KR20130009553A - 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 - Google Patents

몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 Download PDF

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김동호
권택관
김경수
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Abstract

본 발명은 1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 몬테루카스트 독립층; 및 2) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 레보세티리진 독립층을 분리된 상태로 포함하는, 알레르기성 비염 및 천식의 예방 또는 치료용 캡슐 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 캡슐 제제는 상기 두 활성성분을 완전히 분리할 수 있어 약리 활성성분간의 반응성이 최소화되기 때문에 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수하여 치료 효과를 극대화할 수 있다.

Description

몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제{CAPSULE FORMULATION COMPRISING MONTELUKAST OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, AND LEVOCETIRIZINE OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 몬테루카스트 독립층; 및 2) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 레보세티리진 독립층을 분리된 상태로 포함하는, 알레르기성 비염 및 천식의 예방 또는 치료용 캡슐 제제, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
"알레르기성 비염"은 비막의 알레르겐 노출 후에 IgE-매개 염증반응에 의해 유도되는 코의 유증상 장애로서, 비루(rhinorrhea), 비폐색(nasal obstruction), 비소양증(nasal itching), 재채기(sneezing), 안구 소양증(ocular pruritis) 등의 증상을 포함한다.
"천식"은 기관지의 염증으로 인해 기관지 점막이 부어오르고, 기관지 근육이 경련을 일으키면서 기관지가 막혀 숨이 차고 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 병을 말하며, 심한 경우 천식 발작으로 생명을 위협하기도 한다.
알레르기성 비염 및 천식은 각각 단독으로 발병하기도 하지만, 비염 환자의 58%가 천식을 공유하고, 천식 환자의 85~95%가 비염을 공유하고 있다는 연구 결과가 있을 정도로 두 질환은 동일환자군 비율이 높다. 따라서, 상기 두 질환을 모두 치료할 수 있는 안전성과 유효성이 우수한 복합제의 개발이 필요하다.
한편, 몬테루카스트(Montelukast)는 시스테이닐 류코트리엔 CysLT1 수용체를 저해하는 길항제로서 류코트리엔과 매개된 질환 및 장애의 예방 및 치료용으로 사용되고 있다. 특히, 몬테루카스트는 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등에 유효한 것으로 알려져 있다(S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006)). 또한, 몬테루카스트 나트륨을 사용한 싱귤레어(Singulair, MSD)가 성인과 2세 이상의 소아 환자의 천식 치료용으로 승인되어 시판 중에 있다.
세티리진(Cetirizine)은 (2-(4-((4-클로로페닐)페닐메틸)-1-피페라지닐)에톡시)-아세트산으로서, 이의 좌선성(levorotatory) 및 우선성(dextrorotatory) 거울상 이성체는 각각 레보세티리진(Levocetirizine) 및 덱스트로세티리진(Dextrocetirizine)으로서 공지되어 있다.
상기 레보세티리진은 세티리진 라세미 혼합물로부터 분해 또는 비대칭 합성됨으로써 수득될 수 있으며, 예를 들어, 영국특허 출원 제2,225,321호에 기술된 바와 같은 통상적인 방법, 또는 미국특허 제4,800,162호 및 제5,057,427호에 기술된 바와 같은 효소적 생촉매분해에 의한 방법에 따라 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 레보세티리진은 항히스타민적 특성이 있어, 항알레르기제, 항히스타민제, 기관지확장제 및 진경제로서 유용하다.
국제특허공개 제WO 94/06429호는 계절성 및 통년성 알레르기성 비염의 치료를 위해 레보세티리진을 사용하는 방법을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-0926410호에는 활성성분으로서 세티리진을 포함하는 세그먼트 및 활성성분으로서 슈도에페드린을 포함하는 세그먼트를 포함하는 복합정제를 사용하여 알레르기성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조합물이 개시되어 있다. 그러나 상기 활성성분인 세티리진과 슈도에페드린의 알레르기성 질환인 천식에 대한 효과는 입증되지 않았을 뿐만 아니라, 비충혈제거제인 슈도에페드린의 지속적 사용에 의한 반동작용으로 코막힘이 더 심해질 수 있으며, 난치성 약물성 비염을 유발할 수 있어 2주 이상의 사용은 권고되지 않는다.
또한, 염기성에서 안정한 몬테루카스트 나트륨과 산성에서 안정한 레보세티리진 이염산염을 포함하는 이층정제 형태의 약학 조성물에 대한 연구가 보고된 바 있다(R. T. Rathod, J. Indian Med. Assoc., 107(8), 562-564 (2009)). 그러나 이러한 정제의 경우, 몬테루카스트와 레보세티리진을 완전히 분리시키기가 매우 어려운데, 이층정을 타정하더라도 각 활성성분을 100% 분리하는 것은 기계적으로 불가능하다. 뿐만 아니라, 이층정타정기라는 특별한 생산기기를 필요로 하는 단점이 있다.
더욱이 몬테루카스트는 광, 습도 및 열에 대한 안정성이 불안정하여 몬테루카스트 술폭사이드(화학식 1) 및 몬테루카스트 시스-이성체(Cis-isomer)(화학식 2)와 같은 분해산물을 생성한다. 논문(M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007))에 따르면, 몬테루카스트 나트륨을 주성분으로 하는 시판품인 싱귤레어 츄정을 일광에 노출시키면 3주 만에 몬테루카스트 술폭사이드가 2.4%까지 증가하였고, 몬테루카스트를 0.1M 염산액에 넣고 나트륨 등에서 6시간을 노출시켰을 때 몬테루카스트 시스-이성체는 14.6%까지 증가한다고 보고된 바 있다. 이를 통해 몬테루카스트 제품은 경시 변화에 따른 안정성 확보가 쉽지 않다.
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레보세티리진 역시 물리화학적 안정성이 우수하지 않아 경시 변화에 따른 안정성 확보가 쉽지 않다. 레보세티리진의 경우 시간에 따라 증가하는 분해산물이 크게 3가지가 있는데, 유연물질 A(화학식 3), 유연물질 B(화학식 4) 및 유연물질 D(화학식 5)가 주요한 분해산물이다. 유연물질 A 및 B는 레보세티리진이 가수분해되어 생길 수 있으며, 유연물질 D는 레보세티리진의 에틸에스테르 결합에 의해 생성될 수 있다. 실제로, 레보세티리진은 가속 안정성 보관조건에서 유연물질 A, B 및 D의 증가가 빨라 안정한 처방의 확보가 쉽지 않다.
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이에, 본 발명의 발명자들은 부작용이 적고 안전성이 우수한 항류코트리엔조절제로서 몬테루카스트를 사용하고, 초기 알레르기 반응을 효과적으로 차단할 수 있는 항히스타민제로서 레보세티리진을 사용하여 알레르기 질환인 비염 및 천식질환에 장기간 사용할 수 있는 약제학적 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
[특허문헌 1] 국제특허공개 제WO 94/06429호
[특허문헌 2] 대한민국 특허등록 제10-0926410호
[비특허문헌 1] S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006)
[비특허문헌 2] R. T. Rathod, J. Indian Med. Assoc., 107(8), 562-564 (2009)
[비특허문헌 3] M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007)
본 발명의 목적은 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 알레르기성 비염 및 천식의 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 몬테루카스트 독립층; 및 2) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 레보세티리진 독립층을 분리된 상태로 포함하는, 알레르기성 비염 및 천식의 예방 또는 치료용 캡슐 제제를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은
i) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약제학적 허용가능한 첨가제와 혼합하여 과립화하거나, 또는 상기 과립을 타정하여 정제화하는 단계;
ii) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약제학적 허용가능한 첨가제와 혼합하여 과립화하거나, 또는 상기 과립을 타정하여 정제화하는 단계; 및
iii) 상기 단계 i)에서 제조된 몬테루카스트 과립 또는 정제, 및 단계 ii)에서 제조된 레보세티리진 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 분리된 독립층을 이루도록 충전하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 캡슐 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 캡슐 제제는 몬테루카스트 및 레보세티리진을 경질캡슐 내부에 서로 분리된 형태로 포함함으로써 두 활성성분을 완전히 분리할 수 있고, 이에 따라 활성성분간의 반응성이 최소화되어 경시 변화에 따른 제품안정성이 우수하여 치료 효과를 극대화할 수 있다.
도 1은 본 발명의 캡슐 제제의 모형도이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 몬테루카스트 독립층; 및 2) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 레보세티리진 독립층을 분리된 상태로 포함하는, 알레르기성 비염 및 천식의 예방 또는 치료용 캡슐 제제를 제공한다.
본 발명의 캡슐 제제에서, 상기 몬테루카스트 독립층 및 레보세티리진 독립층은 각각 과립 또는 정제의 형태인 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 본 발명의 캡슐 제제는 1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 몬테루카스트 과립 또는 정제; 및 2) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 레보세티리진 과립 또는 정제가 서로 분리된 상태로 경질 캡슐에 충전된 캡슐 제제이다. 이때, 본 발명의 캡슐 제제는 몬테루카스트 정제 또는 레보세티리진 정제 중 하나 이상의 정제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 캡슐 제제는 활성성분이 수분에 의해 변형되는 것을 막기 위하여, 상기 몬테루카스트 독립층 및 레보세티리진 독립층은 물 또는 유기용매를 사용하지 않거나 또는 실질적으로 포함하지 않는 상태로 제조되는 것이 바람직하며, 상기 몬테루카스트 독립층 및 레보세티리진 독립층의 수분 함량은 5% 이하인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 캡슐 제제는 항히스타민제인 레보세티리진을 제 1 활성성분으로 사용함으로써 알레르기성 비염 및 천식의 초기 반응을 효과적으로 차단하고, 항류코트리엔조절제인 몬테루카스트를 제 2 활성성분으로 사용함으로써 후기 알레르기성 비염의 주증상인 비폐색 및 천식의 예방 및 치료에 지속적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 제 1 활성성분으로 사용되는 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 바람직한 것은 몬테루카스트 나트륨이다. 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 0.4 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 20 mg이다.
본 발명에서 제 2 활성성분으로 사용되는 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 유럽특허출원 제0,058,146호, 제0,601,028호 및 제0,801,064호, 영국특허 제2,225,320호 및 제2,225,321호, 미국특허 제5,478,941호, 및 국제특허공개 제WO 97/37982호에 개시되어 있다. 레보세티리진의 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염 및 아미노산염 등을 포함할 수 있으며, 이 중에서 바람직한 것은 레보세티리진 이염산염이다. 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 0.4 내지 100 mg, 바람직하게 1 내지 50 mg, 더욱 바람직하게 2.5 내지 20 mg이다.
본 발명에 따른 상기 두 가지 활성성분은 작용 발현 시간이 빠르고 투여하기 적당한 투여량을 가져 안전하며, 부작용이 적어 소아에서도 사용이 가능할 수 있고, 장기적인 사용에도 안전성과 내약성이 우수하다.
본 발명의 캡슐 제제에서 몬테루카스트 독립층 및 레보세티리진 독립층, 구체적으로, 상기 각각의 독립층을 구성하는 과립 또는 정제는 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 희석제를 포함할 수 있다. 적절한 희석제의 예로는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 희석제는 과립 또는 정제 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 99중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 95중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
그 외에도, 상기 각각의 독립층을 구성하는 과립 또는 정제는 약학적으로 허용가능한 첨가제로서, 예를 들어 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제 및 색소 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 붕해제는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 안정적인 붕해를 나타내는 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이들 붕해제는 바람직하게는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이다. 붕해제는 과립 또는 정제 총 중량을 기준으로 1 내지 30중량%, 바람직하게는 2 내지 15중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 결합제의 구체적인 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 결합제는 과립 또는 정제 총 중량을 기준으로 1 내지 30중량%, 바람직하게는 2 내지 20중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 안정화제는 바람직하게는 항산화제이다. 항산화제의 사용은 온도 및 수분에 의한 활성성분의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 증가시킨다. 상기 항산화제의 구체적인 예로는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미트산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 파이로설파이트 나트륨 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 특히, 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔이 바람직하다. 항산화제는 과립 또는 정제 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 활택제의 구체적인 예로는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당지방산에스테르, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 활택제는 과립 또는 정제 총 중량을 기준으로 0.3 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 몬테루카스트 또는 레보세티리진 독립층을 구성하는 정제는 각각 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 몬테루카스트와 레보세티리진의 완전한 분리를 위하여 각각의 정제 중 하나 이상의 정제의 표면에 코팅될 수 있다. 이때, 상기 코팅층은 몬테루카스트 및 레보세티리진의 안정성 향상을 위하여 물 또는 유기용매를 사용하지 않거나, 실질적으로 포함하지 않는 수계코팅으로 형성되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 정제의 코팅층에 사용가능한 코팅기제는 통상의 고분자가 사용될 수 있다. 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 코팅기제의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공하고 효과적인 제조를 하기 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 정제의 총 중량을 기준으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 캡슐 제제에서, 캡슐은 의약품에 사용되는 일반적인 경질캡슐이라면 모두 사용가능하다. 본 발명에서 사용가능한 경질 캡슐의 기제는 예를 들어, 젤라틴, 히프로멜로오스, 풀루란(NP capsTM 등, Capsugel사) 또는 폴리비닐알콜일 수 있다. 본 발명에서는, 활성 성분들이 수분에 의해 분해될 수 있으므로, 수분함량이 적은 히프로멜로오스 또는 풀루란 캡슐을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 캡슐 제제에 사용 가능한 경질 캡슐의 크기는 의약품에 사용되는 일반적인 캡슐 사이즈면 가능하다. 캡슐의 크기는 캡슐의 호수에 따라 다양한 내부 부피를 가지는데 00호 캡슐은 0.95ml, 0호 캡슐은 0.68ml, 1호 캡슐은 0.47ml, 2호 캡슐은 0.37ml, 3호 캡슐은 0.27ml, 4호 캡슐은 0.20ml로 알려져 있다(서흥캅셀 홈페이지). 상기 캡슐의 크기는 본 발명의 제제를 복용하는 환자의 복약편의성을 고려하면 작은 것이 더 바람직하나, 본 발명에서는 캡슐 안에 충전되는 내용물의 질량한계 때문에 0호, 1호, 2호, 3호 및 4호 캡슐을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1호, 2호 및 3호 캡슐을 사용할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에서는 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제; 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제가 경질 캡슐에 충전되어 있는 캡슐 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제를 타정하고, 이와 별도로 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제를 타정한 후 코팅을 실시하여, 이들을 1호 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명에서는 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립; 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제가 경질 캡슐에 충전되어 있는 캡슐 제제를 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명에서는 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제; 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립이 경질 캡슐에 충전되어 있는 캡슐 제제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐 제제는 알레르기성 비염 및 천식의 예방 및 치료에 사용될 수 있으며, 상기 알레르기성 비염은 비루, 비폐색, 비소양증, 재채기 및 안구 소양증 등의 증상을 포함한다.
또한, 본 발명은 i) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약제학적 허용가능한 첨가제와 혼합하여 과립화하거나, 또는 상기 과립을 타정하여 정제화하는 단계; ii) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약제학적 허용가능한 첨가제와 혼합하여 과립화하거나, 또는 상기 과립을 타정하여 정제화하는 단계; 및 iii) 상기 단계 i)에서 제조된 몬테루카스트 과립 또는 정제, 및 단계 ii)에서 제조된 레보세티리진 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 분리된 독립층을 이루도록 충전하는 단계를 포함하는, 상기 캡슐 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 상기 단계 i) 또는 ii)에서, 과립을 타정하여 정제를 제조할 때는 통상의 정제 제조방법에 따라 타정기를 사용하여 수행될 수 있으며, 제조된 정제는 적절한 경도, 예를 들어, 1 내지 30kp 범위의 평균 경도를 나타내는 것이 바람직하다. 평균 경도의 측정은 정제에 임의의 필름 코팅층을 형성하기 전에 수행할 수 있다. 또한, 상기 단계 i) 또는 ii)에서 정제가 제조된 경우 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 단계 iii)에서는 몬테루카스트 과립 또는 정제, 및 레보세티리진 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 충전하여 분리된 독립층을 이루도록 하되, 독립층 중 하나 이상이 정제의 형태인 것이 바람직하다.
상기에서 제조된 본 발명의 캡슐 제제는 경구, 구강, 설하 등의 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐 제제는 몬테루카스트 및 레보세티리진을 경질캡슐 내부에 서로 분리된 형태로 포함함으로써 두 활성성분을 완전히 분리할 수 있다. 이에 따라 활성성분간의 반응성이 최소화되어 경시 변화에 따른 제품안정성이 우수하여 치료 효과를 극대화할 수 있을 뿐만 아니라, 제품의 경시변화에 따른 안정성 평가를 위한 분석방법을 별도로 개발할 필요 없이 기존 단일제의 분석법을 사용할 수 있는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 복합제형의 제조 I
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트 나트륨 10.4mg (몬테루카스트로서 10mg)
D-만니톨 74.3mg
미결정셀룰로오스 74.3mg
경질무수규산 5.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
전분글리콘산나트륨 30.0mg
스테아르산마그네슘 2.0mg
-레보세티리진 함유층-
레보세티리진 이염산염 5.0mg
루디프레스 60.5mg
미결정셀룰로오스 30.0mg
크로스카멜로오스 나트륨 3.0mg
경질무수규산 0.5mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
오파드라이 화이트(Y-1-7000) 3.0mg
정제수 (15.0mg)
상기 몬테루카스트 함유층에 기재된 성분들을 혼합한 후 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 혼합물을 타정하여 몬테루카스트 정제를 제조하였다.
한편, 레보세티리진 함유층에 기재된 성분들을 혼합한 후 상기와 동일한 방식으로 혼합물을 타정하여 레보세티리진 정제를 제조하였다. 이어, 오파드라이 화이트(Y-1-7000)를 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 레보세티리진 정제를 코팅하였다. 상기 두 정제를 히프로멜로오스가 주 기제인 경질 캡슐 1호에 충전하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 2: 복합제형의 제조 II
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트나트륨 5.2mg (몬테루카스트로서 5mg)
D-만니톨 37.15mg
미결정셀룰로오스 37.15mg
경질무수규산 2.5mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.0mg
전분글리콘산나트륨 15.0mg
스테아르산마그네슘 1.0mg
-레보세티리진 함유층-
레보세티리진이염산염 5.0mg
루디프레스 60.5mg
미결정셀룰로오스 30.0mg
크로스카멜로오스 나트륨 3.0mg
경질무수규산 0.5mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
오파드라이 화이트(Y-1-7000) 3.0mg
정제수 (15.0mg)
상기 기재된 몬테루카스트 함유층의 성분 및 조성을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여 몬테루카스트 5mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 3: 복합제형의 제조 III
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트나트륨 5.2mg (몬테루카스트로서 5mg)
D-만니톨 37.15mg
미결정셀룰로오스 37.15mg
경질무수규산 2.5mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.0mg
전분글리콘산나트륨 15.0mg
스테아르산마그네슘 1.0mg
-레보세티리진 함유층-
레보세티리진 이염산염 2.5mg
루디프레스 60.5mg
미결정셀룰로오스 30.0mg
크로스카멜로오스 나트륨 3.0mg
경질무수규산 0.5mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
오파드라이 화이트(Y-1-7000) 3.0mg
정제수 (15.0mg)
레보세티리진 함유층에서 레보세티리진의 실제 함유량이 2.5mg인 점과 상기 기재된 몬테루카스트 함유층의 성분 및 조성을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여 몬테루카스트 5mg과 레보세티리진 2.5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 4: 복합제형의 제조 IV
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트나트륨 4.16mg (몬테루카스트로서 4mg)
D-만니톨 29.72mg
미결정셀룰로오스 29.72mg
경질무수규산 2.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.6mg
전분글리콘산나트륨 12.0mg
스테아르산마그네슘 0.8mg
-레보세티리진 함유층-
레보세티리진이염산염 5.0mg
루디프레스 60.5mg
미결정셀룰로오스 30.0mg
크로스카멜로오스 나트륨 3.0mg
경질무수규산 0.5mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
오파드라이 화이트(Y-1-7000) 3.0mg
정제수 (15.0mg)
상기 기재된 몬테루카스트 함유층의 성분 및 조성을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여 몬테루카스트 4mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 5: 복합제형의 제조 V
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트나트륨 10.4mg (몬테루카스트로서 10mg)
D-만니톨 74.3mg
미결정셀룰로오스 74.3mg
경질무수규산 5.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
전분글리콘산나트륨 30.0mg
스테아르산마그네슘 2.0mg
히프로멜로오스 1.73mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.73mg
산화티탄 1.5mg
적색산화철 0.04mg
정제수 (50.0mg)
-레보세티리진 함유층-
레보세티리진이염산염 5.0mg
루디프레스 60.5mg
미결정셀룰로오스 30.0mg
크로스카멜로오스 나트륨 3.0mg
경질무수규산 0.5mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
오파드라이 화이트(Y-1-7000) 3.0mg
정제수 (15.0mg)
상기 몬테루카스트 함유층에 기재된 성분들을 혼합한 후 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 혼합물을 타정하여 몬테루카스트 정제를 제조하였다. 이어, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄 및 적색산화철을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 몬테루카스트 정제를 코팅하였다.
한편, 상기 실시예 1에서 기재된 것과 동일한 방식으로 레보세티리진 정제를 제조한 후 상기 두 정제를 히프로멜로오스가 주 기제인 경질 캡슐 1호에 충전하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 6: 복합제형의 제조 VI
경질 캡슐의 주 기제가 풀루란인 점을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방식으로 수행하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 7: 복합제형의 제조 VII
경질 캡슐의 주 기제가 젤라틴인 점을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방식으로 수행하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 8: 복합제형의 제조 VIII
-몬테루카스트 함유층 (과립)-
몬테루카스트나트륨 10.4mg (몬테루카스트로서 10mg)
D-만니톨 74.3mg
미결정셀룰로오스 74.3mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
전분글리콘산나트륨 30.0mg
정제수 (20.0mg)
-레보세티리진 함유층-
레보세티리진이염산염 5.0mg
루디프레스 60.5mg
미결정셀룰로오스 30.0mg
크로스카멜로오스 나트륨 3.0mg
경질무수규산 0.5mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
오파드라이 화이트(Y-1-7000) 3.0mg
정제수 (15.0mg)
상기 몬테루카스트 함유층에 기재된 성분 및 조성을 이용하여 몬테루카스트와 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인액을 결합액으로 하여 습식과립화한 후 20 메쉬로 정립하고 건조하여 몬테루카스트 과립을 제조하였다.
한편, 상기 실시예 1에서 기재된 것과 동일한 방식으로 레보세티리진 정제를 제조한 후, 상기 몬테루카스트 과립과 레보세티리진 정제를 히프로멜로오스가 주 기제인 경질 캡슐 1호에 충전하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
실시예 9: 복합제형의 제조 IX
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트나트륨 10.4mg (몬테루카스트로서 10mg)
D-만니톨 74.3mg
미결정셀룰로오스 74.3mg
경질무수규산 5.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
전분글리콘산나트륨 30.0mg
스테아르산마그네슘 2.0mg
히프로멜로오스 1.73mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.73mg
산화티탄 1.5mg
적색산화철 0.04mg
정제수 (50.0mg)
-레보세티리진 함유층 (과립)-
레보세티리진이염산염 5.0mg
루디프레스 60.5mg
미결정셀룰로오스 30.0mg
크로스카멜로오스 나트륨 3.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
정제수 (15.0mg)
상기 몬테루카스트 함유층에 기재된 성분들을 혼합한 후 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 혼합물을 타정하여 몬테루카스트 정제를 제조하였다. 이어, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄 및 적색산화철을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 몬테루카스트 정제를 코팅하였다.
한편, 상기 레보세티리진 함유층에 기재된 성분 및 조성을 이용하여 레보세티리진과 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인액을 결합액으로 하여 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조하여 레보세티리진 과립을 제조하였다. 상기 몬테루카스트 정제와 레보세티리진 과립을 히프로멜로오스가 주 기제인 경질 캡슐 1호에 충전하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
비교예 1: 복합제형의 제조 X (단순 혼합 정제의 제조)
몬테루카스트나트륨 10.4mg (몬테루카스트로서 10mg)
레보세티리진이염산염 5.0mg
D-만니톨 74.3mg
미결정셀룰로오스 74.3mg
경질무수규산 5.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
에탄올 (20.0mg)
전분글리콘산나트륨 30.0mg
스테아르산마그네슘 2.0mg
히프로멜로오스 1.73mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.73mg
산화티탄 1.5mg
정제수 (50.0mg)
상기 기재된 성분 및 조성에 따라 몬테루카스트와 레보세티리진을 혼합한 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 녹인 액을 결합액으로 하여 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조하였다. 이어, 경질무수규산과 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 타정기를 사용하여 타정하였다. 타정된 정제에 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄 및 적색산화철을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 몬테루카스트 및 레보세티리진의 복합 정제를 코팅하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 복합제제를 제조하였다.
비교예 2: 복합제형의 제조 XI
상기 비교예 1에서 제조된 복합 정제를 젤라틴이 주 기제인 경질 캡슐에 충전하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 캡슐 제제를 제조하였다.
비교예 3: 복합제형의 제조 XII (이층정의 제조)
몬테루카스트나트륨 10.4mg (몬테루카스트로서 10mg)
D-만니톨 74.3mg
미결정셀룰로오스 74.3mg
경질무수규산 5.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mg
에탄올 (20.0mg)
전분글리콘산나트륨 30.0mg
스테아르산마그네슘 2.0mg
레보세티리진이염산염 5.0mg
루디프레스 60.5mg
미결정셀룰로오스 30.0mg
크로스카멜로오스 나트륨 3.0mg
경질무수규산 0.5mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
히프로멜로오스 1.73mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.73mg
산화티탄 1.5mg
정제수 (50.0mg)
상기 기재된 성분 및 조성을 이용하여 몬테루카스트 및 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 녹인액을 결합액으로 하여 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조하였다. 이어, 경질무수규산과 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 타정기를 사용하여 타정하였다. 이와는 별도로, 레보세티리진, 루디프레스, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 혼합한 후에 몬테루카스트 정제와 함께 타정하여 이층정을 제조하였다. 타정된 이층정에 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄 및 적색산화철을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 몬테루카스트 및 레보세티리진의 복합 정제를 코팅하여 몬테루카스트 10mg과 레보세티리진 5mg을 포함하는 복합제를 제조하였다.
시험예 1: 가속보관 안정성 시험
실시예 1, 5, 6 및 7, 및 비교예 1 및 2에서 얻어진 몬테루카스트 및 레보세티리진의 캡슐 제제들을 다음의 조건에 따라 가속 보관시험을 실시하였으며, 몬테루카스트 및 레보세티리진의 함량 변화, 및 유연 물질 발생정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 3 내지 5에 나타내었다.
<가속 보관시험 조건>
보관조건 : 40℃ 및 75% 상대습도에서 HDPE병 포장상태
시험시점 : 초기, 1개월, 2개월, 4개월 및 6개월
분석대상 : 몬테루카스트, 레보세티리진
<몬테루카스트 및 몬테루카스트 기인 유연물질 분석조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체크로마토그래프용 디이소프로필펜에틸실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-Phenyl, Agilent Zorbax사)
이동상 : A - 트리플루오로아세트산 0.1% 함유 정제수액
B - 트리플루오로아세트산 0.1% 함유 아세토니트릴액
이동상 용출 조건
시간(분) A(%) B(%)
0 60 40
20 10 90
30 10 90
31 60 40
35 60 40
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 238nm)
유속 : 1.5 mL/분
컬럼온도 : 25℃
<레보세티리진 및 레보세티리진 기인 유연물질 분석조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전된 컬럼 (Symmetry Shield RP18, Waters사)
이동상 : A - 정제수 : 아세토니트릴 : 10% 트리플루오로아세트산
= 69 : 30 : 1 (v/v)
B - 정제수 : 아세토니트릴 : 10% 트리플루오로아세트산
= 29 : 70 : 1 (v/v)
이동상 용출 조건
시간(분) A(%) B(%)
0 100 0
2 100 0
30 25 75
40 100 0
50 100 0
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 230nm)
유속 : 1.2 mL/분
컬럼온도 : 30℃
몬테루카스트 및 레보세티리진의 함량 변화 결과를 하기 표 3에 나타내었으며, 몬테루카스트 기인 유연물질인 몬테 술폭사이드 및 몬테 시스-이성체의 함량 변화를 하기 표 4에 나타내었으며, 레보세티리진 기인 유연물질 A, B 및 D의 함량 변화를 표 5에 나타내었다.
몬테루카스트 및 레보세티리진의 함량변화
성분 제제 초기 1개월 2개월 4개월 6개월
몬테루카스트




 실시예 1 100.0 % 99.9 % 99.7 % 99.7 % 99.6 %
실시예 5 100.0 % 100.0 % 99.9 % 99.6 % 99.4 %
실시예 6 100.0 % 99.8 % 99.5 % 99.4 % 99.2 %
실시예 7 100.0 % 99.8 % 99.7 % 99.5 % 99.3 %
비교예 1 100.0 % 99.0 % 97.6 % 96.4 % 93.6 %
비교예 2 100.0 % 98.5 % 96.3 % 95.4 % 92.3 %
레보세티리진




 실시예 1 100.0 % 99.5 % 99.4 % 99.3 % 99.2 %
실시예 5 100.0 % 99.8 % 99.6 % 99.4 % 99.3 %
실시예6 100.0 % 99.7 % 99.6 % 99.3 % 98.9 %
실시예7 100.0 % 99.6 % 99.5 % 99.4 % 99.2 %
비교예1 100.0 % 98.4 % 95.9 % 94.4 % 91.5 %
비교예2 100.0 % 98.1 % 94.4 % 93.6 % 92.7 %
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1, 5, 6 및 7에 따른 캡슐 제제는 가속 6개월간의 경시 변화에서 함량감소가 거의 없이 안정성이 매우 우수한 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 몬테루카스트 및 레보세티리진을 단순히 혼합하여 제조한 비교예 1의 정제 및 비교예 1 정제를 경질 캡슐에 충전한 비교예 2의 캡슐은 가속 6개월간 약 5% 이상의 함량 감소가 확인되었다.
몬테루카스트 기인 유연물질 변화
시료 초기 가속 6개월
몬테
술폭사이드
(%)		 몬테
시스-이성체
(%)		 유연물질 총합
(%)		 몬테
술폭사이드
(%)		 몬테
시스-이성체
(%)		 유연물질 총합
(%)
실시예 1 01 02 03 09 03 15
실시예 5 0.02 0.01 0.05 0.07 0.05 0.14
실시예 6 0.01 0.03 0.04 0.08 0.09 0.21
실시예 7 0.02 0.04 0.03 0.35 0.12 0.65
비교예 1 0.04 0.11 0.20 2.45 1.35 4.64
비교예 2 0.10 0.07 0.24 3.11 1.05 5.47
레보세티리진 기인 유연물질 변화
시료
 초기 가속 6개월
유연물질
A (%)		 유연물질
B (%)		 유연물질
D (%)		 유연물질
총합(%)		 유연물질
A(%)		 유연물질
B (%)		 유연물질
D(%)		 유연물질
총합(%)
실시예 1 02 01 01 06 12 11 02 35
실시예 5 0.02 0.01 0.00 0.05 0.09 0.11 0.02 0.42
실시예 6 0.01 0.02 0.01 0.06 0.08 0.05 0.03 0.29
실시예 7 0.03 0.06 0.02 0.12 0.35 0.38 0.02 0.85
비교예 1 0.05 0.07 0.20 0.35 1.12 1.08 3.45 5.95
비교예 2 0.04 0.05 0.15 0.33 1.11 1.04 3.05 6.42
상기 표 4 및 5에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1, 5, 6 및 7에 따른 몬테루카스트 및 레보세티리진의 복합 캡슐은 가속 6개월간의 경시변화에서 유연물질의 증가가 거의 없이 안정성이 매우 우수한 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 몬테루카스트 및 레보세티리진을 단순히 혼합하여 제조한 비교예 1의 정제 및 비교예 1 정제를 경질 캡슐에 충전한 비교예 2의 캡슐은 본 발명의 실시예 1, 5, 6 및 7의 캡슐보다 가속 6개월 약 10배 이상의 유연물질 발생이 증가하였다. 이를 통해, 몬테루카스트 및 레보세티리진을 단순 혼합하여 복합제제를 만들 경우 활성성분 고유의 물리화학적 성질에 의해 안정성이 가속 조건에서 매우 저하됨을 알 수 있다.

Claims (21)

1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 몬테루카스트 독립층; 및 2) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 레보세티리진 독립층을 분리된 상태로 포함하는, 알레르기성 비염 및 천식의 예방 또는 치료용 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 몬테루카스트 독립층 또는 레보세티리진 독립층이 과립 또는 정제의 형태인 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 2 항에 있어서,
상기 몬테루카스트 독립층 및 레보세티리진 독립층 중 하나 이상이 정제의 형태인 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 몬테루카스트 독립층 및 레보세티리진 독립층이 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 색소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 몬테루카스트 독립층 및 레보세티리진 독립층이 물 또는 유기용매를 사용하지 않거나, 또는 물 또는 유기용매를 실질적으로 포함하지 않는 상태로 제조되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 몬테루카스트 독립층 및 레보세티리진 독립층의 수분함량이 5% 이하인 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 3 항에 있어서,
상기 정제가 코팅층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 7 항에 있어서,
상기 코팅층이 물 또는 유기용매를 사용하지 않거나, 또는 물 또는 유기용매를 실질적으로 포함하지 않는 수계 코팅으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 7 항에 있어서,
상기 코팅층에 사용가능한 코팅기제가 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 9 항에 있어서,
상기 코팅기제가 정제 총 중량을 기준으로 1 내지 20중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 캡슐이 경질 캡슐인 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 11 항에 있어서,
상기 캡슐의 기제가 히프로멜로오스, 풀루란, 젤라틴 및 폴리비닐 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 11 항에 있어서,
상기 캡슐의 기제가 히프로멜로오스 또는 풀루란인 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 2.5 mg 내지 20 mg의 범위의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 2.5 mg 내지 20 mg의 범위의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 몬테루카스트의 약학적으로 허용가능한 염이 몬테루카스트 나트륨인 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 레보세티리진의 약학적으로 허용가능한 염이 레보세티리진 이염산염인 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 알레르기성 비염이 비루, 비폐색, 비소양증, 재채기 및 안구소양증의 증상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 캡슐 제제.
i) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적 허용가능한 첨가제를 혼합 및 과립화하거나, 또는 상기 과립을 타정하여 정제화하는 단계;
ii) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적 허용가능한 첨가제를 혼합 및 과립화하거나, 또는 상기 과립을 타정하여 정제화하는 단계; 및
iii) 상기 단계 i)에서 제조된 몬테루카스트 과립 또는 정제, 및 단계 ii)에서 제조된 레보세티리진 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 분리된 독립층을 이루도록 충전하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 캡슐 제제의 제조 방법.
제 19 항에 있어서,
상기 단계 i) 또는 ii)에서 정제가 제조된 경우, 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 19 항에 있어서,
상기 단계 iii)에서, 몬테루카스트 과립 또는 정제, 및 레보세티리진 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 충전하여 분리된 독립층을 이루도록 하되, 독립층 중 하나 이상이 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020110111132A 2011-07-15 2011-10-28 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 KR20130009553A (ko)

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