PL206069B1 - Tabletka dwuwarstwowa zawierająca cetyryzynę i pseudoefedrynę - Google Patents
Tabletka dwuwarstwowa zawierająca cetyryzynę i pseudoefedrynęInfo
- Publication number
- PL206069B1 PL206069B1 PL366800A PL36680002A PL206069B1 PL 206069 B1 PL206069 B1 PL 206069B1 PL 366800 A PL366800 A PL 366800A PL 36680002 A PL36680002 A PL 36680002A PL 206069 B1 PL206069 B1 PL 206069B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pseudoephedrine
- cetirizine
- tablet
- segment
- tablet according
- Prior art date
Links
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 145
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 143
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 title claims description 143
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 title claims description 143
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 title claims description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 23
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 14
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 9
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical class COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims description 5
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 138
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-NRFANRHFSA-N 2-[2-[4-[(s)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-ium-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940036139 zyrtec Drugs 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028750 Nasal oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000283222 Physeter catodon Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940089453 sudafed Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest tabletka dwuwarstwowa zawierająca cetyryzynę i pseudoefedrynę w dwu odrę bnych segmentach, do stosowania w leczeniu zaburzeń alergicznych.
Kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowy, znany także pod nazwą cetyryzyna, oraz jej chlorowodorek ujawniono w opisie patentowym US 4525358, który ujawnia także ich właściwości antyhistaminowe. Związki te mają użyteczne właściwości farmakologiczne. W szczególności są one uż yteczne jako środki przeciwalergiczne, antyhistaminowe, rozkurczające oskrzela i rozkurczowe.
Pewne dokumenty ujawniają także zastosowanie określonych stereoizomerów substancji farmaceutycznych w leczeniu zaburzeń u ludzi, przy jednoczesnym uniknięciu działań niepożądanych związanych z odpowiednimi mieszaninami racemicznymi. W szczególności w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 94/06429 i WO 94/06430 ujawniono sposoby leczenia stanu wywołanego przez eozynofilię lub do którego przyczyniła się eozynofilia lub wzmożona czynność eozynofili u człowieka, polegające na podawaniu człowiekowi potrzebującemu leczenia eozynofilii pewnej ilości odpowiednio (+) cetyryzyny i (-) cetyryzyny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zasadniczo wolnych od odpowiednio (-) stereoizomeru i (+) stereoizomeru, przy czym ta ilość była wystarczająca do zmniejszenia eozynofilii lub wzmożonej czynności eozynofilów, lecz niewystarczająca do wywołania działań niepożądanych.
Z kolei pseudoefedryna jest dobrze znanym lekiem sympatykomimetycznym, który jest uwa ż any za bezpieczny środek terapeutyczny, skutecznie powodujący ustąpienie obrzęku błony śluzowej nosa.
Fachowcom dobrze wiadomo, że do połączeń substancji farmaceutycznych zawsze należy podchodzić z ostrożnością, ponieważ istnieje duże ryzyko wywołania nieprzewidywalnych skutków niepożądanych u ludzi. W niektórych przypadkach skuteczność leczenia połączeniem jest mniejsza, niż każdą z substancji farmaceutycznych przyjętych osobno.
Przy leczeniu zaburzeń alergicznych, takich jak np. alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek powodowane przez pyłki, należy zachować ostrożność przy łącznym stosowaniu leku antyhistaminowego z lekiem zmniejszającym przekrwienie, nie tylko po to, aby zwiększyć skuteczność leczenia, tj. % dni w czasie całego okresu leczenia, gdy nie występują objawy kichania, wycieku z nosa, zatkanego nosa, łzawienia, świądu nosa i oczu lub co najmniej są one najłagodniejsze, lecz także aby uniknąć możliwych skutków niepożądanych, takich jak bezsenność i ból głowy.
W kilku zgł oszeniach patentowych ujawniono już dwuskł adnikowe i/lub trójskł adnikowe połączenia substancji farmaceutycznych w konkretnych ilościach, do stosowania w leczeniu różnych chorób u ludzi. W szczególności w brytyjskim opisie patentowym nr 2311940 i europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0811374 ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą cetyryzynę i pseudoefedrynę, a w opisie patentowym US 6171618 ujawniono postać dawkowaną zawierającą cetyryzynę w postaci składnika uwalnianego natychmiastowo oraz pseudoefedrynę w postaci składnika uwalnianego w sposób kontrolowany, przy czym część pseudoefedryny mogła stanowić składnik uwalniany natychmiastowo.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/41194 ujawniono kompozycję farmaceutyczną, którą można podawać doustnie, umożliwiającą natychmiastowe uwalnianie pierwszej czynnej substancji i przedłużone uwalnianie tej samej lub drugiej czynnej substancji, zawierającą
A. co najmniej jedną warstwę zawierającą substancję czynną i zaróbki, które umożliwiają natychmiastowe uwalnianie tej substancji czynnej po podaniu oraz
B. co najmniej jedną drugą warstwę, która umożliwia kontrolowane uwalnianie tej samej lub drugiej substancji czynnej, przy czym ta warstwa jest kompozycją farmaceutyczną zawierającą 5 - 60% wag., w stosunku do całkowitej masy kompozycji, co najmniej jednej zaróbki wybranej z grupy obejmującej matryce obojętne, matryce hydrofilowe, matryce lipidowe, mieszaniny matryc obojętnych i matryc lipidowych, mieszaniny matryc hydrofilowych i matryc obojętnych oraz 5 - 50% wag., w stosunku do całkowitej masy kompozycji, co najmniej jednego środka alkalizującego rozpuszczalnego w wodnej fazie w warunkach fizjologicznego pH.
Wykazano, że dzięki obecności środka alkalizującego kompozycja ma dobry profil trwałości.
Celem wynalazku było dostarczenie użytecznego połączenia substancji farmaceutycznych do leczenia różnych zaburzeń u ludzi, które to połączenie jest w stanie zwiększyć skuteczność leczenia w porównaniu ze skutecznością leczenia każd ą substancją oddzielnie, z uniknięciem niepożądanych skutków w trakcie tego leczenia.
PL 206 069 B1
W szczególnoś ci te połączenia substancji farmaceutycznych powinny być uż yteczne w takim leczeniu jak terapia wymagana przy zapaleniu błony śluzowej nosa, przeziębieniu, grypie lub przy objawach podobnych do przeziębienia i grypy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że taką kompozycję farmaceutyczną można wytworzyć z użyciem mniej niż 5% środka alkalizującego lub bez użycia środka alkalizującego.
W ten sposób uzyskano tabletkę wykazującą szczególne uwalnianie w trybie powolnego uwalniania dwa razy na dobę (12 godzin), podczas gdy kompozycja farmaceutyczna zawierająca więcej niż 5% środka alkalizującego zapewnia dawkowanie w trybie uwalniania raz na dobę.
Pomimo faktu, że dodano mniejszą ilość środka alkalizującego, wykazano, że tabletka według wynalazku ma dobry profil trwałości.
Wynalazek dotyczy tabletki dwuwarstwowej zawierającej dwa odrębne segmenty, z których jeden jako substancję czynną zawiera głównie cetyryzynę, a drugi jako substancję czynną zawiera głównie pseudoefedrynę, która to tabletka charakteryzuje się tym, że segment pseudoefedrynowy zawiera około 108 - 132 mg pseudoefedryny, a segment cetyryzynowy zawiera około 4,5 - 5,5 mg cetyryzyny, a obszar powierzchni mię dzyfazowej segmentu pseudoefedrynowego i segmentu cetyryzynowego wynosi 20 - 150 mm2, przy czym te segmenty mają taki skład i są tak sformułowane, że profile farmakokinetyczne cetyryzyny i pseudoefedryny są zasadniczo takie same jak w przypadku postaci dawkowanej zawierającej jedną z nich jako jedyną substancję czynną w takiej samej ilości oraz tabletka jest zasadniczo wolna od zanieczyszczeń będących wynikiem reakcji cetyryzyny z pseudoefedryną, a tabletka zawiera mniej niż 5% wagowych środka alkalizującego w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment pseudoefedrynowy jest zasadniczo wolny od cetyryzyny.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment cetyryzynowy jest zasadniczo wolny od pseudoefedryny.
Korzystna tabletka według wynalazku dodatkowo zawiera segment barierowy, który to segment barierowy oddziela segment cetyryzynowy od segmentu pseudoefedrynowego.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment pseudoefedrynowy zawiera mniej niż 5% wagowych alkalizującego w przeliczeniu na całkowitą masę segmentu pseudoefedrynowego.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment cetyryzynowy ma postać naprasowanej warstwy pokrywającej.
Korzystna jest również tabletka według wynalazku, w której segment cetyryzynowy ma postać natryśniętej warstwy powlekającej.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment pseudoefedrynowy zawiera obojętne zaróbki farmaceutyczne w ilości 0,75 - 4,5-krotnej w stosunku do masy samej pseudoefedryny.
Korzystna jest również tabletka według wynalazku, w której segment cetyryzynowy zawiera obojętne zaróbki farmaceutyczne w ilości 5 - 30-krotnej w stosunku do masy samej cetyryzyny.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której stosunek wagowy wszystkich obojętnych zaróbek farmaceutycznych do całkowitej ilości substancji czynnych wynosi 2 - 6.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której stosunek wagowy pseudoefedryny do cetyryzyny wynosi 12 - 30.
Szczególnie korzystna jest tabletka według wynalazku, w której stosunek wagowy pseudoefedryny do cetyryzyny wynosi około 24.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment pseudoefedrynowy ma postać o powolnym uwalnianiu.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment cetyryzynowy ma postać o natychmiastowym uwalnianiu.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, której masa wynosi 200 - 800 mg.
Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera cetyryzynę w ilości, która po podaniu pacjentowi człowiekowi daje obszar pod krzywą osoczowego stężenia cetyryzyny w czasie stanowiący 80 - 125% obszaru pod krzywą osoczowego stężenia cetyryzyny w czasie obserwowanego po podaniu temu samemu pacjentowi tabletki dichlorowodorku cetyryzyny o natychmiastowym uwalnianiu zawierającej taką samą dawkę cetyryzyny.
Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera pseudoefedrynę w ilości, która po podaniu pacjentowi człowiekowi daje obszar pod krzywą osoczowego stężenia pseudoefedryny w czasie stanowiący 80 - 125% obszaru pod krzywą osoczowego stężenia pseudoefedryny w czasie obserwowane4
PL 206 069 B1 go po podaniu temu samemu pacjentowi tabletki pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu zawierającej taką samą dawkę pseudoefedryny.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której wielkość cząstek pseudoefedryny dobrano tak, aby miała wskaźnik przepływu mniejszy niż 25.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której wielkość cząstek pseudoefedryny dobrano tak, aby miała zdolność osiadania mniejszą niż 30 ml.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której nie więcej niż 10% obecnej pseudoefedryny ma wielkość cząstek mniejszą niż 100 μm.
Szczególnie korzystna jest tabletka, w której wielkość cząstek pseudoefedryny jest taka, że co najmniej 95% cząstek jest mniejszych niż 500 μm i nie więcej niż 15% jest mniejszych niż 106 μm.
Korzystna jest tabletka, w której pseudoefedryna występuje w postaci krystalicznej.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment zawierający pseudoefedrynę zawiera także pochodną eterową metylocelulozy o lepkości około 11000 - 21000 mPa.
Korzystnie w tej tabletce pochodną eterową metylocelulozy jest podstawiona hydroksylowana metyloceluloza.
Szczególnie korzystnie w tej tabletce pochodną eterową metylocelulozy jest hydroksypropylometyloceluloza.
W szczególności tą pochodną jest hydroksypropylometyloceluloza (metoksyl: 19 - 24%, hydroksypropyl: 7 - 12%, chlorki: maks. 0,5%); mająca pozorną lepkość 11250 - 21000 mPa i wielkość cząstek min. 90% < 100 mesh.
W tej tabletce korzystnie wagowy stosunek hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) do pseudoefedryny wynosi około 0,5 - 2.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment zawierający cetyryzynę zawiera także substancję rozsadzającą.
Szczególnie korzystna jest tabletka, w której segment zawierający cetyryzynę zawiera także substancję rozsadzającą w ilości mniejszej niż 5% wag. segmentu cetyryzynowego.
W szczególności substancją rozsadzającą jest usieciowana karboksymetyloceluloza.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment cetyryzynowy zawiera zaróbki, w tym związek polihydroksylowy o masie cząsteczkowej poniżej 400.
Szczególnie korzystna jest tabletka, w której związkiem polihydroksylowym jest cukier.
W szczególności cukier stanowi laktoza.
Szczególnie korzystna jest tabletka, w której stosunek wagowy warstwy pseudoefedryny do warstwy cetyryzyny wynosi 0,25 - 10.
Korzystnie zewnętrzna powierzchnia każdej z dwu warstw ma inny kształt.
Szczególnie korzystnie tabletka ma pierwszą powierzchnię, która jest warstwą pseudoefedryny mającą szereg promieni krzywizny.
Ponadto korzystnie tabletka ma drugą powierzchnię, która jest warstwą cetyryzyny mającą pojedynczy promień krzywizny.
Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera dodatkową warstwę powlekającą.
Korzystne jest gdy warstwa powlekająca może działać jako środek maskujący smak.
Korzystnie tabletka według wynalazku jest zapakowana w materiał opakowaniowy chroniący przed wilgocią.
Korzystnie tabletka według wynalazku jest zapakowana w materiał opakowaniowy chroniący przed tlenem.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment cetyryzynowy zawiera dichlorowodorek cetyryzyny.
Korzystna jest tabletka według wynalazku, w której segment cetyryzynowy zawiera lewocetyryzynę.
Tabletka według wynalazku jest użyteczna w sposobie leczenia zaburzenia wybranego spośród zapalenia błony śluzowej nosa, przeziębienia, grypy, objawów podobnych do przeziębienia i grypy, przy czym podaje się pacjentowi tabletkę zawierającą skuteczną ilość pseudoefedryny, jej pojedynczego izomeru optycznego lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz skuteczną ilość cetyryzyny, jej pojedynczego izomeru optycznego lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Stosowane w opisie określenie „sposób leczenia zaburzenia wybranego spośród zapalenia błony śluzowej nosa, przeziębienia, grypy, objawów podobnych do przeziębienia i grypy u człowieka” oznacza zapewnienie ulgi w objawach kichania, wycieku z nosa, zatkania nosa, świądu nosa i oczu, łzawienia itp.
PL 206 069 B1
Stosowane w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” w stosunku do cetyryzyny oznacza nie tylko jej sole addycyjne z nietoksycznymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi, takimi jak kwas octowy, cytrynowy, bursztynowy, askorbinowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy itp., lecz także jej sole z metalami (np. sole sodowe lub potasowe), sole amonowe, sole amin i sole z aminokwasami.
Stosowane w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” w stosunku do pseudoefedryny oznacza jej chlorowodorek i siarczan oraz równoważne nietoksyczne sole.
Stosowane w opisie określenie „pojedynczy izomer optyczny” oznacza lewoskrętne i prawoskrętne enancjomery cząsteczki mającej środek asymetrii. Jak dobrze wiadomo, oczyszczanie takich enancjomerów jest dość trudnym procesem, zależnym od wybranego sposobu wytwarzania związku oraz czystości optycznej materiału wyjściowego. Dlatego stosowane w opisie określenie „pojedynczy izomer optyczny” oznacza, że dany związek zawiera co najmniej 90%, a korzystnie co najmniej 95% wag. pojedynczego (prawo- albo lewoskrętnego) izomeru optycznego i co najwyżej 10%, a korzystnie co najwyżej 5% wag. drugiego pojedynczego (odpowiednio lewo- albo prawoskrętnego) izomeru optycznego. Każdy pojedynczy izomer optyczny można uzyskać z jego mieszaniny racemicznej stosując zwykłe środki, takie jak ujawnione w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2225321. Ponadto każdy pojedynczy izomer optyczny można uzyskać z mieszaniny racemicznej na drodze enzymatycznego rozkładu biokatalicznego, takiego jak ujawniony w opisach patentowych US 4800162 i US 5057427.
Korzystnymi związkami cetyryzynowymi są racemat kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego i jego dichlorowodorek, dobrze znany pod nazwą dichlorowodorek cetyryzyny, oraz jego lewoskrętne i prawoskrętne enancjomery (lewocetyryzyna i dekstrocetyryzyna).
W niniejszym opisie okreś lenie „pseudoefedryna” oznacza samą pseudoefedrynę , jej pojedynczy izomer optyczny lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W niniejszym opisie określenie „cetyryzyna” oznacza samą cetyryzynę (racemat kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego), jej pojedynczy izomer optyczny, dowolną mieszaninę jej izomerów optycznych lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Tabletka według wynalazku zawiera co najmniej dwa odrębne segmenty, z których jeden jako substancję czynną zawiera głównie cetyryzynę, a drugi jako substancję czynną zawiera głównie pseudoefedrynę, przy czym te segmenty mają taki skład i są tak sformułowane, że powstała tabletka jest zasadniczo wolna od zanieczyszczeń będących wynikiem reakcji cetyryzyny z pseudoefedryną, z tym że ta tabletka zawiera mniej niż 5% wag. środka alkalizującego w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki, a profile farmakokinetyczne cetyryzyny i pseudoefedryny są zasadniczo takie same jak w przypadku postaci dawkowanej zawierającej jedną z nich jako jedyną substancję czynną w takiej samej ilości.
Przez określenie „segment” należy rozumieć odrębną część kompozycji farmaceutycznej zawierającą czynny lek i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Segment tabletki może mieć np. formę warstwy tabletki wielowarstwowej (np. warstwy tabletki dwuwarstwowej) lub rdzenia tabletki lub warstwy powlekającej, w pełni lub częściowo pokrywającej rdzeń tabletki. Segmentem może także być cząstka, w pełni lub częściowo pokryta warstwą powlekającą albo warstwa powlekająca, w pełni lub częściowo pokrywająca cząstkę.
Przez „zasadniczo wolna od” należy rozumieć mniej niż 5%, a korzystnie mniej niż 3% wag. Korzystniej oznacza to mniej niż 0,5%, jeszcze korzystniej mniej niż 0,2% wag.
Korzystnie w tabletce według wynalazku segment pseudoefedrynowy jest zasadniczo wolny od cetyryzyny, przez co należy rozumieć mniej niż 5%, korzystnie mniej niż 3%, a korzystniej mniej niż 0,5% zawartości segmentu cetyryzynowego w segmencie pseudoefedrynowym. Korzystnie w tabletce według wynalazku segment cetyryzynowy jest zasadniczo wolny od pseudoefedryny, przez co należy rozumieć mniej niż 5%, korzystnie mniej niż 3%, a korzystniej mniej niż 0,5% zawartości segmentu pseudoefedrynowego w segmencie cetyryzynowym.
Zgodnie z wynalazkiem powierzchnia międzyfazowa segmentu pseudoefedrynowego i segmentu cetyryzynowego wynosi mniej niż 180 mm2, a korzystnie około 20 - 150 mm2. Przez powierzchnię międzyfazową należy rozumieć obliczoną powierzchnię styku pomiędzy tymi dwoma segmentami, bez względu na rodzaj tabletki (okrągła, podłużna, kwadratowa, kapletka, ...) lub na rodzaj możliwego styku.
W kolejnej postaci wynalazku tabletka dodatkowo zawiera segment barierowy, oddzielający segment cetyryzynowy i segment pseudoefedrynowy. Segment barierowy zawiera materiał znany fachowcom.
W kolejnej postaci wynalazku segment pseudoefedrynowy zawiera mniej niż 5% wag. ś rodka alkalizującego w przeliczeniu na całkowitą masę segmentu pseudoefedrynowego.
PL 206 069 B1
Środek alkalizujący, który można stosować zgodnie z wynalazkiem, powinien korzystnie być rozpuszczalny w fazie wodnej w warunkach fizjologicznego pH. Środek alkalizujący może być wybrany spośród wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, węglanów, wodorowęglanów i fosforanów, boranu sodu i soli zasadowych kwasów organicznych (np. cytrynian sodu). Sole nierozpuszczalne w wodzie w warunkach fizjologicznego pH, takie jak dwuzasadowy fosforan wapnia, nie nadają się do stosowania zgodnie z wynalazkiem.
W kolejnej postaci wynalazku tabletka zawiera szereg segmentów pseudoefedrynowych.
Korzystnie segment cetyryzynowy w tabletce ma postać naprasowanej warstwy pokrywającej lub alternatywnie postać natryskiwanej warstwy powlekającej. Przez „naprasowaną warstwę pokrywającą” należy rozumieć sytuację, w której mała tabletka, stanowiąca część materiału do prasowania użytego do wytworzenia drugiej tabletki, znajduje się prawie w środku, a reszta proszku jest naprasowywana na zewnątrz. Przez „powlekanie przez natrysk” należy rozumieć powlekanie zewnętrznej powierzchni tabletki preparatem powlekającym zawierającym substancję czynną.
Korzystnie segment pseudoefedrynowy w tabletce zawiera obojętne zaróbki farmaceutyczne w iloś ci 0,75 - 4,5-krotnej, a korzystniej 1 - 3-krotnej w stosunku do masy samej pseudoefedryny.
Korzystnie segment cetyryzynowy w tabletce zawiera obojętne farmaceutycznie zaróbki w ilości 5 - 30-krotnej, a korzystniej 10 - 20-krotnej w stosunku do masy samej cetyryzyny.
Korzystnie stosunek wagowy całkowitej ilości obojętnych zaróbek farmaceutycznych do całkowitej ilości wszystkich substancji czynnych wynosi 2 - 6. Najlepsze wyniki uzyskano przy stosunku wynoszącym około 3.
W tabletce według wynalazku stosunek wagowy pseudoefedryny do cetyryzyny wynosi 12 - 30. Najlepsze wyniki uzyskano przy stosunku wynoszącym około 24.
W tabletce według wynalazku segment pseudoefedrynowy zawiera około 108 - 132 mg, korzystnie 120 mg pseudoefedryny, a segment cetyryzynowy zawiera około 4,5 - 5,5 mg, korzystnie 5 mg cetyryzyny.
W korzystnej postaci wynalazku segment pseudoefedrynowy jest preparatem o powolnym uwalnianiu. Przez „powolne uwalnianie” należy rozumieć uwalnianie wynoszące 20 - 60% w ciągu 1 godziny i większe niż 70% w ciągu 6 godzin lub 40 - 80% w ciągu 2 godzin i większe niż 70% w ciągu 6 godzin, w 500 ml wody (0,1N HCl) w aparacie USP (37°C, 100 obrotów na minutę ).
W korzystnej postaci wynalazku cetyryzyna ma postać o natychmiastowym uwalnianiu. Przez „natychmiastowe uwalnianie” należy rozumieć uwalnianie więcej niż 70% w ciągu 30 minut w 500 ml wody (0,1N HCl) w aparacie USP (37°C, 100 obrotów na minutę).
Masa tabletki wynosi 200 - 800 mg, korzystnie 300 - 600 mg.
Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera cetyryzynę w ilości, która po podaniu pacjentowi człowiekowi daje obszar pod krzywą osoczowego stężenia cetyryzyny w czasie stanowiący 80 - 125% obszaru pod krzywą osoczowego stężenia cetyryzyny w czasie obserwowanego po podaniu temu samemu pacjentowi tabletki dichlorowodorku cetyryzyny o natychmiastowym uwalnianiu zawierającej taką samą dawkę cetyryzyny.
Korzystnie tabletka według wynalazku zawiera pseudoefedrynę w ilości, która po podaniu pacjentowi człowiekowi daje obszar pod krzywą osoczowego stężenia pseudoefedryny w czasie stanowiący 80 - 125% obszaru pod krzywą osoczowego stężenia pseudoefedryny w czasie obserwowanego po podaniu temu samemu pacjentowi tabletki pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu zawierającej taką samą dawkę cetyryzyny.
Postacie dawkowane pseudoefedryna/cetyryzyna według wynalazku zapewniają poziomy pseudoefedryny lub cetyryzyny we krwi lub osoczu równoważne poziomom będącym efektem podania osobno kontrolnych preparatów pseudoefedryny i cetyryzyny.
Odpowiedni kontrolny preparat 120 mg pseudoefedryny jest produktem dostępnym na rynku pod nazwą handlową SUDAFED w postaci tabletek działających przez 12 godzin (Warner-Lambert Consumer Products; opisane w 2001 Physician's Desk Reference). Odpowiedni kontrolny preparat cetyryzyny to 5 mg cetyryzyny o natychmiastowym uwalnianiu (ZYRTEC®) sprzedawany przez UCB S.A. i Pfizer.
Dla zbadania równoważności w warunkach in vivo prowadzi się następujące badanie. Grupę składającą się z co najmniej 12 zdrowych ludzi dzieli się na 2 grupy. Jedna grupa otrzymuje doustnie postać dawkowaną pseudoefedryna/cetyryzyna według wynalazku, a druga grupa otrzymuje tabletkę SUDAFED, 12 godzin, 120 mg (lub równoważną) i produktu dostępnego na rynku pod nazwą handloPL 206 069 B1 wą ZYRTEC w postaci tabletki 5 mg. Krew pacjentów jest pobierana w regularnych odstępach czasu po podaniu leku i pozyskiwane jest osocze.
W celu oznaczenia stężenia pseudoefedryny i cetyryzyny w każ dej próbce stosuje się HPLC lub LC/MC lub LC/MS/MS.
Po około jednym tygodniu pacjenci, którzy początkowo otrzymali postać dawkowaną pseudoefedryna/cetyryzyna, otrzymują kontrolny preparat pseudoefedryny i kontrolny preparat cetyryzyny. Pacjenci, którzy początkowo otrzymywali kontrolny preparat pseudoefedryny i kontrolny preparat cetyryzyny, otrzymują połączoną postać dawkowaną pseudoefedryna/cetyryzyna. Dokonuje się pomiaru osoczowego stężenia pseudoefedryny i cetyryzyny. Dla każdego pacjenta wykreśla się krzywą osoczowego stężenia pseudoefedryny w czasie i osoczowego stężenia cetyryzyny w czasie.
Cmax cetyryzyny oznacza maksymalne osoczowe stężenie cetyryzyny. Cmax cetyryzyny dla połączonej postaci dawkowanej dzieli się przez Cmax dla kontrolnego preparatu cetyryzyny o natychmiastowym uwalnianiu dla każdego pacjenta i wylicza się średni stosunek Cmax. Postacie dawkowane pseudoefedryna/cetyryzyna według wynalazku dają średni stosunek Cmax 0,8 - 1,25.
Powierzchnię pod krzywą osoczowego stężenia cetyryzyny w czasie (AUC) określa się dla połączonej postaci dawkowanej i dla kontrolnych tabletek cetyryzyny. Wartość AUC cetyryzyny dla połączonej postaci dawkowanej dzieli się przez wartość AUC kontrolnego preparatu cetyryzyny o natychmiastowym uwalnianiu, dla każdego pacjenta, i wylicza się średnią wartość AUC.
Przeciętne postacie dawkowane pseudoefedryna/cetyryzyna według wynalazku dają średnią wartość AUC 0,8 - 1,25, a 90% przedziały ufności wynoszą 0,8 - 1,25.
Średni stosunek wartości AUC dla pseudoefedryny oblicza się podobnie. Postacie dawkowane pseudoefedryna/cetyryzyna według wynalazku dają średni stosunek AUC 0,8 - 1,25, a 90% przedziały ufności wynoszą 0,8 - 1,25.
Badanie osoczowego stężenia cetyryzyny i pseudoefedryny odbywa się w sposób następujący. W celu wykonania badania farmakokinetyki cetyryzyny i pseudoefedryny krew w ilości wystarczają cej do otrzymania co najmniej 5 ml osocza (dwie części po 2,5 ml) pobiera się do heparynizowanych probówek w następujących punktach czasowych: 0 (tuż przed podaniem leku), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 i 48 godzin po podaniu leku. W zależności od decyzji badającego pacjenci mogą być wypuszczeni po pobraniu 12-godzinnej próbki w dniach 9 i 25. Próbki wiruje się w temperaturze około 4°C, a osocze przechowuje w odpowiednio oznaczonych, zamkniętych nakrętką polipropylenowych probówkach w temperaturze -20°C w ciągu 1 godziny od pobrania. Wszystkie próbki uzyskane od jednego pacjenta przechowuje się jako pakiet przypisany temu pacjentowi.
AUC oznacza powierzchnię pod krzywą. Cmax oznacza maksymalne wykryte stężenie, a Tmax oznacza czas niezbędny do uzyskania Cmax.
W tabletce wedł ug wynalazku wielkość czą stek pseudoefedryny jest tak dobrana, ż e ma wskaź nik przepływu mniejszy od 25. Przez „wskaźnik przepływu” należy rozumieć wskaźnik przepływu odpowiadający średnicy najmniejszego otworu, przez który próbka przedostanie się w trzech na trzy badania (wyposażenie firmy Hanson Research Corporation Chatsworth).
Oznaczanie wielkości cząstek prowadzi się drogą analizy sitowej z użyciem przesiewacza ze strumieniem powietrza w następujących warunkach: poszczególne sita według ASTM E11, 10 g substancji, przesiewacz ze strumieniem powietrza Alpine, niskie ciśnienie, korzystnie 250 mmHg (100 - 300 mm H2O), okres przesiewania 5 minut, 0,30 g pomocniczego ś rodka antystatycznego na 10 g substancji, korzystnie Aerosil R972 (Degussa).
W tabletce wedł ug wynalazku wielkość czą stek pseudoefedryny jest dobrana tak, ż e ma zdolność osiadania poniżej 30 ml. Zdolność osiadania (V10 - V500) mierzy się według Eur. Pharm. 2.9.15.
Korzystnie w tabletce według wynalazku nie więcej niż 10% obecnej w niej pseudoefedryny ma cząstki o wielkości mniejszej niż 100 μm. Korzystniej wielkość cząstek pseudoefedryny jest taka, że co najmniej 95% cząstek ma średnicę mniejszą niż 500 μm i nie więcej niż 15% jest mniejszych niż 106 μm.
Najlepsze wyniki uzyskano w przypadku tabletki, w której pseudoefedryna miała postać krystaliczną.
Tabletka według korzystnej postaci wynalazku zawiera jako polimer hydrofilowy pochodną eterową metylocelulozy, a korzystnie podstawioną hydroksylowaną metylocelulozę.
Lepkość pochodnej eterowej metylocelulozy mierzy się metodą Eur. Pharm. opisaną w monografiach na temat pochodnych celulozy lub metodą USP nr <911>.
Najlepsze wyniki uzyskano stosując produkt dostępny na rynku pod nazwą handlową Methocel K15 MCR, będący hydroksypropylometylocelulozą (metoksyl: 19 - 24%, hydroksypropyl: 7 - 12%),
PL 206 069 B1 chlorki: maksymalnie 0,5%; mający lepkość pozorną 11000 - 21000 mPa (=cP) i wielkość cząstek: min. 90% < 100 mesh.
Korzystnie stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) do pseudoefedryny wynosi 0,5 - 2.
W tabletce według korzystnej postaci wynalazku segment zawierają cy cetyryzynę zawiera również substancję rozsadzającą, korzystnie w ilości mniejszej niż 5% wag. w przeliczeniu na masę segmentu cetyryzynowego, a najkorzystniej 1 - 5%. Przykładami odpowiednich substancji rozsadzających są sól sodowa glikolanu skrobi, sól sodowa kroskarmelozy (usieciowanej karboksymetylocelulozy), pochodne poliwinylopirolidonu, krospowidon (poliplasdon XL, PLP XL). Najlepsze wyniki uzyskano stosując substancje rozsadzającą w postaci usieciowanej karboksymetylocelulozy.
W korzystnej postaci tabletki segment cetyryzynowy zawiera zaróbki, w tym zwią zek polihydroksylowy o masie cząsteczkowej poniżej 400. Korzystnie związkiem polihydroksylowym jest cukier. Najkorzystniej cukrem jest laktoza.
Korzystniejszą postacią wynalazku jest tabletka dwuwarstwowa, w której segment cetyryzynowy stanowi warstwę i segment pseudoefedrynowy stanowi warstwę. Korzystnie stosunek wagowy warstwy pseudoefedryny do warstwy cetyryzyny wynosi 0,25 - 10, a najkorzystniej 2 - 6.
W korzystnej postaci zewnę trzna powierzchnia każdej z dwóch warstw ma inny kształt. Korzystnie tabletka ma pierwszą zewnętrzną powierzchnię, która jest warstwą pseudoefedryny, mającą szereg promieni krzywizny, a najkorzystniej trzy. Korzystnie tabletka ma drugą powierzchnię zewnętrzną, która jest warstwą cetyryzyny, mającą pojedynczy promień krzywizny. Promień krzywizny jest zdefiniowany przez American Pharmaceutical Association (Tabletting Specification Manual, 4 wydanie, 2215 Constitution Avenue, NW, Washington, DC 20037-2985, str. 45 i 46); promień wgłębienia jest pojedynczym łukiem wyprowadzonym z linii środkowej tabletki (punktu środkowego) przez średnicę tabletki, oś mniejszą lub oś większą; promień wgłębienia tworzy profil wgłębienia; wgłębienie jest wybraniem lub wnęką na końcu wierzchołka stempla; oś większa to długość ukształtowanej tabletki, oś mniejsza to szerokość ukształtowanej tabletki.
Tabletka może zawierać dodatkową warstwę powlekającą. Alternatywnie warstwa powlekająca może służyć jako środek maskujący smak. Przykładami odpowiednich środków maskujących smak są pochodne celulozy (metylo-, karboksymetylo-, hydroksymetylo, hydroksyetylo-, hydroksymetylopropyloceluloza), pochodne winylowe (polialkohol winylowy, polioctan winylu), pochodne akrylowe i metakrylowe (Eudragity®), kopolimery maleinowe, glikole polioksyetylenowe, naturalne żywice (zeina, żywice).
Tabletka może także zawierać pewne farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze jako zaróbki. Przykładami odpowiednich wypełniaczy są skrobia i jej pochodne, laktoza, mannitol, sacharoza, glukoza, sorbitol, fosforany wapnia, maltodekstryny, poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe, celuloza mikrokrystaliczna, kwasy organiczne.
W korzystnej postaci wynalazku tabletka pakowania jest w materiał opakowaniowy chronią cy przed wilgocią i tlenem.
W tabletce wedł ug korzystnej postaci wynalazku segment pseudoefedrynowy zawiera co najmniej jedną zaróbkę wybraną spośród obojętnych matryc, matryc hydrofilowych, matryc lipidowych, mieszanin matryc obojętnych i matryc lipidowych, mieszanin matryc hydrofilowych i matryc lipidowych oraz mieszanin matryc hydrofilowych i matryc obojętnych.
Tabletki według korzystnej postaci wynalazku zawierają zaróbki matrycowe wybrane spośród matryc obojętnych, hydrofilowych i lipofilowych.
Przykładami matryc obojętnych, które można stosować zgodnie z wynalazkiem są polichlorek winylu, polietylen, kopolimery octan winylu/chlorek winylu, polimetylometakrylany, poliamidy, silikony, etyloceluloza, polistyren itp.
Przykładami matryc hydrofilowych, które można stosować zgodnie z wynalazkiem są: pochodne celulozy (hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza itp.), polisacharydy niecelulozowe (galaktomannany, guma guar, guma carob, guma arabska, guma karaya, agar, alginiany itp.) i polimery kwasu akrylowego (karbopole 934P i 974P itp.). Hydrofilowymi matrycami korzystnie stosowanymi zgodnie z wynalazkiem są hydroksymetylocelulozy, takie jak związki dostępne na rynku pod nazwą handlową METHOCEL K lub E.
Przykładami matryc lipidowych, które można stosować zgodnie z wynalazkiem są glicerydy (mono-, di- lub trójglicerydy: stearyna, palmityna, lauryna, myristyna, uwodornione oleje rycynowy lub bawełniany, precirol itp.), kwasy tłuszczowe i alkohole (kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas laurynowy; alkohol stearylowy, alkohol cetylowy, alkohole cetostearylowe itp.), estry kwasów tłuszczowych (monoPL 206 069 B1 stearyniany glikolu propylenowego i sacharozy, distearynian sacharozy itp.) oraz woski (biały wosk, wosk kaszalota itp.).
Poza wyżej wymienionymi składnikami tabletki według wynalazku mogą także zawierać inne zaróbki, takie jak rozcieńczalniki (np. Emcompress, laktoza itp.), substancje wiążące (Avicel, skrobie, poliwinylopirolidon itp.), substancje rozsadzające (skrobie i modyfikowane skrobie, pochodne celulozy, pochodne kwasu alginowego, pektyny itp.), substancje poślizgowe (talk, stearynian magnezu, krzemionkę koloidalną itp.), środki maskujące smak (α-cyklodekstrynę, β-cyklodekstrynę, γ-cyklodekstrynę i ich alkilowane pochodne), substancje smakowo-zapachowe i barwiące oraz środki powlekające (np. pochodne celulozy, żywice metakrylowe, polichlorek winylu, nylony itp.).
Do stosowania w leczeniu określonych stanów tabletka według wynalazku powinna zawierać skuteczną ilość cetyryzyny i pseudoefedryny. Skuteczną ilość można z łatwością określić, stosując znane techniki i obserwując wyniki uzyskane w analogicznych okolicznościach. Przy określaniu skutecznej ilości bierze się pod uwagę wiele czynników obejmujących, lecz nie wyłącznie, gatunek pacjenta, jego/jej wielkość, wiek oraz ogólny stan zdrowia, konkretną chorobę, na którą pacjent choruje, stopień zaawansowania lub nasilenia choroby, reakcję danego pacjenta, dany podawany związek, drogę podawania, charakterystykę biodostępności podawanego preparatu, wybrany schemat dawkowania oraz leki podawane równocześnie.
Ponadto wzajemny stosunek cetyryzyny i pseudoefedryny w tabletce powinien korzystnie być tak dobrany, aby tabletka zawierała około 0,25 - 2,5% wag. cetyryzyny i około 10 - 45% wag. pseudoefedryny.
Tabletkę według wynalazku można podawać pacjentowi w dowolnej postaci lub w dowolny sposób, który sprawia, że tabletka jest biodostępna w skutecznej ilości, a mianowicie drogą doustną. Osoba będąca fachowcem w dziedzinie wytwarzania preparatów może z łatwością wybrać odpowiednią postać i sposób podawania w zależności od charakterystyki leczonego stanu chorobowego, zaawansowania choroby i innych mających znaczenie okoliczności.
Tabletka według wynalazku może zawierać co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, której ilość i charakter zależą od rozpuszczalności i właściwości chemicznych danej tabletki, wybranej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
W szczególności tabletki według wynalazku stanowią kompozycje farmaceutyczne składające się zasadniczo z terapeutycznie skutecznych ilości wyżej opisanych związków czynnych w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Zaróbka może być materiałem o konsystencji stałej lub półstałej, służąc jako rozpuszczalnik lub środowisko dla substancji czynnej. Odpowiednie zaróbki są dobrze znane fachowcom. Farmaceutyczne tabletki według wynalazku mogą być przystosowane do podawania doustnego i mogą być podawane pacjentowi w postaci tabletek lub kapsułek.
Materiał stanowiący zaróbkę powinien być dobrany odpowiednio do zamierzonej postaci podawania i powinien być zgodny ze zwykłą praktyką farmaceutyczną. Przykładowo dla podawania doustnego w postaci tabletek lub kapsułek terapeutycznie czynny lek może być łączony z dowolną nietoksyczną farmaceutycznie obojętną substancją pomocniczą do podawania doustnego, taką jak laktoza lub skrobia. Ewentualnie farmaceutyczna tabletka według wynalazku może także zawierać substancję wiążącą, taką jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna, substancję rozsadzającą, taką jak kwas alginowy, substancję smarującą, taką jak stearynian magnezu, substancję poślizgową, taką jak koloidalny ditlenek krzemu, substancję słodzącą, taką jak sacharoza lub sacharyna, substancję barwiącą i substancję smakowo-zapachową, taką jak mięta pieprzowa lub salicylan metylu.
Ze względu na łatwość podawania tabletki stanowią najkorzystniejszą doustną jednostkową postać dawkowaną. W razie takiej potrzeby tabletki mogą być powlekane z użyciem standardowych technik wodnych lub bezwodnych, cukrem, szelakiem lub inną substancją powlekającą. Pożądane jest, aby każda tabletka lub kapsułka zawierała około 15 - 300 mg substancji czynnej.
Tabletki według wynalazku można wytwarzać różnymi sposobami znanymi fachowcom.
Tabletki według wynalazku są użyteczne w profilaktyce lub leczeniu u ludzi i ssaków zaburzeń i stanów związanych z zapaleniem błony śluzowej nosa, przeziębieniem, grypą, objawami podobnymi do przeziębienia i grypy oraz alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa oraz łagodzenia przekrwienia błony śluzowej nosa, sezonowego zapalenia błony śluzowej nosa, kichania, wycieku z nosa, świądu nosa i oczu, zaczerwienienia oczu, łzawienia i kichania.
Tabletki według wynalazku mogą być także stosowane do wytwarzania leków użytecznych w profilaktyce lub leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń lub stanów.
PL 206 069 B1
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przedstawiające szczegółowo tabletki według wynalazku oraz ich zastosowanie.
P r z y k ł a d 1
Skład segmentu pseudoefedrynowego w dwuwarstwowej tabletce o powolnym uwalnianiu Przeprowadzono pilotażowe badanie pierwszej fazy, z zastosowaniem otwartej próby, porównujące biodostępność eksperymentalnych preparatów segmentu 120 mg pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu (tabela 1).
T a b e l a 1 Skład tabletek A i B
| Składniki | mg/tabletkę | |
| A | B | |
| Pseudoefedryna.HCl | 120 | 120 |
| HPMC (a) | - | 120 |
| HPMC (b) | 200 | - |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 74 | 55,5 |
| Krzemionka koloidalna | 2 | 1,5 |
| Stearynian magnezu | 4 | 3 |
HPMC (a) oznacza hydroksypropylometylocelulozę mającą lepkość pozorną 11250 - 21000 mPa (=cP (centypuazów)), jak to zdefiniowano w części USP poświęconej hydroksypropylometylocelulozie.
HPMC (b) oznacza hydroksypropylometylocelulozę mającą lepkość pozorną 80000 - 120000 mPa (=cP).
Celem było porównanie biodostępności po podaniu doustnym eksperymentalnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu i wzorcowej tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (60 mg) podawanej dwa razy dziennie 8 zdrowym mężczyznom.
Główne parametry farmakokinetyczne wymieniono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Główne parametry farmakokinetyczne po doustnym podaniu 120 mg pseudoefryny 8 zdrowym ochotnikom
| Leczenie | Wzorzec | A | B |
| Cmax (ng/ml) | 391 | 259 | 295 |
| Tmax (h) | 1,5 | 5 | 5 |
| AUC (ng.h/ml) | 3877 | 3943 | 4249 |
Dwa eksperymentalne preparaty (A i B), które wykazywały jednoznaczny profil powolnego uwalniania, były biorównoważne wzorcowemu preparatowi.
Do dalszego opracowania warstwy pseudoefedryny wybrano preparat B w związku z dłuższym czasem trwania plateau na krzywej w porównaniu z preparatem A.
P r z y k ł a d 2
Profil zależności rozpuszczania od pH dla segmentu tabletki B
Profil rozpuszczania pseudoefedryny ocenia się przy różnych wartościach pH (woda, HCl - 0,1 N, pH = 4,5, 6,8 i 7,5, USP 24 Aparat 1, 100 obrotów na minutę, 37°C). Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Dane dotyczące rozpuszczania segmentu tabletki B w różnym pH, w warunkach in vitro
| Czas (h) | Woda | 0,1N HCl | pH 4,5 | pH 6,8 | pH 7,5 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 0 | - | - | - | - | - |
| 1 | 44,1 | 39,4 | 39,6 | 40,4 | 41,4 |
| 2 | 62,1 | 57,0 | 58,0 | 58,2 | 59,4 |
| 3 | 74,9 | 68,5 | 70,1 | 70,8 | 70,5 |
PL 206 069 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 4 | 84,0 | 77,9 | 79,0 | 79,6 | 79,2 |
| 6 | 92,7 | 89,3 | 92,3 | 90,8 | 90,6 |
| 8 | 97,8 | 97,3 | 96,7 | 96,7 | 96,2 |
| 12 | - | 105,3 | 101,2 | 100,9 | 99,9 |
Wyniki pokazują, że w warunkach in vitro rozpuszczanie jest niezależne od pH.
P r z y k ł a d 3
Rozpuszczanie dwuwarstwowej tabletki cetyryzyna.HCl/pseudoefedryna.HCl 5 mg/120 mg, w warunkach in vitro.
Przygotowano dwuwarstwowe tabletki cetyryzyna.HCl/pseudoefedryna. HCl.
Wielkość cząstek pseudoefedryny jest taka, że co najmniej 95% cząstek jest mniejszych od
500 μm i nie więcej niż 15% jest mniejszych niż 106 μm.
Skład tych tabletek przedstawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
Skład powlekanych warstwą powlekającą tabletek cetyryzyna.HCl/pseudoefedryna.HCl 5 mg/120 mg
| mg/tabletkę | ||
| Pierwsza warstwa rdzenia: | Pseudoefedryna.HCl | 120 |
| HPMC (a) | 120 | |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 57 | |
| Krzemionka koloidalna | 1,5 | |
| Stearynian magnezu | 1,5 | |
| Druga warstwa rdzenia: | Cetyryzyna. HCl | 5 |
| Monohydrat laktozy | 43,23 | |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 19,15 | |
| Kroskarmeloza sodowa | 1,40 | |
| Krzemionka koloidalna | 0,52 | |
| Stearynian magnezu | 0,70 | |
| Materiał powlekający | Biel Opadry | 11,10 |
Produkt biel Opadry jest połączeniem polimerów do powlekania wodnego (hydroksypropylometyloceluloza, ditlenek tytanu, glikol polietylenowy 400).
Składniki każdej warstwy rdzenia tabletki miesza się osobno, a następnie prasuje w tabletkarce rotacyjnej do wytwarzania tabletek dwuwarstwowych. Następnie tabletki powleka się Opadry.
Tabletka ma pierwszą powierzchnię, która jest warstwą pseudoefedryny, mającą szereg promieni krzywizny. Tabletka ma drugą powierzchnię, która jest warstwą cetyryzyny, mającą pojedynczy promień krzywizny.
Obszar powierzchni między powierzchniami segmentu pseudoefedrynowego i segmentu cetynyzynowego wynosi około 78,5 mm2. Średnica tabletki wynosi około 10 mm.
Tabletka jest pakowana w materiał opakowaniowy chroniący przed wilgocią i tlenem.
Profile rozpuszczania pseudoefedryny i cetyryzyny ocenia się metodą opisaną w przykładzie 2 (środowisko 0,1N HCl). Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
PL 206 069 B1
T a b e l a 5
Dane dotyczące rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki cetyryzyna.HCl/pseudoefedryna.HCl 5 mg/120 mg powlekanej warstwą powlekającą, w warunkach in vitro
| % rozpuszczonego leku | ||
| Czas (h) | Pseudoefedryna.HCl | Cetyryzyna.HCl |
| 0,25 | 16 | 88 |
| 0,50 | 26 | 94 |
| 0,75 | 33 | 95 |
| 1 | 40 | 97 |
| 4 | 81 | 99 |
| 8 | 97 | 99 |
| 12 | 100 | 99 |
Wyniki świadczą o powolnym uwalnianiu pseudoefedryny.HCl (podobnie jak w przykładzie 2) natychmiastowym uwalnianiu cetyryzyny.HCl.
Badanie rozpuszczania prowadzi się w urządzeniu USP Aparat 1, przy objętości 500 ml i szybkości 100 obrotów na minutę, w 37°C.
Badanie trwałości pokazuje, że segment cetyryzynowy jest zasadniczo wolny od pseudoefedryny i że segment pseudoefedrynowy jest zasadniczo wolny od cetyryzyny (mniej niż 0,2% wag.).
Claims (43)
- Zastrzeżenia patentowe1. Dwuwarstwowa tabletka zawierają ca dwa odrę bne segmenty, z których jeden jako substancję czynną zawiera głównie cetyryzynę, a drugi jako substancję czynną zawiera głównie pseudoefedrynę, znamienna tym, że segment pseudoefedrynowy zawiera około 108 - 132 mg pseudoefedryny, a segment cetyryzynowy zawiera około 4,5 - 5,5 mg cetyryzyny, a obszar powierzchni międzyfazowej segmentu pseudoefedrynowego i segmentu cetyryzynowego wynosi 20 - 150 mm2, przy czym te segmenty mają taki skład i są tak sformułowane, że profile farmakokinetyczne cetyryzyny i pseudoefedryny są zasadniczo takie same jak w przypadku postaci dawkowanej zawierającej jedną z nich jako jedyną substancję czynną w takiej samej ilości oraz tabletka jest zasadniczo wolna od zanieczyszczeń będących wynikiem reakcji cetyryzyny z pseudoefedryną, a tabletka zawiera mniej niż 5% wagowych środka alkalizującego w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.
- 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, ż e segment pseudoefedrynowy jest zasadniczo wolny od cetyryzyny.
- 3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że segment cetyryzynowy jest zasadniczo wolny od pseudoefedryny.
- 4. Tabletka wedł ug dowolnego z poprzednich zastrzeż eń , znamienna tym, ż e dodatkowo zawiera segment barierowy, który to segment barierowy oddziela segment cetyryzynowy od segmentu pseudoefedrynowego.
- 5. Tabletka wedł ug dowolnego z poprzednich zastrzeż eń , znamienna tym, ż e segment pseudoefedrynowy zawiera mniej niż 5% wagowych alkalizującego w przeliczeniu na całkowitą masę segmentu pseudoefedrynowego.
- 6. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeż e ń , znamienna tym, ż e segment cetyryzynowy ma postać naprasowanej warstwy pokrywającej.
- 7. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeż e ń , znamienna tym, ż e segment cetyryzynowy ma postać natryśniętej warstwy powlekającej.
- 8. Tabletka wedł ug dowolnego z poprzednich zastrzeż eń , znamienna tym, ż e segment pseudoefedrynowy zawiera obojętne zaróbki farmaceutyczne w ilości 0,75 - 4,5-krotnej w stosunku do masy samej pseudoefedryny.
- 9. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeż e ń , znamienna tym, ż e segment cetyryzynowy zawiera obojętne zaróbki farmaceutyczne w ilości 5 - 30-krotnej w stosunku do masy samej cetyryzyny.
- 10. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że stosunek wagowy wszystkich obojętnych zaróbek farmaceutycznych do całkowitej ilości substancji czynnych wynosi 2 - 6.PL 206 069 B1
- 11. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że stosunek wagowy pseudoefedryny do cetyryzyny wynosi 12 - 30.
- 12. Tabletka według zastrz. 11, znamienna tym, że stosunek wagowy pseudoefedryny do cetyryzyny wynosi około 24.
- 13. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że segment pseudoefedrynowy ma postać o powolnym uwalnianiu.
- 14. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że segment cetyryzynowy ma postać o natychmiastowym uwalnianiu.
- 15. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że jej masa wynosi 200 - 800 mg.
- 16. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera cetyryzynę w ilości, która po podaniu pacjentowi człowiekowi daje obszar pod krzywą osoczowego stężenia cetyryzyny w czasie stanowiący 80 - 125% obszaru pod krzywą osoczowego stężenia cetyryzyny w czasie obserwowanego po podaniu temu samemu pacjentowi tabletki dichlorowodorku cetyryzyny o natychmiastowym uwalnianiu zawierającej taką samą dawkę cetyryzyny.
- 17. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera pseudoefedrynę w ilości, która po podaniu pacjentowi człowiekowi daje obszar pod krzywą osoczowego stężenia pseudoefedryny w czasie stanowiący 80 - 125% obszaru pod krzywą osoczowego stężenia pseudoefedryny w czasie obserwowanego po podaniu temu samemu pacjentowi tabletki pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu zawierającej taką samą dawkę pseudoefedryny.
- 18. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że wielkość cząstek obecnej w niej pseudoefedryny dobrano tak, aby miała wskaźnik przepływu mniejszy niż 25.
- 19. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że wielkość cząstek obecnej w niej pseudoefedryny dobrano tak, aby miała zdolność osiadania mniejszą niż 30 ml.
- 20. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że nie więcej niż10% obecnej w niej pseudoefedryny ma wielkość cząstek mniejszą niż 100 μm.
- 21. Tabletka według zastrz. 20, znamienna tym, że wielkość cząstek pseudoefedryny jest taka, że co najmniej 95% cząstek jest mniejszych niż 500 um i nie więcej niż 15% jest mniejszych niż 106 μm.
- 22. Tabletka według dowolnego z zastrz. 20 albo 21, znamienna tym, że pseudoefedryna występuje w postaci krystalicznej.
- 23. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że segment zawierający pseudoefedrynę zawiera także pochodną eterową metylocelulozy o lepkości około 11000 - 21000 mPa.
- 24. Tabletka według zastrz. 23, znamienna tym, że pochodną eterową metylocelulozy jest podstawiona hydroksylowana metyloceluloza.
- 25. Tabletka według zastrz. 23, znamienna tym, że pochodną eterową metylocelulozy jest hydroksypropylometyloceluloza.
- 26. Tabletka według zastrz. 25, znamienna tym, że pochodną jest hydroksypropylometyloceluloza (metoksyl: 19 - 24%, hydroksypropyl: 7 - 12%, chlorki: maks. 0,5%); mająca pozorną lepkość 11250 - 21000 mPa i wielkość cząstek min. 90% < 100 mesh.
- 27. Tabletka według dowolnego z zastrz. 23 - 26, znamienna tym, że wagowy stosunek hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) do pseudoefedryny wynosi około 0,5 - 2.
- 28. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że segment zawierający cetyryzynę zawiera także substancję rozsadzającą.
- 29. Tabletka według zastrz. 28, znamienna tym, że segment zawierający cetyryzynę zawiera także substancję rozsadzającą w ilości mniejszej niż 5% wag. segmentu cetyryzynowego.
- 30. Tabletka według zastrz. 28, znamienna tym, że substancją rozsadzającą jest usieciowana karboksymetyloceluloza.
- 31. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że segment cetyryzynowy zawiera zaróbki, w tym związek polihydroksylowy o masie cząsteczkowej poniżej 400.
- 32. Tabletka według zastrz. 31, znamienna tym, że związkiem polihydroksylowym jest cukier.
- 33. Tabletka według zastrz. 32, znamienna tym, że cukier stanowi laktoza.
- 34. Tabletka według zastrz. 33, znamienna tym, że stosunek wagowy warstwy pseudoefedryny do warstwy cetyryzyny wynosi 0,25 - 10.
- 35. Tabletka według zastrz. 33 albo 34, znamienna tym, że zewnętrzna powierzchnia każdej z dwu warstw ma inny kształt.PL 206 069 B1
- 36. Tabletka według zastrz. 35, znamienna tym, że ma pierwszą powierzchnię, która jest warstwą pseudoefedryny mającą szereg promieni krzywizny.
- 37. Tabletka według zastrz. 35, znamienna tym, że ma drugą powierzchnię, która jest warstwą cetyryzyny mającą pojedynczy promień krzywizny.
- 38. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera dodatkową warstwę powlekającą.
- 39. Tabletka według zastrz. 38, znamienna tym, że warstwa powlekająca może działać jako środek maskujący smak.
- 40. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że tabletka jest zapakowana w materiał opakowaniowy chroniący przed wilgocią.
- 41. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że tabletka jest zapakowana w materiał opakowaniowy chroniący przed tlenem.
- 42. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że segment cetyryzynowy zawiera dichlorowodorek cetyryzyny.
- 43. Tabletka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że segment cetyryzynowy zawiera lewocetyryzynę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30125001P | 2001-06-28 | 2001-06-28 | |
| EP01115807 | 2001-06-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366800A1 PL366800A1 (pl) | 2005-02-07 |
| PL206069B1 true PL206069B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=56290291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366800A PL206069B1 (pl) | 2001-06-28 | 2002-06-10 | Tabletka dwuwarstwowa zawierająca cetyryzynę i pseudoefedrynę |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1404304B1 (pl) |
| JP (1) | JP4041460B2 (pl) |
| KR (1) | KR100926410B1 (pl) |
| CN (1) | CN100490809C (pl) |
| AT (1) | ATE432068T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002345024B2 (pl) |
| BR (1) | BR0210650A (pl) |
| CA (1) | CA2451519C (pl) |
| CZ (1) | CZ20033454A3 (pl) |
| DK (1) | DK1404304T3 (pl) |
| EE (1) | EE05357B1 (pl) |
| ES (1) | ES2324769T3 (pl) |
| HU (1) | HU229803B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03010430A (pl) |
| NZ (1) | NZ530289A (pl) |
| PL (1) | PL206069B1 (pl) |
| PT (1) | PT1404304E (pl) |
| RO (1) | RO122476B1 (pl) |
| RU (1) | RU2286784C2 (pl) |
| SI (1) | SI1404304T1 (pl) |
| SK (1) | SK287645B6 (pl) |
| WO (1) | WO2003002098A1 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090029314A (ko) * | 2001-06-28 | 2009-03-20 | 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 | 세티리진 및 슈도에페드린을 포함하는 정제 |
| KR100698400B1 (ko) | 2004-04-14 | 2007-03-23 | 이은주 | 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물 |
| US20100172984A1 (en) * | 2006-06-06 | 2010-07-08 | Bijay Kumar Padhi | tablet dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine |
| RU2446796C2 (ru) | 2006-12-26 | 2012-04-10 | Фармасайкликс, Инк. | Способ использования ингибиторов гистондеацетилазы и мониторинга биомаркеров в комбинированной терапии |
| US8439033B2 (en) | 2007-10-09 | 2013-05-14 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device |
| EP3431128A1 (en) | 2010-01-05 | 2019-01-23 | MicroDose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| KR101193495B1 (ko) * | 2010-02-01 | 2012-10-23 | 한미사이언스 주식회사 | 슈도에페드린 및 레보세티리진을 포함하는 경구용 복합 조성물 |
| CN103002896A (zh) * | 2010-06-16 | 2013-03-27 | 布鲁斯·钱德勒·梅 | 左西替利嗪和孟鲁司特在治疗流感、普通感冒和炎症中的用途 |
| CN102302497A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-01-04 | 天圣制药集团股份有限公司 | 一种治疗过敏性鼻炎的制剂及其制备方法 |
| KR20130009553A (ko) | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
| MX365393B (es) | 2011-09-13 | 2019-05-31 | Pharmacyclics Llc | Formulaciones de inhibidor de histona deacetilasa en combinación con bendamustina y usos de las mismas. |
| KR101372324B1 (ko) * | 2012-02-09 | 2014-03-13 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | 알러지성 비염 치료를 위한 한방 치료제 및 슈도에페드린을 함유한 복합서방형의 약제학적 조성물 |
| CA2901421A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Bruce Chandler May | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders |
| RU2015134422A (ru) | 2013-03-13 | 2017-04-18 | Инфламматори Респонс Ресёрч, Инк. | Применение левоцитиризина и монтелукаста при лечении васкулита |
| CN105517631A (zh) | 2013-03-13 | 2016-04-20 | 炎症反应研究公司 | 左西替利嗪和孟鲁司特在治疗创伤性损伤中的用途 |
| JP2017526728A (ja) | 2014-09-15 | 2017-09-14 | インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド | 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト |
| WO2016140630A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | PHARMACTIVE ILAÇ SANAYI VE TlCARET A. Ş. | An effervescent composition comprising levocetirizine and pseudoephedrine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0811374A1 (en) * | 1996-05-29 | 1997-12-10 | Pfizer Inc. | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine |
| BE1011045A3 (fr) * | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
| US6267986B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
-
2002
- 2002-06-10 PT PT02743173T patent/PT1404304E/pt unknown
- 2002-06-10 SK SK1550-2003A patent/SK287645B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 BR BR0210650-7A patent/BR0210650A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-10 DK DK02743173T patent/DK1404304T3/da active
- 2002-06-10 NZ NZ530289A patent/NZ530289A/en unknown
- 2002-06-10 AU AU2002345024A patent/AU2002345024B2/en not_active Ceased
- 2002-06-10 RU RU2004101231/15A patent/RU2286784C2/ru active
- 2002-06-10 CA CA002451519A patent/CA2451519C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 RO ROA200301062A patent/RO122476B1/ro unknown
- 2002-06-10 EP EP02743173A patent/EP1404304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 CZ CZ20033454A patent/CZ20033454A3/cs unknown
- 2002-06-10 WO PCT/EP2002/006342 patent/WO2003002098A1/en active Application Filing
- 2002-06-10 CN CNB02812975XA patent/CN100490809C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 MX MXPA03010430A patent/MXPA03010430A/es active IP Right Grant
- 2002-06-10 ES ES02743173T patent/ES2324769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 SI SI200230844T patent/SI1404304T1/sl unknown
- 2002-06-10 AT AT02743173T patent/ATE432068T1/de active
- 2002-06-10 HU HU0400386A patent/HU229803B1/hu unknown
- 2002-06-10 KR KR1020037017054A patent/KR100926410B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-10 PL PL366800A patent/PL206069B1/pl unknown
- 2002-06-10 EE EEP200400005A patent/EE05357B1/xx unknown
- 2002-06-10 JP JP2003508337A patent/JP4041460B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2286784C2 (ru) | 2006-11-10 |
| SK15502003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| PT1404304E (pt) | 2009-06-26 |
| EP1404304B1 (en) | 2009-05-27 |
| SK287645B6 (sk) | 2011-05-06 |
| CA2451519A1 (en) | 2003-01-09 |
| CA2451519C (en) | 2007-11-06 |
| MXPA03010430A (es) | 2004-12-06 |
| DK1404304T3 (da) | 2009-07-13 |
| SI1404304T1 (sl) | 2009-10-31 |
| ES2324769T3 (es) | 2009-08-14 |
| JP2004536829A (ja) | 2004-12-09 |
| EE05357B1 (et) | 2010-12-15 |
| AU2002345024B2 (en) | 2006-09-07 |
| BR0210650A (pt) | 2004-10-05 |
| KR20040007756A (ko) | 2004-01-24 |
| EP1404304A1 (en) | 2004-04-07 |
| HU229803B1 (en) | 2014-07-28 |
| CZ20033454A3 (cs) | 2004-08-18 |
| NZ530289A (en) | 2004-11-26 |
| JP4041460B2 (ja) | 2008-01-30 |
| HUP0400386A2 (hu) | 2004-08-30 |
| CN1520285A (zh) | 2004-08-11 |
| RO122476B1 (ro) | 2009-07-30 |
| KR100926410B1 (ko) | 2009-11-12 |
| CN100490809C (zh) | 2009-05-27 |
| HUP0400386A3 (en) | 2006-02-28 |
| WO2003002098A1 (en) | 2003-01-09 |
| RU2004101231A (ru) | 2005-04-20 |
| PL366800A1 (pl) | 2005-02-07 |
| EE200400005A (et) | 2004-02-16 |
| ATE432068T1 (de) | 2009-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7226614B2 (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| PL206069B1 (pl) | Tabletka dwuwarstwowa zawierająca cetyryzynę i pseudoefedrynę | |
| AU2002345024A1 (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| AU2011339150B2 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| US20080206331A1 (en) | Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine | |
| JP3576806B2 (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウムチャンネル拮抗剤との固定用量組合せ、製造法、および心血管病の治療におけるその用途 | |
| US20050171119A1 (en) | Pharmaceutical formulations with modified release | |
| US20080085311A1 (en) | Antihistamine-decongestant combinations | |
| EP1809255A1 (en) | High-dosage extended-release formulation of gepirone | |
| US20060099267A1 (en) | High-dosage extended-release formulation of gepirone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |