JPH09504806A - Ａｃｅ阻害剤ラミプリルとジヒドロピリジン化合物を含有する新規医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ACE阻害剤ラミプリルならびにジヒドロピリジン型化合物フェロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピンおよびラシジピンの１種のカルシウム拮抗剤の配合物である医薬組成物。この医薬組成物は高血圧症の治療および処置に使用するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＣＥ阻害剤ラミプリルとジヒドロピリジン化合物 を含有する新規医薬組成物発明の分野 新規な医薬組成物である本発明は、経口投与用の新規な医薬製剤、ならびにそ の医薬製剤のヒトを含めた哺乳動物における高血圧症および心脈管系疾患さらに それらの二次的影響の治療のための使用に関する。本発明はまた、組成物および 上記医薬製剤の製造方法に関する。医薬製剤は、長期作用性のアンギオテンシン 変換酵素(ACE)阻害剤ラミプリルの即時放出型と、ジヒドロピリジン型のカルシ ウム拮抗剤すなわちカルシウムチャネル遮断剤（ジヒドロピリジン化合物）の長 期放出処方との固定単位剤形である。 本発明はまた、長期作用性ACE阻害剤ラミプリルの即時放出型と、ジヒドロピ リジン化合物たとえば血管選択性薬剤フェロジピンの１日１回投与後24時間にわ たって効果を発揮する特性をもつ長期放出型との固定配合物である固体製剤に関 する。本発明の医薬製剤によれば、活性薬剤が低用量で投与された場合でも高血 圧症の処置において良好な治療効果が維持される。この医薬製剤では、各薬剤の 高用量の別個の投与から生じる用量依存性の有害作用が低下する。本発明の医薬 製剤は投与基準を単純化し、患者のコンプライアンスを改善する。発明の背景 ACE阻害剤はアンギオテンシンＩの活性なアンギオテンシンIIへの変換および 活動型血管拡張性物質ブラジキニンの分解を阻害する化合物である。これらの機 構はいずれも血管拡張を招来する。この ような化合物はたとえばEP 158927、EP 317878、US 4,743,450およびUS 4,857,5 20に記載されている。ラミプリル(EP 079022に開示されている)は長期作用性ACE 阻害剤である。その活性な代謝物は遊離酸のラミプリラートであり、これはラミ プリルの投与時にインビボで得られる。高血圧患者では、ラミプリルの投与が末 梢動脈抵抗の低下を生じ、したがって心拍数の補償性の上昇を伴うことなく血圧 の低下を起こすことが知られている。それは高血圧症およびうつ血性心不全の処 置に使用されている。さらにラミプリルは、急性心筋梗塞による死を免れたのち にうつ血性心不全の臨床徴候を呈する患者の死亡率を低下させることが示されて いる。ラミプリルは、組織内のACEの顕著な阻害により、たとえば心臓、肺臓お よび腎臓において臓器保護作用を生じ、多くの他のACE阻害剤を凌駕する付加的 な利点のあることが示唆されている。 物質としてのラミプリルは、高い温度、湿度または圧縮に感受性であり、した がって、医薬製剤への処方に際してはその安定性を維持するために特別な注意が 必要である（US5,151,433）。 カルシウム拮抗剤はカルシウムイオンの細胞内とくに平滑筋細胞内への流入に 影響を与える化合物である。ジヒドロピリジン型のこのような化合物は、たとえ ばGB 1358951（ニトレンジピン）、US3,644,627（ニフェジピン）、EP 007293（ フェロジピン）、およびGB 2164336（ラシジピン）に記載されている。 本発明のACE阻害剤およびカルシウム拮抗剤の臨床的使用において観察される 最も一般的な有害作用は、頭痛、咳、末梢性浮腫、潮紅、眩暈、疲労および嘔気 である。 一部のジヒドロピリジン、たとえばニフェジピンおよびフェロジ ピンは、光に曝すと分解するので、取扱いおよび医薬製剤中への処方に際しては それらの安定性を維持するために特別な注意が必要である。 高血圧症の処置におけるACE阻害剤とジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗剤 の組合せは、たとえばEP 488059、EP 180785およびEP265685に記載されている。 Bainbridge，A.D．ら(Br．J.Clin.Pharmac．1993，36：323-330)は、アンギオ テンシン変換酵素阻害剤ラミプリルと長期放出処方のジヒドロピリジン型カルシ ウムチャネルアンタゴニスト、フェロジピンを、別個の剤形として自由な組合せ で投与する使用法を検討している。 US 4,703,038には、ある種のACE阻害剤と、とくにニトレンジピンおよびフェ ロジピンを含むある種のジヒドロピリジン化合物の経口投与用固体複合剤が記載 されている。この明細書にはまた、このような複合剤を用いるヒトの高血圧の処 置方法も記載されている。しかしながら、US 4,703,038 には、ACE阻害剤として ラミプリルは開示されていない。またそれには、ジヒドロピリジンの長期放出処 方の使用は記載されていない。 US 5,236,933 には、蛋白尿の予防および／または処置における、とくにラミ プリルを含めたある種のACE阻害剤とある種のカルシウム拮抗剤とくにフェロジ ピンの複合剤の使用が記載されている。発明の説明 本明細書で用いられる「即時放出」の語は米国ＸＸII薬局方「＜711＞溶出」 の項のＱ＝75％、時間間隔は60分、溶出メジウムは以下の例５〜８に特定される メジウムとした場合の基準に準拠する活性 薬剤成分の溶出と定義される。 本明細書において用いられる「長期放出」の語は、剤形からの長時間すなわち 以下の例５〜８に記載の試験方法で測定した場合６時間以上にわたる活性薬剤成 分の溶出と定義される。 本明細書において用いられる「固定単位剤形」の語は２以上の活性薬剤成分を 含む物理学的実施態様と定義される。この実施態様は不均一な構造を有する。 本明細書に記載された活性薬剤の医薬的に許容される塩の用量の数字は、相当 する遊離塩基または酸の量と符合する。 本発明は、即時放出処方の長期作用性ACE阻害剤ラミプリルまたはラミプリル の医薬的に許容される塩と、フェロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピンおよ びラシジピンまたはそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選ばれるジヒ ドロピリジンの長期放出製剤の経口投与用固体固定単位剤形、たとえば錠剤また はカプセル剤を提供する。上記の固体固定単位剤形は１日１回の服薬で有効かつ 耐容性である。最も好ましいジヒドロピリジンはフェロジピンまたはその医薬的 に許容される塩である。長期作用性ACE阻害剤ラミプリルの即時放出処方および ジヒドロピリジンの長期放出製剤、両者の選択は両薬剤の至適な使用に寄与し、 有害作用を最小限にしてしかもなお上昇した血圧に対して有効である。 ラミプリルに相当する分子は５個のキラル中心を有し、したがって32の異なる エナンチオマー型が存在できる。(2S,3aS,6aS)−１−[Ｎ−［(S)−１−(エトキ シカルボニル)−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニル]−オクタヒドロシクロ ペンタ[b]ピロール−２−カルボン酸の名称をもつエナンチオマーが好ましい。 この化合物がラミ プリルと呼ばれる。 ラミプリルの医薬的に許容される塩はたとえば、医薬的に許容されるアミンま たは無機もしくは有機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸、フマー ル酸、酒石酸およびクエン酸の塩である。 フェロジピンは１個のキラル中心を有し、したがって２つの異なるエナンチオ マー型が存在する。Ｓ型の血管拡張作用はＲ型の血管拡張作用よりも強い。しか しながら、Ｓ型およびＳ型とＲ型のラセミ混合物の両者が使用できる。 フェロジピンの医薬的に許容される塩はたとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、 安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、 グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン 酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモエ酸、パン トテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエン酸を含む無機 および有機酸から製造することができる。 長期放出処方は、たとえば、活性物質が封入された親水性ゲルマトリックスを 与えるように構築され、これは水溶液に接触すると膨潤して活性物質の拡散およ び／または磨耗による放出を可能にする。 保存時の湿気の作用または製造過程における圧縮による物質ラミプリルの分解 を防止するためには、この物質は本発明によれば、剤形の圧縮部分に包含させる 場合には好ましくは粉末コーティングを施す。物質ジヒドロピリジンは光感受性 であり、したがってコーティング層によって保護される。 複合固定単位剤形中におけるラミプリルの用量範囲は１〜10mgである。複合固 定単位剤形中における用量範囲はフェロジピンでは１〜10mg、ニトレンジピンで は２〜40mg、ニフェジピンでは５〜70mg、ラシジピンでは１〜８mgである。 複合固定単位剤形中における最も好ましい用量範囲は、ラミプリルについては １〜５mg、フェロジピンについては１〜５mg、ニトレンジピンでは５〜20mg、ニ フェジピンでは10〜60mg、ラシジピンでは２〜６mgである。 本発明の好ましい形態は経口投与用の固体固定単位剤形であり、１〜５mgの長 期作用性ACE阻害剤ラミプリルまたはその医薬的に許容される塩の即時放出処方 と、１〜５mgの血管選択的カルシウム拮抗剤フェロジピンまたはその医薬的に許 容される塩の長期放出処方との低用量複合物から構成される。本発明のこの好ま しい形態のとくに好ましい用量範囲はラミプリル１〜３mgおよびフェロジピン１ 〜３mgである。本発明の好ましい形態におけるラミプリルとフェロジピンの好ま しい用量比は１：１である。 本発明の医薬製剤は、即時放出処方でのACE阻害剤と長期放出処方でのフェロ ジピン、ニトレンジピン、ニフェジピンおよびラシジピンからなる群より選ばれ るジヒドロピリジン化合物との異なる血圧低下機構を利用する１日１回投与用製 剤である．ラミプリラートの血漿濃度で測定した本発明の医薬製剤のラミプリル 成分のバイオアベイラビリティーは同一成分が別個に投与された場合と同等であ る（例１参照）。同じ方法で測定した本発明の医薬製剤のジヒドロピリジン成分 のバイオアベイラビリティーも同等である（例２参照）。試験された錠剤の組成 は例12に示す。 本発明の医薬製剤は２つの活性成分の低用量とジヒドロピリジン成分の長期放 出型の使用により１日１回投与で血圧に対する低下作用が得られるが、代償性の 心拍数の上昇は起こらない。これは収縮期ならびに拡張期高血圧の処置に有効で ある。本発明の医薬製剤はとくに収縮期高血圧の処置に有効である。したがって この製剤の投与は、ヒトを含めた哺乳動物における高血圧状態およびそれに関連 する状態（高血圧症）に有益な影響を与える。例３および４には、本発明の医薬 製剤の有効性をラミプリルもしくはフェロジピンのいずれかおよびラミプリルと フェロジピンの固体固定複合剤形の間の比較試験によって例示する。複合低用量 （ラミプリルとフェロジピン2.5mg＋2.5mg）製剤は、各成分による単独療法およ び高用量（５mg＋５mg）成分の固定複合製剤の両者と比較した例において収縮期 および拡張期血圧に驚くべき高度の低下を示すことが明らかである。ACE阻害剤 の投与時における最も一般的な有害作用(眩暈、頭痛、疲労、嘔気および咳)の発 症頻度は低く、プラセボの場合に匹敵する。ジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤 の投与による有害作用（心拍数の上昇、潮紅、末梢性浮腫、頭痛および眩暈）も 低く、プラセボに匹敵する。 とくに、例３および４からは、ACE阻害剤の投与による最も煩わしい有害作用 すなわち咳、およびジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤の投与による最も煩わし い有害作用すなわち末梢性浮腫および潮紅が、低用量の複合投与の場合、単独療 法（Ｆ５およびＲ５）に比較してそれほど一般的ではない。 それぞれの成分のインビトロ試験における放出は例５〜８に示す。 医薬製剤は経口投与用の複合固体固定単位剤形として処方され、これは１日１ 回投与とともに投与基準を単純化して、患者のコンプライアンスを改善する。 本発明の複合固体固定単位剤形はたとえば、カプセル剤または錠剤とすること が可能で、所望によりコーティングすることができる。 カプセル中に封入できるラミプリルの処方例としては、所望により担体物質に 付着させた粉末または顆粒、および錠剤の形態のラミプリルを挙げることができ る。このようなカプセル中に封入できるジヒドロピリジンの長期放出型製剤の例 には顆粒または錠剤がある。ラミプリル物質が担体物質に付着され、ジヒドロピ リジンが親水性ゲルマトリックスからなる錠剤コア中に封入されたカプセル剤お よびその製造方法は例９に例示する。 ラミプリルと長期放出型ジヒドロピリジン部の固定単位剤形としての錠剤の構 築例は図１、２および３に示す。 図１はジヒドロピリジンER(D)マトリックスプレパレーションがそれを取り囲 む即時放出性ラミプリル(R)含有層の内部に封入された錠剤を例示する。このよ うな錠剤は適当な打錠機で製造することができる。別法としてジヒドロピリジン を含有するマトリックスを打錠機で錠剤に圧縮し、ついでラミプリルを含有する コーティングでコートすることもできる。 図２はジヒドロピリジンER(D)プレパレーションを含有するマトリックスの上 方部分にラミプリル(R)成分を配置した錠剤を例示する。即時放出ラミプリル成 分は、フェロジピンの長期放出プレパレーションを含有する大きな別個の部分に 囲まれた小部分に含有され る。ラミプリル含有部はマトリックス中に完全に囲まれてはいないので、ラミプ リルの即時放出が達成される。このような錠剤は適当な打錠機で製造することが できる。 図３は即時放出性ラミプリル(R)物質を含有する一つの錠剤層がジヒドロピリ ジンER(D)プレパレーションを含有する他の錠剤層と結合されて多層錠を構成し ている錠剤を例示する。２つの錠剤層は互いに直接結合されていてもまた１また は２以上の中間層(L)を介して結合されていてもよい。 例１ 18例の健康ボランティアに、例12による本発明の錠剤および遊離の単独ラミプ リル錠(B)を、いずれも５mgの用量で１日１回投与後の処置日７におけるラミプ リラートの薬物動力学。C_maxはピーク血漿濃度、t_maxは投与後ピーク血漿濃度が 得られたまでの時間、C_minはその期間における最低血漿濃度、AUCは血漿濃度曲 線下面積、SDは標準偏差、0.05を越えるｐ−値は比または差が統計的に有意では ないことを意味する。 例２ 18例の健康ボランティアに、例12による本発明の錠剤および遊離の単独フェロ ジピン(B)を、いずれも５mgの用量で１日１回投与後の処置日７におけるフェロ ジピンの薬物動力学。C_maxはピーク血漿濃度、t_maxは投与後ピーク血漿濃度が得 られたまでの時間、C_minはその期間における最低血漿濃度、AUCは血漿濃度曲線 下面積、SDは標準偏差、0.05を越えるｐ−値は比または差が統計的に有意ではな いことを意味する。 例３ 用量５＋５mgおよび2.5＋2.5mgのフェロジピンERおよびラミプリル複合固定単 位剤形の抗高血圧効果および耐容性をフェロジピンER５mgおよびラミプリル５mg 個々の単独療法ならびにプラセボの場合とこの二重盲検５剤並列群多重センター 試験において比較した。４〜６週のプラセボ導入期における２回の別の測定時に 仰臥位での拡張期血圧（DBP）が95〜110mgであった一次性高血圧症患者を無作為 にフェロジピンER−ラミプリル５＋５mg（FR５＋５）、フェロジピ ンER−ラミプリル2.5＋2.5mg(FR 2.5＋2.5)、フェロジピンER５mg（F5）、ラミ プリル５mg（R5）、またはプラセボのいずれかの処置に割りつけた。 ６カ国（オーストラリア、カナダ、デンマーク、イタリヤ、ニュージーランド およびスエーデン）からの1103例の患者が登録され、939例の患者がこの試験に 組み込まれた。870例の患者が試験を完了した。分析には、平均年齢57歳（24〜8 6歳）の男性518例および女性421例が包含された。 仰臥位拡張期血圧（DBP）および仰臥位収縮期血圧（SBP）を、無作為割りつけ 時の服薬４および24時間後（ベースライン）ならびに処置11および12週後に測定 した。 すべての実薬処置は仰臥位DBPの（投薬後４および２４時間）ベースラインか ら11および12週処置後平均にプラセボと比較し統計的に有意な低下を生じた。 高血圧症患者に１日１回複合固定単位剤形を投与した処置はいずれも、ピーク （服薬４時間後）および谷（服薬２４時間後）の両時点で、プラセボに比較し仰 臥位収縮期血圧および仰臥位拡張期血圧の両者に統計的に有意な低下を生じた。 複合固定単位剤形による処置はまた、個々の単独療法に比較して、仰臥位収縮 期血圧および仰臥位拡張期血圧の両者に有意に大きな低 下を生じた。 さらに、低用量の複合は、２倍用量での個々の単独療法に比較した場合、仰臥 位拡張期血圧および仰臥位収縮期血圧の低下に、同等（フェロジピンに比べて） またはそれ以上に（ラミプリルに比べて）有効である。 同様な結果は立位においても得られ、これはいずれの処置にも起立性作用はな いことが指示された。 複合固定単位剤形による両治療はきわめて良好な耐容性を示した。固定複合群 中で有害作用が認められた患者数および治療停止の原因となった有害作用を生じ た患者数はプラセボの場合に匹敵するものであった。 ACE阻害剤の投与時（眩暈、頭痛、疲労、嘔気および咳）ならびにジヒドロピ リジンカルシウム拮抗剤の投与時（心拍数の上昇、潮紅、末梢性浮腫、頭痛およ び眩暈）に認められる最も一般的な有害作用の発症頻度は、複合固定単位剤形に よる治療時には個々の単独療法時よりも低下する傾向があった。とくにこれは最 も煩わしい有害作 用、ACE阻害剤の場合の咳ならびにジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤の場合の 末梢性浮腫および潮紅については明瞭である。 例４ フェロジピンＥＲおよびラミプリルの用量2.5＋2.5mg(FR 2.5＋2.5)の複合固 定単位剤形の有効性および耐容性を１日１回投与で個個の単独療法、ラミプリル 2.5mg(Ｒ2.5)およびフェロジピンER2.5mg(Ｆ2.5)と比較した臨床試験の結果。試 験は二重盲検多重センター３剤並列群デザインとした。採用基準は例１の試験の 場合と同様、処置期間は12週。約600例の患者が試験を完了した。投与24時間後 の血圧測定の結果。 例５ 担体上ラミプリル2.5mgおよびフェロジピン5.0mg圧縮単位を含有するカプセル 剤。ラミプリルは速やかに放出し（「即時放出」）、フェロジピンは長期にわた って放出する（「長期放出」）。 ラミプリル／フェロジピンのインビトロ溶出は0.4％セチルトリメチルアンモ ニウムブロミド(CTAB)を添加した0.1Ｍリン酸緩衝液pH6.5、500ml中で試験した 。定置バスケットを装着した米局溶出装置２号（パドル）を100rpmで操作して用 いた。放出の数字は％で、平均値およびバスケット内最小-最大値を示す。６個 のカプセル剤を試験した。カプセル剤の組成は例９参照。 例６ ラミプリルおよびフェロジピンをそれぞれ2.5mg／５mg含有するコーティング 錠からの両活性物質のインビトロ溶出を、0.4％セチルトリメチルアンモニウム ブロミド(CTAB)を添加した0.1Ｍリン酸緩衝液pH6.5、500ml中で試験した。定置 バスケットを装着した米局溶出装置２号（パドル）を100rpmで操作して用いた。 放出の数字は％で、平均値およびバスケット内最小-最大値を示す。６個の錠剤 を試験した。錠剤の組成は例10参照。 例７ ラミプリルおよびフェロジピンをそれぞれ2.5mg／2.5mg含有する多層錠からの 両活性物質のインビトロ溶出を0.4％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（C TAB）を添加した0.1Ｍリン酸緩衝液pH6.5、500ml中で試験した。定置バスケット を装着した米局溶出装置２号（パドル）を100rpmで操作して用いた。放出の数字 は％で、平均値およびバスケット内最小−最大値を示す。６個の錠剤を試験した 。錠剤の組成は例11参照。 例８ ラミプリルおよびフェロジピンをそれぞれ2.5mg／５mg含有する多層錠からの 両活性物質のインビトロ溶出を、0.4％セチルトリメチルアンモニウムブロミド （CTAB）を添加した0.1Ｍリン酸緩衝液pH6.5、500ml中で試験した。定置バスケ ットを装着した米局溶出装置２号（パドル）を100rpmで操作して用いた。放出の 数字は％で、平均値およびバスケット内最小-最大値を示す。６個の錠剤を試験 した。錠剤の組成は例12参照。 例９ 担体上ラミプリル2.5mgおよびフェロジピン5.0mg圧縮単位を含有するカプセル 剤。ラミプリルは速やかに放出し（「即時放出」）、フェロジピンは長期にわた って放出する（「長期放出」）。 フェロジピンの錠剤コアはColin D.Melia，"Hydrophilic Matrix SustainedRe lease Systems Based on Polysaccharide Carriers",Critical Reviews in Ther apeutic Drug Carrier Systems，8(4)：395-421(1991)に記載の親水性ゲルマト リックス原理により次のように構築された。２つの異なる顆粒用溶液（Ｉおよび II）を調製し、これらの溶液を粉末塊（III）の顆粒化に用いた。溶液Ｉ mg／錠 フェロジピン 5.00 ポリオキシル40水素化ヒマシ油 5.00 没食子酸プロピル 0.060 エタノール 30.00溶液II ポリビニルピロリドン 24.00 エタノール 300.00顆粒中粉末III ヒドロキシプロピルメチルセルロース 200.00 ケイ酸アルミニウムナトリウム 94.00 ラクトース 56.00 微結晶セルロース 6.00 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 30.00 ステアリルフマール酸ナトリウム 8.60 粉末混合物を均一に混合しながら溶液Ｉで湿潤させた。ついで溶液IIを添加し て均一になるまで混合を続けた。顆粒の乾燥は乾燥オーブン中で行った。 乾燥顆粒はFrewitt振動顆粒製造機を用いて粉砕した。粉砕後、顆粒をさらに １錠あたり30mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）と均一になるま で混合し、ついでステアリルフマール酸ナトリウムにより流動性にした。最終的 な混合を３分間続けた。圧縮はKorsch Pharmapress 100により７×13の杵（割線 付き）を用いて行った。得られた錠剤の硬度は最長軸上で測定して20 kP以上で あった。 ラミプリル担体は以下の方法で調製した。コーティング溶液 ラミプリル 3.33g HPMC 10.00g 酢酸0.01Ｍ 200g EtOH 200gコア ノンパレイユ不活性コア(米局「糖球」の項による) 210g装置 流動床（Wurster 装着） スプレーノズル：Schlick 挿入管直径50mm、長さ60mm コーティング過程によりラミプリル含量13.5mgのビーズが得られた。上述の錠 剤１個をラミプリル含有ビーズ185mgとともに硬質ゼラチンカプセル、サイズ00 に充填した。得られたカプセル剤の性質 カプセル剤重量 747mg フェロジピン含量 5.0 ラミプリル含量 2.4mg／カプセル 例10 コート中にラミプリル、錠剤コア中にフェロジピンを含有する錠剤。ラミプリ ルは即時放出し、フェロジピンは長期にわたって放出する。 フェロジピン錠剤コアは親水性ゲルマトリックス原理(例７参照)により次の方 法で構築された。２つの異なる顆粒用溶液（ＩおよびII）を調製し、これらを粉 末塊（III）の顆粒化に用いた。溶液Ｉ mg／錠 フェロジピン 5.00 ポリオキシル40水素化ヒマシ油 5.00 没食子酸プロピル 0.060 エタノール 30.00溶液II ヒドロキシプロピルセルロース 10.00 エタノール 160.00粉末III ヒドロキシプロピルメチルセルロース 100.00 ケイ酸アルミニウムナトリウム 47.00 ラクトース 28.00 微結晶セルロース 3.00 ステアリルフマール酸ナトリウム 4.20 粉末混合物を均一に混合しながら溶液Ｉで湿潤させた。溶液IIを添加して均一 になるまで混合を続けた。顆粒の乾燥は乾燥オーブン中で行った。 乾燥顆粒はFrewitt振動顆粒製造機を用いて粉砕した。粉砕後、顆粒をステア リルフマール酸ナトリウムにより流動性にし、最終的混合を３分間続けた。打錠 は９mmの円形凹面の杵を用いて打錠機により行った。得られた錠剤の硬度はSchl euniger硬度測定器で測定して約７〜８kPであった。 上に得られたフェロジピン錠をコーティング過程のコアとして用い、ラミプリ ルと結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)６cpsをアルコ ールと酢酸水溶液の混合物に溶解してな るコーティング層を適用した。 錠剤コアは以下の方法でコーティングした。コーティング溶液 酢酸溶液0.01Ｍ 200g エタノール 200g HPMC ６cps 10g ラミプリル 3.46gコア フェロジピンER錠５mg、径９mm（100錠） 206g装置 流動床（Wurster 装着） スプレーノズル：Schlick 挿入管直径50mm、長さ60mm HPMCを酢酸水溶液とエタノールの混合物に溶解し、ついでラミプリル粉末をこ の溶液中に溶解した。この溶液を上に特定した装置および条件を用いて錠剤上に スプレーした。別法としてコーティングは他の慣用の装置たとえばAccela Coata またはコーティングパンでも実施できる。得られた錠剤の性質 錠剤重量 216mg／錠 フェロジピン含量 4.9mg／錠 ラミプリル含量 2.4mg／錠 例11 即時放出ラミプリルと長期放出フェロジピン2.5mg／2.5mgの複合多層錠。組成 。 成 分 mg／錠 ラミプリル層 ラミプリル 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.4 ラクトース 24.0 トーモロコシデンプン1500 48.8 微結晶セルロース 24.0 ステアリルフマール酸ナトリウム ≦1.0 精製水 十分量 フェロジピン層 フェロジピン 2.5 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 100 ラクトース 28.0 微結晶セルロース 3.0 ポリオキシル40水素化ヒマシ油 2.5 没食子酸プロピル 0.06 ケイ酸アルミニウムナトリウム 47.0 ステアリルフマール酸ナトリウム ≦6 エタノール 十分量 コーティング層 着色酸化鉄 約0.3 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.4 パラフィン 約0.1 ポリエチレングリコール 1.9 二酸化チタン 0.8 精製水 約64 ラミプリルを精製水中ヒドロキシプロピルメチルセルロースによって顆粒化し た。乾燥材料を区分けし、ラクトース、トーモロコシデンプンおよび微結晶セル ロースと混合した。最終的混合を篩過したステアリルフマール酸ナトリウムと行 った。フェロジピン顆粒は別個に例８に記載の操作に従って製造した。ついで２ 種の顆粒を２つの充填口を装着した層プレスに供給し、錠剤に圧縮した。 錠剤は最後に、慣用の装置を用いて外部コーティング層で被覆した。 例12 即時放出ラミプリルおよび長期放出フェロジピン５mg／５mgの配合多層錠。組 成。 成 分 mg／錠 ラミプリル層 ラミプリル 5.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.9 ラクトース 23.5 トーモロコシデンプン1500 46.8 微結晶セルロース 23.5 せいぶ２ステアリルフマール酸ナトリウム ≦1.0 精製水 十分量 フェロジピン層 フェロジピン 5.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 100.0 ラクトース 28.0 微結晶セルロース 3.0 ポリオキシル40水素化ヒマシ油 5.0 没食子酸プロピル 0.06 ケイ酸アルミニウムナトリウム 47.0 ステアリルフマール酸ナトリウム ≦6 エタノール 十分量 コーティング層 着色剤、酸化鉄 約0.3 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.5 パラフィン 約0.1 ポリエチレングリコール 1.9 二酸化チタン 0.8 精製水 約65 製造方法は例11参照。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ニルソン，ベリツト スウエーデン国エス―411 34 イエーテ ボルイ．イエータベルイスガタン11 (72)発明者 サンドベルイ，アーンデルス スウエーデン国エス―431 38 ミヨルン ダール．ヒヨーケゴールツガタン57 (72)発明者 ジクミユラー，アルフレート ドイツ連邦共和国デー―60599 フランク フルト・アム・マイン．シユヴアインフル ターヴエーク72

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．a)ACE阻害剤ラミプリルまたはその医薬的に許容される塩とb)フェロジピン 、ニトレンジピン、ニフェジピン、およびラシジピンまたはそれらの医薬的に許 容される塩からなる群より選ばれるジヒドロピリジン化合物の複合物からなる経 口投与用医薬製剤において、 1) ラミプリルは即時放出型であり、 2) ジヒドロピリジン化合物は長期放出（ER）型であり、 3) 複合物は固体固定単位剤形態のものである 医薬製剤。 ２．ジヒドロピリジン化合物はフェロジピンである請求項１に記載の医薬製剤。 ３．ジヒドロピリジン化合物はニトレンジピンである請求項１に記載の医薬製剤 。 ４．ジヒドロピリジン化合物はニフェジピンである請求項１に記載の医薬製剤。 ５．ジヒドロピリジン化合物はラシジピンである請求項１に記載の医薬製剤。 ６．請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤において、用量単位あたりのラミ プリルまたはその医薬的に許容される塩の量は１〜10mg、ジヒドロピリジン化合 物またはその医薬的に許容される塩の量は１〜70mgである医薬製剤。 ７．請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤において、用量単位あたりのラミ プリルまたはその医薬的に許容される塩の量は１〜５mg、ジヒドロピリジン化合 物またはその医薬的に許容される塩 の量は１〜60mgである医薬製剤。 ８．請求項６に記載の医薬製剤において、用量単位あたりのラミプリルまたはそ の医薬的に許容される塩およびフェロジピンまたはその医薬的に許容される塩の 量は１〜５mgである医薬製剤。 ９．請求項６に記載の医薬製剤において、用量単位あたりのラミプリルまたはそ の医薬的に許容される塩およびフェロジピンまたはその医薬的に許容される塩の 量は１〜３mgである医薬製剤。 10．請求項８および９に記載の医薬製剤において、両成分の用量比は１：１であ る医薬製剤。 11．ER処方は親水性ゲルマトリックス中に構成される請求項１〜10のいずれかに 記載の医薬製剤。 12．固体固定単位剤形はカプセル剤である請求項１〜11のいずれかに記載の医薬 製剤。 13．固体固定単位剤形は錠剤である請求項１〜11のいずれかに記載の医薬製剤。 14．ラミプリル成分はコーティング層に包含されて、それがジヒドロピリジンER 成分を取り囲む請求項１〜13のいずれかに記載の医薬製剤。 15．ジヒドロピリジンER成分は一つの錠剤層内に含まれこれがラミプリル成分を 含有する他の錠剤層と結合しているか、または所望によりジヒドロピリジンＥＲ 成分を含む錠剤層は活性成分を含まない１もしくは２以上の層を介してラミプリ ル成分を含有する他の錠剤層と間接的に結合している請求項13または14のいずれ かに記載の医薬製剤。 16．一方の成分は小部分に含有され、その小部分は他の成分を含有 する別個の大部分内に包含されている請求項１〜11、13または14のいずれかに記 載の医薬製剤。 17．ラミプリルおよびジヒドロピリジンER成分を打錠機によって錠剤に圧縮する ことを特徴とする請求項１〜11または13〜16のいずれかに記載の医薬製剤の製造 方法。 18．ラミプリル成分を含む錠剤層をジヒドロピリジンER物質を含む錠剤層に結合 させて複合錠を生成させることを特徴とする請求項１〜11、13、15または16のい ずれかに記載の医薬製剤の製造方法。 19．錠剤製品を医薬的に許容されるコーティング剤によってコートすることを特 徴とする請求項17または18のいずれかに記載の製造方法。 20．ラミプリルおよびジヒドロピリジンの長期放出型をカプセル中に封入するこ とを特徴とする請求項12に記載の医薬製剤の製造方法。 21．心脈管系疾患とくに高血圧症の予防または処置に使用するための請求項１〜 16のいずれかに記載の医薬製剤。 22．心脈管系疾患の処置を意図した医薬の製造における請求項１〜16のいずれか に記載の製剤の使用。 23．治療に使用するための請求項１〜16のいずれかに記載の医薬製剤。 24．ヒトを含む哺乳動物における心脈管系疾患とくに高血圧症の予防または処置 に使用するための請求項１〜16のいずれかに記載の医薬製剤。 25．請求項１〜16のいずれかに記載の医薬製剤の有効量をこのよう な処置を必要とする患者に投与することからなるヒトを含む哺乳動物における高 血圧症の予防または処置方法。 26．請求項１〜16のいずれかに記載の医薬製剤の有効量をこのような処置を必要 とする患者に１日１回投与することからなるヒトを含む哺乳動物における高血圧 症の予防または処置方法。 27．医薬製剤は１日１回投与される請求項25または26のいずれかに記載の方法。