ES2324769T3 - Comprimido que comprende cetrizina y pseudoefedrina. - Google Patents

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ES2324769T3 ES02743173T ES02743173T ES2324769T3 ES 2324769 T3 ES2324769 T3 ES 2324769T3 ES 02743173 T ES02743173 T ES 02743173T ES 02743173 T ES02743173 T ES 02743173T ES 2324769 T3 ES2324769 T3 ES 2324769T3
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Abstract

Un comprimido que comprende al menos dos segmentos distintos, un segmento del cual comprende como ingrediente activo predominantemente cetirizina y un segundo segmento del cual comprende como ingrediente activo predominantemente pseudoefedrina, en el que el segmento de pseudoefedrina comprende entre 108 y 132 mg de pseudoefedrina y el segmento de cetirizina comprende entre 4,5 y 5,5 mg de cetirizina; y el área de la superficie interfacial del segmento de pseudoefedrina y el segmento de cetirizina es de 20 a 150 mm 2 , estando compuestos y formados dichos segmentos de tal modo que los perfiles farmacocinéticos de la cetirizina y la pseudoefedrina son sustancialmente iguales que en una forma de dosificación que contiene cada una como único ingrediente activo en la misma cantidad, con la condición de que el comprimido comprenda menos de 5% en peso, con relación al peso total del comprimido, de un agente alcalinizante.

Description

Comprimido que comprende cetirizina y pseudoefedrina.
La presente invención trata de un comprimido que comprende dos segmentos distintos. Más particularmente, la invención se refiere a combinaciones de dos sustancias farmacéuticas y a métodos de tratamiento de trastornos alérgicos.
El ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]acético, también conocido como cetirizina, y su dihidrocloruro son conocidos por la Patente de EE. UU. Nº 4.525.358 que también describe sus propiedades antihistamínicas. Los compuestos poseen propiedades farmacológicas útiles. En particular, son útiles como agentes antialérgicos, antihistamínicos, broncodilatadores y antiespasmódicos.
Algunos documentos también describen el uso de estereoisómeros específicos de sustancias farmacéuticas para tratar trastornos en seres humanos mientras que se evitan efectos adversos asociados con la mezcla racémica correspondiente. En particular, las Solicitudes de Patente Internacional publicadas como WO 94/06429 y WO 94/06430 describen métodos para tratar un estado provocado por o apoyado por eosinofilia o función de eosinófilos aumentada en un ser humano, que comprende administrar a un ser humano, que necesite terapia eosinofílica, una cantidad de cetirizina (+) (respectivamente cetirizina (-)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente libre de su estereoisómero (-) (respectivamente su estereoisómero (+)), siendo suficiente dicha cantidad para aliviar dicha eosinofilia o función aumentada de eosinófilos pero insuficiente para provocar dichos efectos adversos.
Por otra parte, un compuesto, la pseudoefedrina, es bien conocido como fármaco simpatomimético reconocido como agente terapéutico eficaz en el alivio de la congestión nasal.
Es bien conocido por los expertos en la técnica que las combinaciones de sustancias farmacéuticas siempre deben manejarse con cuidado debido a que son muy susceptibles de inducir efectos adversos impredecibles en los seres humanos. En algunos casos, también inducen una eficacia del tratamiento que es menor que la de cada sustancia farmacéutica tomada sola.
En el tratamiento de trastornos alérgicos, tales como, por ejemplo, rinoconjuntivitis alérgica asociada con el polen, debe tenerse cuidado, cuando se combina un antihistamínico y un descongestionante, no solo de incrementar la eficacia global del tratamiento, es decir el porcentaje de días durante todo el período de tratamiento, cuando los síntomas de estornudos, rinorrea, obstrucción nasal, lacrimación, prurito nasal y ocular están ausentes o como mucho son suaves, sino también de evitar posibles efectos adversos como insomnio y dolor de cabeza.
Varias solicitudes de patente ya describieron combinaciones binarias y/o ternarias de sustancias farmacéuticas en cantidades específicas con vistas a tratar diversos trastornos en seres humanos. En particular, la Patente del Reino Unido 2 311 940 y la solicitud de patente europea 0 811 374 describen una composición farmacéutica que comprende cetirizina y pseudoefedrina; la Patente de EE. UU. 6.171.618 describe una forma de dosificación que contiene cetirizina como un componente de liberación inmediata y pseudoefedrina como un componente de liberación controlada, una porción de la pseudoefedrina puede incorporarse como un componente de liberación inmediata.
De un modo más particular, la solicitud de patente internacional WO 98/41194 describe una composición farmacéutica que puede administrarse oralmente, que permite la liberación inmediata de una primera sustancia activa y la liberación prolongada de la misma o de una segunda sustancia activa, que comprende
1.
A. al menos una capa que comprende una sustancia activa y excipientes que permiten la liberación inmediata de dicha sustancia activa después de la administración, y
2.
B. al menos una segunda capa que permite la liberación controlada de la misma o de una segunda sustancia activa, siendo esta capa un composición farmacéutica que comprende entre 5 y 60% en peso, con relación al peso total de la composición, de al menos un excipiente, seleccionado de matrices inertes, matrices hidrófilas, matrices lipídicas, mezclas de matrices inertes y de matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrófilas y de matrices inertes; y entre 5 y 50% en peso, con relación al peso total de la composición, de al menos un agente alcalinizante soluble en una fase acuosa bajo condiciones de pH fisiológico.
Debido a la presencia del agente alcalinizante, esta composición ha demostrado un buen perfil de estabilidad.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que tal composición farmacéutica puede prepararse al añadir menos de 5% de agente alcalinizante o en ausencia de agente alcalinizante.
De tal modo, se ha obtenido un comprimido que tiene una liberación específica durante una liberación lenta de dos veces al día (12 horas), aunque la composición farmacéutica que contiene más de 5% de agente alcalinizante exhibe una dosificación de liberación de una vez al día.
A pesar del hecho de que se ha añadido una cantidad inferior de agente alcalinizante, el comprimido de la invención también ha demostrado un buen perfil de estabilidad.
Así, un objetivo de la presente invención es proporcionar una combinación útil de sustancias farmacéuticas para tratar diversos trastornos en seres humanos, siendo capaz dicha combinación de incrementar la eficacia de dicho tratamiento sobre la eficacia de cada sustancia sola, mientras que se evitan efectos adversos durante dicho tratamiento.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar tal combinación útil de sustancias farmacéuticas cuando el tratamiento en cuestión sea una terapia tal como la necesaria para la rinitis, el catarro, la gripe y los síntomas catarrales y gripales.
La presente invención abarca un método para tratar un trastorno seleccionado de rinitis, catarro, gripe y síntomas catarrales y gripales en un ser humano, que comprende administrar a un ser humano que necesite tal terapia un comprimido que comprende una cantidad eficaz de pseudoefedrina, un isómero óptico individual o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad eficaz de cetirizina, un isómero óptico individual o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "un método para tratar un trastorno seleccionado de rinitis, resfriado, gripe y síntomas catarrales y gripales en un ser humano", según se usa en la presente memoria, significa proporcionar alivio de los síntomas de estornudos, rinorrea, obstrucción nasal, prurito nasal y ocular, lacrimación y similares.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", según se usa en la presente memoria con respecto a la cetirizina, significa solo sus sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos atóxicos, tales como ácidos acético, cítrico, succínico, ascórbico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y similares, pero también sus sales metálicas (por ejemplo sales sódicas o potásicas), sales amónicas, sales de amina y sales de aminoácido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente memoria con respecto a la pseudoefedrina, significa, a saber, su hidrocloruro y sulfato y sales atóxicas equivalentes.
El término "isómero óptico individual", según se usa en la presente memoria, significa, cuando la molécula tiene un centro de asimetría, sus enantiómeros levógiros y dextrógiros. Como es bien conocido en la técnica, la purificación de tales enantiómeros es un procedimiento bastante difícil dependiendo del modo seleccionado de preparación del compuesto y la pureza óptica del material de partida. Por lo tanto, el término "isómero óptico individual", según se usa en la presente memoria, significa que dicho compuesto comprende al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, en peso de dicho isómero óptico individual (bien dextró- o bien levógiro) y como mucho 10%, preferiblemente como mucho 5%, en peso del otro isómero óptico individual (respectivamente, dextró- o levógiro). Cada isómero óptico individual se puede obtener a partir de su mezcla racémica usando medios convencionales tales como los descritos en la solicitud de patente británica nº 2.225.321. Además, cada isómero óptico individual se puede preparar a partir de la mezcla racémica mediante resolución biocatalítica enzimática, tal como la descrita en las patentes de EE. UU. nº 4.800.162 y 5.057.427.
Los compuestos preferidos para la cetirizina son el racemato de ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acético y su sal de dihidrocloruro que es bien conocida como dihidrocloruro de cetirizina, y sus enantiómeros levógiro y dextrógiro (levocetirizina y dextrocetirizina).
En la presente solicitud, el término "pseudoefedrina", usado en la presente memoria, significa la propia pseudoefedrina, un isómero óptico individual o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la presente solicitud, el término "cetirizina" significa la propia cetirizina (racemato de ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acético), un isómero óptico individual, cualquier mezcla de isómeros ópticos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular, la presente invención trata de un comprimido que comprende al menos dos segmentos distintos, un segmento del cual comprende como ingrediente activo predominantemente cetirizina y un segundo segmento del cual comprende como ingrediente activo predominantemente pseudoefedrina, estando compuestos y formados dichos segmentos de tal modo que el comprimido resultante esté sustancialmente libre de impurezas formadas mediante la reacción de cetirizina con pseudoefedrina y con la condición de que el comprimido comprenda menos de 5% en peso, con relación al peso total del comprimido, de un agente alcalinizante.
En una segunda realización, la invención trata de un comprimido que comprende al menos dos segmentos distintos, un segmento del cual comprende como ingrediente activo predominantemente cetirizina y un segundo segmento del cual comprende como ingrediente activo predominantemente pseudoefedrina, estando compuestos y formados dichos segmentos de tal modo que los perfiles farmacocinéticos de la cetirizina y la pseudoefedrina sean sustancialmente los mismos que en una forma de dosificación que contiene cada una como único ingrediente activo en la misma cantidad.
Por el término "segmento" se entiende un volumen discreto de una composición farmacéutica que contiene un fármaco activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un segmento de un comprimido puede formar, por ejemplo, una capa de un comprimido de múltiples capas (es decir, una capa de un comprimido de tipo bicapa) o un núcleo de un comprimido o un revestimiento que cubre totalmente o parcialmente un núcleo de un comprimido. Un segmento también puede ser una partícula totalmente o parcialmente cubierta por un revestimiento o un revestimiento que cubre totalmente o parcialmente una partícula.
Por "sustancialmente libre" se entiende menos de 5%, preferiblemente menos de 3% en peso. Más preferiblemente, se entiende menos de 0,5%, más aún menos de 0,2% en peso.
Preferiblemente, en el comprimido de acuerdo con la invención, el segmento de pseudoefedrina está sustancialmente libre de cetirizina, por lo que se entiende menos de 5%, preferiblemente menos de 3%, más preferiblemente menos de 0,5% del contenido del segmento de cetirizina en el segmento de pseudoefedrina. Preferiblemente, en el comprimido de acuerdo con la invención, el segmento de cetirizina está sustancialmente libre de pseudoefedrina, por lo que se entiende menos de 5%, preferiblemente menos de 3%, más preferiblemente menos de 0,5% del contenido del segmento de pseudoefedrina en el segmento de cetirizina.
De acuerdo con la invención, el área de la superficie interfacial del segmento de pseudoefedrina y el segmento de cetirizina es de 20 a 150 mm^{2}. Por área interfacial se entiende la superficie de contacto calculada entre los dos segmentos cualquiera que pueda ser el tipo de comprimido (redondo, oblongo, cuadrado, en forma de cápsula, ...) o el tipo de contacto.
En otra realización de la invención, el comprimido comprende además un segmento de barrera, en donde dicho segmento de barrera separa el segmento de cetirizina y el segmento de pseudoefedrina. El segmento de barrera comprende materiales conocidos por los expertos en la técnica.
En otra realización de la invención, el segmento de pseudoefedrina comprende menos de 5% en peso, con relación al peso total del segmento de pseudoefedrina, de un agente alcalinizante.
El agente alcalinizante que puede usarse de acuerdo con la presente invención preferiblemente deber ser soluble en la fase acuosa bajo condiciones de pH fisiológico. El agente alcalinizante puede elegirse de hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, borato sódico, así como sales básicas de ácidos orgánicos (ejemplo: citrato sódico). Por otra parte, las sales no solubles en agua bajo condiciones de pH fisiológico, tales como fosfato cálcico dibásico, no son adecuadas de acuerdo con la presente invención.
En otra realización de la invención, el comprimido comprende una pluralidad de segmentos de pseudoefedri-
na.
Preferiblemente, el segmento de cetirizina del comprimido está en la forma de un revestimiento de compresión o alternativamente en la forma de un revestimiento de pulverización. Por el término "revestimiento de compresión" se entiende un comprimido pequeño utilizado como parte de la compresión de un segundo comprimido y donde el comprimido pequeño está situado casi en el centro y el resto del polvo comprimido exteriormente. Por el término "revestimiento de pulverización" se entiende un sobrerrevestimiento de un comprimido, conteniendo la preparación de revestimiento una sustancia activa.
Preferiblemente, el segmento de pseudoefedrina del comprimido contiene excipientes farmacéuticos inertes en una cantidad de 0,75 a 4,5 veces la de la propia pseudoefedrina en peso, y más preferiblemente de 1 a 3 veces.
Preferiblemente, el segmento de cetirizina del comprimido contiene excipientes farmacéuticos inertes en una cantidad de 5 a 30 veces la de la propia cetirizina en peso, y más preferiblemente de 10 a 20 veces.
Preferiblemente, la relación de la cantidad total de excipientes farmacéuticos inertes presentes a la cantidad agregada total de todos los ingredientes activos está entre 2 y 6 en peso. Los mejores resultados se han obtenido con una relación de aproximadamente 3.
En el comprimido de acuerdo con la invención, la relación en peso de pseudoefedrina a cetirizina está entre 12 y 30. Los mejores resultados se han obtenido con una relación de aproximadamente 24.
En un comprimido preferido, el segmento de pseudoefedrina comprende aproximadamente 108 a 132 mg y preferiblemente 120 mg de pseudoefedrina y el segmento de cetirizina comprende aproximadamente 4,5 a 5,5 mg y preferiblemente 5 mg de cetirizina.
En una realización preferida de la invención, el segmento de pseudoefedrina es una formulación de liberación lenta. Por "liberación lenta" se entiende una liberación de 20 a 60% en 1 hora, y más de 70% en 6 horas, o 40 a 80% en 2 horas, y más de 70% en 6 horas en 500 ml de agua (HCl 0,1N) en un aparato 1 de USP (37ºC, 100 RPM).
En una realización preferida de la invención, la cetirizina está en forma de liberación inmediata. Por "liberación inmediata" se entiende una liberación de más de 70% en 30 minutos, en 500 ml de agua (HCl 0,1N) en un aparato 1 de USP (37ºC, 100 RPM).
El peso del comprimido está entre 200 y 800 mg, y preferiblemente entre 300 y 600 mg.
Preferiblemente, el comprimido de acuerdo con la invención comprende una cantidad de cetirizina que, cuando se dosifica a un sujeto humano, da un área de la curva de la concentración de cetirizina en plasma frente al tiempo que está entre 80% y 125% del área bajo la curva de concentración de cetirizina en plasma frente al tiempo observada cuando un comprimido de liberación inmediata de dihidrocloruro de cetirizina que comprende dicha cantidad de cetirizina se dosifica al mismo sujeto humano a la misma dosis de cetirizina.
Preferiblemente, el comprimido de acuerdo con la invención comprende una cantidad de pseudoefedrina que, cuando se dosifica a un sujeto humano, da un área bajo la curva de concentración de pseudoefedrina en plasma frente al tiempo que está entre 80% y 125% del área bajo la curva de concentración de pseudoefedrina en plasma frente al tiempo observada cuando un comprimido de liberación sostenida de pseudoefedrina que comprende dicha cantidad de pseudoefedrina se dosifica al mismo sujeto humano.
Las formas de dosificación de pseudoefedrina/cetirizina de esta invención proporcionan niveles en sangre o plasma de pseudoefedrina y cetirizina que son equivalentes a los resultantes de dosificar una formulación de control separada de pseudoefedrina y cetirizina.
Una formulación de control de 120 mg de pseudoefedrina apropiada es el producto vendido bajo el nombre comercial comprimidos SUDAFED 12 hr (Warner-Lambert Consumer Products; descrito en 2001 Physician's Desk Reference). Una formulación de control de cetirizina apropiada es una cetirizina de liberación inmediata de 5 mg (ZYRTEC®) vendida por UCB, S.A. y PFIZER.
Para probar la equivalencia in vivo, se lleva a cabo la siguiente prueba. Un grupo de al menos 12 sujetos humanos sanos se divide en 2 grupos. A un grupo se le dosifica oralmente la forma de dosificación de pseudoefedrina/cetirizina de esta invención y al otro grupo de le dosifica un comprimido en forma de cápsula de SUDAFED 12 hr de 120 mg (o equivalente) y un producto de 5 mg vendido bajo el nombre comercial comprimido ZYRTEC. Se recoge sangre de los sujetos a tiempos regulares después de la dosificación y el plasma se prepara.
Se usa un ensayo de HPLC o LC/MS o LC/MS/MS para determinar la concentración de pseudoefedrina y cetirizina en cada muestra.
Después de aproximadamente una semana, los sujetos que recibían originalmente la forma de dosificación de pseudoefedrina/cetirizina son dosificados ahora con el control de pseudoefedrina y el control de cetirizina. Los sujetos que recibían originalmente el control de pseudoefedrina y el control de cetirizina son dosificados ahora con la forma de dosificación de combinación de pseudoefedrina/cetirizina. Se miden las concentraciones en plasma de pseudoefedrina y cetirizina. Para cada sujeto, se prepara la gráfica de pseudoefedrina en plasma frente al tiempo y se prepara la gráfica de cetirizina en plasma frente al tiempo.
La C_{MAX} de cetirizina es la concentración de cetirizina en plasma máxima. La C_{MAX} de cetirizina para la forma de dosificación de combinación se divide por la C_{MAX} para el control de cetirizina de liberación inmediata, para cada sujeto, y se determina la relación de C_{MAX} media. Las formas de dosificación de pseudoefedrina/cetirizina de esta invención dan una relación de C_{MAX} media entre 0,8 y 1,25.
El área bajo la curva de concentración de cetirizina en plasma frente al tiempo (AUC, por sus siglas en inglés) se determina para la forma de dosificación de combinación y el comprimido de control de cetirizina. La AUC de cetirizina para la forma de dosificación de combinación se divide por la AUC de cetirizina para el control de cetirizina de liberación inmediata, para cada sujeto, y se determina la relación de AUC media.
Las formas de dosificación medias de pseudoefedrina/cetirizina de esta invención dan una relación de AUC media entre 0,8 y 1,25 y, además, los intervalos de confianza de 90% están entre 0,8 y 1,25.
La relación de AUC media para pseudoefedrina se obtiene de forma similar. Las formas de dosificación de pseudoefedrina/cetirizina de esta invención dan una relación de AUC de pseudoefedrina media entre 0,8 y 1,25 y, además, los intervalos de confianza de 90% están entre 0,8 y 1,25.
El análisis en plasma de cetirizina y pseudoefedrina es como sigue. Sangre suficiente para proporcionar un mínimo de 5 ml de plasma (dos porciones de 2,5 ml) para el análisis de la farmacocinética de cetirizina y pseudoefedrina se recogerá en tubos heparinizados en los siguientes momentos: 0 (justo antes de la dosificación), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 y 48 horas después de la dosis. A discreción del investigador, los sujetos pueden descargarse después de la muestra de 12 horas los días 9 y 25. Las muestras se centrifugarán a aproximadamente 4ºC y el plasma se almacenará en tubos de polipropileno de tapón de rosca apropiadamente marcados a -20ºC a menos de 1 hora de la recogida. Las muestras de cada sujeto individual se almacenarán como un conjunto para cada sujeto.
AUC representa el área bajo la curva, Cmax representa la concentración máxima detectada y Tmax representa el tiempo necesario para obtener Cmax.
En el comprimido de acuerdo con la invención, el tamaño de partícula de la pseudoefedrina presente se elige de modo que tenga un índice de flujo menor de 25. Por "índice de flujo" se entiende el índice de fluidez correspondiente al diámetro del orificio más pequeño a través del cual la muestra pasará tres veces de tres (equipo de Hanson Research Corporation Chatsworth).
\newpage
La determinación del tamaño de partícula se lleva a cabo por medio de tamizado con chorro de aire bajo las siguientes condiciones: tamices individuales de acuerdo con ASTM E11, 10 g de sustancia, el equipo usado es el tamiz de chorro de aire Alpine, se usa una presión baja, preferiblemente 250 mm de H_{2}O (entre 100-300 mm de H_{2}O), el período de tamizado es 5 minutos, y el adyuvante es 0,30 g de antiestático por 10 g de sustancia y preferiblemente Aerosil R 972 (Degussa).
En el comprimido de acuerdo con la invención, el tamaño de partícula de la pseudoefedrina presente se elige de modo que tenga una capacidad para sedimentar de menos de 30 ml. La capacidad para sedimentar (V_{10} - V_{500}) se mide de acuerdo con Eur. Pharm. 2.9.15.
Preferiblemente, en el comprimido de acuerdo con la invención, no más de 10% de la pseudoefedrina presente en el mismo tiene un tamaño de partícula de menos de 100 \mum. Más preferiblemente, el tamaño de partícula de la pseudoefedrina es tal que al menos 95% de las partículas son menores de 500 \mum y no más de 15% son menores de 106 \mum.
Los mejores resultados se han obtenido con un comprimido en el que la pseudoefedrina es cristalina.
El comprimido de acuerdo con una realización preferida de la invención comprende, como polímero hidrófilo, un derivado de éter de metilcelulosa y preferiblemente una metilcelulosa hidroxilada sustituida.
La viscosidad del derivado de éter de metilcelulosa se mide de acuerdo con el método descrito de Eur. Pharm. en monográficos de derivados de celulosa o de acuerdo con el método de USP nº <911>.
Los mejores resultados se han obtenido con el producto vendido bajo la marca comercial Methocel K15 MCR, que es una hidroxipropilmetilcelulosa (metoxilo: 19-24%, hidroxipropilo: 7-12%), cloruros: max 0,5%; teniendo una viscosidad aparente de 11000 a 21000 mPa (=cP) y un tamaño de partícula: min 90% < malla 100.
Preferiblemente, la relación de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) a la pseudoefedrina está entre 0,5 y 2 en peso.
En el comprimido de acuerdo con una realización preferida de la invención, el segmento que contiene cetirizina también contiene un desintegrante, preferiblemente en el intervalo menor de 5% en peso del segmento de cetirizina y lo más preferiblemente en el intervalo de 1 a 5%. Ejemplos de desintegrante adecuado son sal sódica de glicolato de almidón, croscarmelosa sódica (carboximetilcelulosa reticulada), derivados de polivinilpirrolidona, crospovidona (polyplasdone XL, PLP XL). Los mejores resultados se han obtenido con un desintegrante que es una carboximetilcelulosa reticulada.
En una realización preferida del comprimido, el segmento de cetirizina contiene excipientes, incluyendo un compuesto polihidroxilado que tiene un peso molecular de menos de 400. Preferiblemente, el compuesto polihidroxilado es un azúcar. Lo más preferiblemente, el azúcar es lactosa.
Una realización más preferida de la invención es el comprimido que es un comprimido de tipo bicapa, siendo una capa el segmento de cetirizina y siendo una capa el segmento de pseudoefedrina. Preferiblemente, la relación en peso de la capa de pseudoefedrina a la capa de cetirizina está entre 0,25 y 10, y lo más preferiblemente entre 2 y 6.
En la realización preferida, la cara externa de cada una de las dos capas tiene una conformación diferente. Preferiblemente, el comprimido tiene una primera cara que es la capa de pseudoefedrina, que tiene múltiples radios de curvatura, y lo más preferiblemente tres. Preferiblemente, el comprimido tiene una segunda cara que es la capa de cetirizina, que tiene un solo radio de curvatura. El radio de curvatura se define en American Pharmaceutical Association (Tableting Specification Manual, 4ª edición, 2215 Constitution Avenue, NW, Washington, DC 20037-2985, pp 45 y 46); el radio de la copa es un único arco generado a partir de la línea central (punto medio) del comprimido a través del diámetro, el eje menor o el eje mayor del comprimido; el radio de la copa forma el perfil de la copa; la copa es la depresión, o concavidad, en el extremo de una punta del troquel; Eje mayor: longitud de un comprimido conformado, el eje menor es la anchura de un comprimido conformado. Un comprimido puede comprender una capa de revestimiento adicional. En una alternativa, puede hacerse que la capa de revestimiento actúe como un agente enmascarante del sabor. Ejemplos de agentes enmascarantes del sabor adecuados son derivados de celulosa (metil-, carboximetil- hidroximetil-, hidroxietil-, hidroximetilpropil-celulosa), derivados vinílicos (poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo)), derivados acrílicos y metacrílicos (Eudragits®), copolímeros maleicos, polioxietilenglicoles, resinas naturales (zeína, gomas).
Un comprimido también puede contener algunas cargas farmacéuticamente aceptables como excipientes. Ejemplos de cargas adecuadas son almidón y derivados, lactosa, manitol, sacarosa, glucosa, sorbitol, fosfatos cálcicos, maltodextrinas, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, celulosa microcristalina, ácidos orgánicos.
En una realización preferida de la invención, el comprimido se envasa en un material de envasado protector frente a la humedad y el oxígeno.
En un comprimido de acuerdo con una realización preferida de la invención, el segmento de pseudoefedrina comprende al menos un excipiente, seleccionado de matrices inertes, matrices hidrófilas, matrices lipídicas, mezclas de matrices inertes y de matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrófilas y de matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrófilas y de matrices inertes.
Los comprimidos de acuerdo con una realización preferida de la presente invención comprenden excipientes de matriz elegidos de matrices inertes, hidrófilas y lipófilas.
Ejemplos de matrices inertes que pueden usarse de acuerdo con la presente invención son: poli(cloruro de vinilo), polietileno, copolímeros de acetato de vinilo/cloruro de vinilo, poli(metacrilatos de metilo), poliamidas, siliconas, etilcelulosa, poliestireno y similares.
Ejemplos de matrices hidrófilas que pueden usarse de acuerdo con la presente invención son derivados de celulosa (hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y similares), polisacáridos no celulósicos (galactomananos, goma guar, goma de algarrobo, goma arábiga, goma de esterculia, agar, alginatos y similares) y polímeros de ácido acrílico (carbopols 934P y 974P y similares). Las matrices hidrófilas usadas preferiblemente de acuerdo con la presente invención son hidroxipropilmetilcelulosas, tales como compuestos vendidos bajo la marca comercial METHOCEL K o E.
Ejemplos de matrices lipídicas que pueden usarse de acuerdo con la presente invención son glicéridos (mono-, di- o tri-glicéridos: estearina, palmitina, laurina, miristina, aceites de ricino o algodón hidrogenados, precirol y similares), ácidos y alcoholes grasos (ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico; alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcoholes cetoestearílicos y similares), ésteres de ácidos grasos (monoestearatos de propilenglicol y de sacarosa, diestearato de sacarosa y similares) y ceras (cera blanca, cera de cachalote y similares).
Además de los componentes mencionados anteriormente, el comprimido de acuerdo con la presente invención también puede contener otros excipientes tales como diluyentes (ejemplo: Emcompress, lactosa y similares), aglutinantes (Avicel, almidones, polivinilpirrolidona y similares), desintegrantes (almidones y almidones modificados, derivados celulósicos, derivados algínicos, pectinas y similares), lubricantes (talco, estearato magnésico, sílice coloidal y similares), agentes enmascarantes del sabor (\alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina y sus derivados alquilados), saborizantes o colorantes, así como agentes de revestimiento (ejemplo: derivados celulósicos, resinas metacrílicas, poli(cloruro de vinilo), nailones y similares).
Para poner en práctica el método de tratamiento de la invención, el comprimido descrito anteriormente en la presente memoria debe contener una cantidad eficaz de cetirizina y pseudoefedrina. Una cantidad eficaz puede determinarse fácilmente mediante el uso de técnicas convencionales y al observar los resultados obtenidos bajo una circunstancia análoga. Al determinar la cantidad eficaz, se considera un número de factores, incluyendo, pero no limitados a: la especie del paciente; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado o la implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; y el uso de medicación concomitante.
Adicionalmente, las proporciones respectivas de cetirizina y pseudoefedrina en el comprimido deben ser preferiblemente tales que dicho comprimido comprenda aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2,5 por ciento en peso de cetirizina y aproximadamente 10 a aproximadamente 45 por ciento en peso de pseudoefedrina.
Un comprimido de acuerdo con la invención puede administrarse a un paciente de cualquier forma o modo que haga al comprimido biodisponible en cantidades eficaces, a saber la ruta oral. Un experto en la técnica de la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados, dependiendo de las características particulares del estado patológico que ha de tratarse, la fase de la enfermedad y otras circunstancias pertinentes.
Los comprimidos de la invención pueden comprender al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, cuya proporción y naturaleza están determinadas por la solubilidad y las propiedades químicas del comprimido seleccionado, la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
Más particularmente, la presente invención contempla composiciones farmacéuticas que consisten esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos activos descritos anteriormente en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
El material usado como excipiente puede ser un material sólido o semisólido que puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Materiales usados como excipiente adecuados son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos farmacéuticos de la invención pueden adaptarse para el uso oral y pueden administrarse al paciente en forma de comprimidos o cápsulas.
El material usado como excipiente debe seleccionarse adecuadamente con respecto a la forma de administración pretendida, y de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, los componentes farmacológicos terapéuticamente activos pueden combinarse con cualquier excipiente oral, atóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte, tal como lactosa o almidón. Opcionalmente, el comprimido farmacéutico de la invención también contiene un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un agente desintegrante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato magnésico, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina, un agente colorante o un agente saborizante tal como hierbabuena o salicilato de metilo.
Debido a su fácil administración, los comprimidos representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento entérico. Deseablemente, cada comprimido o cápsula contiene de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 300 mg de los ingredientes activos.
Un comprimido de acuerdo con la invención puede prepararse de acuerdo con diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica.
La presente invención trata además del uso de un comprimido descrito, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos o estados asociados con la rinitis, el catarro, la gripe, los síntomas catarrales y gripales y la rinitis alérgica, el alivio de la congestión nasal, la rinitis estacional, los estornudos, la rinorrea, el prurito nasal y ocular, el enrojecimiento de los ojos, el lagrimeo, los estornudos.
La presente invención trata además de un método para prevenir o tratar en seres humanos y mamíferos trastornos asociados con la rinitis, el catarro, la gripe, los síntomas catarrales y gripales y la rinitis alérgica, el alivio de la congestión nasal, la rinitis estacional, los estornudos, la rinorrea, el prurito nasal y ocular, el enrojecimiento de los ojos, el lagrimeo, los estornudos.
La invención se define adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos que describen con detalle los comprimidos de la presente invención, así como su utilidad.
Ejemplos Ejemplo 1 Composición del segmento de liberación lenta de pseudoefedrina de los comprimidos de tipo bicapa
Un estudio piloto aleatorizado abierto en fase uno comparaba la biodisponibilidad oral de formulaciones experimentales de pseudoefedrina del segmento de liberación sostenida de 120 mg (tabla 1).
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TABLA 1 Composición de los comprimidos A y B
1 
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HPMC (a) representa un compuesto, hidroxipropilmetilcelulosa, que tiene una viscosidad aparente de 11250 a 21000 mPA (=cP (centipoises)), según se define en el monográfico de USP hidroxipropilmetilcelulosa.
HPMC (b) representa un compuesto, hidroxipropilmetilcelulosa, que tiene una viscosidad aparente de 80000 a 120000 mPa (=cP).
El objetivo era comparar la biodisponibilidad oral de las formulaciones de liberación sostenida experimentales y un comprimido de referencia de liberación inmediata (60 mg) dado dos veces al día en 8 sujetos varones sanos.
Los principales parámetros farmacocinéticos se listan en la tabla 2.
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TABLA 2 Principales parámetros farmacocinéticos después de la administración oral de 120 mg de pseudoefedrina en 8 voluntarios sanos Tratamiento
2 
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Las dos formulaciones experimentales (A y B), que mostraban un claro perfil de liberación lenta, eran bioequivalentes a la formulación de referencia.
La formulación B se eligió para un desarrollo adicional como capa de pseudoefedrina dado su tiempo de meseta más prolongado en la curva en comparación con la formulación A.
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Ejemplo 2 Dependencia con el pH del perfil de disolución para el segmento del comprimido B
El perfil de disolución de pseudoefedrina se determina a diversos pHs (agua, HCl = 0,1 N, pH = 4,5, 6,8 y 7,5, Aparato 1 de USP 24, 100 rpm, 37ºC). Los resultados se expresan en la tabla 3.
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TABLA 3 Datos de disolución in vitro del segmento del comprimido B a diversos pHs
3 
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Los resultados muestran una disolución in vitro independiente del pH.
Ejemplo 3 Disolución in vitro de un comprimido de tipo bicapa de cetirizina.HCl/pseudoefedrina.HCl 5 mg/120 mg
Se prepararon comprimidos de tipo bicapa de cetirizina.HCl/pseudoefedrina.HCl revestidos.
El tamaño de partícula de la pseudoefedrina es tal que al menos 95% de las partículas son menores de 500 \mum y no más de 15% son menores de 106 \mum.
La formulación de estos comprimidos se presenta en la tabla 4.
TABLA 4 Composición de comprimidos de cetirizina.HCl/pseudoefedrina.HCl revestidos con película de 5 mg/120 mg
4
El producto Opadry white es una combinación de polímeros para el revestimiento pelicular acuoso (hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400).
Los componentes de cada capa del núcleo se mezclan separadamente y a continuación se comprimen en una prensa giratoria para comprimidos de tipo bicapa. A continuación, los comprimidos se revisten con Opadry.
El comprimido tiene una primera cara, que es la capa de pseudoefedrina, que tiene múltiples radios de curvatura. El comprimido tiene una segunda cara, que es la capa de cetirizina, que tiene un solo radio de curvatura.
El área de la superficie interfacial del segmento de pseudoefedrina y el segmento de cetirizina es aproximadamente 78,5 mm^{2}. El diámetro del comprimido es aproximadamente 10 mm.
El comprimido se envasa en un material de envasado protector frente a la humedad y el oxígeno.
Los perfiles de disolución de pseudoefedrina y cetirizina se determinan con el método descrito en el ejemplo 2 (medio HCl = 0,1 N). Los resultados se expresan en la tabla 5.
TABLA 5 Datos de disolución in vitro de un comprimido de tipo bicapa de cetirizina.HCl/pseudoefedrina.HCl revestido con película de 5 mg/ 120 mg
5
Los resultados muestran la liberación lenta de pseudoefedrina.HCl (similares a los resultados del ejemplo 2) y la liberación inmediata de cetirizina.HCl.
La prueba de disolución se realiza en un Aparato 1 de USP, volumen 500 ml, velocidad 100 rpm, 37ºC.
Una prueba de estabilidad muestra que el segmento de cetirizina está sustancialmente libre de pseudoefedrina y que el segmento de pseudoefedrina está sustancialmente libre de cetirizina (menos de 0,2% en peso).

Claims (37)

1. Un comprimido que comprende al menos dos segmentos distintos, un segmento del cual comprende como ingrediente activo predominantemente cetirizina y un segundo segmento del cual comprende como ingrediente activo predominantemente pseudoefedrina, en el que el segmento de pseudoefedrina comprende entre 108 y 132 mg de pseudoefedrina y el segmento de cetirizina comprende entre 4,5 y 5,5 mg de cetirizina; y el área de la superficie interfacial del segmento de pseudoefedrina y el segmento de cetirizina es de 20 a 150 mm^{2}, estando compuestos y formados dichos segmentos de tal modo que los perfiles farmacocinéticos de la cetirizina y la pseudoefedrina son sustancialmente iguales que en una forma de dosificación que contiene cada una como único ingrediente activo en la misma cantidad, con la condición de que el comprimido comprenda menos de 5% en peso, con relación al peso total del comprimido, de un agente alcalinizante.
2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el segmento de pseudoefedrina está sustancialmente libre de cetirizina.
3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el segmento de cetirizina está sustancialmente libre de pseudoefedrina.
4. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el comprimido comprende una pluralidad de segmentos de pseudoefedrina.
5. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho segmento de cetirizina está en la forma de un revestimiento de compresión.
6. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho segmento de cetirizina está en la forma de un revestimiento de pulverización.
7. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segmento de pseudoefedrina contiene excipientes farmacéuticos inertes en una cantidad de 0,75 a 4,5 veces la de la propia pseudoefedrina en peso.
8. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segmento de cetirizina contiene excipientes farmacéuticos inertes en una cantidad de 5 a 30 veces la de la propia cetirizina en peso.
9. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación de la cantidad total de excipientes farmacéuticos inertes presentes a la cantidad agregada total de todos los ingredientes activos está entre 2 y 6 en peso.
10. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación en peso de pseudoefedrina a cetirizina está entre 12 y 30.
11. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la relación en peso de pseudoefedrina a cetirizina es aproximadamente 24.
12. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segmento de pseudoefedrina está en una forma de liberación lenta.
13. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cetirizina está en una forma de liberación inmediata.
14. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el peso del comprimido está entre 200 y 800 mg.
15. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que no más de 10% de la pseudoefedrina presente en el mismo tiene un tamaño de partícula de menos de 100 \mum.
16. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el tamaño de partícula de la pseudoefedrina es tal que al menos 95% de las partículas son menores de 500 \mum y no más de 15% son menores de 106 \mum.
17. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en el que la pseudoefedrina es cristalina.
18. A comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segmento de pseudoefedrina contiene un derivado de éter de metilcelulosa que es una metilcelulosa hidroxilada sustituida o una hidroxipropilmetilcelulosa.
19. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la relación de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) a la pseudoefedrina está entre 0,5 y 2 en peso.
20. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segmento de cetirizina también contiene un desintegrante.
21. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el segmento de cetirizina también contiene un desintegrante en el intervalo menor de 5% en peso del segmento de cetirizina.
22. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el desintegrante es una carboximetilcelulosa reticulada.
23. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segmento de cetirizina contiene excipientes que incluyen un compuesto polihidroxilado que tiene un peso molecular de menos de 400.
24. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el compuesto polihidroxilado es un azúcar.
25. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el azúcar es lactosa.
26. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el comprimido es un comprimido de tipo bicapa, siendo una capa el segmento de cetirizina y siendo una capa el segmento de pseudoefedrina.
27. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la relación en peso de la capa de pseudoefedrina a la capa de cetirizina está entre 0,25 y 10.
28. Un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 26 ó 27, en el que la cara externa de cada una de las dos capas tiene una conformación diferente.
29. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el comprimido tiene una primera cara que es la capa de pseudoefedrina, que tiene múltiples radios de curvatura.
30. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el comprimido tiene una segunda cara que es la capa de cetirizina, que tiene un solo radio de curvatura.
31. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una capa de revestimiento adicional.
32. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 31, en el que la capa de revestimiento puede actuar como un agente enmascarante del sabor.
33. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido está envasado en un material de envasado protector frente a la humedad.
34. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido está envasado en un material de envasado protector frente al oxígeno.
35. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segmento de cetirizina comprende dihidrocloruro de cetirizina.
36. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segmento de cetirizina comprende levocetirizina.
37. Uso de un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos o estados asociados con la rinitis, el catarro, la gripe, síntomas catarrales y gripales y rinitis alérgica, el alivio de la congestión nasal, la rinitis estacional, los estornudos, la rinorrea, el prurito nasal y ocular, el enrojecimiento de los ojos, el lagrimeo, los estornudos.
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