KR100356374B1

KR100356374B1 - 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해조성물

Info

Publication number: KR100356374B1
Application number: KR1020000054012A
Authority: KR
Inventors: 홍경표; 박승우; 이상철
Original assignee: 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원)
Priority date: 2000-09-14
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2002-10-19
Also published as: WO2002022142A1; US20030190372A1; JP2004508408A; US20060073215A1; KR20020021253A; US7320804B2; JP3965362B2

Abstract

본 발명은 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용인 마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 기침 저해 조성물은 2가철 또는 3가철을 0.01 중량% 내지 100 중량% 이하 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명의 기침 저해 조성물은 안지오텐신 전환효소 억제제를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 기침 저해 조성물은 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하는 환자의 지속적인 마른기침을 감소시켜 환자의 고통을 덜어준다.

Description

안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는 마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해 조성물{A cough inhibitory composition containing iron showing inhibitory effects on cough associated with angiotensin converting enzyme inhibitors}

본 발명은 마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하는 환자들에게서 나타나는 마른기침을 치료할 수 있도록 사용할 수 있는 철분에 관한 것이다.

안지오텐신은 체내의 혈관 수축과 혈압 상승을 일으키는 물질로 전구물질인 안지오텐시노젠(angiotensinogen)으로부터 변환되어 생성된다. 안지오텐시노젠은 신장에서 합성되는 레닌(renin)에 의해 안지오텐신 I(angiotensin I)으로 전환되고안지오텐신 I은 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE)에 의해 안지오텐신 II로 전환되며 이 안지오텐신 II가 강한 혈관 수축작용을 갖고 있어 혈압을 상승시킨다. 이러한 안지오텐신 II는 본태성 고혈압에서뿐만 아니라 신동맥 협착, 일부 내인성 신질환, 악성 고혈압 등에서 나타나는 고혈장 레닌 활성을 동반하는 고혈압 상태에서 높은 혈관 저항을 유지시킨다. 따라서 이러한 고혈압을 치료하고자 안지오텐신 전환효소 억제제(Angiotensin-converting enzyme inhibitors: ACEIs)를 약물로 사용하고 있다. 안지오텐신 전환효소 억제제는 고혈압의 치료제, 울혈성 심부전 및 심근 경색 후의 치료에 매우 널리 사용되고 있는 실정이다.

하지만 안지오텐신 전환효소 억제제는 성가시고 빈번하게 지속되는 마른기침의 부작용을 발생시킨다.(Sebastian JL, McKinney WP, Kaufman J, Young MJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough. Prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest 1991;99:36-9 ; Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med 1992;117:234-42 ; Simon SR, Black HR, Moser M, Berland WE. Cough and ACE inhibitors. Arch Intern Med 1992;152:1698-700) 마른기침은 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하는 환자의 5 % 내지 25 %에서 발생하고, 마른기침의 정도차이는 있으나 일상생활에 지장을 줄 정도로 극심한 환자도 있어 안지오텐신 전환효소 억제제의 복용을 중단하는 경우도 있다.(Sebastian JL, McKinney WP, Kaufman J, Young MJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough. Prevalence in an outpatient medical clinicpopulation. Chest 1991;99:36-9)

안지오텐신 전환효소 억제제로 인한 부작용인 마른기침의 상세한 기작은 아직 완전히 밝혀지지 않았으나, 안지오텐신 전환효소 억제제에 의한 프로스타글란딘(prostaglandin) 합성 또는 브래디키닌(bradykinin) 축적의 증가가 이러한 부작용을 초래한다는 실험보고가 있다.(Morice AH, Lowry R, Brown MJ, Higenbottam T. Angiotensin-converting enzyme and the cough reflex. Lancet 1987;2:1116-8 ; Gilchrist NL, Richards AM, March M, Nicholls MG. Effect of sulindac on angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: randomized placebo-controlled double-blind cross-over study. J Hum Hypertens 1989;3:451-5 ; Fox AJ. Lalloo UG, Belvisi MG, Bernareggi M, Chung KF, Barnes PJ. Bradykinin-evoked sensitization of airway sensory nerves: a mechanism for ACE-inhibitor cough. Nat Med 1996;2:814-7) 그러나 기침의 원인으로 여겨진 프로스타글란딘 또는 브래디키닌을 억제하고자 프로스타글란딘 또는 브래디키닌의 길항제(antagonist)를 이용한 실험이 시도되었으나 안지오텐신 전환효소 억제제에 의한 마른기침을 효과적으로 억제시키지 못하였고 현재 안지오텐신에 의한 마른기침을 저해시킬 수 있는 방안이 마련되어 있지 못한 실정이다.

한편, 안지오텐신 전환효소 억제제는 일산화질소(NO)를 증가시킨다고 알려져 있다.(Linz W, Wohlfart P, Schoelkens BA, Malinski T, Wiemer G. Interaction among ACE, kinins, and NO. Cardiovasc Res 1999;43:549-61) 일산화질소는 기관지의 평활근 세포를 확장시키고 기관지 외피세포의 염증을 유발한다.(Flak TA,Goldman WE. Autotoxicity of nitric oxide in airway disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(4 pt 2):202-6) 일산화질소는 체내에서 일산화질소 합성효소(NO synthase; NOS)에 의해 생성되며 일산화질소 합성 효소는 철분의 투여에 의해 활성도가 저하되는 것으로 보고된 바 있다.(Weiss G, Werner-Felmayer G, Werner ER, Gruenewald K, Wachter H, Hentze MW. Iron regulates nitric oxide synthase activity by controlling nuclear transcription. J Exp Med 1994;180:969-76)

따라서, 본 발명은 안지오텐신 전환효소 억제제로 인한 마른기침을 소실시키기 위한 기침 저해 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

도 1은 본 발명의 철분을 포함하는 마른기침 저해 조성물인 황산제1철을 복용하였을 때 기침정도 변화를 도시한 것이고,

도 2는 대조군으로 사용한 위약을 복용하였을 때 기침정도 변화를 도시한 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해 조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명자들은 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하는 환자에게서 나타나는 마른기침을 해소시키기 위하여 연구한 결과 안지오텐신 전환효소 억제제에 의해 유발되는 일산화질소가 마른기침을 일으키는 원인일 것으로 추정하고 상기 일산화질소의 생성을 억제시킬 수 있는 방법을 고안하여 본 발명을 완성하였다.

일산화질소는 일산화질소 합성효소에 의해 생성되고 상기 일산화질소는 생체내 철 농도와 관계되어져 있는 것으로 알려져 있다. 상기 일산화질소 합성효소는생체내 철 농도가 높아짐에 따라 활성이 저해되는 것이다. 따라서 본 발명의 안지오텐신 전환효소 억제제에 의한 마른기침을 소실시키기 위한 것으로 철분을 포함하는 기침 저해 조성물을 개발하였다.

본 발명의 안지오텐신 전환효소 억제제에 의한 기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해 조성물은 철분제제 또는 철분을 포함하고 있는 약제가 바람직하다. 상기 철분은 2가철 또는 3가철이 바람직하고, 상기 철분을 포함하고 있는 약제는 철결핍성 빈혈 또는 기타 철 결핍으로 투여되는 철분 약제가 바람직하다.

본 발명의 안지오텐신 전환효소 억제제에 의한 기침 저해효과에 대한 연구는 19명의 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하는 환자를 대상으로 실시하였다. 상기 실험자들은 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하면서 마른기침의 부작용이 나타난 환자들이다. 실험은 관찰기간과 철분을 투여한 치료기간으로 나누어 실시하였고 환자 중 10 명은 철분을 투여하였고 9명은 대조군으로 위약(placebo)을 투여하여 실시하였다. 그 결과 철분을 투여한 환자 열명 중 아홉명이 기침정도의 감소를 보였고 대조군으로 위약을 투여한 환자는 아홉명 중 단 한명만이 기침정도의 감소를 보였다. 따라서 본 발명의 철분을 포함하는 기침 저해 조성물은 안지오텐신 전환효소 억제제에 의한 마른기침을 효과적으로 소실시킨다.

본 발명의 철분을 포함하는 기침 저해 조성물은 철분만을 포함하거나 약리적으로 허용가능한 약제를 더욱 포함할 수 있으며, 상기 다른 약제를 더욱 포함하는 기침 저해 조성물은 철분을 0.01 중량% 내지 100 중량% 이하로 포함하는 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 기침 저해 조성물의 투여 방법은 안지오텐신 전환효소 억제제와 혼합하여 투여하거나 단독으로 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 안지오텐신 전환효소 억제제에 의한 기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해 조성물은 철분을 유효성분으로 포함하는 제형으로 어떠한 제형으로도 적용가능하며, 제조한 제형은 경구용, 주사용인 것이 바람직하다. 상기 경구용 제제는 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 수액제, 과립제, 환제 등이 바람직하며, 상기 주사용 제제는 용액, 현탁액, 유탁액 등이 바람직하다. 본 발명의 철분을 포함하는 기침 억제제는 상기 제형으로 제조하기 위하여 담체 부형제를 더욱 포함시켜 제조할 수 있다. 상기 담체 부형제로는 전분, 물, 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액 등이 있으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA]에 게시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

본 발명의 철분을 포함하는 기침 저해 조성물에 대한 기침 억제 정도를 실험하였다. 실험에 사용한 기침 저해 조성물은 황산제1철을 사용하였고 대조군으로 판매하고 있는 빈혈 치료제인 페로바에서 황산제1철을 제거하여 사용하였다. 실험대상인 환자는 다양한 병명으로 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하고 있으며 복용 후 계속적인 마른기침을 일으키는 19명의 환자이다. 환자들은 6명의 남자와 13명의 여자로 이루어져 있으며 이들의 평균연령은 59.9 ±12.2세이다. 상기 환자들은 철 섭취군 10명과 대조군 9명으로 나누어 실시하였고 각 환자들의 특징은 하기 표 1과 같다. 상기 실험대상자인 환자들은 모두 실험에 동의하였고 연구는 삼성의료원과 삼성생명의학연구소 합동으로 진행하였다.

[표 1]

환자	나이	성	병명	복용하는 안지오텐신전환효소 억제제 종류	복용하는 다른 약물	흡연여부	군
1	37	♂	고혈압	리시노프릴(Lisinopril)	아테놀롤(Atenolol)	-	철섭취
2	57	♂	대동맥판역류	에날라프릴(Enalapril)	-	-	철섭취
3	59	♂	고혈압	에날라프릴(Enalapril)	딜티아젬(Diltiazem),이소소비드 디나이트래이트(ISMN)	-	철섭취
4	36	♀	승모판협착,대동맥판역류	포시노프릴(Fosinopril)	디곡신(Digoxin),하이드로클로로티아지드(HCTH)	-	철섭취
5	55	♀	고혈압	에날라프릴(Enalapril)	암로디핀(Amlodipine)	-	철섭취
6	59	♀	고혈압	실라자프릴(Cilazapril)	암로디핀(Amlodipine)	-	철섭취
7	70	♀	좌심실 기능부전	캡토프릴(Captopril)	-	-	철섭취
8	72	♀	고혈압	캡토프릴(Captopril)	아테놀롤(Atenolol)	-	철섭취
9	73	♀	좌심실기능부전, 협심증	캡토프릴(Captopril)	이소소비드 디나이트래이트(ISMN),니코란딜(Nicorandil),퓨로세미드(Furosemide)	-	철섭취
10	73	♀	고혈압	에날라프릴(Enalapril)	베탁솔롤(Betaxolol)	-	철섭취
11	44	♂	대동맥판역류	에날라프릴(Enalapril)	-	+	위약
12	59	♂	좌심실 기능부전	에날라프릴(Enalapril)	카르베딜롤(Carvedilol)	-	위약
13	71	♂	좌심실 기능부전협심증	실라자프릴(Cilazapril)	베탁솔롤(Betaxolol), 이소소비드 디나이트래이트 (ISMN)	+	위약
14	43	♀	좌심실 기능부전	에날라프릴(Enalapril)	베탁솔롤(Betaxolol),퓨로세미드(Furosemide)	-	위약
15	61	♀	대동맥판역류	캡토프릴(Captopril)	-	-	위약
16	62	♀	고혈압	에날라프릴(Enalapril)	아테놀롤(Atenolol),암로디핀(Amlodipine)	-	위약
17	64	♀	좌심실 기능부전	포시노프릴(Fosinopril)	디곡신(Digoxin),아테놀롤(Atenolol)	-	위약
18	71	♀	진구성 심근경색	캡토프릴(Captopril)	메토프롤롤(Metoprolol), 이소소비드 디나이트래이트(ISMN)	-	위약
19	72	♀	좌심실 기능부전협심증	캡토프릴(Captopril)	이소소비드 디나이트래이트(ISMN),아테놀롤(Atenolol)	-	위약

1. 관찰기간

안지오텐신 전환효소 억제제에 의한 기침의 정의는 안지오텐신 전환효소 억제제 복용 중 마른기침이 발생하고 임상적으로 폐와 기관지에 이상이 없는 것으로확인되며 안지오텐신 전환효소 억제제 복용을 7일간 중지하여 가라앉은 후 다시 복용한지 48시간 내에 재발되는 마른기침으로 하였다.

19명의 환자들은 안지오텐신 전환효소 억제제만 복용하면서 2주 동안 기침의 격렬함 정도에 따라 하기와 같은 기침정도를 기록하였다. 0은 기침을 안함, 1은 기관지의 간지러운 감각만 있을 때, 2는 일상생활을 방해하지 않을 정도의 순한 기침, 3은 잠을 잘 수 있으나 간간이 생활 활동을 방해할 정도의 격렬한 기침, 4는 기침이 계속되고 낮 생활 또는 밤의 잠을 방해하는 극심한 기침으로 매일 12시간씩 두 주기로 나누고 주간은 아침 8시부터 밤 8시로 두고 그 이외시간은 야간으로 하였다. 환자들은 각 기간동안 상기에 따라 기침정도를 기록하였다.

2. 치료기간

상기 관찰기간이 끝나고 환자들에서 혈액을 추출하여 혈액샘플내의 헤모글로빈수치, 헤마토크리트(Hematocrit), 철 농도, 철 결합력(total iron binding capacity; TIBC), 및 페리틴(ferritin) 농도를 측정하였다. 그 후 환자들은 철 섭취군과 위약 섭취군으로 상기 표 1과 같이 무작위로 나누었다. 철 섭취군은 환자들에게 1일당 256 mg의 황산제1철(이중 2가철 80 mg 포함)을 투여하였고 위약 섭취군은 페로바에서 황산제1철을 제거한 위약(placebo)을 투여하였다. 투여하면서 4주 동안 환자들의 기침정도를 상기 관찰기간에 기록한 것과 동일하게 기록하도록 하였고 치료기간 4주가 끝나고 다시 환자들의 혈액을 추출하여 헤모글로빈수치, 헤마토크리트(Hematocrit), 철 농도, 철 결합력(total iron binding capacity; TIBC), 및 페리틴(ferritin) 농도를 측정하였다.

3. 분석

관찰기간의 마지막 주와 치료기간 마지막주의 기침정도를 대상으로 비교, 평가하였다. 상기 관찰기간과 치료기간의 마지막 주에 0 내지 4로 기록한 주간과 야간의 기침정도를 합하여 각 하루의 총 기침정도를 구하고 총 합을 복용일수로 나누어 각 일일 평균기침정도를 구하였다. 또한 야간 동안과 주간 동안의 두 주기에 따른 평균 기침정도도 분리하여 비교하였다. 결과는 평균 ±표준편차로 나타내었고, 분석은 SPSS 소프트웨어로(SPSS Inc, Il, USA) 실시하였으며, 총합테스트등급으로 표기하는 윌코손스(Wilcoxons)로 두 그룹간을 비교하였다. 하기 표 2는 관찰기간과 치료기간의 기침정도를 나타낸 것이다.

[표 2]

군	주기	기침정도(점수, 평균±표준편차)
군	주기	관찰기간	치료기간
철 섭취군	1일	6.14 ± 1.41	3.39 ± 2.20
	낮	2.86 ± 0.86	1.51 ± 1.00
	밤	3.29 ± 0.73	1.87 ± 1.24
대조군	1일	5.14 ± 1.61	4.70 ± 2.44
	낮	2.37 ± 0.73	2.37 ± 1.23
	밤	2.78 ± 0.97	2.33 ± 1.21

상기 표 2에서 나타난 바와 같이 철 섭취군은 관찰기간의 마지막 주에서 평균 일당 기침점수는 6.14 ±1.41이고, 치료기간 마지막 주에는 3.39 ±2.20로 나타나 철분 공급으로 마른기침이 급격하게 감소함을 알 수 있었고, 기침점수의 감소는 주간과 야간에 모두 나타났다. 대조군에서는 5.14 ± 1.61과 4.70 ±2.44로 큰 변화가 없었다. 상기 표 2의 결과를 환자별로 더욱 상세하게 도 1과 2로 각각 도시하였다.

도 1은 본 발명의 철분을 포함하는 기침 저해 조성물인 황산제1철을 복용하였을 때 기침정도 변화를 표로 도시한 것으로 관찰기간 후 황산제1철을 투여한 치료기간에 마른기침이 급격하게 감소하였음을 알 수 있었다. 즉, 철분을 투여한 환자 열명 중 아홉명이 기침정도의 감소를 보였고 이중 3명이 기침이 거의 사라지는 효과를 보았다.

도 2는 대조군으로 사용한 위약을 복용하였을 때 기침정도 변화를 도시한 것으로 마른기침의 감소가 거의 나타나지 않아, 9명의 환자 중 한 명만이 기침이 해소되었을 뿐 큰 변화가 없었다.

또한 치료기간전과 후에 채취한 혈액샘플에서 측정한 헤모글로빈수치, 헤마토크리트(Hematocrit), 철 농도, 철 결합력(total iron binding capacity; TIBC), 및 페리틴(ferritin) 농도를 비교하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

	철 섭취군	대조군
	투여 전	투여 후	투여 전	투여 후
헤모글로빈(mg/dL)	13.43±0.81	13.63±0.60	13.45±1.12	13.34±1.39
헤마토크리트(%)	39.58±2.65	40.78±2.51	40.31±3.65	39.61±3.92
철 (mg/dL)	74.75±10.53	83.75±16.07	93.00±48.70	97.16±17.27
TIBC (mg/dL)	312.5±28.1	320.3±11.9	287.8±39.7	287.8±47.6
페리틴 (mg/dL)	68.15±32.86	86.03±25.78	102.47±46.17	98.97±41.58

상기 표 3에서 나타난 바와 같이 철 섭취군과 대조군간에 헤모글로빈, 헤마토크리트(Hematocrit), 철 농도, 철 결합력(total iron binding capacity; TIBC), 및 페리틴(ferritin) 농도에 큰 차이가 없었다. 철 섭취군에서 평균 페리틴 수준이 68.15 ±32.86에서 철 공급 후 86.03 ±25.78 mg/dL로 증가되었고 대조군에서는 페리틴이 감소하였으나 통계적으로 의미있는 수준의 차이는 없는 것으로 나타났다.

상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 철분을 포함하는 마른기침 저해 저해 조성물은 안지오텐신 전환효소 억제제에 의해 유발되어지는 마른기침을 감소시켜 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용을 방지하고 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하는 환자의 고통을 절감시킨다.

Claims

안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는 마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 철분은 2가철 및 3가철 등 철분함유 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 기침 저해 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 기침 저해 조성물이 철분을 0.01 중량% 내지 100 중량% 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 기침 저해 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 기침 저해 조성물은 안지오텐신 전환효소 억제제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 기침 저해 조성물.