RO122476B1

RO122476B1 - Tabletă conţinând cetirizină şi pseudoefedrină

Info

Publication number: RO122476B1
Application number: ROA200301062A
Authority: RO
Inventors: Domenico Fanara; Anthony Guichaux; Monique Berwaer; Michel Deleers
Original assignee: Ucb S.A.
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2009-07-30
Also published as: RU2286784C2; SK15502003A3; PT1404304E; EP1404304B1; SK287645B6; CA2451519A1; CA2451519C; MXPA03010430A; DK1404304T3; SI1404304T1; ES2324769T3; JP2004536829A; EE05357B1; AU2002345024B2; BR0210650A; PL206069B1; KR20040007756A; EP1404304A1; HU229803B1; CZ20033454A3

Abstract

Invenţia se referă la o tabletă care cuprinde cel puţin două segmente distincte, dintre care un segment cuprinde, ca ingredient activ, predominant, cetirizină, şi un al doilea segment, care conţine, ca ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, segmentul de pseudoefedrină cuprinde între 108 şi 132 mg de pseudoefedrină, şi segmentul cetirizinei cuprinde între 4,5 şi 5,5 mg cetirizină, şi aria suprafeţei interfaciale dintre segmentul de pseudoefedrină şi cel de cetirizină este de la 20 până la 150 mm2, segmentele respective având o asemenea compoziţie şi fiind astfel formate încât profilele farmacocinetice ale cetirizinei şi pseudoefedrinei sunt în mare parte aceleaşi ca într-o formă de dozare care conţine fiecare ingredient activ separat, în aceeaşi cantitate, cu condiţia ca tableta să cuprindă mai puţin de 5% în greutate, raportat la greutatea totală a tabletei, un agent alcalinizant, precum şi la utilizarea acesteia pentru fabricarea unui medicament.

Description

Invenția se referă la o tabletă care conține două segmente distincte, mai specific la combinații de două substanțe farmaceutice, cetirizină și pseudoefedrină și la utilizarea acesteia în tratamentul afecțiunilor alergice.

Acidul 2-[2-[4-[(4-clorfenil)fenilmetil]-1 -piperazinil]-acetic, cunoscut de asemenea ca cetirizină și dihidroclorura acestuia sunt cunoscute din brevetul US 4525358, care descrie, de asemenea, proprietățile antihistaminice ale acestora. Compușii posedă proprietăți farmacologice utile. în particular, aceștia sunt utilizați ca agenți antialergici, antihistaminici, bronhodilatatori și antispastici.

Unele documente descriu de asemenea utilizarea stereoizomerilor specifici ai substanțelor farmaceutice pentru tratarea anumitor afecțiuni ale pacienților umani, în timp ce sunt evitate efectele adverse asociate cu utilizarea amestecului racemic corespunzător, în particular, cerererile de brevet internațional publicate ca WO 94/06429 și WO 94/06430 descriu metode de tratare a unei afecțiuni cauzate de sau la care contribuie, eozinofilia sau care accentuează funcția eozinofilelor la om, metode care cuprind administrarea la om, dacă este necesară terapie eozinofilică, a unei cantități de (+) cetirizină (respectiv, (-) cetirizină) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acesteia, lipsită substanțial de stereoizomerul (-) al acesteia (respectiv, stereoizomerul (+) al acesteia), cantitatea amintită fiind suficientă pentru ameliorarea eozinofiliei amintite sau a funcției eozinofilice accentuate, dar insuficientă pentru a determina efectele adverse amintite.

Pe de altă parte, un compus cu pseudoefedrină este bine-cunoscut ca medicament simpatomimetic, recunoscut ca agent terapeutic sigur, eficient în ameliorarea congestiei nazale.

Este bine-cunoscut celor specializați în domeniu faptul că aceste combinații de substanțe farmaceutice trebuie să fie Întotdeauna utilizate cu grijă, deoarece sunt foarte susceptibile să inducă efecte adverse imprevizibile la oameni. în unele cazuri, acestea induc, de asemenea, o eficiență a tratamentului inferioară celei induse de fiecare substanță farmaceutică luată separat.

în tratamentul tulburări lor alergice, cum ar fi, de exemplu, o rino-conjunctivită alergică asociată cu polenul, se impune precauție când se combină un agent antihistaminic și un agent decongestionant, nu numai pentru creșterea eficienței globale a tratamentului, și anume, procentajul zilelor din perioada întregului tratament în care sunt absente sau sunt în mare parte ușoare simptomele de strănut, rinoree, obstrucție nazală, lăcrimare, prurit nazal și ocular și pentru evitarea efectelor adverse posibile, precum insomnia și cefaleea.

Câteva cereri de brevet au descris deja combinații binare și/sau terțiare de substanțe farmaceutice în cantități specifice în vederea tratării diferitelor afecțiuni la oameni. în particular, brevetul din Marea Britanie 2311940 și cererea de brevet european EP 0811374 descriu o compoziție farmaceutică cuprinzând cetirizină și pseudoefedrină; brevetul US 6171618 descrie o formă de dozaj conținând cetirizină drept componentă cu eliberare imediată și pseudoefedrină drept componentă cu eliberare controlată, astfel încât o parte din pseudoefedrină poate fi încorporată ca o componentă cu eliberare imediată.

în mod particular, cererea de brevet internațional WO 98/41194 descrie o compoziție farmaceutică care poate fi administrată oral, permițând eliberarea imediată a unei prime substanțe active și eliberarea prelungită a aceleiași sau a celei de-a doua substanțe active, cuprinzând:

A. cel puțin un strat conținând o substanță activă și excipienți care permit eliberarea imediată a substanței active amintite, după administrare, și

B. cel puțin un al doilea strat care permite eliberarea controlată a aceleiași sau a celei de-a doua substanțe active, acest strat fiind o compoziție farmaceutică conținând între 5 și 60% în greutate, relativ la greutatea totală a compoziției, din cel puțin un excipient, selectat

RO 122476 Β1 din matricele inerte, matricele hidrofile, lipidice, amestecuri de matrice inerte și de matricele 1 lipidice, amestecuri de matrice hidrofile și de matrice inerte; și între 5 și 50%, în greutate, relativ la greutatea totală a compoziției, din cel puțin un agent alcalinizant solubil într-o fază 3 apoasă în condiții de pH fiziologic. Datorită prezenței agentului aleaIinizant, această compoziție a demonstrat un bun profil al stabilității. 5

Problema tehnică pe care își propune să o rezolve invenția constă în furnizarea unei tablete cu proprietăți de eliberare și stabilitate îmbunătățite și efecte secundare reduse. 7

Tableta care cuprinde cel puțin două segmente distincte, dintre care un segment cuprinde ca ingredient activ, predominant, cetirizină și un al doilea segment care conține ca 9 ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că segmentul de pseudoefedrină cuprinde între 108 și 132 mg de pseudoefedrină și 11 segmentul cetirizinei cuprinde între 4,5 și 5,5 mg cetirizină și aria suprafeței interfaciale dintre segmentul de pseudoefedrină și cel de cetirizină este de la 20 până la 150 mm², segmentele 13 respective având o asemenea compoziție și fiind astfel formate încât profilele farmacocinetice ale cetirizinei și pseudoefedrinei sunt în mare parte aceleași ca într-o formă de dozare 15 care conține fiecare ingredient activ separat, în aceeași cantitate, cu condiția ca tableta să cuprindă mai puțin de 5% în greutate, raportat la greutatea totală a tabletei, un agent 17 alcalinizant.

Tableta conform invenției este utilizată pentru fabricarea unui medicament pentru pre- 19 venirea sau tratarea tulburărilor sau afecțiunilor asociate cu rinită, guturai, gripă, simptomelor asemănătoare guturaiului sau gripei și rinitei alergice, ameliorarea congestiei nazale, rinită 21 sezonieră, strănut, rinoree, prurit nazal și ocular, eritemul ochilor, lăcrimat, strănut.

Prin aplicarea invenției se obține o tabletă cu eliberare specifică, pentru o eliberare 23 lentă de două ori pe zi (12 ore), deși compozițiile farmaceutice cunoscute cu mai mult de 5% agent alcalinizant prezintă o dozare cu eliberare o dată pe zi.S-a demonstrat că, în mod 25 surprinzător, o astfel de compoziție farmaceutică poate fi preparată chiar prin adăugarea a mai puțin de 5% agent alcalinizant sau în absența agentului alcalinizant. în pofida faptului 27 că a fost adăugată o cantitate mai mică de agent alcalinizant, tableta din invenție a demonstrat de asemenea un bun profil al stabilității, iar efectele secundare sunt mult reduse. 29

Astfel, un obiectiv al prezentei invenții este de a oferi o combinație de substanțe farmaceutice pentru tratarea diferitelor tulburări la om, combinația amintită fiind capabilă să 31 crească eficiența fiecărei substanțe separat, în timp ce sunt evitate efectele adverse pe durata tratamentului amintit. 33

Un alt obiectiv al prezentei invenții este să furnizeze o combinație utilă de substanțe farmaceutice, când tratamentul respectiv este o terapie ca aceea necesară pentru rinită, 35 guturai, gripă, simptome de tip guturai sau de tip gripal.

Invenția de față cuprinde utilizarea tabletei conform invenției pentru tratarea unei 37 afecțiuni selectate dintre rinită, guturai, gripă, simptome asemănătoare guturaiului sau asemănătoare gripei la om, prin administrarea, la o persoană care are nevoie de o astfel de 39 terapie, a unei tablete ce conține o cantitate eficientă de pseudoefedrină, un izomer optic individual sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia și o cantitate eficientă de cetirizină, 41 un izomer optic individual sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

Termenul „utilizare a unei tablete conform invenției pentru tratarea unei afecțiuni 43 selectată dintre rinită, guturai, gripă, simptome asemănătoare guturaiului sau asemănătoare gripei la om, așa cum este utilizat în context, se referă la utilizarea tabletei conform invenției 45 în scopul asigurării ameliorării simptomelor de strănut, rinoree, obstrucție nazală, prurit nazal și ocular, lăcrimare și altele asemenea. 47

RO 122476 Β1

Termenul „săruri acceptabile farmaceutic, așa cum este utilizatîn context, cu referire la cetirizină, înseamnă nu doar sărurile de adiție ale acesteia cu acizi organici și anorganici netoxici, cum arfi acizii acetic, citric, succinic, ascorbic, clorhidric, bromhidric, sulfuric și fosforic și alții asemenea, ci și sărurile cu metale ale acesteia (de exemplu, săruri de sodiu sau potasiu), săruri de amoniu, săruri ale aminelor și săruri ale aminoacizilor.

Termenul „sare acceptabilă farmaceutic, așa cum este utilizatîn context, cu referire la pseudoefedrină, înseamnă sărurile clorhidrice și sulfat și săruri echivalente netoxice ale acesteia.

Termenul „izomeroptic individual, așa cum este utilizatîn context, înseamnă, atunci când molecula are un centru de asimetrie, enantiomerii levogir și dextrogir ai acesteia. După cum este cunoscut în domeniu, purificarea acestor izomeri este un proces dificil, depinzând de modul de preparare selectat a compusului și de puritatea optică a materialului de pornire, ca urmare, termenul „izomer optic individual, așa cum este utilizat în context, înseamnă faptul că respectivul compus cuprinde cei puțin 90%, preferabil cel puțin 95%, în greutate, izomerul optic individual amintit (fie dextro-, fie levogir) și cel mult 10%, preferabil cel mult 5%, în greutate, celălalt izomer optic individual (respectiv, levo- sau dextrogir). Fiecare izomer optic individual poate fi obținut din amestecul său racemic utilizând mijloace convenționale, după cum este descris în cererea de brevet UK 2225321. în plus, fiecare izomer optic individual poate fi preparat din amestecul racemic prin separare biocatalitică enzimatică, după cum este descris în brevetul US 4800162și 5057427.

Compușii preferați pentru cetirizină sunt racematul acidului 2-[2-[4- [(4-clorfenil) fenil meti l]-1 - piperazinil]etoxi]-acetic și sarea dihidroclorică a acestuia, care este bine cunoscută ca cetirizină dihidroclorică și enantiomerii levogir și dextrogir ai acesteia (levocetirizină și dextrocetirizină).

în prezenta cerere, termenul „pseudoefedrină, utilizatîn context, înseamnă pseudoefedrină propriu-zisă, un izomer optic individual sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

în prezenta cerere, termenul „cetirizinăînseamnă cetirizină propriu-zisă (racematde acid 2-[2-[4-[(4-clorfenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acetic), un izomer optic individual, orice amestec de izomeri optici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

într-o realizare particulară, invenția de față se referă la o tabletă conținând cel puțin două segmente distincte, dintre care un segment cuprinde ca ingredient activ, predominant, cetirizină și un al doilea segment care conține ca ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, segmentele amintite fiind compuse și formate astfel încât tableta care rezultă este lipsită substanțial de impurități formate prin reacția dintre cetirizină și pseudoefedrină și cu specificarea că tableta conține mai puțin de 5%, în greutate, raportat la greutatea totală a tabletei, un agent alcalinizant.

într-o a doua realizare, invenția se referă la o tabletă conținând cel puțin două segmente distincte, dintre care un segment conține, ca ingredient activ, predominant, cetirizină, iar al doilea segment conține ca ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, segmentele amintite fiind compuse și formate astfel încât profilurile farmaceutice ale cetirizinei și pseudoefedrinei sunt în mare parte aceleași ca într-o formă de dozare conținând, ca ingredient activ, fiecare substanță separat în aceeași cantitate.

Prin termenul „segmenf'se înțelege un volum discret dintr-o compoziție farmaceutică conținând un medicament activ sau unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic. Un segment al unei tablete poate forma, de exemplu, o tabletă cu un strat sau o tabletă multistrat (și anume, o tabletă cu un singur strat sau o tabletă bistrat) sau miezul unei tablete sau un strat complet acoperitor sau care acoperă parțial un miez al unei tablete. Un segment poate fi de asemenea o particulă acoperită complet sau parțial de un înveliș, sau un înveliș care acoperă complet sau parțial o particulă.

RO 122476 Β1

Prin „substanțial lipsifse înțelege mai puțin de 5%, preferabil mai puțin de 3%, în 1 greutate. Mai preferabil, se înțelege mai puțin de 0,5%, chiar mai puțin decât 0,2%, în greutate. 3

Preferabil, în tableta conform invenției, segmentul de pseudoefedrină este substanțial lipsit de cetirizină, ceea ce înseamnă mai puțin de 5%, preferabil mai puțin de 3%, mai 5 preferabil mai puțin de 0,5% de conținut de cetirizină în segmentul de pseudoefedrină. Preferabil, în tableta conform invenției, segmentul cetirizinei este substanțial lipsit de pseudo- 7 efedrină, ceea ce înseamnă mai puțin de 5%, preferabil mai puțin de 3%, mai preferabil mai puțin de 0,5% de conținut de pseudoefedrină în segmentul citrizinei. 9

Conform invenției, aria suprafeței de interfață dintre segmentul pseudoefedrinei și segmentul cetirizinei este mai mică de 180 mm², fiind de preferat de la aproximativ 20 până 11 la aproximativ 150 mm². Prin arie de interfață se înțelege suprafața de contact calculată între cele două segmente, indiferent care arfi tipul tabletei (rotundă, ovală, pătrată, cilindrică, etc.) 13 sau tipul contactului.

într-o altă realizare a invenției, tableta mai conține un segment barieră, în care 15 segmentul barieră amintit separă segmentul cetirizinei de segmentul pseudoefedrinei. Segmentul barieră conține materiale cunoscute persoanelor specializate în domeniu. 17 într-o altă realizare a invenției, segmentul pseudoefedrinei conține mai puțin de 5%, în greutate, raportat la greutatea totală a segmentului pseudoefedrinei, dintr-un agent 19 alcalinizant.

Agentul alcalinizant, care poate fi utilizat conform prezentei invenții, trebuie, de pre- 21 ferat, să fie solubil în faza apoasă, în condiții de pH fiziologic. Agentul alcalinizant poate fi selectat dintre hidroxizi, carbonați, bicarbonați și fosfați ai metalelor alcaline sau alea- 23 lino-pământoase, borat de sodiu, precum și săruri bazice ale acizilor organici (exemplu: citrat de sodiu). Pe de altă parte, sărurile insolubile în apă în condiții de pH fiziologic, cum ar fi 25 fosfatul dibazic de sodiu, nu sunt adecvate conform prezentei invenții.

într-o altă realizare a prezentei invenții, tableta conține mai multe segmente de 27 pseudoefedrină.

Preferabil, segmentul cetirizinei din tabletă este sub forma unui înveliș comprimat 29 sau, alternativ, sub forma unui înveliș pulverizat. Prin termenul „înveliș comprimatseînțelege o tabletă mică utilizată ca parte din comprimarea unei a doua tablete și în care tableta mică 31 este poziționată aproape în centru, iar restul pulberii este comprimat în exterior. Prin termenul „înveliș pulverizafse înțelege o acoperire la exterior a tabletei cu preparatul de 33 acoperire conținând o substanță activă.

Preferabil, segmentul pseudoefedrinei din tabletă conține excipienți, inerți din punct 35 de vedere farmaceutic, în cantitate de la 0,75 până la 4,5 ori față de pseudoefedrină propriu-zisă, în greutate, și, mai preferabil, de 1 până la 3 ori. 37

Preferabil, segmentul cetirizinei din tabletă conține excipienți, inerți din punct de vedere farmaceutic, într-o cantitate de 5 până la 30 de ori față de cetirizină propriu-zisă, în 39 greutate, și, mai preferabil, de 10 până la 20 de ori.

Preferabil, raportul dintre cantitatea totală de excipienți, inerți din punct de vedere 41 farmaceutic, prezentă față de cantitatea totală însumată a tuturor ingredientelor active este cuprins între 2 și 6, în greutate. Cele mai bune rezultate au fost obținute cu un raport de 43 aproximativ 3.

în tableta conform invenției, raportul în greutate al pseudoefedrinei față de cetirizină 45 este cuprins între 12 și 30. Cele mai bune rezultate au fost obținute cu un raport aproximativ egal cu 24. 47

RO 122476 Β1 într-o tabletă preferabilă, segmentul pseudoefedrinei conține aproximativ 108 la 132 mg și, preferabil, 120 mg de pseudoefedrină, iar segmentul cetirizinei conține aproximativ 4,5 la 5,5 mg, preferabil 5 mg de cetirizină.

într-o realizare preferabilă a invenției, segmentul pseudoefedrinei este o formulare cu eliberare lentă. Prin „eliberare lentăse înțelege o eliberare de 20 până la 60% în interval de 1 h, și mai mult de 70% în 6 h sau 40 până la 80% în 2 h și mai mult de 70% în 6 h, în 500 ml apă (HCI 0,1 N) în aparat USP 1 (37°C, 100 rpm).

Greutatea tabletei este între 200 până la 800 mg, de preferat între 300 și 600 mg.

Preferabil, tableta conform invenției conține o cantitate de cetirizină, care, atunci când este dozată la un subiect uman, dă o arie a cetirizinei de sub curba concentrației plasmatice a cetirizinei față de timp cuprinsă între 80% și 125% din aria de sub curba concentrației plasmatice a cetirizinei față de timp, observată când o tabletă de cetirizină dihidroclorică, cu eliberare imediată, conținând cantitatea de cetirizină amintită, este dozată la același subiect uman, la aceeași doză de cetirizină.

Preferabil, tableta conform invenției conține o cantitate de pseudoefedrină, care, atunci când este dozată la un subiect uman, dă o arie a pseudoefedrinei de sub curba concentrației plasmatice a pseudoefedrinei față de timp cuprinsă între 80% și 125% din aria de sub curba concentrației plasmatice a pseudoefedrinei față de timp, observată când o tabletă de pseudoefedrină cu eliberare susținută, conținând cantitatea de pseudoefedrină amintită, este dozată la același subiect uman.

Formele de dozare cu pseudoefedrină/cetirizină ale acestei invenții asigură nivele plasmatice sau sanguine ale pseudoefedrinei și cetirizinei care sunt echivalente cu cele rezultate din formularea martor cu dozare separată a pseudoefedrinei și cetirizinei. O formulare martor de pseudoefedrină adecvată, de 120 mg, este reprezentată de produsul vândut sub marca SUDAFED tablete de 12 h (Warner-Lambert Consumer Products; descrisă în Physician's Desk Reference 2001). O formulare martor adecvată de cetirizină este reprezentată de cetirizină de 5 mg cu eliberare imediată (ZYRTEC®) vândută de UCB, S.A. și PFIZER.

Pentru a testa echivalența in vivo, s-a realizat următorul test. Un grup format din cel puțin 12 subiecți umani sănătoși este împărțit în două grupuri. Un grup primește prin administrare orală forma de dozare cu pseudoefedrină/cetirizină a acestei invenții, iar celălalt grup primește o capsulă de SUDAFED 120 mg la 12 h (sau echivalent) și un produs de 5 mg vândut sub marca ZYRTEC tabletă. Sângele este recoltat de la subiecți la intervale de timp regulate după administrare și este preparată plasma.

Pentru a determina concentrația pseudoefedrinei și a cetirizinei din fiecare probă se utilizează o analiză HPLC sau LC/MS sau LC/MS/MS.

După aproximativ o săptămână, subiecții care au primit inițial forma de dozare cu pseudoefedrină/cetirizină, primesc acum martor de pseudoefedrină și martor de cetirizină. Subiecții care au primit inițial martor de pseudoefedrină și martor de cetirizină, primesc acum forma de dozare cu combinația pseudoefedrină/cetirizină. Sunt măsurate concentrațiile plasmatice de pseudoefedrină și cetirizină. Pentru fiecare subiect este construită diagrama pseudoefedrină plasmatică în raport cu timpul și diagrama cetirizină plasmatică în raport cu timpul.

C,^ pentru cetirizină reprezintă concentrația plasmatică maximă a cetirizinei. C_MAXpentru cetirizină pentru forma de dozare combinată este împărțită la C_MAX pentru martorul de cetirizină cu eliberare imediată, pentru fiecare subiect și se determină raportul C_MAX mediu. Formele de dozare cu pseudoefedrină/cetirizină ale acestei invenții dau un raport C_MAX mediu între 0,8 și 1,25.

RO 122476 Β1

Aria de sub curba concentrației plasmatice a cetirizinei față de timp (AUC) este 1 determinată pentru forma de dozare combinată și pentru tableta martor de cetirizină. AUC pentru cetirizină în cazul formei de dozare combinată este împărțită la AUC pentru cetirizină 3 în cazul martorului de cetirizină cu eliberare imediată, pentru fiecare subiect, și se determină raportul AUC mediu. 5

Formele de dozare medie cu pseudoefedrină/cetirizină ale acestei invenții dau un raport AUC mediu cu valori cuprinse între 0,8 și 1,25 și, în plus, intervalele de încredere 90% 7 sunt situate între 0,8 și 1,25.

Raportul AUC mediu pentru pseudoefedrină este obținut în mod similar. Formele de 9 dozare cu pseudoefedrină/cetirizină ale acestei invenții dau un raport AUC mediu pentru pseudoefedrină cu valori cuprinse între 0,8 și 1,25 și, în plus, intervalele de încredere 90% 11 sunt situate între 0,8 și 1,25.

Analiza în plasmă a cetirizinei și pseudoefedrinei se efectuează astfel: sângele se va 13 colecta în tuburi heparinizate în cantitate suficientă pentru a furniza un minimum de 5 ml plasmă (două porțiuni de 2,5 ml) pentru analiza farmacocineticii cetirizinei și pseudoefedrinei, 15 la următoarele momente de timp: 0 (chiar înainte de administrare), 0,5,1, 2, 3, 4, 6, 8, 10,

12,16, 24, 36 și 48 h după administrare. După cum consideră investigatorul, subiecții pot fi 17 externați după obținerea probelor la 12 h în zilele 9 și 25. Probele vor fi centrifugate la aproximativ 4’C și plasma va fi păstrată în tuburi de poliprolilenă cu capac înșurubat, 19 etichetate adecvat, la -20°C în interval de 1 h de la colectare. Probele recoltate de la fiecare subiect în parte vor fi păstrate sub formă de pachet pentru fiecare subiect. 21

AUC reprezintă aria de sub curbă, C_MAX reprezintă concentrația maximă detectată și T_max reprezintă timpul necesar pentru obținerea C_MAX. 23 în tableta conform invenției, dimensiunea particulelor de pseudoefedrină existente este aleasă astfel încât acestea au un index de curgere mai mic decât 25. Prin „index de 25 curgerese înțelege indexul capacității de curgere corespunzător diametrului celui mai mic orificiu prin care proba va trece în trei teste din trei (echipament de la Hanson Research 27 Corporation Chatsworth).

Determinarea dimensiunii particulelor este realizată cu ajutorul filtrării cu jet de aer, 29 în următoarele condiții: site individuale conform ASTM E11,10 g de substanță, echipamentul utilizat este sita cu jet de aer Alpine, este folosită o presiune scăzută, preferabil 250 mm H₂O 31 (între 100-300 mm H₂O), perioada de filtrare este de 5 minute, iar materialul auxiliar este reprezentat de 0,30 g de agent antistatic per 10 g de substanță, preferabil Aerosil R 972 33 (Degussa).

în tableta conform invenției, dimensiunea particulelor de pseudoefedrină prezentă 35 este aleasă astfel încât acestea au capacitatea să sedimenteze la mai puțin de 30 ml. Capacitatea de sedimentare (V₁₀-V5₀₀) este măsurată conform Eur. Rharm. 2.9.15. 37

Preferabil, în tableta conform invenției, mai puțin de 10% din pseudoefedrină prezentă în tabletă are o dimensiune a particulelor mai mică de 100 pm. Mai preferabil, 39 dimensiunea particulei de pseudoefedrină este astfel încât cel puțin 95% din particule sunt mai mici decât 500 um și mai puțin de 15% sunt mai mici decât 106 m. 41

Cele mai bune rezultate au fost obținute cu o tabletă în care pseudoefedrină este cristalină. 43

Tableta conform unei realizări preferabile a invenției cuprinde, ca polimer hidrofil, un derivat eteric de metilceluloză și, preferabil, metilceluloză hidroxilată substituită. 45

Viscozitatea derivaților eterici de metilceluloză este măsurată conform metodei descrise în Eur. Pharm.în monografia derivaților celulozici sau conform metodei USP nr. <911>. 47

RO 122476 Β1

Cele mai bune rezultate au fost obținute cu produsul comercializat sub marca Methocel K15 MCR, care este o hidroxipropilmetilceluloză (metoxil: 19-24%, hidroxipropil:

7-12%), cloruri: max 0,5%; având o vâscozitate aparentă de 11000 până la 21000 MPa (= cP) și o dimensiune a particulelor: min 90% < 100 mesh.

Preferabil, raportul dintre hidroxipropilmetilceluloză (HPMC) și pseudoefedrină este între 0,5 și 2, în greutate.

în tableta conform unei realizări preferate a invenției, segmentul conținând cetirizină conține de asemenea un agent de dezintegrare, preferabil în limite sub 5%, în greutate, din segmentul cetirizinei și, cel mai convenabil, în domeniul de la 1 până la 5%. Exemple de agenți de dezintegrare adecvați sunt glicolat de amidon sodic, carmeloză sodică reticulată (carboximetilceluloză reticulată), derivați de polivinilpirolidonă, crospovinonă (poliplasdonă XL, PLP XL). Cele mai bune rezultate au fost obținute cu un agent de dezintegrare care este o carboximetilceluloză reticulată.

într-o realizare preferată a tabletei, segmentul cetirizinei conține excipienți incluzând un compus polihidroxil având o greutate moleculară mai mică decât 400. Preferabil, compusul polihidroxil este un carbohidrat. Mai convenabil, carbohidratul este lactoza.

O realizare mai preferabilă a invenției este o tabletă care este o tabletă bistrat, segmentul cetirizinei fiind un strat, iar segmentul pseudoefedrinei fiind un strat. Preferabil, raportul în greutate a stratului de pseudoefedrină față de stratul de cetirizină este cuprins între 0,25 până la 10, mai preferabil între 2 și 6.

în realizarea preferată, fațeta exterioară a fiecăruia dintre cele două straturi are o formă diferită. Preferabil, tableta are o primă fațetă care este stratul de pseudoefedrină, având multiple raze de curbură, de preferat trei. Preferabil, tableta are o a doua fațetă, care este stratul de cetirizină, având o singură rază de curbură. Raza de curbură este definită în American Pharmaceutical Association (Tableting Specification manual, ediția a 4-a, 2215 Constitution Avenue, NW, Washington, DC 20037-2985, pp 45 și 46); curbura razei este un singur arc generat pornind de la centrul tabletei (punct median) de-a lungul diametrului tabletei, axa minoră sau axa majoră; curbura razei formează profilul curburii; curbura este depresiunea sau concavitatea, la capătul înclinării ștanțate; axa majoră: lungimea unei tablete formate, axa minoră este lățimea unei tablete formate.

O tabletă poate conține un strat adițional de acoperire. Ca alternativă, stratul de acoperire poate acționa ca agent pentru mascarea gustului. Exemple de agenți adecvați pentru mascarea gustului sunt derivați de celuloză (metil-, carboximetil-, hidroximetil-, hidroxietil-, h idroximetil propi Iceluloză), derivați de vinii (polivinil alcool, acetat de polivinil), derivați acrilici și metacrilici (Eudragits®), copolimeri maleici, polioxietilenglicoli, rășini naturale (zeină, gume).

O tabletă poate de asemenea să conțină anumiți agenți de umplere acceptabili farmaceutic, drept excipienți. Exemple de agenți de umplere adecvați sunt amidon și derivații acestuia, lactoza, manitol, sucroză, glucoza, sorbitol, fosfați de calciu, maltodextrine, poliviniIpirolidonă, polietilenglicoli, celuloză microcristalină, acizi organici.

într-o realizare preferată a invenției, tableta este împachetată într-un material proiectiv împotriva oxidării și a umezelii.

într-o tabletă conform unei realizări preferate a invenției, segmentul de pseudoefedrină cuprinde cel puțin un excipient, selectat dintre matrice inerte, matrice hidrofile, matice lipidice, amestecuri de matrice inerte și matrice lipidice, amestecuri de matrice hidrofile și matrice lipidice, amestecuri de matrice hidrofile și de matrice inerte.

Conform unei realizări preferate a invenției, tabletele cuprind excipienți matriceali selectați dintre matrice inerte, hidrofile și lipofile.

RO 122476 Β1

Exemple de matrice inerte, care pot fi utilizate conform prezentei invenții sunt: clorură 1 de polivinil, polietilenă, copolimeri de acetat de vinil/clorură de vinii, polimetilmetacrilați, poliamide, compuși de silicon, etilceluloză, polistiren și altele asemenea. 3

Exemple de matrice hidrofile, care pot fi utilizate conform prezentei invenții sunt derivați de celuloză (hidroxipropilmetilceluloză, hidroxi etilceluloză, hidroxipropilceluloză, metil- 5 celuloză și altele asemenea), polizaharide necelulozice (galactomananți, gumă guar, gumă carob, gumă arabică, gumă sterculina, agar, alginați și altele asemenea) și polimeri ai 1 acidului acrilic (carbopols 934P și 974P, și alții). Matricele hidrofile, utilizate de preferat, conform prezentei invenții, sunt hidroxipropilmetilceluloze, cum ar fi compuții comercializați sub 9 marca METHOCEL K sau E.

Exemple de matrice lipidice, care potfi utilizate conform prezentei invenții, sunt glice- 11 ride (mono-, di- sau trigliceride: stearină, palmitină, laurină, miristină, ulei hidrogenat de ricin sau de semințe de bumbac, precirol și altele asemenea), acizi grași și alcooli (acid stearic, 13 acid palmitic, acid lauric; alcool stearilic, alcool cetilic, alcooli cetostearilici și alții asemenea), esteri ai acizilor grași (monostearați de propilenglicol și de sucroză, distearat de sucroză și 15 altele asemenea) și ceruri (ceară albă, ceară de cașalot și altele).

în plus față de componentele mai sus menționate, tableta conform prezentei invenții 17 poate să conțină de asemenea alți excipienți cum ar fi diluanți (exemple: Emcompress, lactoză și altele), agenți de legare (Avicel, amidonuri, polivinilpirolidonă și altele asemenea), 19 agenți de dezintegrare (amidonuri și amidonuri modificate, derivați de celuloză, derivați alginici, pectine și altele asemenea), lubrifianți (talc, stearat de magneziu, dioxid de siliciu 21 coloidal și altele), agenți pentru mascarea gustului (a-ciclodextrină, α-ciclodextrină, a-ciclodextrină și derivații alchilați ai acestora), agenți aromatizanți, coloranți precum și agenți de 23 acoperire (exemple: derivați de celuloză, rășini metacrilice, clorură de polivinil, nylonuri și altele asemenea). 25

Pentru implementarea metodei de tratament din invenție, tableta descrisă mai sus trebuie să conțină o cantitate eficientă de cetirizină și pseudoefedrină. O cantitate eficientă 27 poate fi determinată cu ușurință prin utilizarea tehnicilor convenționale și prin observarea rezultatelor obținute în circumstanțe asemănătoare. în determinarea cantității eficiente, sunt 29 luați în considerare numeroși factori, incluzând, fără limitare: specia pacientului; dimensiunea acestuia, vârsta și starea generală de sănătate; boala specifică implicată; gradul, amploarea 31 sau severitatea bolii; răspunsul pacientului respectiv; compusul particular administrat; modul de administrare; caracteristicile de biodisponibilitate ale preparatului administrat; regimul de 33 dozare selectat și utilizarea medicației combinate.

în plus, proporțiile respective de cetirizină și pseudoefedrină în tabletă trebuie să fie, 35 de preferat, astfel încât tableta amintită să cuprindă aproximativ 0,25 până la aproximativ 2,5 procente, în greutate, de cetirizină și aproximativ 10 până la aproximativ 45 procente, în 37 greutate, de pseudoefedrină.

O tabletă conform invenției poate fi administrată unui pacient în orice formă sau mod, 39 care asigură tabletei biodisponibilitate în cantități eficiente, și anume, calea orală. O persoană specializată în domeniul preparării formulărilor poate selecta cu ușurință forma 41 adecvată și modul de administrare, în funcție de caracteristicile particulare ale bolii care trebuie tratată, stadiul bolii și de alte circumstanțe relevante. 43

Tabletele din invenție pot cuprinde cel puțin un excipient acceptabil farmaceutic, proporția și natura acestuia sunt determinate prin proprietățile chimice și de solubilitate ale 45 tabletei selectate, prin calea de administrare aleasă și practica farmaceutică standard.

în particular, prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice constând în 47 principal dintr-o cantitate eficientă terapeutica compușilor activi descriși mai sus, în asociere cu unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic. 49

RO 122476 Β1

Materialul cu rol de excipient poate fi un material solid sau semi-solid, material care poate servi ca vehicul sau mediu pentru ingredientul activ. Materialele excipiente adecvate sunt bine-cunoscute în domeniu. Tabletele farmaceutice din invenție pot fi adaptate pentru utilizare orală și pot fi administrate pacientului sub formă de tablete sau capsule.

Excipienții trebuie selectați în mod adecvat din punct de vedere al formei de administrare urmărită și trebuie să fie compatibili cu practica farmaceutică convențională. De exemplu, pentru administrare orală în formă de tablete sau capsule, componentele medicamentoase active terapeutic potfi combinate cu orice excipient oral inert acceptabil farmaceutic, netoxic, cum ar fi lactoza sau amidonul. Opțional, tableta farmaceutică din invenție conține de asemenea un agent de legare, precum celuloza microcristalină, gumă tragacant sau gelatină, un agent de dezintegrare, cum arfi acidul aginic, un lubrifiant precum stearatul de magneziu, un agent de curgere precum dioxidul de siliciu coloidal, un îndulcitor precum sucroză sau zaharina, un agent colorant sau un agent aromatizant precum pepermint sau salicilat de metil.

Datorită administrării facile, tabletele reprezintă cea mai avantajoasă formă de dozare unitară cu administrare orală. Dacă se dorește, tabletele potfi acoperite prin tehnici standard apoase sau neapoase cu zahăr, șelac sau alți agenți de acoperire enterici. De preferat, fiecare tabletă sau capsulă conține de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 300 mg de ingrediente active.

O tabletă conform invenției poate fi preparată conform diferitelor metode cunoscute de persoanele specializate în domeniu.

Invenția de față se referă de asemenea la utilizarea unei tablete descrise, pentru fabricarea unui medicament pentru prevenirea sau tratarea tulburărilor sau afecțiunilor acociate cu rinita, guturaiul, gripa, simptome asemănătoare gripei și guturaiului și cu rinita alergică; ameliorarea congestiei nazale, rinitei sezoniere, strănutului, rinoreei, pruritului nazal și ocular, eritemului ochilor, lăcrimatului, strănutului.

Prezenta invenție se referă de asemenea la utilizarea tabletei conform invenției în scopul prevenirii sau tratării, la oameni și mamifere, a tulburărilor sau afecțiunilor asociate cu rinită, guturai, gripă, simptome asemănătoare gripei și guturaiului și cu rinită alergică, ameliorarea congestiei nazale, rinitei sezoniere, strănutului, rinoreei, pruritului nazal și ocular, eritemului ochilor, lăcrimatului, strănutului.

Invenția este în continuare definită prin referire la următoarele exemple care descriu în detaliu tabelele din prezenta invenție, precum și utilitatea acestora.

Exemplul 1. Compoziția segmetului de pseudoefedrină cu eliberare lentă al tabletei bistrat

Un studiu pilot, randomizat, deschis, de fază unu, a comparat biodisponibilitatea orală a formulărilor experimentale de 120 mg ale segmentului de pseudoefedrină cu eliberare susținută (tabelul 1).

Tabelul 1

Compararea tabelelor A și B.

mg/tabletă
Componente	A	B
Pseudoefedrină.HCI	120	120
HPMC (a)	-	120
HPMC (b)	200	-
Celuloză microcristalină	74	555
Dioxid de siliciu coloidal	2	15
Stearat de magneziu	4	3

RO 122476 Β1

HPMC (a) reprezintă un compus hidroxipropilmetilceluloză având o vâscozitate apa- 1 rentă de 11250 până la 21000 MPa (= cP (centipoises)), după cum este definită în monografia hidroxipropilmetilcelulozei USP. 3

HPMC (b) reprezintă un compus hidroxipropilmetilceluloză având o vâscozitate aparentă de 80000 până la 120000 mPa (= cP). Obiectivul a fost compararea biodisponibilității 5 orale a formulărilor experimentale cu eliberare susținută și a unei tablete de referință, cu eliberare imediată (60 mg) administrată de două ori pe zi la 8 subiecți sănătoși de sex 7 masculin.

Parametrii farmacocinetici principali sunt prezentați în tabelul 2. 9

Tabelul 2

Parametrii farmacocinetici principali după administrarea orală a 120 mg de pseudoefedrină la 8 voluntari sănătoși

Tratament
	Referință	A	B
6max (ng/ml)	391	259	295
tnax (h)	15	5	5
AUC (ng.h/ml)	3877	3943	4249

Cele două formulări experimentale (A și B), care au arătat un profil clar de eliberare lentă, au fost bioechivalente cu formularea de referință.

Formularea B a fost aleasă pentru dezvoltarea în continuare ca strat de pseudoefedrină, dat fiind timpul în platou mai lung în cadrul curbei, comparativ cu formularea A.

Exemplul 2. Dependența de pH a profilului de dizolvare pentru segmentul B al tabletei

Profilul de dizolvare al pseudoefedrinei este evaluat la diferite pH-uri (apă, HCI = 0,1 N, pH = 4,5, 6,8 și 7,5, aparat USP 1,100 rpm, 37°C). Rezultatele sunt redate în tabelul 3.

Tabelul 3 29

Datele pentru dizolvarea in vitro a segmentului B al tabletei, la diferite pH-uri

Timp (h)	Apă	HCL 0,1 N	pH 4,5	pH 6,8	pH 7,5
0	-	-	-	-	-
1	441	394	396	404	41,4
2	62,1	570	580	582	59,4
3	749	68,5	701	708	70,5
4	840	779	79,0	796	79,2
6	92,7	893	92,3	908	906
8	97,8	973	967	967	962
12	-	105,3	1012	1009	999

Rezultatele arată o dizolvare in vitro independentă de pH. 41

Exemplul 3. Dizolvarea in vitro a tableteibistrat de cetirizină.HCI/pseudoefedrină.HCI mg/120 mg 43

Au fost preparate tablete bistrat, acoperite, de cetirizinâ.HCI/pseudoefedrină. HCI.

RO 122476 Β1

Dimensiunea particulelor de pseudoefedrină este astfel aleasă încât cel puțin 95% din particule sunt mai mici decât 500 pm, iar mai puțin de 15% dintre particule sunt mai mici de 106 pm.

Formularea acestor tablete este prezentată în tabelul 4.

Tabelul 4

Compoziția tabletelor acoperite cu film, de cetirizină. HCI/pseudoefedrină.HCI 5 mg/120 mg

		mg/tabletă
Primul strat al miezului:	Pseudoefedrină. HCI HPMC (a) Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal Stearat de magneziu	120 120 57 1,5 1,5
Al doilea strat al miezului:	Cetirizină.HCI Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal Stearat de magneziu	543231915140052200
Material de acoperire:	Opadry alb	1110

Produsul Opadry alb este o combinație de polimeri pentru filmul de acoperire apos (hidroxipropilmetilceluloză, dioxid de titan, polietilenglicol 400).

Componentele fiecărui strat sunt amestecate separat și apoi comprimate într-o presă rotativă pentru tablete bistrat. Apoi tabletele sunt acoperite cu Opadry.

Tableta are o primă fațetă, care este reprezentată de stratul de pseudoefedrină, având multiple raze de curbură. Tableta are o a doua fațetă, care reprezentată de stratul de cetirizină, având o singură rază de curbură.

Aria suprafeței de interfață dintre segmentul pseudoefedrinei și cel al cetirizinei este de aproximativ 78,5 mm². Diametrul tabletei este de aproximativ 10 mm.

Tableta este ambalată într-un material de împachetare protector față de umezeală și oxidare.

Profilurile de dizolvare ale pseudoefedrinei și cetirizinei sunt evaluate cu metoda descrisă în exemplul 2 (mediu HCI = 0,1 N). Rezultatele sunt exprimate în tabelul 5.

Tabelul 5

Datele privind dizolvarea in vitro a tabletei bistrat acoperită cu film, de cetirizină.HCI/pseudoefedrină.HCI 5 mg/120 mg

Procentaj de medicament dizolvat
Timp (h)	Pseudoefedrină.HCI	Cetirizină.HCI
25	16	88
50	26	94
75	33	95
1	40	97
4	81	99
8	97	99
12	100	99

R0 122476 Β1

Rezultatele demonstrează eliberarea lentă a pseudoefedrinei. HCI (similar cu rezulta- 1 tele din exemplul 2) și eliberarea imediată a cetirizinei.HCI.

Testul de dizolvare este efectuat într-un aparat USP 1, volum de 500 ml, viteză 3 100 rpm, 37°C.

Testul de stabilitate arată că segmentul de cetirizină este substanțial lipsit de pseudo- 5 efedrină și faptul că segmentul pseudoefedrinei este substanțial lipsit de cetirizină (mai puțin de 0,2%, în greutate). 7

Tabelul 5, Datele privind dizolvarea in vitro a tabletei bistrat acoperită cu film, de cetirizină.HCI/pseudoefedrină.HCI 5 mg/120 mg. 9

Claims

1. Tabletă care cuprinde cel puțin două segmente distincte, dintre care un segment 13 cuprinde ca ingredient activ, predominant, cetirizină și un al doilea segment care conține ca ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, caracterizată prin aceea că, segmentul de 15 pseudoefedrină cuprinde între 108 și 132 mg de pseudoefedrină și segmentul cetirizinei cuprinde între 4,5 și 5,5 mg cetirizină și aria suprafeței interfaciale dintre segmentul de 17 pseudoefedrină și cel de cetirizină este de la 20 până la 150 mm², segmentele respective având o asemenea compoziție și fiind astfel formate încât profilele farmacocinetice ale 19 cetirizinei și pseudoefedrinei sunt în mare parte aceleași ca într-o formă de dozare care conține fiecare ingredient activ separat, în aceeași cantitate, cu condiția ca tableta să cuprindă 21 mai puțin de 5% în greutate, raportat la greutatea totală a tabletei, un agent alcalinizant.

2. Tabletă conform revendicării 1, în care segmentul pseudoefedrinei este substanțial 23 lipsit de cetirizină.

3. Tabletă conform revendicării 1 sau 2, în care segmentul cetirizinei este substanțial 25 lipsit de pseudoefedrină.

4. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care tableta cuprinde mai multe 27 segmente de pseudoefedrină.

5. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul de cetirizină 29 amintit este sub forma unui înveliș comprimat.

6. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul de cetirizină 31 este sub forma unui înveliș pulverizat.

7. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul de pseudo- 33 efedrină conține excipienți inerți farmaceutic, într-o cantitate de 0,75 până la 4,5 ori, în greutate, față de pseudoefedrină propriu-zisă. 35

8. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul de cetirizină conține excipienți inerți farmaceutic într-o cantitate de 5 până la 30 de ori, în greutate, față 37 de cetirizină propriu-zisă.

9. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care raportul în greutate dintre 39 cantitatea totală de excipienți inerți farmaceutic și cantitatea totală a tuturor ingredientelor active este între 2 și 6. 41

10. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care raportul în greutate dintre pseudoefedrină și cetirizină este între 12 și 30. 43

11. Tabletă conform revendicării 10, în care raportul în greutate dintre pseudoefedrină și cetirizină este aproximativ 24. 45

12. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul pseudoefedrinei este într-o formă cu eliberare lentă. 47

RO 122476 Β1

13. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care cetirizina este într-o formă cu eliberare imediată.

14. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care greutatea tabletei este cuprinsă între 200 până la 800 mg.

15. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care nu mai mult de 10% din pseudoefedrina prezentă are dimensiuni ale particulei mai mici de 100 pm.

16. Tabletă conform revendicării 15, în care dimensiunea particulelor de pseudoefedrină este astfel încât cel puțin 95% dintre particule sunt mai mici decât 500 pm și nu mai mult de 15% sunt mai mici decât 106 pm.

17. Tabletă conform revendicării 15 sau 16, în care pseudoefedrina este cristalină.

18. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul care conține pseudoefedrina conține de asemenea un derivat eteric de metilceluloză care este metilceluloză hidroxilată substituită sau hidroximetilpropilceluloză.

19. Tabletă conform revendicării 18, în care raportul în greutate dintre hidroxipropilmetilceluloză și pseudoefedrina este între 0,5 și 2.

20. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul care conține cetirizina conține de asemenea un agent de dezintegrare.

21. Tabletă conform revendicării 20, în care segmentul care conține cetirizina, conține, de asemenea, un agent de dezintegrare, în limite mai mici decât 5%, în greutate, din segmentul cetirizinei.

22. Tabletă conform revendicării 20, în care agentul de dezintegrare este o carboximetilceluloză reticulată.

23. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul cetirizinei conține de asemenea excipienți incluzând un compus polihidroxil având o greutate moleculară mai mică decât 400.

24. Tabletă conform revendicării 23, în care compusul polihidroxil este un carbohidrat.

25. Tabletă conform revendicării 24, în care carbohidratul este lactoza.

26. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care tableta este o tabletă cu două straturi, segmentul cetirizinei reprezentând un strat și segmentul pseudoefedrinei reprezentând celălalt strat.

27. Tabletă conform revendicării 26, în care raportul în greutate dintre stratul de pseudoefedrina și stratul de cetirizina este între 0,25 până la 10.

28. Tabletă conform revendicărilor 26 sau 27 în care fațeta exterioară a fiecăruia dintre cele două straturi are o formă diferită.

29. Tabletă conform revendicării 28, în care tableta are o primă fațetă care este stratul de pseudoefedrină, având multiple raze de curbură.

30. Tabletă conform revendicării 28, în care tableta are o a doua fațetă care este stratul de cetirizină, având o singură rază de curbură.

31. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, care conține un strat suplimentar de acoperire.

32. Tabletă conform revendicării 31, în care stratul de acoperire poate acționa ca agent pentru mascarea gustului.

33. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care tableta este ambalată într-un material de ambalare care protejază împotriva umezelii.

34. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care tableta este ambalată într-un material de ambalare care protejază împotriva oxidării.

RO 122476 Β1

35. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul cetirizinei 1 conține cetirizină diclorhidrat.

36. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul cetirizinei 3 cuprinde levocetirizină.

37. Utilizare a tabletei conform oricărei revendicări anterioare, pentru fabricarea unui 5 medicament pentru prevenirea sau tratarea tulburărilor sau afecțiunilor asociate cu rinită, guturai, gripă, simptomelor asemănătoare guturaiului sau gripei și rinitei alergice, ameliora- 7 rea congestiei nazale, rinită sezonieră, strănut, rinoree, prurit nazal și ocular, eritemul ochilor, lăcrimat, strănut. 9