RO122476B1 - Tabletă conţinând cetirizină şi pseudoefedrină - Google Patents
Tabletă conţinând cetirizină şi pseudoefedrină Download PDFInfo
- Publication number
- RO122476B1 RO122476B1 ROA200301062A RO200301062A RO122476B1 RO 122476 B1 RO122476 B1 RO 122476B1 RO A200301062 A ROA200301062 A RO A200301062A RO 200301062 A RO200301062 A RO 200301062A RO 122476 B1 RO122476 B1 RO 122476B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- tablet
- cetirizine
- pseudoephedrine
- segment
- tablet according
- Prior art date
Links
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 title claims abstract description 118
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 116
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 12
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 11
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 102
- -1 acetic Chemical class 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-NRFANRHFSA-N 2-[2-[4-[(s)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-ium-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940089453 sudafed Drugs 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940036139 zyrtec Drugs 0.000 description 2
- GYYDPBCUIJTIBM-DYOGSRDZSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(4r,5s)-4-hydroxy-3-methyl-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-methoxyoxane-3,5-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](CO)OC1OC1[C@H]2OCC1OC(C)[C@H]2O GYYDPBCUIJTIBM-DYOGSRDZSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical class COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005996 polystyrene-poly(ethylene-butylene)-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o tabletă care cuprinde cel puţin două segmente distincte, dintre care un segment cuprinde, ca ingredient activ, predominant, cetirizină, şi un al doilea segment, care conţine, ca ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, segmentul de pseudoefedrină cuprinde între 108 şi 132 mg de pseudoefedrină, şi segmentul cetirizinei cuprinde între 4,5 şi 5,5 mg cetirizină, şi aria suprafeţei interfaciale dintre segmentul de pseudoefedrină şi cel de cetirizină este de la 20 până la 150 mm2, segmentele respective având o asemenea compoziţie şi fiind astfel formate încât profilele farmacocinetice ale cetirizinei şi pseudoefedrinei sunt în mare parte aceleaşi ca într-o formă de dozare care conţine fiecare ingredient activ separat, în aceeaşi cantitate, cu condiţia ca tableta să cuprindă mai puţin de 5% în greutate, raportat la greutatea totală a tabletei, un agent alcalinizant, precum şi la utilizarea acesteia pentru fabricarea unui medicament.
Description
Invenția se referă la o tabletă care conține două segmente distincte, mai specific la combinații de două substanțe farmaceutice, cetirizină și pseudoefedrină și la utilizarea acesteia în tratamentul afecțiunilor alergice.
Acidul 2-[2-[4-[(4-clorfenil)fenilmetil]-1 -piperazinil]-acetic, cunoscut de asemenea ca cetirizină și dihidroclorura acestuia sunt cunoscute din brevetul US 4525358, care descrie, de asemenea, proprietățile antihistaminice ale acestora. Compușii posedă proprietăți farmacologice utile. în particular, aceștia sunt utilizați ca agenți antialergici, antihistaminici, bronhodilatatori și antispastici.
Unele documente descriu de asemenea utilizarea stereoizomerilor specifici ai substanțelor farmaceutice pentru tratarea anumitor afecțiuni ale pacienților umani, în timp ce sunt evitate efectele adverse asociate cu utilizarea amestecului racemic corespunzător, în particular, cerererile de brevet internațional publicate ca WO 94/06429 și WO 94/06430 descriu metode de tratare a unei afecțiuni cauzate de sau la care contribuie, eozinofilia sau care accentuează funcția eozinofilelor la om, metode care cuprind administrarea la om, dacă este necesară terapie eozinofilică, a unei cantități de (+) cetirizină (respectiv, (-) cetirizină) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acesteia, lipsită substanțial de stereoizomerul (-) al acesteia (respectiv, stereoizomerul (+) al acesteia), cantitatea amintită fiind suficientă pentru ameliorarea eozinofiliei amintite sau a funcției eozinofilice accentuate, dar insuficientă pentru a determina efectele adverse amintite.
Pe de altă parte, un compus cu pseudoefedrină este bine-cunoscut ca medicament simpatomimetic, recunoscut ca agent terapeutic sigur, eficient în ameliorarea congestiei nazale.
Este bine-cunoscut celor specializați în domeniu faptul că aceste combinații de substanțe farmaceutice trebuie să fie Întotdeauna utilizate cu grijă, deoarece sunt foarte susceptibile să inducă efecte adverse imprevizibile la oameni. în unele cazuri, acestea induc, de asemenea, o eficiență a tratamentului inferioară celei induse de fiecare substanță farmaceutică luată separat.
în tratamentul tulburări lor alergice, cum ar fi, de exemplu, o rino-conjunctivită alergică asociată cu polenul, se impune precauție când se combină un agent antihistaminic și un agent decongestionant, nu numai pentru creșterea eficienței globale a tratamentului, și anume, procentajul zilelor din perioada întregului tratament în care sunt absente sau sunt în mare parte ușoare simptomele de strănut, rinoree, obstrucție nazală, lăcrimare, prurit nazal și ocular și pentru evitarea efectelor adverse posibile, precum insomnia și cefaleea.
Câteva cereri de brevet au descris deja combinații binare și/sau terțiare de substanțe farmaceutice în cantități specifice în vederea tratării diferitelor afecțiuni la oameni. în particular, brevetul din Marea Britanie 2311940 și cererea de brevet european EP 0811374 descriu o compoziție farmaceutică cuprinzând cetirizină și pseudoefedrină; brevetul US 6171618 descrie o formă de dozaj conținând cetirizină drept componentă cu eliberare imediată și pseudoefedrină drept componentă cu eliberare controlată, astfel încât o parte din pseudoefedrină poate fi încorporată ca o componentă cu eliberare imediată.
în mod particular, cererea de brevet internațional WO 98/41194 descrie o compoziție farmaceutică care poate fi administrată oral, permițând eliberarea imediată a unei prime substanțe active și eliberarea prelungită a aceleiași sau a celei de-a doua substanțe active, cuprinzând:
A. cel puțin un strat conținând o substanță activă și excipienți care permit eliberarea imediată a substanței active amintite, după administrare, și
B. cel puțin un al doilea strat care permite eliberarea controlată a aceleiași sau a celei de-a doua substanțe active, acest strat fiind o compoziție farmaceutică conținând între 5 și 60% în greutate, relativ la greutatea totală a compoziției, din cel puțin un excipient, selectat
RO 122476 Β1 din matricele inerte, matricele hidrofile, lipidice, amestecuri de matrice inerte și de matricele 1 lipidice, amestecuri de matrice hidrofile și de matrice inerte; și între 5 și 50%, în greutate, relativ la greutatea totală a compoziției, din cel puțin un agent alcalinizant solubil într-o fază 3 apoasă în condiții de pH fiziologic. Datorită prezenței agentului aleaIinizant, această compoziție a demonstrat un bun profil al stabilității. 5
Problema tehnică pe care își propune să o rezolve invenția constă în furnizarea unei tablete cu proprietăți de eliberare și stabilitate îmbunătățite și efecte secundare reduse. 7
Tableta care cuprinde cel puțin două segmente distincte, dintre care un segment cuprinde ca ingredient activ, predominant, cetirizină și un al doilea segment care conține ca 9 ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că segmentul de pseudoefedrină cuprinde între 108 și 132 mg de pseudoefedrină și 11 segmentul cetirizinei cuprinde între 4,5 și 5,5 mg cetirizină și aria suprafeței interfaciale dintre segmentul de pseudoefedrină și cel de cetirizină este de la 20 până la 150 mm2, segmentele 13 respective având o asemenea compoziție și fiind astfel formate încât profilele farmacocinetice ale cetirizinei și pseudoefedrinei sunt în mare parte aceleași ca într-o formă de dozare 15 care conține fiecare ingredient activ separat, în aceeași cantitate, cu condiția ca tableta să cuprindă mai puțin de 5% în greutate, raportat la greutatea totală a tabletei, un agent 17 alcalinizant.
Tableta conform invenției este utilizată pentru fabricarea unui medicament pentru pre- 19 venirea sau tratarea tulburărilor sau afecțiunilor asociate cu rinită, guturai, gripă, simptomelor asemănătoare guturaiului sau gripei și rinitei alergice, ameliorarea congestiei nazale, rinită 21 sezonieră, strănut, rinoree, prurit nazal și ocular, eritemul ochilor, lăcrimat, strănut.
Prin aplicarea invenției se obține o tabletă cu eliberare specifică, pentru o eliberare 23 lentă de două ori pe zi (12 ore), deși compozițiile farmaceutice cunoscute cu mai mult de 5% agent alcalinizant prezintă o dozare cu eliberare o dată pe zi.S-a demonstrat că, în mod 25 surprinzător, o astfel de compoziție farmaceutică poate fi preparată chiar prin adăugarea a mai puțin de 5% agent alcalinizant sau în absența agentului alcalinizant. în pofida faptului 27 că a fost adăugată o cantitate mai mică de agent alcalinizant, tableta din invenție a demonstrat de asemenea un bun profil al stabilității, iar efectele secundare sunt mult reduse. 29
Astfel, un obiectiv al prezentei invenții este de a oferi o combinație de substanțe farmaceutice pentru tratarea diferitelor tulburări la om, combinația amintită fiind capabilă să 31 crească eficiența fiecărei substanțe separat, în timp ce sunt evitate efectele adverse pe durata tratamentului amintit. 33
Un alt obiectiv al prezentei invenții este să furnizeze o combinație utilă de substanțe farmaceutice, când tratamentul respectiv este o terapie ca aceea necesară pentru rinită, 35 guturai, gripă, simptome de tip guturai sau de tip gripal.
Invenția de față cuprinde utilizarea tabletei conform invenției pentru tratarea unei 37 afecțiuni selectate dintre rinită, guturai, gripă, simptome asemănătoare guturaiului sau asemănătoare gripei la om, prin administrarea, la o persoană care are nevoie de o astfel de 39 terapie, a unei tablete ce conține o cantitate eficientă de pseudoefedrină, un izomer optic individual sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia și o cantitate eficientă de cetirizină, 41 un izomer optic individual sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Termenul „utilizare a unei tablete conform invenției pentru tratarea unei afecțiuni 43 selectată dintre rinită, guturai, gripă, simptome asemănătoare guturaiului sau asemănătoare gripei la om, așa cum este utilizat în context, se referă la utilizarea tabletei conform invenției 45 în scopul asigurării ameliorării simptomelor de strănut, rinoree, obstrucție nazală, prurit nazal și ocular, lăcrimare și altele asemenea. 47
RO 122476 Β1
Termenul „săruri acceptabile farmaceutic, așa cum este utilizatîn context, cu referire la cetirizină, înseamnă nu doar sărurile de adiție ale acesteia cu acizi organici și anorganici netoxici, cum arfi acizii acetic, citric, succinic, ascorbic, clorhidric, bromhidric, sulfuric și fosforic și alții asemenea, ci și sărurile cu metale ale acesteia (de exemplu, săruri de sodiu sau potasiu), săruri de amoniu, săruri ale aminelor și săruri ale aminoacizilor.
Termenul „sare acceptabilă farmaceutic, așa cum este utilizatîn context, cu referire la pseudoefedrină, înseamnă sărurile clorhidrice și sulfat și săruri echivalente netoxice ale acesteia.
Termenul „izomeroptic individual, așa cum este utilizatîn context, înseamnă, atunci când molecula are un centru de asimetrie, enantiomerii levogir și dextrogir ai acesteia. După cum este cunoscut în domeniu, purificarea acestor izomeri este un proces dificil, depinzând de modul de preparare selectat a compusului și de puritatea optică a materialului de pornire, ca urmare, termenul „izomer optic individual, așa cum este utilizat în context, înseamnă faptul că respectivul compus cuprinde cei puțin 90%, preferabil cel puțin 95%, în greutate, izomerul optic individual amintit (fie dextro-, fie levogir) și cel mult 10%, preferabil cel mult 5%, în greutate, celălalt izomer optic individual (respectiv, levo- sau dextrogir). Fiecare izomer optic individual poate fi obținut din amestecul său racemic utilizând mijloace convenționale, după cum este descris în cererea de brevet UK 2225321. în plus, fiecare izomer optic individual poate fi preparat din amestecul racemic prin separare biocatalitică enzimatică, după cum este descris în brevetul US 4800162și 5057427.
Compușii preferați pentru cetirizină sunt racematul acidului 2-[2-[4- [(4-clorfenil) fenil meti l]-1 - piperazinil]etoxi]-acetic și sarea dihidroclorică a acestuia, care este bine cunoscută ca cetirizină dihidroclorică și enantiomerii levogir și dextrogir ai acesteia (levocetirizină și dextrocetirizină).
în prezenta cerere, termenul „pseudoefedrină, utilizatîn context, înseamnă pseudoefedrină propriu-zisă, un izomer optic individual sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
în prezenta cerere, termenul „cetirizinăînseamnă cetirizină propriu-zisă (racematde acid 2-[2-[4-[(4-clorfenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acetic), un izomer optic individual, orice amestec de izomeri optici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
într-o realizare particulară, invenția de față se referă la o tabletă conținând cel puțin două segmente distincte, dintre care un segment cuprinde ca ingredient activ, predominant, cetirizină și un al doilea segment care conține ca ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, segmentele amintite fiind compuse și formate astfel încât tableta care rezultă este lipsită substanțial de impurități formate prin reacția dintre cetirizină și pseudoefedrină și cu specificarea că tableta conține mai puțin de 5%, în greutate, raportat la greutatea totală a tabletei, un agent alcalinizant.
într-o a doua realizare, invenția se referă la o tabletă conținând cel puțin două segmente distincte, dintre care un segment conține, ca ingredient activ, predominant, cetirizină, iar al doilea segment conține ca ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, segmentele amintite fiind compuse și formate astfel încât profilurile farmaceutice ale cetirizinei și pseudoefedrinei sunt în mare parte aceleași ca într-o formă de dozare conținând, ca ingredient activ, fiecare substanță separat în aceeași cantitate.
Prin termenul „segmenf'se înțelege un volum discret dintr-o compoziție farmaceutică conținând un medicament activ sau unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic. Un segment al unei tablete poate forma, de exemplu, o tabletă cu un strat sau o tabletă multistrat (și anume, o tabletă cu un singur strat sau o tabletă bistrat) sau miezul unei tablete sau un strat complet acoperitor sau care acoperă parțial un miez al unei tablete. Un segment poate fi de asemenea o particulă acoperită complet sau parțial de un înveliș, sau un înveliș care acoperă complet sau parțial o particulă.
RO 122476 Β1
Prin „substanțial lipsifse înțelege mai puțin de 5%, preferabil mai puțin de 3%, în 1 greutate. Mai preferabil, se înțelege mai puțin de 0,5%, chiar mai puțin decât 0,2%, în greutate. 3
Preferabil, în tableta conform invenției, segmentul de pseudoefedrină este substanțial lipsit de cetirizină, ceea ce înseamnă mai puțin de 5%, preferabil mai puțin de 3%, mai 5 preferabil mai puțin de 0,5% de conținut de cetirizină în segmentul de pseudoefedrină. Preferabil, în tableta conform invenției, segmentul cetirizinei este substanțial lipsit de pseudo- 7 efedrină, ceea ce înseamnă mai puțin de 5%, preferabil mai puțin de 3%, mai preferabil mai puțin de 0,5% de conținut de pseudoefedrină în segmentul citrizinei. 9
Conform invenției, aria suprafeței de interfață dintre segmentul pseudoefedrinei și segmentul cetirizinei este mai mică de 180 mm2, fiind de preferat de la aproximativ 20 până 11 la aproximativ 150 mm2. Prin arie de interfață se înțelege suprafața de contact calculată între cele două segmente, indiferent care arfi tipul tabletei (rotundă, ovală, pătrată, cilindrică, etc.) 13 sau tipul contactului.
într-o altă realizare a invenției, tableta mai conține un segment barieră, în care 15 segmentul barieră amintit separă segmentul cetirizinei de segmentul pseudoefedrinei. Segmentul barieră conține materiale cunoscute persoanelor specializate în domeniu. 17 într-o altă realizare a invenției, segmentul pseudoefedrinei conține mai puțin de 5%, în greutate, raportat la greutatea totală a segmentului pseudoefedrinei, dintr-un agent 19 alcalinizant.
Agentul alcalinizant, care poate fi utilizat conform prezentei invenții, trebuie, de pre- 21 ferat, să fie solubil în faza apoasă, în condiții de pH fiziologic. Agentul alcalinizant poate fi selectat dintre hidroxizi, carbonați, bicarbonați și fosfați ai metalelor alcaline sau alea- 23 lino-pământoase, borat de sodiu, precum și săruri bazice ale acizilor organici (exemplu: citrat de sodiu). Pe de altă parte, sărurile insolubile în apă în condiții de pH fiziologic, cum ar fi 25 fosfatul dibazic de sodiu, nu sunt adecvate conform prezentei invenții.
într-o altă realizare a prezentei invenții, tableta conține mai multe segmente de 27 pseudoefedrină.
Preferabil, segmentul cetirizinei din tabletă este sub forma unui înveliș comprimat 29 sau, alternativ, sub forma unui înveliș pulverizat. Prin termenul „înveliș comprimatseînțelege o tabletă mică utilizată ca parte din comprimarea unei a doua tablete și în care tableta mică 31 este poziționată aproape în centru, iar restul pulberii este comprimat în exterior. Prin termenul „înveliș pulverizafse înțelege o acoperire la exterior a tabletei cu preparatul de 33 acoperire conținând o substanță activă.
Preferabil, segmentul pseudoefedrinei din tabletă conține excipienți, inerți din punct 35 de vedere farmaceutic, în cantitate de la 0,75 până la 4,5 ori față de pseudoefedrină propriu-zisă, în greutate, și, mai preferabil, de 1 până la 3 ori. 37
Preferabil, segmentul cetirizinei din tabletă conține excipienți, inerți din punct de vedere farmaceutic, într-o cantitate de 5 până la 30 de ori față de cetirizină propriu-zisă, în 39 greutate, și, mai preferabil, de 10 până la 20 de ori.
Preferabil, raportul dintre cantitatea totală de excipienți, inerți din punct de vedere 41 farmaceutic, prezentă față de cantitatea totală însumată a tuturor ingredientelor active este cuprins între 2 și 6, în greutate. Cele mai bune rezultate au fost obținute cu un raport de 43 aproximativ 3.
în tableta conform invenției, raportul în greutate al pseudoefedrinei față de cetirizină 45 este cuprins între 12 și 30. Cele mai bune rezultate au fost obținute cu un raport aproximativ egal cu 24. 47
RO 122476 Β1 într-o tabletă preferabilă, segmentul pseudoefedrinei conține aproximativ 108 la 132 mg și, preferabil, 120 mg de pseudoefedrină, iar segmentul cetirizinei conține aproximativ 4,5 la 5,5 mg, preferabil 5 mg de cetirizină.
într-o realizare preferabilă a invenției, segmentul pseudoefedrinei este o formulare cu eliberare lentă. Prin „eliberare lentăse înțelege o eliberare de 20 până la 60% în interval de 1 h, și mai mult de 70% în 6 h sau 40 până la 80% în 2 h și mai mult de 70% în 6 h, în 500 ml apă (HCI 0,1 N) în aparat USP 1 (37°C, 100 rpm).
Greutatea tabletei este între 200 până la 800 mg, de preferat între 300 și 600 mg.
Preferabil, tableta conform invenției conține o cantitate de cetirizină, care, atunci când este dozată la un subiect uman, dă o arie a cetirizinei de sub curba concentrației plasmatice a cetirizinei față de timp cuprinsă între 80% și 125% din aria de sub curba concentrației plasmatice a cetirizinei față de timp, observată când o tabletă de cetirizină dihidroclorică, cu eliberare imediată, conținând cantitatea de cetirizină amintită, este dozată la același subiect uman, la aceeași doză de cetirizină.
Preferabil, tableta conform invenției conține o cantitate de pseudoefedrină, care, atunci când este dozată la un subiect uman, dă o arie a pseudoefedrinei de sub curba concentrației plasmatice a pseudoefedrinei față de timp cuprinsă între 80% și 125% din aria de sub curba concentrației plasmatice a pseudoefedrinei față de timp, observată când o tabletă de pseudoefedrină cu eliberare susținută, conținând cantitatea de pseudoefedrină amintită, este dozată la același subiect uman.
Formele de dozare cu pseudoefedrină/cetirizină ale acestei invenții asigură nivele plasmatice sau sanguine ale pseudoefedrinei și cetirizinei care sunt echivalente cu cele rezultate din formularea martor cu dozare separată a pseudoefedrinei și cetirizinei. O formulare martor de pseudoefedrină adecvată, de 120 mg, este reprezentată de produsul vândut sub marca SUDAFED tablete de 12 h (Warner-Lambert Consumer Products; descrisă în Physician's Desk Reference 2001). O formulare martor adecvată de cetirizină este reprezentată de cetirizină de 5 mg cu eliberare imediată (ZYRTEC®) vândută de UCB, S.A. și PFIZER.
Pentru a testa echivalența in vivo, s-a realizat următorul test. Un grup format din cel puțin 12 subiecți umani sănătoși este împărțit în două grupuri. Un grup primește prin administrare orală forma de dozare cu pseudoefedrină/cetirizină a acestei invenții, iar celălalt grup primește o capsulă de SUDAFED 120 mg la 12 h (sau echivalent) și un produs de 5 mg vândut sub marca ZYRTEC tabletă. Sângele este recoltat de la subiecți la intervale de timp regulate după administrare și este preparată plasma.
Pentru a determina concentrația pseudoefedrinei și a cetirizinei din fiecare probă se utilizează o analiză HPLC sau LC/MS sau LC/MS/MS.
După aproximativ o săptămână, subiecții care au primit inițial forma de dozare cu pseudoefedrină/cetirizină, primesc acum martor de pseudoefedrină și martor de cetirizină. Subiecții care au primit inițial martor de pseudoefedrină și martor de cetirizină, primesc acum forma de dozare cu combinația pseudoefedrină/cetirizină. Sunt măsurate concentrațiile plasmatice de pseudoefedrină și cetirizină. Pentru fiecare subiect este construită diagrama pseudoefedrină plasmatică în raport cu timpul și diagrama cetirizină plasmatică în raport cu timpul.
C,^ pentru cetirizină reprezintă concentrația plasmatică maximă a cetirizinei. CMAX pentru cetirizină pentru forma de dozare combinată este împărțită la CMAX pentru martorul de cetirizină cu eliberare imediată, pentru fiecare subiect și se determină raportul CMAX mediu. Formele de dozare cu pseudoefedrină/cetirizină ale acestei invenții dau un raport CMAX mediu între 0,8 și 1,25.
RO 122476 Β1
Aria de sub curba concentrației plasmatice a cetirizinei față de timp (AUC) este 1 determinată pentru forma de dozare combinată și pentru tableta martor de cetirizină. AUC pentru cetirizină în cazul formei de dozare combinată este împărțită la AUC pentru cetirizină 3 în cazul martorului de cetirizină cu eliberare imediată, pentru fiecare subiect, și se determină raportul AUC mediu. 5
Formele de dozare medie cu pseudoefedrină/cetirizină ale acestei invenții dau un raport AUC mediu cu valori cuprinse între 0,8 și 1,25 și, în plus, intervalele de încredere 90% 7 sunt situate între 0,8 și 1,25.
Raportul AUC mediu pentru pseudoefedrină este obținut în mod similar. Formele de 9 dozare cu pseudoefedrină/cetirizină ale acestei invenții dau un raport AUC mediu pentru pseudoefedrină cu valori cuprinse între 0,8 și 1,25 și, în plus, intervalele de încredere 90% 11 sunt situate între 0,8 și 1,25.
Analiza în plasmă a cetirizinei și pseudoefedrinei se efectuează astfel: sângele se va 13 colecta în tuburi heparinizate în cantitate suficientă pentru a furniza un minimum de 5 ml plasmă (două porțiuni de 2,5 ml) pentru analiza farmacocineticii cetirizinei și pseudoefedrinei, 15 la următoarele momente de timp: 0 (chiar înainte de administrare), 0,5,1, 2, 3, 4, 6, 8, 10,
12,16, 24, 36 și 48 h după administrare. După cum consideră investigatorul, subiecții pot fi 17 externați după obținerea probelor la 12 h în zilele 9 și 25. Probele vor fi centrifugate la aproximativ 4’C și plasma va fi păstrată în tuburi de poliprolilenă cu capac înșurubat, 19 etichetate adecvat, la -20°C în interval de 1 h de la colectare. Probele recoltate de la fiecare subiect în parte vor fi păstrate sub formă de pachet pentru fiecare subiect. 21
AUC reprezintă aria de sub curbă, CMAX reprezintă concentrația maximă detectată și Tmax reprezintă timpul necesar pentru obținerea CMAX. 23 în tableta conform invenției, dimensiunea particulelor de pseudoefedrină existente este aleasă astfel încât acestea au un index de curgere mai mic decât 25. Prin „index de 25 curgerese înțelege indexul capacității de curgere corespunzător diametrului celui mai mic orificiu prin care proba va trece în trei teste din trei (echipament de la Hanson Research 27 Corporation Chatsworth).
Determinarea dimensiunii particulelor este realizată cu ajutorul filtrării cu jet de aer, 29 în următoarele condiții: site individuale conform ASTM E11,10 g de substanță, echipamentul utilizat este sita cu jet de aer Alpine, este folosită o presiune scăzută, preferabil 250 mm H2O 31 (între 100-300 mm H2O), perioada de filtrare este de 5 minute, iar materialul auxiliar este reprezentat de 0,30 g de agent antistatic per 10 g de substanță, preferabil Aerosil R 972 33 (Degussa).
în tableta conform invenției, dimensiunea particulelor de pseudoefedrină prezentă 35 este aleasă astfel încât acestea au capacitatea să sedimenteze la mai puțin de 30 ml. Capacitatea de sedimentare (V10-V500) este măsurată conform Eur. Rharm. 2.9.15. 37
Preferabil, în tableta conform invenției, mai puțin de 10% din pseudoefedrină prezentă în tabletă are o dimensiune a particulelor mai mică de 100 pm. Mai preferabil, 39 dimensiunea particulei de pseudoefedrină este astfel încât cel puțin 95% din particule sunt mai mici decât 500 um și mai puțin de 15% sunt mai mici decât 106 m. 41
Cele mai bune rezultate au fost obținute cu o tabletă în care pseudoefedrină este cristalină. 43
Tableta conform unei realizări preferabile a invenției cuprinde, ca polimer hidrofil, un derivat eteric de metilceluloză și, preferabil, metilceluloză hidroxilată substituită. 45
Viscozitatea derivaților eterici de metilceluloză este măsurată conform metodei descrise în Eur. Pharm.în monografia derivaților celulozici sau conform metodei USP nr. <911>. 47
RO 122476 Β1
Cele mai bune rezultate au fost obținute cu produsul comercializat sub marca Methocel K15 MCR, care este o hidroxipropilmetilceluloză (metoxil: 19-24%, hidroxipropil:
7-12%), cloruri: max 0,5%; având o vâscozitate aparentă de 11000 până la 21000 MPa (= cP) și o dimensiune a particulelor: min 90% < 100 mesh.
Preferabil, raportul dintre hidroxipropilmetilceluloză (HPMC) și pseudoefedrină este între 0,5 și 2, în greutate.
în tableta conform unei realizări preferate a invenției, segmentul conținând cetirizină conține de asemenea un agent de dezintegrare, preferabil în limite sub 5%, în greutate, din segmentul cetirizinei și, cel mai convenabil, în domeniul de la 1 până la 5%. Exemple de agenți de dezintegrare adecvați sunt glicolat de amidon sodic, carmeloză sodică reticulată (carboximetilceluloză reticulată), derivați de polivinilpirolidonă, crospovinonă (poliplasdonă XL, PLP XL). Cele mai bune rezultate au fost obținute cu un agent de dezintegrare care este o carboximetilceluloză reticulată.
într-o realizare preferată a tabletei, segmentul cetirizinei conține excipienți incluzând un compus polihidroxil având o greutate moleculară mai mică decât 400. Preferabil, compusul polihidroxil este un carbohidrat. Mai convenabil, carbohidratul este lactoza.
O realizare mai preferabilă a invenției este o tabletă care este o tabletă bistrat, segmentul cetirizinei fiind un strat, iar segmentul pseudoefedrinei fiind un strat. Preferabil, raportul în greutate a stratului de pseudoefedrină față de stratul de cetirizină este cuprins între 0,25 până la 10, mai preferabil între 2 și 6.
în realizarea preferată, fațeta exterioară a fiecăruia dintre cele două straturi are o formă diferită. Preferabil, tableta are o primă fațetă care este stratul de pseudoefedrină, având multiple raze de curbură, de preferat trei. Preferabil, tableta are o a doua fațetă, care este stratul de cetirizină, având o singură rază de curbură. Raza de curbură este definită în American Pharmaceutical Association (Tableting Specification manual, ediția a 4-a, 2215 Constitution Avenue, NW, Washington, DC 20037-2985, pp 45 și 46); curbura razei este un singur arc generat pornind de la centrul tabletei (punct median) de-a lungul diametrului tabletei, axa minoră sau axa majoră; curbura razei formează profilul curburii; curbura este depresiunea sau concavitatea, la capătul înclinării ștanțate; axa majoră: lungimea unei tablete formate, axa minoră este lățimea unei tablete formate.
O tabletă poate conține un strat adițional de acoperire. Ca alternativă, stratul de acoperire poate acționa ca agent pentru mascarea gustului. Exemple de agenți adecvați pentru mascarea gustului sunt derivați de celuloză (metil-, carboximetil-, hidroximetil-, hidroxietil-, h idroximetil propi Iceluloză), derivați de vinii (polivinil alcool, acetat de polivinil), derivați acrilici și metacrilici (Eudragits®), copolimeri maleici, polioxietilenglicoli, rășini naturale (zeină, gume).
O tabletă poate de asemenea să conțină anumiți agenți de umplere acceptabili farmaceutic, drept excipienți. Exemple de agenți de umplere adecvați sunt amidon și derivații acestuia, lactoza, manitol, sucroză, glucoza, sorbitol, fosfați de calciu, maltodextrine, poliviniIpirolidonă, polietilenglicoli, celuloză microcristalină, acizi organici.
într-o realizare preferată a invenției, tableta este împachetată într-un material proiectiv împotriva oxidării și a umezelii.
într-o tabletă conform unei realizări preferate a invenției, segmentul de pseudoefedrină cuprinde cel puțin un excipient, selectat dintre matrice inerte, matrice hidrofile, matice lipidice, amestecuri de matrice inerte și matrice lipidice, amestecuri de matrice hidrofile și matrice lipidice, amestecuri de matrice hidrofile și de matrice inerte.
Conform unei realizări preferate a invenției, tabletele cuprind excipienți matriceali selectați dintre matrice inerte, hidrofile și lipofile.
RO 122476 Β1
Exemple de matrice inerte, care pot fi utilizate conform prezentei invenții sunt: clorură 1 de polivinil, polietilenă, copolimeri de acetat de vinil/clorură de vinii, polimetilmetacrilați, poliamide, compuși de silicon, etilceluloză, polistiren și altele asemenea. 3
Exemple de matrice hidrofile, care pot fi utilizate conform prezentei invenții sunt derivați de celuloză (hidroxipropilmetilceluloză, hidroxi etilceluloză, hidroxipropilceluloză, metil- 5 celuloză și altele asemenea), polizaharide necelulozice (galactomananți, gumă guar, gumă carob, gumă arabică, gumă sterculina, agar, alginați și altele asemenea) și polimeri ai 1 acidului acrilic (carbopols 934P și 974P, și alții). Matricele hidrofile, utilizate de preferat, conform prezentei invenții, sunt hidroxipropilmetilceluloze, cum ar fi compuții comercializați sub 9 marca METHOCEL K sau E.
Exemple de matrice lipidice, care potfi utilizate conform prezentei invenții, sunt glice- 11 ride (mono-, di- sau trigliceride: stearină, palmitină, laurină, miristină, ulei hidrogenat de ricin sau de semințe de bumbac, precirol și altele asemenea), acizi grași și alcooli (acid stearic, 13 acid palmitic, acid lauric; alcool stearilic, alcool cetilic, alcooli cetostearilici și alții asemenea), esteri ai acizilor grași (monostearați de propilenglicol și de sucroză, distearat de sucroză și 15 altele asemenea) și ceruri (ceară albă, ceară de cașalot și altele).
în plus față de componentele mai sus menționate, tableta conform prezentei invenții 17 poate să conțină de asemenea alți excipienți cum ar fi diluanți (exemple: Emcompress, lactoză și altele), agenți de legare (Avicel, amidonuri, polivinilpirolidonă și altele asemenea), 19 agenți de dezintegrare (amidonuri și amidonuri modificate, derivați de celuloză, derivați alginici, pectine și altele asemenea), lubrifianți (talc, stearat de magneziu, dioxid de siliciu 21 coloidal și altele), agenți pentru mascarea gustului (a-ciclodextrină, α-ciclodextrină, a-ciclodextrină și derivații alchilați ai acestora), agenți aromatizanți, coloranți precum și agenți de 23 acoperire (exemple: derivați de celuloză, rășini metacrilice, clorură de polivinil, nylonuri și altele asemenea). 25
Pentru implementarea metodei de tratament din invenție, tableta descrisă mai sus trebuie să conțină o cantitate eficientă de cetirizină și pseudoefedrină. O cantitate eficientă 27 poate fi determinată cu ușurință prin utilizarea tehnicilor convenționale și prin observarea rezultatelor obținute în circumstanțe asemănătoare. în determinarea cantității eficiente, sunt 29 luați în considerare numeroși factori, incluzând, fără limitare: specia pacientului; dimensiunea acestuia, vârsta și starea generală de sănătate; boala specifică implicată; gradul, amploarea 31 sau severitatea bolii; răspunsul pacientului respectiv; compusul particular administrat; modul de administrare; caracteristicile de biodisponibilitate ale preparatului administrat; regimul de 33 dozare selectat și utilizarea medicației combinate.
în plus, proporțiile respective de cetirizină și pseudoefedrină în tabletă trebuie să fie, 35 de preferat, astfel încât tableta amintită să cuprindă aproximativ 0,25 până la aproximativ 2,5 procente, în greutate, de cetirizină și aproximativ 10 până la aproximativ 45 procente, în 37 greutate, de pseudoefedrină.
O tabletă conform invenției poate fi administrată unui pacient în orice formă sau mod, 39 care asigură tabletei biodisponibilitate în cantități eficiente, și anume, calea orală. O persoană specializată în domeniul preparării formulărilor poate selecta cu ușurință forma 41 adecvată și modul de administrare, în funcție de caracteristicile particulare ale bolii care trebuie tratată, stadiul bolii și de alte circumstanțe relevante. 43
Tabletele din invenție pot cuprinde cel puțin un excipient acceptabil farmaceutic, proporția și natura acestuia sunt determinate prin proprietățile chimice și de solubilitate ale 45 tabletei selectate, prin calea de administrare aleasă și practica farmaceutică standard.
în particular, prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice constând în 47 principal dintr-o cantitate eficientă terapeutica compușilor activi descriși mai sus, în asociere cu unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic. 49
RO 122476 Β1
Materialul cu rol de excipient poate fi un material solid sau semi-solid, material care poate servi ca vehicul sau mediu pentru ingredientul activ. Materialele excipiente adecvate sunt bine-cunoscute în domeniu. Tabletele farmaceutice din invenție pot fi adaptate pentru utilizare orală și pot fi administrate pacientului sub formă de tablete sau capsule.
Excipienții trebuie selectați în mod adecvat din punct de vedere al formei de administrare urmărită și trebuie să fie compatibili cu practica farmaceutică convențională. De exemplu, pentru administrare orală în formă de tablete sau capsule, componentele medicamentoase active terapeutic potfi combinate cu orice excipient oral inert acceptabil farmaceutic, netoxic, cum ar fi lactoza sau amidonul. Opțional, tableta farmaceutică din invenție conține de asemenea un agent de legare, precum celuloza microcristalină, gumă tragacant sau gelatină, un agent de dezintegrare, cum arfi acidul aginic, un lubrifiant precum stearatul de magneziu, un agent de curgere precum dioxidul de siliciu coloidal, un îndulcitor precum sucroză sau zaharina, un agent colorant sau un agent aromatizant precum pepermint sau salicilat de metil.
Datorită administrării facile, tabletele reprezintă cea mai avantajoasă formă de dozare unitară cu administrare orală. Dacă se dorește, tabletele potfi acoperite prin tehnici standard apoase sau neapoase cu zahăr, șelac sau alți agenți de acoperire enterici. De preferat, fiecare tabletă sau capsulă conține de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 300 mg de ingrediente active.
O tabletă conform invenției poate fi preparată conform diferitelor metode cunoscute de persoanele specializate în domeniu.
Invenția de față se referă de asemenea la utilizarea unei tablete descrise, pentru fabricarea unui medicament pentru prevenirea sau tratarea tulburărilor sau afecțiunilor acociate cu rinita, guturaiul, gripa, simptome asemănătoare gripei și guturaiului și cu rinita alergică; ameliorarea congestiei nazale, rinitei sezoniere, strănutului, rinoreei, pruritului nazal și ocular, eritemului ochilor, lăcrimatului, strănutului.
Prezenta invenție se referă de asemenea la utilizarea tabletei conform invenției în scopul prevenirii sau tratării, la oameni și mamifere, a tulburărilor sau afecțiunilor asociate cu rinită, guturai, gripă, simptome asemănătoare gripei și guturaiului și cu rinită alergică, ameliorarea congestiei nazale, rinitei sezoniere, strănutului, rinoreei, pruritului nazal și ocular, eritemului ochilor, lăcrimatului, strănutului.
Invenția este în continuare definită prin referire la următoarele exemple care descriu în detaliu tabelele din prezenta invenție, precum și utilitatea acestora.
Exemplul 1. Compoziția segmetului de pseudoefedrină cu eliberare lentă al tabletei bistrat
Un studiu pilot, randomizat, deschis, de fază unu, a comparat biodisponibilitatea orală a formulărilor experimentale de 120 mg ale segmentului de pseudoefedrină cu eliberare susținută (tabelul 1).
Tabelul 1
Compararea tabelelor A și B.
| mg/tabletă | ||
| Componente | A | B |
| Pseudoefedrină.HCI | 120 | 120 |
| HPMC (a) | - | 120 |
| HPMC (b) | 200 | - |
| Celuloză microcristalină | 74 | 555 |
| Dioxid de siliciu coloidal | 2 | 15 |
| Stearat de magneziu | 4 | 3 |
RO 122476 Β1
HPMC (a) reprezintă un compus hidroxipropilmetilceluloză având o vâscozitate apa- 1 rentă de 11250 până la 21000 MPa (= cP (centipoises)), după cum este definită în monografia hidroxipropilmetilcelulozei USP. 3
HPMC (b) reprezintă un compus hidroxipropilmetilceluloză având o vâscozitate aparentă de 80000 până la 120000 mPa (= cP). Obiectivul a fost compararea biodisponibilității 5 orale a formulărilor experimentale cu eliberare susținută și a unei tablete de referință, cu eliberare imediată (60 mg) administrată de două ori pe zi la 8 subiecți sănătoși de sex 7 masculin.
Parametrii farmacocinetici principali sunt prezentați în tabelul 2. 9
Tabelul 2
Parametrii farmacocinetici principali după administrarea orală a 120 mg de pseudoefedrină la 8 voluntari sănătoși
| Tratament | |||
| Referință | A | B | |
| 6max (ng/ml) | 391 | 259 | 295 |
| tnax (h) | 15 | 5 | 5 |
| AUC (ng.h/ml) | 3877 | 3943 | 4249 |
Cele două formulări experimentale (A și B), care au arătat un profil clar de eliberare lentă, au fost bioechivalente cu formularea de referință.
Formularea B a fost aleasă pentru dezvoltarea în continuare ca strat de pseudoefedrină, dat fiind timpul în platou mai lung în cadrul curbei, comparativ cu formularea A.
Exemplul 2. Dependența de pH a profilului de dizolvare pentru segmentul B al tabletei
Profilul de dizolvare al pseudoefedrinei este evaluat la diferite pH-uri (apă, HCI = 0,1 N, pH = 4,5, 6,8 și 7,5, aparat USP 1,100 rpm, 37°C). Rezultatele sunt redate în tabelul 3.
Tabelul 3 29
Datele pentru dizolvarea in vitro a segmentului B al tabletei, la diferite pH-uri
| Timp (h) | Apă | HCL 0,1 N | pH 4,5 | pH 6,8 | pH 7,5 |
| 0 | - | - | - | - | - |
| 1 | 441 | 394 | 396 | 404 | 41,4 |
| 2 | 62,1 | 570 | 580 | 582 | 59,4 |
| 3 | 749 | 68,5 | 701 | 708 | 70,5 |
| 4 | 840 | 779 | 79,0 | 796 | 79,2 |
| 6 | 92,7 | 893 | 92,3 | 908 | 906 |
| 8 | 97,8 | 973 | 967 | 967 | 962 |
| 12 | - | 105,3 | 1012 | 1009 | 999 |
Rezultatele arată o dizolvare in vitro independentă de pH. 41
Exemplul 3. Dizolvarea in vitro a tableteibistrat de cetirizină.HCI/pseudoefedrină.HCI mg/120 mg 43
Au fost preparate tablete bistrat, acoperite, de cetirizinâ.HCI/pseudoefedrină. HCI.
RO 122476 Β1
Dimensiunea particulelor de pseudoefedrină este astfel aleasă încât cel puțin 95% din particule sunt mai mici decât 500 pm, iar mai puțin de 15% dintre particule sunt mai mici de 106 pm.
Formularea acestor tablete este prezentată în tabelul 4.
Tabelul 4
Compoziția tabletelor acoperite cu film, de cetirizină. HCI/pseudoefedrină.HCI 5 mg/120 mg
| mg/tabletă | ||
| Primul strat al miezului: | Pseudoefedrină. HCI HPMC (a) Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal Stearat de magneziu | 120 120 57 1,5 1,5 |
| Al doilea strat al miezului: | Cetirizină.HCI Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal Stearat de magneziu | 543231915140052200 |
| Material de acoperire: | Opadry alb | 1110 |
Produsul Opadry alb este o combinație de polimeri pentru filmul de acoperire apos (hidroxipropilmetilceluloză, dioxid de titan, polietilenglicol 400).
Componentele fiecărui strat sunt amestecate separat și apoi comprimate într-o presă rotativă pentru tablete bistrat. Apoi tabletele sunt acoperite cu Opadry.
Tableta are o primă fațetă, care este reprezentată de stratul de pseudoefedrină, având multiple raze de curbură. Tableta are o a doua fațetă, care reprezentată de stratul de cetirizină, având o singură rază de curbură.
Aria suprafeței de interfață dintre segmentul pseudoefedrinei și cel al cetirizinei este de aproximativ 78,5 mm2. Diametrul tabletei este de aproximativ 10 mm.
Tableta este ambalată într-un material de împachetare protector față de umezeală și oxidare.
Profilurile de dizolvare ale pseudoefedrinei și cetirizinei sunt evaluate cu metoda descrisă în exemplul 2 (mediu HCI = 0,1 N). Rezultatele sunt exprimate în tabelul 5.
Tabelul 5
Datele privind dizolvarea in vitro a tabletei bistrat acoperită cu film, de cetirizină.HCI/pseudoefedrină.HCI 5 mg/120 mg
| Procentaj de medicament dizolvat | ||
| Timp (h) | Pseudoefedrină.HCI | Cetirizină.HCI |
| 25 | 16 | 88 |
| 50 | 26 | 94 |
| 75 | 33 | 95 |
| 1 | 40 | 97 |
| 4 | 81 | 99 |
| 8 | 97 | 99 |
| 12 | 100 | 99 |
R0 122476 Β1
Rezultatele demonstrează eliberarea lentă a pseudoefedrinei. HCI (similar cu rezulta- 1 tele din exemplul 2) și eliberarea imediată a cetirizinei.HCI.
Testul de dizolvare este efectuat într-un aparat USP 1, volum de 500 ml, viteză 3 100 rpm, 37°C.
Testul de stabilitate arată că segmentul de cetirizină este substanțial lipsit de pseudo- 5 efedrină și faptul că segmentul pseudoefedrinei este substanțial lipsit de cetirizină (mai puțin de 0,2%, în greutate). 7
Tabelul 5, Datele privind dizolvarea in vitro a tabletei bistrat acoperită cu film, de cetirizină.HCI/pseudoefedrină.HCI 5 mg/120 mg. 9
Claims (37)
1. Tabletă care cuprinde cel puțin două segmente distincte, dintre care un segment 13 cuprinde ca ingredient activ, predominant, cetirizină și un al doilea segment care conține ca ingredient activ, predominant, pseudoefedrină, caracterizată prin aceea că, segmentul de 15 pseudoefedrină cuprinde între 108 și 132 mg de pseudoefedrină și segmentul cetirizinei cuprinde între 4,5 și 5,5 mg cetirizină și aria suprafeței interfaciale dintre segmentul de 17 pseudoefedrină și cel de cetirizină este de la 20 până la 150 mm2, segmentele respective având o asemenea compoziție și fiind astfel formate încât profilele farmacocinetice ale 19 cetirizinei și pseudoefedrinei sunt în mare parte aceleași ca într-o formă de dozare care conține fiecare ingredient activ separat, în aceeași cantitate, cu condiția ca tableta să cuprindă 21 mai puțin de 5% în greutate, raportat la greutatea totală a tabletei, un agent alcalinizant.
2. Tabletă conform revendicării 1, în care segmentul pseudoefedrinei este substanțial 23 lipsit de cetirizină.
3. Tabletă conform revendicării 1 sau 2, în care segmentul cetirizinei este substanțial 25 lipsit de pseudoefedrină.
4. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care tableta cuprinde mai multe 27 segmente de pseudoefedrină.
5. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul de cetirizină 29 amintit este sub forma unui înveliș comprimat.
6. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul de cetirizină 31 este sub forma unui înveliș pulverizat.
7. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul de pseudo- 33 efedrină conține excipienți inerți farmaceutic, într-o cantitate de 0,75 până la 4,5 ori, în greutate, față de pseudoefedrină propriu-zisă. 35
8. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul de cetirizină conține excipienți inerți farmaceutic într-o cantitate de 5 până la 30 de ori, în greutate, față 37 de cetirizină propriu-zisă.
9. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care raportul în greutate dintre 39 cantitatea totală de excipienți inerți farmaceutic și cantitatea totală a tuturor ingredientelor active este între 2 și 6. 41
10. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care raportul în greutate dintre pseudoefedrină și cetirizină este între 12 și 30. 43
11. Tabletă conform revendicării 10, în care raportul în greutate dintre pseudoefedrină și cetirizină este aproximativ 24. 45
12. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul pseudoefedrinei este într-o formă cu eliberare lentă. 47
RO 122476 Β1
13. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care cetirizina este într-o formă cu eliberare imediată.
14. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care greutatea tabletei este cuprinsă între 200 până la 800 mg.
15. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care nu mai mult de 10% din pseudoefedrina prezentă are dimensiuni ale particulei mai mici de 100 pm.
16. Tabletă conform revendicării 15, în care dimensiunea particulelor de pseudoefedrină este astfel încât cel puțin 95% dintre particule sunt mai mici decât 500 pm și nu mai mult de 15% sunt mai mici decât 106 pm.
17. Tabletă conform revendicării 15 sau 16, în care pseudoefedrina este cristalină.
18. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul care conține pseudoefedrina conține de asemenea un derivat eteric de metilceluloză care este metilceluloză hidroxilată substituită sau hidroximetilpropilceluloză.
19. Tabletă conform revendicării 18, în care raportul în greutate dintre hidroxipropilmetilceluloză și pseudoefedrina este între 0,5 și 2.
20. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul care conține cetirizina conține de asemenea un agent de dezintegrare.
21. Tabletă conform revendicării 20, în care segmentul care conține cetirizina, conține, de asemenea, un agent de dezintegrare, în limite mai mici decât 5%, în greutate, din segmentul cetirizinei.
22. Tabletă conform revendicării 20, în care agentul de dezintegrare este o carboximetilceluloză reticulată.
23. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul cetirizinei conține de asemenea excipienți incluzând un compus polihidroxil având o greutate moleculară mai mică decât 400.
24. Tabletă conform revendicării 23, în care compusul polihidroxil este un carbohidrat.
25. Tabletă conform revendicării 24, în care carbohidratul este lactoza.
26. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care tableta este o tabletă cu două straturi, segmentul cetirizinei reprezentând un strat și segmentul pseudoefedrinei reprezentând celălalt strat.
27. Tabletă conform revendicării 26, în care raportul în greutate dintre stratul de pseudoefedrina și stratul de cetirizina este între 0,25 până la 10.
28. Tabletă conform revendicărilor 26 sau 27 în care fațeta exterioară a fiecăruia dintre cele două straturi are o formă diferită.
29. Tabletă conform revendicării 28, în care tableta are o primă fațetă care este stratul de pseudoefedrină, având multiple raze de curbură.
30. Tabletă conform revendicării 28, în care tableta are o a doua fațetă care este stratul de cetirizină, având o singură rază de curbură.
31. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, care conține un strat suplimentar de acoperire.
32. Tabletă conform revendicării 31, în care stratul de acoperire poate acționa ca agent pentru mascarea gustului.
33. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care tableta este ambalată într-un material de ambalare care protejază împotriva umezelii.
34. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care tableta este ambalată într-un material de ambalare care protejază împotriva oxidării.
RO 122476 Β1
35. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul cetirizinei 1 conține cetirizină diclorhidrat.
36. Tabletă conform oricărei revendicări anterioare, în care segmentul cetirizinei 3 cuprinde levocetirizină.
37. Utilizare a tabletei conform oricărei revendicări anterioare, pentru fabricarea unui 5 medicament pentru prevenirea sau tratarea tulburărilor sau afecțiunilor asociate cu rinită, guturai, gripă, simptomelor asemănătoare guturaiului sau gripei și rinitei alergice, ameliora- 7 rea congestiei nazale, rinită sezonieră, strănut, rinoree, prurit nazal și ocular, eritemul ochilor, lăcrimat, strănut. 9
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30125001P | 2001-06-28 | 2001-06-28 | |
| EP01115807 | 2001-06-28 | ||
| PCT/EP2002/006342 WO2003002098A1 (en) | 2001-06-28 | 2002-06-10 | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO122476B1 true RO122476B1 (ro) | 2009-07-30 |
Family
ID=56290291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200301062A RO122476B1 (ro) | 2001-06-28 | 2002-06-10 | Tabletă conţinând cetirizină şi pseudoefedrină |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1404304B1 (ro) |
| JP (1) | JP4041460B2 (ro) |
| KR (1) | KR100926410B1 (ro) |
| CN (1) | CN100490809C (ro) |
| AT (1) | ATE432068T1 (ro) |
| AU (1) | AU2002345024B2 (ro) |
| BR (1) | BR0210650A (ro) |
| CA (1) | CA2451519C (ro) |
| CZ (1) | CZ20033454A3 (ro) |
| DK (1) | DK1404304T3 (ro) |
| EE (1) | EE05357B1 (ro) |
| ES (1) | ES2324769T3 (ro) |
| HU (1) | HU229803B1 (ro) |
| MX (1) | MXPA03010430A (ro) |
| NZ (1) | NZ530289A (ro) |
| PL (1) | PL206069B1 (ro) |
| PT (1) | PT1404304E (ro) |
| RO (1) | RO122476B1 (ro) |
| RU (1) | RU2286784C2 (ro) |
| SI (1) | SI1404304T1 (ro) |
| SK (1) | SK287645B6 (ro) |
| WO (1) | WO2003002098A1 (ro) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7014867B2 (en) * | 2001-06-28 | 2006-03-21 | Ucb Farchim Sa | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine |
| KR100698400B1 (ko) | 2004-04-14 | 2007-03-23 | 이은주 | 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물 |
| WO2007141743A2 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | A tablet dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine |
| RU2446796C2 (ru) * | 2006-12-26 | 2012-04-10 | Фармасайкликс, Инк. | Способ использования ингибиторов гистондеацетилазы и мониторинга биомаркеров в комбинированной терапии |
| US8439033B2 (en) | 2007-10-09 | 2013-05-14 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device |
| CA2784041C (en) | 2010-01-05 | 2017-11-07 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| KR101193495B1 (ko) | 2010-02-01 | 2012-10-23 | 한미사이언스 주식회사 | 슈도에페드린 및 레보세티리진을 포함하는 경구용 복합 조성물 |
| AU2011268342B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-12-04 | IRR, Inc. | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of influenza, common cold and inflammation |
| CN102302497A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-01-04 | 天圣制药集团股份有限公司 | 一种治疗过敏性鼻炎的制剂及其制备方法 |
| KR20130009553A (ko) | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
| UA110853C2 (uk) | 2011-09-13 | 2016-02-25 | Фармасайклікс, Інк. | Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування |
| KR101372324B1 (ko) * | 2012-02-09 | 2014-03-13 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | 알러지성 비염 치료를 위한 한방 치료제 및 슈도에페드린을 함유한 복합서방형의 약제학적 조성물 |
| WO2014164285A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Inflammatory Response Research, Inc. | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of vasculitis |
| EP3300734B1 (en) | 2013-03-13 | 2019-08-14 | Inflammatory Response Research, Inc. | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders |
| CA2901410C (en) | 2013-03-13 | 2023-09-12 | Bruce Chandler May | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of traumatic injury |
| EP3193875B1 (en) | 2014-09-15 | 2022-02-16 | Inflammatory Response Research, Inc. | Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions |
| WO2016140630A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | PHARMACTIVE ILAÇ SANAYI VE TlCARET A. Ş. | An effervescent composition comprising levocetirizine and pseudoephedrine |
| CA3169982A1 (en) * | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | A single layer chewable tablet comprising cetirizine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469009B1 (en) * | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| EP0811374A1 (en) * | 1996-05-29 | 1997-12-10 | Pfizer Inc. | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine |
| BE1011045A3 (fr) * | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
| US6267986B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
-
2002
- 2002-06-10 RU RU2004101231/15A patent/RU2286784C2/ru active
- 2002-06-10 AT AT02743173T patent/ATE432068T1/de active
- 2002-06-10 PL PL366800A patent/PL206069B1/pl unknown
- 2002-06-10 KR KR1020037017054A patent/KR100926410B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 CZ CZ20033454A patent/CZ20033454A3/cs unknown
- 2002-06-10 CN CNB02812975XA patent/CN100490809C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 AU AU2002345024A patent/AU2002345024B2/en not_active Ceased
- 2002-06-10 BR BR0210650-7A patent/BR0210650A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-10 WO PCT/EP2002/006342 patent/WO2003002098A1/en active Application Filing
- 2002-06-10 HU HU0400386A patent/HU229803B1/hu unknown
- 2002-06-10 ES ES02743173T patent/ES2324769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 EE EEP200400005A patent/EE05357B1/xx unknown
- 2002-06-10 EP EP02743173A patent/EP1404304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 MX MXPA03010430A patent/MXPA03010430A/es active IP Right Grant
- 2002-06-10 JP JP2003508337A patent/JP4041460B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 SI SI200230844T patent/SI1404304T1/sl unknown
- 2002-06-10 RO ROA200301062A patent/RO122476B1/ro unknown
- 2002-06-10 PT PT02743173T patent/PT1404304E/pt unknown
- 2002-06-10 CA CA002451519A patent/CA2451519C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 SK SK1550-2003A patent/SK287645B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 NZ NZ530289A patent/NZ530289A/en unknown
- 2002-06-10 DK DK02743173T patent/DK1404304T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL366800A1 (en) | 2005-02-07 |
| JP2004536829A (ja) | 2004-12-09 |
| MXPA03010430A (es) | 2004-12-06 |
| WO2003002098A1 (en) | 2003-01-09 |
| ATE432068T1 (de) | 2009-06-15 |
| ES2324769T3 (es) | 2009-08-14 |
| CA2451519A1 (en) | 2003-01-09 |
| CN100490809C (zh) | 2009-05-27 |
| HUP0400386A3 (en) | 2006-02-28 |
| EE05357B1 (et) | 2010-12-15 |
| SI1404304T1 (sl) | 2009-10-31 |
| EP1404304B1 (en) | 2009-05-27 |
| BR0210650A (pt) | 2004-10-05 |
| PT1404304E (pt) | 2009-06-26 |
| EE200400005A (et) | 2004-02-16 |
| HUP0400386A2 (hu) | 2004-08-30 |
| KR20040007756A (ko) | 2004-01-24 |
| SK287645B6 (sk) | 2011-05-06 |
| KR100926410B1 (ko) | 2009-11-12 |
| SK15502003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| NZ530289A (en) | 2004-11-26 |
| CZ20033454A3 (cs) | 2004-08-18 |
| DK1404304T3 (da) | 2009-07-13 |
| PL206069B1 (pl) | 2010-06-30 |
| CN1520285A (zh) | 2004-08-11 |
| RU2286784C2 (ru) | 2006-11-10 |
| HU229803B1 (en) | 2014-07-28 |
| JP4041460B2 (ja) | 2008-01-30 |
| AU2002345024B2 (en) | 2006-09-07 |
| EP1404304A1 (en) | 2004-04-07 |
| RU2004101231A (ru) | 2005-04-20 |
| CA2451519C (en) | 2007-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO122476B1 (ro) | Tabletă conţinând cetirizină şi pseudoefedrină | |
| JP2007176958A (ja) | セチリジン及びプソイドエフェドリンを含む錠剤 | |
| AU2002345024A1 (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| TWI592154B (zh) | Allisartan-based solid dispersions and pharmaceutical compositions containing the solid dispersions | |
| WO2009152144A2 (en) | All day rhinitic condition treatment regimen | |
| US20080206331A1 (en) | Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine | |
| US20030190351A1 (en) | Extended release venlafaxine formulations | |
| EP1465607B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee | |
| TWI243061B (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| US20080085311A1 (en) | Antihistamine-decongestant combinations | |
| CN118201603A (zh) | 多颗粒药物组合物 | |
| HK1064596B (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine |