tabletki podano w przykładzie 10.
Czas (godziny) Ramipryl Felodypina
0,5 103 (99-107) nie mierzono
1 nie mierzono 9 (8-9)
4 nie mierzono 53 (50-56)
7 nie mierzono 90 (86-94)
Przykład 7.
Rozpuszczanie ramiprylu/felodypiny in vitro z warstwowej tabletki zawierającej odpowiednio 2,5 mg/2,5 mg substancji czynnych w 500 ml 0,1 M buforu fosforanowego o pH 6,5 z dodatkiem 0,4% bromku cetylotrimetyloamoniowego (CTAB). Zastosowano aparat do rozpuszczania nr 2 (łopatkowy) według USP, wyposażony w nieruchome koszyki, z mieszadłem obracającym się z szybkością 100 obrotów/minutę. Liczby dotyczące uwalniania oznaczają średnie wielkości w procentach, a liczby w nawiasie wielkości minimalne-maksymalne. Zbadano 6 tabletek. Skład tabletki podano w przykładzie 11.
Czas (godziny) Ramipryl Felodypina
0,5 97 (90-103) nie mierzono
1 nie mierzono 8 (6-9)
4 nie mierzono 54 (51-56)
7 nie mierzono 92 (89-94)
186 745
Przykład 8.
Rozpuszczanie ramiprylu/felodypiny in vitro z warstwowej tabletki zawierającej odpowiednio 5 mg/5 mg substancji czynnych w 500 ml 0,1 M buforu fosforanowego o pH 6,5 z dodatkiem 0,4% bromku cetylotrimetyloamoniowego (CTAB). Zastosowano aparat do rozpuszczania nr 2 (łopatkowy) według USP, wyposażony w nieruchome koszyki, z mieszadłem obracającym się z szybkością 100 obrotów/minutę. Liczby dotyczące uwalniania oznaczają średnie wielkości w procentach, a liczby w nawiasie wielkości minimalne-maksymalne. Zbadano 6 tabletek. Skład tabletki podano w przykładzie 12.
Czas (godziny) Ramipryl Felodypina
0,5 94 (89-100) nie mierzono
1 nie mierzono 12(12-13)
4 nie mierzono 60 (58-61)
7 nie mierzono 95 (93-96)
Przykład 9.
Kapsułka zawierająca 2,5 mg ramiprylu na nośniku i sprasowaną jednostkę 5,0 mg felodypiny. Ramipryl uwalniany jest szybko („uwalnianie natychmiastowe”), a felodypina uwalniana jest w dłuższym okresie czasu („uwalnianie przedłużone”).
Rdzeń tabletki z felodypiną wykonano w postaci matrycy z hydrofitowego żelu według podstaw podanych w „Hydrophilic Matrix Sustained Release Systems Based on Polysaccharide Carriers”, Colin D. Melia, w Critical Reviews in Therapeutics Drug Carrier Systems, 8 (4), 395-421 (1991) w następujący sposób. Przygotowano dwa roztwory do granulowania (I i II) i zastosowano je do granulowania mieszanki proszkowej (III).
Roztwór I mg/tabletkę
Felodypina 5,00
Uwodorniony olej rycynowy etoksylowany 40 molami tlenku etylenu 12,50
Galusan propylu 0,06
Etanol 30,00
Roztwór II
Poliwinylopirolidon 24,00
Etanol 300,00
Proszki w granulacie III
Hydroksypropylometyloceluloza 200,00
Krzemian glinowo-sodowy 94,00
Laktoza 56,00
Celuloza mikrokrystaliczna 6,00
Hydroksypropylometyloceluloza 30,00
Stearylofumaran sodowy 8,60
186 745
Mieszankę proszkową zwilżono roztworem I i mieszano do ujednorodnienia. Następnie dodano roztwór II i mieszanie kontynuowano do ujednorodnienia. Suszenie granulatu przeprowadzono w suszarce.
Suchy granulat zmielono w granulatorze drgającym Frewitt. Zmielony granulat wymieszano z hydroksypropylometylocelulo>z (HPMC) w ilości 30 mg/tabletkę do ujednorodnienia i dodano środek smarujący, stearylofumaran sodowy. Ostateczne mieszanie prowadzono przez 3 minuty. Tabletki sprasowano w prasie Korsch Pharmapress 100 z 7 x 13 tłoczkami. Twardość uzyskanej tabletki oznaczana w kierunku najdłuższej osi wynosiła ponad 20 kP.
Nośnik ramiprylu wykonano w następujący sposób:
Roztwór powlekający
Ramipryl 3,33 g
HPMC 10,00 g
Kwas octowy 0,01 M 200,00 g
Etanol 200,00 g
Rdzeń
Obojętny rdzeń Non-Pareilie (według monografii USP „Suger Spheres” 210,00 g
Aparatura
Aparat ze złożem fluidalnym (aparat Wurster)
Dysza natryskowa Schlick
Rura doprowadzająca: średnica 50 mm, długość 60 mm
W wyniku powlekania uzyskano perełki o zawartości ramiprylu 13,5 mg/g. Twardą tabletkę żelatynową o wielkości 00 napełniono jedną tabletką opisaną powyżej oraz 185 mg perełek zawierających ramipryl.
Właściwości uzyskanych kapsułek
Waga kapsułki 747 mg
Zawartość felodypiny 5,0
Zawartość ramiprylu 21,4 mgkcapsułkę
Przykład 10.
Tabletka zawierająca ramipryl w powłoce i felodypinę w rdzeniu. Ramipryl uwalniany jest natychmiast, natomiast felodypina uwalniana jest w dłuższym okresie czasu.
Tabletkę felodypiny wykonano w matrycy z hydrofilowego żelu (patrz przykład porównawczy 7), w następujący sposób. Przygotowano dwa roztwory do granulowania (I i II) i zastosowano je do granulowania mieszanki proszkowej (III).
Roztwór I mg/tabletkę
1 2
Felodypina 5,00
Uwodorniony olej rycynowy etoksylowany 40 molami tlenku etylenu 5,00
Galusan propylu 0,06
Etanol 30,00
186 745
c.d. tabeli
1 2
Roztwór II
Hydroksypropyloceluloza 10,00
Etanol 160,00
Proszki
Hydroksypropylometyloceluloza 10,00
Krzemian glinowo-sodowy 47,00
Laktoza 28,00
Celuloza mikrokrystaliczna 3,00
Stearylofumaran sodowy 4,20
Mieszankę proszkową zwilżono roztworem I i mieszano do ujednorodnienia. Następnie dodano roztwór II i mieszanie kontynuowano do ujednorodnienia. Suszenie granulatu przeprowadzono w suszarce.
Suchy granulat zmielono w granulatorze drgającym Frewitt. Zmielony granulat wymieszano ze środkiem smarującym, stearylofumaranem sodowym. Końcowe mieszanie prowadzono przez 3 minuty. Tabletkowanie wykonano w tabletkarce z 9-mm okrągłymi, wklęsłymi tłoczkami. Twardość uzyskanej tabletki oznaczana w tawardościomierzu Schleuniger, wynosiła około 7-8 kP.
Uzyskane powyżej tabletki zastosowano jako rdzenie w procesie powlekania warstwą powłokową zawierającą ramipryl oraz, jako spoiwo, hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) o lepkości 6 cP, rozpuszczoną w mieszaninie etanolu i wodnego roztworu kwasu octowego.
Rdzenie tabletki wykonano w następujący sposób:
Roztwór powlekający
0,01 M roztwór kwasu octowego 200,00 g
Etanol 200,00 g
HPMC, 6 cP 10,00 g
Ramipryl 3,46 g
Rdzenie
Tabletki z 5 mg felodypiny ER o średnicy 9 mm (1000 tabletek) 206,00 g
Aparatura
Aparat ze złożem fluidalnym (aparat Wurster)
Dysza natryskowa Schlick
HPMC rozpuszczono w mieszaninie wodnego roztworu kwasu octowego i etanolu, po czym w uzyskanym roztworze rozpuszczono proszek ramiprylu. Roztwór natryśnięto na tabletki w aparacie i w warunkach podanych wyżej. Powlekanie można ewentualnie przeprowadzić w innym odpowiednim urządzeniu takim jak Accela Coata lub napanwiach do powlekania.
186 745
Właściwości uzyskanych tabletek Waga kapsułki 216 mg/tabletkę
Zawartość felodypiny 4,9 mg/tabletkę
Zawartość ramiprylu 2,4 mg/tabletkę
Przykład 11.
Kombinowane tabletki 2,5 mg/2,5 mg z warstwą uwalnianego natychmiast ramiprylu warstwą felodypiny o przedłużonym uwalnianiu. Skład.
Składnik mg/tabletkę
Warstwa ramiprylu
Ramipryl 2,50
Hydroksypropylometyloceluloza 0,40
Laktoza 24,00
Skrobia kukurydziana 1500 48,80
Celuloza mikrokrystaliczna 24,00
Stearylofumaran sodowy < 1,00
Woda oczyszczona ile potrzeba
Warstwa felodypiny
Felodypina 2,50
Hydroksypropyloceluloza 10,00
Hydroksypropylometyloceluloza 100,00
Laktoza 28,00
Celuloza mikrokrystaliczna 3,00
Uwodorniony olej rycynowy etoksylowany 40 molami tlenku etylenu 2,50
Galusan propylu 0,06
Krzemian glinowo-sodowy 47,00
Stearylofumaran sodowy < 6,00
Etanol ile potrzeba
Warstwa powlekająca
Środek barwiący, tlenek żelaza około 0,30
Hydroksypropyloceluloza 7,40
Parafina około 0,1
Glikol polietylenowy 1,90
Ditlenek tytanu 0,80
Woda oczyszczona około 64
186 745
Ramipryl zgranulowano z hydroksypropylocelulozą w oczyszczonej wodzie. Wysuszony materiał przesiano i wymieszano z laktozą, skrobia kukurydzianą i celulozą mikrokrystaliczną. Całość wymieszano z przesianym stearylofumaranem sodowym. Osobno wykonano granulat felodypiny w sposób opisany w przykładzie 8. Dwa granulaty wprowadzono do prasy warstwowej z dwoma stanowiskami napełniania i sprasowano w tabletki.
Na koniec tabletki zewnętrzną warstwą powlekającą w zwykłym urządzeniu.
Przykład 12.
Kombinowane tabletki 5 mg/5 mg z warstwą uwalnianego natychmiast ramiprylu i warstwą felodypiny o przedłużonym uwalnianiu. Skład.
Składnik mg/tabletkę
Warstwa ramiprylu
Ramipryl 5,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,90
Laktoza 23,50
Skrobia kukurydziana 1500 46,80
Celuloza mikrokrystaliczna 23,50
Stearylofumaran sodowy < 1,00
Woda oczyszczona ile potrzeba
Warstwa felodypiny
Felodypina 5,00
Hydroksypropyloceluloza 10,00
Hydroksypropylometyloceluloza 100,00
Laktoza 28,00
Celuloza mikrokrystaliczna 3,00
Uwodorniony olej rycynowy etoksylowany 40 molami tlenku etylenu 5,00
Galusan propylu 0,06
Krzemian glinowo-sodowy 47,00
Stearylofumaran sodowy < 6,00
Etanol ile potrzeba
Warstwa powlekająca
Środek barwiący, tlenek żelaza około 0,3
Hydroksypropyloceluloza 7,5
Parafina około 0,1
Glikol polietylenowy 1,9
Ditlenek tytanu 0,8
Woda oczyszczona około 65
Sposób wytwarzania opisano w przykładzie 11.
186 745
186 745
ΙΑ
i..
FIG.1A
FIG.1B
FIG.2A
FIG.2B
DA i
FIG3A
FIG.3B
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zawierający kombinację
    a) inhibitora ACE w postaci ramiprylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i
    b) związku dihydropirydynowego wybranego z grupy obejmującej felodypinę, nitrendypine, nifedypinę i lacydypinę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, znamienny tym, że
    1) ramipryl w ilości 1-10 mg/dawkę jednostkową jest obecny w postaci zapewniającej natychmiastowe uwalnianie, przy czym ramipryl znajduje się w warstwie powłoki otaczającej składnik dihydropirydynowy ER,
  2. 2) związek dihydropirydynowy w ilości 1-70 mg/dawkę jednostkową jest obecny w postaci zapewniającej przedłużone uwalnianie (ER), przy czym składnik dihydropirydynowy Er stanowi warstwa tabletki, która jest połączona z inną warstwą tabletki zawierającej składnik ramiprylowy lub ewentualnie, składnik dihydropirydynowy ER znajduje się w warstwie tabletki, która jest połączona pośrednio, za pomocą jednej lub więcej warstw bez substancji czynnych, z inną warstwą tabletki zawierającą składnik ramiprylowy,
  3. 3) kombinacja jest w postaci stałej, utrwalonej, jednostkowej postaci dawkowania.
    2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek dihydropirydynowy zawiera felodypinę.
    3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek dihydropirydynowy zawiera nitrendypinę.
    4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek dihydropirydynowy zawiera nifedypinę.
    5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek dihydropirydynowy zawiera lacydypinę.
    6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że zawiera ramipryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 1-5 mg/dawkę jednostkową oraz związek dihydropirydynowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 1-60 mg/dawkę jednostko wą.
    7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera ramipryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i felodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilościach po 1-5 mg/dawkę jednostkową.
    8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera ramipryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i felodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilościach po 1-3 mg/dawkę jednostkową.
    9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że stosunek dawek składników wynosi 1:1.
    10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, że preparat ER zawiera matrycę z hydrofilowego żelu.
    11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, że stałą, utrwaloną, jednostkową postać dawkowania stanowi kapsułka.
    12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, że stałą, utrwaloną, jednostkową postać dawkowania stanowi tabletka.
    13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, że jeden ze składników znajduje się w mniejszej części, która znajduje się w większej, odrębnej części zawierającej drugi składnik.
    186 745
    Zakres wynalazku
PL95314084A 1994-09-02 1995-08-30 Preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor ACE, ramipryl i związek dihydropirydynowy PL186745B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402924A SE9402924D0 (sv) 1994-09-02 1994-09-02 Novel pharmaceutical composition
SE9402925A SE9402925D0 (sv) 1994-09-02 1994-09-02 Novel oral pharmaceutical composition
PCT/SE1995/000972 WO1996007400A1 (en) 1994-09-02 1995-08-30 Novel pharmaceutical composition containing the ace inhibitor ramipril and a dihydropyridine compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314084A1 PL314084A1 (en) 1996-08-19
PL186745B1 true PL186745B1 (pl) 2004-02-27

Family

ID=26662130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95314084A PL186745B1 (pl) 1994-09-02 1995-08-30 Preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor ACE, ramipryl i związek dihydropirydynowy

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6086919A (pl)
EP (1) EP0726766B1 (pl)
JP (1) JP3776931B2 (pl)
KR (1) KR100438133B1 (pl)
CN (1) CN1134665A (pl)
AT (1) ATE217187T1 (pl)
AU (1) AU695865B2 (pl)
CA (1) CA2174338C (pl)
CZ (1) CZ292224B6 (pl)
DE (2) DE726766T1 (pl)
DK (1) DK0726766T3 (pl)
EE (1) EE03550B1 (pl)
EG (1) EG24435A (pl)
ES (1) ES2091173T3 (pl)
FI (1) FI117616B (pl)
GR (1) GR960300055T1 (pl)
HK (1) HK1001811A1 (pl)
HU (1) HU226894B1 (pl)
IL (1) IL115059A (pl)
IS (1) IS1781B (pl)
MX (1) MX9601586A (pl)
MY (1) MY119489A (pl)
NO (1) NO308694B1 (pl)
NZ (2) NZ292298A (pl)
PL (1) PL186745B1 (pl)
PT (1) PT726766E (pl)
RU (1) RU2184563C2 (pl)
SA (1) SA95160287B1 (pl)
SI (1) SI0726766T1 (pl)
SK (1) SK283633B6 (pl)
TR (1) TR199501077A2 (pl)
TW (1) TW483763B (pl)
WO (1) WO1996007400A1 (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19715594A1 (de) 1997-04-15 1998-10-22 Bayer Ag Analgetika-Kombination
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
PE20001302A1 (es) * 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida
KR100356374B1 (ko) * 2000-09-14 2002-10-19 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해조성물
CA2357982A1 (en) * 2001-09-28 2003-03-28 Bernard Charles Sherman Solid compositions comprising ramipril
MXPA04006892A (es) * 2002-01-15 2004-10-15 Ranbaxy Lab Ltd Composiciones farmaceuticas estables que comprenden inhibidor(es) ace.
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
US20030211149A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-13 Sherman Bernard Charles Extended release tablets comprising felodipine
US6663892B1 (en) 2002-08-19 2003-12-16 L. Perrigo Company Multiple portion tablet
US20050101640A1 (en) * 2002-10-16 2005-05-12 Recordati Ireland Limited Lisinopril/lercanidipine combination therapy
US20040147566A1 (en) * 2002-10-16 2004-07-29 Amedeo Leonardi Lisinopril/lercanidipine combination therapy
ES2311117T3 (es) * 2002-12-10 2009-02-01 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un compuesto ppar-alfa.
GB0301471D0 (en) * 2003-01-22 2003-02-19 Biochemie Gmbh Organic compounds
ATE424192T1 (de) * 2003-06-26 2009-03-15 Teva Pharma Stabile pharmazeutische zubereitungen mit 2-aza- bicyclo 3.3.0 -octan-3-carboxylsäure-derivaten
BRPI0414719A (pt) * 2003-09-24 2006-11-21 Combinatorx Inc regimes terapêuticos para administrar combinações de fármacos
DE102004008804A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
US7838031B2 (en) 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
US7329418B2 (en) * 2004-05-21 2008-02-12 Accu Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having height greater than width
US8158148B2 (en) * 2004-05-21 2012-04-17 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets comprising two or more unitary segments
US7780985B2 (en) * 2005-07-12 2010-08-24 Accu-Break Technologies, Inc. Tablets having a printed separation mark to guide breaking
US7713547B2 (en) 2004-05-21 2010-05-11 Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet
US7622137B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-24 Accu-Break Technologies, Inc. Dosage forms contained within a capsule or sachet
US7318935B2 (en) * 2004-05-21 2008-01-15 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets with active and inactive segments
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
KR100593795B1 (ko) 2004-10-12 2006-06-30 대원제약주식회사 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제
ZA200704768B (en) * 2004-11-05 2008-08-27 King Pharmaceuticals Res & Dev Stabilized ramipril compositions and methods of making
KR100714616B1 (ko) * 2005-06-23 2007-05-07 삼성전기주식회사 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기
BRPI0614417A2 (pt) * 2005-07-28 2011-03-29 Reliant Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas compreendendo bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas
EP1948136A1 (en) * 2005-11-07 2008-07-30 King Pharmaceuticals Research and Development, Inc. Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent
JP5259413B2 (ja) * 2005-11-18 2013-08-07 エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． セグメント化した薬の剤形
US20070237815A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Lawrence Solomon Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone
BRPI0710172A2 (pt) * 2006-04-19 2011-08-23 Teva Pharma composição farmacêutica estável de ácido carboxìlico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3
AU2007275034A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
JP2010500374A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． 複数の活性セグメントを含む薬剤の錠剤
EP2083801A1 (en) * 2006-11-30 2009-08-05 Accu-Break Technologies, Inc. Divisible osmotic dosage forms and methods of use
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
CN101778625A (zh) * 2007-06-22 2010-07-14 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
ES2449074T3 (es) * 2007-06-22 2014-03-18 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Composiciones en forma de comprimidos que contienen atazanavir
MX2009013462A (es) * 2007-06-22 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Composiciones comprimidas que contienen atazanavir.
JP2010530892A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
RU2493832C2 (ru) * 2008-01-25 2013-09-27 Дюо-Же Комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки
PE20141585A1 (es) 2008-07-28 2014-11-13 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica estabilizada a base de un compuesto no petidico
DE102008059206A1 (de) * 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
SI23149A (sl) 2009-09-21 2011-03-31 Silverstone Pharma Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
CN101843892B (zh) * 2010-05-18 2013-03-06 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物制剂

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3437917A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3704661A1 (de) * 1987-02-14 1988-08-25 Hoechst Ag Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
CA1323833C (en) * 1987-04-28 1993-11-02 Yatindra M. Joshi Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
TW197945B (pl) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
DE4109134A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril
CA2070085A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-01 Gerald P. Polli Ace inhibitor and calcium channel blocker for use in treating hypertension
US5160744A (en) * 1991-06-27 1992-11-03 Alza Corporation Verapmil therapy
US5178867A (en) * 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
US6245787B1 (en) * 1995-03-16 2001-06-12 Pfizer Inc. Composition containing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ACE inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
PL314084A1 (en) 1996-08-19
CA2174338A1 (en) 1996-03-14
SK283633B6 (sk) 2003-11-04
SA95160287A (ar) 2005-12-03
CZ117396A3 (en) 1996-09-11
JPH09504806A (ja) 1997-05-13
DE69526640D1 (de) 2002-06-13
AU3402995A (en) 1996-03-27
FI117616B (fi) 2006-12-29
WO1996007400A1 (en) 1996-03-14
NO961726L (no) 1996-04-29
NO308694B1 (no) 2000-10-16
US6086919A (en) 2000-07-11
AU695865B2 (en) 1998-08-27
GR960300055T1 (en) 1996-10-31
EE9600072A (et) 1996-12-16
HU226894B1 (en) 2010-01-28
TW483763B (en) 2002-04-21
NZ292298A (en) 1998-02-26
PT726766E (pt) 2002-10-31
EG24435A (en) 2009-06-25
ES2091173T3 (es) 2002-12-01
IL115059A0 (en) 1996-01-19
ATE217187T1 (de) 2002-05-15
IL115059A (en) 2003-10-31
TR199501077A2 (tr) 1996-06-21
CA2174338C (en) 2009-11-03
NZ329556A (en) 2000-07-28
FI961863A (fi) 1996-05-02
SI0726766T1 (en) 2002-10-31
JP3776931B2 (ja) 2006-05-24
DE69526640T2 (de) 2002-11-07
DE726766T1 (de) 1997-01-30
FI961863A0 (fi) 1996-05-02
MX9601586A (es) 1998-01-31
CZ292224B6 (cs) 2003-08-13
CN1134665A (zh) 1996-10-30
HU9601146D0 (en) 1996-07-29
EE03550B1 (et) 2001-12-17
EP0726766B1 (en) 2002-05-08
SA95160287B1 (ar) 2006-05-28
HK1001811A1 (en) 1998-07-10
EP0726766A1 (en) 1996-08-21
ES2091173T1 (es) 1996-11-01
RU2184563C2 (ru) 2002-07-10
IS4337A (is) 1996-04-18
NO961726D0 (no) 1996-04-29
HUT76049A (en) 1997-06-30
DK0726766T3 (da) 2002-07-22
IS1781B (is) 2001-10-01
KR100438133B1 (ko) 2004-09-04
SK55896A3 (en) 1997-03-05
MY119489A (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186745B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor ACE, ramipryl i związek dihydropirydynowy
ES2272565T3 (es) Combinacion terapeutica de amlodipina y benazepril/benazeprilat.
WO2012162492A1 (en) Compressed core comprising organic acids for a pharmaceutical composition
KR101858797B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
WO2010128525A2 (en) A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
WO2002065834A2 (en) Novel formulations of carvedilol
CA2451519C (en) Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine
US20040019096A1 (en) Novel formulations of carvedilol
WO2006038339A1 (ja) 固形医薬製剤
KR101414814B1 (ko) 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
Frishman A new extended‐release formulation of diltiazem HCl for the treatment of mild‐to‐moderate hypertension
MX2009000923A (es) Metodos para tratar cuando menos una condicion que tiene receptor de mt1, receptor de 5ht2b, y actividad de canal de calcio tipo l.
PL201631B1 (pl) Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu
CN101239036A (zh) 含有血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利和二氢吡啶类化合物的新药物组合物
UA43854C2 (uk) Фармацевтичний препарат для перорального прийому, спосіб одержання вказаного препарату (варіанти) та спосіб профілактики або лікування гіпертензії
MX2009000358A (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de fabricacion de ella.