TW201311241A - 包含蒙特魯卡斯特（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）及左旋西替利□（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）的膠囊調配物 - Google Patents

包含蒙特魯卡斯特（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）及左旋西替利□（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）的膠囊調配物 Download PDF

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Dong-Ho Kim
Taek-Kwan Kwon
Kyeong-Soo Kim
Jae-Hyun Park
Jong-Soo Woo
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Abstract

揭示的是一種用於預防或治療過敏性鼻炎以及氣喘之膠囊調配物，其包含二個分開的層：(1)蒙特魯卡斯特(Montelukast)層，包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及(2)左旋西替利□(LEVOCETIRIZINE)層，包含左旋西替利□或其藥學上可接受鹽；以及其製備方法。如本發明之膠囊調配物可完全地分開二個活性成份，藉此使其等間之反應性最小且改善產物對抗老化作用之安定性，因此可使治療效果最佳。

Description

包含蒙特魯卡斯特(MONTELUKAST)及左旋西替利 (LEVOCETIRIZINE)的膠囊調配物 發明領域
本發明有關一種用於預防或治療過敏性鼻炎以及氣喘之膠囊調配物，其包含二個分開的層：(1)蒙特魯卡斯特(Montelukast)層，包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及(2)左旋西替利(Levocetirizine)層，包含左旋西替利或其藥學上可接受鹽；以及其製備方法。
發明背景
“過敏性鼻炎”意指鼻子黏膜在曝露於過敏原後，由IgE介導的發炎反應所引起之鼻子的徵候病症。過敏性鼻炎包括諸如流鼻涕、鼻塞、鼻子癢、打噴涕、眼睛搔癢等等之症狀。
“氣喘”意指一種氣道發炎引起支氣管黏膜腫脹以及在支氣管中發生肌肉抽搐，使得氣流進出肺受限制之病症。氣喘可引起諸如呼吸短促、嚴重咳嗽以及嚴重的情況下哮喘持續狀態(其甚至可能導致死亡)之症狀。
過敏性鼻炎以及氣喘可能分別地發展；然而有研究顯示，將近60%具過敏性鼻炎之病人亦具有氣喘，而85~95%具氣喘的病人亦患有過敏性鼻炎，指出該二種病患群組間高併發率。因此，需要發展一種複合的組成物，其對於該二種病況之治療具改善的安定性以及治療效率。
蒙特魯卡斯特係一種抑制半胱胺醯基白三烯受體 (CysLT1)之拮抗劑，其用於預防以及治療白三烯介導的疾病。特別地，據報導蒙特魯卡斯特具有治療過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、鼻竇炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、包括鼻子性結膜炎之結膜炎、偏頭痛、纖維囊腫、病毒性細支氣管炎等等之效力[見，如S.E.Dahlen,Eur.J.Pharmacol.,533(1-3),40-56(2006)]。另外，包含蒙特魯卡斯特鈉之欣流(MSD)已核淮用於治療成人以及2歲以上之小兒科病人之氣喘，目前可在市面上購得。
西替利(Cetirizine)係(2-(4-((4-氯苯基)苯基甲基)-1-哌嗪基)乙氧基-醋酸，其左旋以及右旋鏡像異構物分別揭示為“左旋西替利”以及“右旋西替利”。
左旋西替利可經由從西替利之外消旋混合物的降解或非對稱合成獲得，如英國專利案第225321號中揭示之習用方法，或美國專利案第4800162號以及第5057427號中揭示之酵素生物催化水解作用之方法。左旋西替利具抗組織胺特性，因此可用作為抗過敏、抗組織胺劑以及抗痙攣劑以及支氣管擴張劑。
國際公開案WO 94/06429揭示一種使用左旋西替利治療季節性以及長期過敏性鼻炎之方法。韓國專利案第926410號揭示一種用於治療過敏性疾病之藥學組成物，其包含一包含西替利之片斷以及一包含假麻黃素之片斷，作為活性成份。然而，該活性成份，西替利以及假麻黃素，之抗過敏疾病氣喘之效力還未被核准。此外，經長使用解鼻充血劑，假麻黃素可能會因反彈反應而使鼻充血惡 化，且可能會導致棘手的藥物引起的鼻炎。因此，建議不要使用超過2個星期。
另外，已有關於呈雙層錠劑形式之藥學組成物之報導，其包含在鹼性條件下係安定的蒙特魯卡斯特鈉以及在酸性條件下係安定的二鹽酸左旋西替利[R.T.Rathod,J.Indian Med.Assoc.,107(8),562-564(2009)]。在該呈錠劑形式之組成物之製備方面，非常難以完全地將蒙特魯卡斯特以及左旋西替利彼此分開。即使是形成雙層錠劑之情況下，亦不可能在物理上完全分開各活性成份。再者，為了製造此等錠劑，需要雙層錠劑之機械。
此外，蒙特魯卡斯特已知在曝露於光、熱或濕氣時係不安定的，且會產生諸如具式(I)之蒙特魯卡斯特亞碸以及具式(II)之蒙特魯卡斯特順式異構物之降解產物。根據M.M.Al Omari等人，當市場可得之欣流(Singulair)口嚼錠曝露於太陽光下時，蒙特魯卡斯特亞碸之數量在3個禮拜後增加2.4%；當配製於0.1M鹽酸溶液中之蒙特魯卡斯特曝露於鈉下時，蒙特魯卡斯特順式-異構物增加14.6%[見M.M.Al Omari et at.,J.Pharm.And Biomed.,45,465-471(2007)]。如報導所示，不容易配製可對抗老化之安定的蒙特魯卡斯特產物。
就物化特性而言，左旋西替利亦不安定，很難製備可對抗老化之安定的產物。左旋西替利有三個主要的降解產物，其包括具式(III)之相關的化合物A、具式(IV)之相關的化合物B以及具式(V)之相關的化合物D。相關的化合物A以及B係左旋西替利經水解製得，而相關的化合物D係左旋西替利經乙基酯加成製得。事實上，在加速安定性條件下，左旋西替利顯示相關的化合物A、B以及D之形成的速率增加，因此不易提供調配物安定性。
因此，本發明已經建立一種用於治療包括過敏性鼻炎以及氣喘之過敏性病症之藥學組成物，其包含蒙特魯卡斯特作為抗白三烯劑，具有良好的安定性，同時行使時無不良反應；以及左旋西替利作為抗組織胺劑，其作用在早期過敏反應，長期使用具有安定性。
發明概要
因此，本發明之標的係提供一種用於預防或治療過敏性鼻炎以及氣喘之藥學調配物，其包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及左旋西替利或其藥學上可接受之鹽。
本發明之另一標的係提供一種製備該藥學調配物之方法。
依照本發明之標的，提供有一種用於預防或治療過敏性鼻炎以及氣喘之膠囊調配物，其包含二個分開的層：(1)蒙特魯卡斯特層，包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及(2)左旋西替利層，包含左旋西替利或其藥學上可接受之鹽。
依照本發明之另一標的，提供有一種用於製備該膠囊調配物之方法，其包含下列步驟：(i)混合蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受之添加物，以及將該混合物粒化成顆粒或使該顆粒形成錠劑；以及(ii)混合左旋西替利或其藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受之添加物，以及將該混合物粒化成顆粒或使該顆粒形成錠劑；以及(iii)將步驟(i)中製得之蒙特魯卡斯特之錠劑或顆粒以及步驟(ii)中製得之左旋西替利之錠劑或顆粒，充填於硬膠囊中，在該膠囊中形成分開的層。
圖式簡單說明
依照本發明之說明書，結合顯示本發明之膠囊調配物之概略圖之附圖第1圖，本發明之以上以及其它標的將變得顯而易見。
第1圖顯示本發明之膠囊調配物之概略圖。
較佳實施例之詳細說明
在此之後將詳細地說明本發明。
本發明提供一種用於預防或治療過敏性鼻炎以及氣喘之膠囊調配物，其包含二個分開層：(1)蒙特魯卡斯特層，包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及(2)左旋西替利層，包含左旋西替利或其藥學上可接受之鹽。
在本發明中，該蒙特魯卡斯特層以及左旋西替利層 可獨立地呈顆粒或錠劑的形式。明確而言，本發明之膠囊調配物係藉由下列所製得之膠囊調配物：將(1)包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽之蒙特魯卡斯特的錠劑或顆粒；以及(2)包含左旋西替利或其藥學上可接受之鹽之左旋西替利的錠劑或顆粒，充填進入硬膠囊中，在該膠囊中形成二個分開的層。其中，蒙特魯卡斯特層以及左旋西替利層中之至少一個可呈錠劑之形式。
為了預防因水引起之任何不欲之副反應，該蒙特魯卡斯特層以及左旋西替利層可在不使用水或有機溶劑之情況下製得，或在實質上不含水或有機溶劑之條件下製得。該蒙特魯卡斯特層以及左旋西替利層中水含量之數量分別為5%或更少。
本發明之膠囊調配物使用抗組織胺劑左旋西替利作為第一活性成份，用於降低早期的過敏反應，以及使用抗白三烯劑蒙特魯卡斯特作為第二活性成份，用於治療以及預防後期過敏性鼻炎之主要症狀，即鼻塞以及氣喘。
在本發明中用作為第一活性成份之蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽較佳地係蒙特魯卡斯特鈉。蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽每天的劑量為每單位劑型0.4至100mg，較佳地1至50mg，更佳地2.5至20mg。
在本發明中用作為第二活性成份之左旋西替利或其藥學上可接受之鹽係，例如，歐洲專利申請案第0058146號、第0601028號以及第0801064號；英國專利案第2225320號以及第2225321號；美國專利案第5478941號以及國際專 利公開案WO 97/37982所揭示者。左旋西替利之藥學上可接受之鹽可包括，但不限於，藥學上可接受之無毒性有機或無機酸之酸加成鹽，諸如醋酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、抗壞血酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等等之鹽類；金屬鹽(如鈉鹽或鈣鹽)、銨鹽、胺鹽以及胺基酸鹽，較佳地左旋西替利二鹽酸鹽。左旋西替利或其藥學上可接受之鹽的每天劑量為每單位劑型0.4至100mg，較佳地1至50mg，更佳地2.5至20mg。
本發明之二種活性成份具有快速的起效時間、適當的劑量以及較少有害的副作用，因此其等可施用於小兒科病人，且甚至在長期使用時顯示出良好的耐受性以及安全性。
在本發明之膠囊調配物中，該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層，更明確地，形成該等層中每一層之錠劑或顆粒，可包含藥學上可接受之稀釋劑。該稀釋劑之適合的例子可包括微晶纖維素、乳糖、Ludipress、甘露醇、磷酸二氫鈣、澱粉、低取代羥丙基纖維素以及其等之混合物。該稀釋劑可使用之數量範圍，以該錠劑或顆粒之總重量為基礎，從約1至約99重量%，較佳地約5至約95重量%。
額外地，形成該等層中每一個之錠劑或顆粒進一步包含藥學上可接受之添加物，如崩散劑、結合劑、安定劑、潤滑劑、著色劑等等。
崩散劑之例子可包括在液態環境中顯示出安定的崩散之材料，其可擇自於由下列所構成之群組：交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖维素鈉、 低取代羥丙基纖維素、澱粉、藻酸鹽或其鈉鹽，以及其等之混合物。較佳地，該崩散劑可為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖维素鈉、低取代羥丙基纖維素或其混合物。該崩散劑可使用之數量範圍，以該錠劑或顆粒之總重量為基礎，從1至30重量%，較佳地2至15重量%。
該結合劑之例子可包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、諸如矽酸鈣或矽酸鋁鎂之矽酸鹽衍生物、諸如磷酸氫鈣之磷鹽類、諸如碳酸鈣之碳酸鹽，以及其混合物。該結合劑可使用之數量範圍，以該錠劑或顆粒之總重量為基礎，從1至30重量%，較佳地2至20重量%。
於本發明中使用之安定劑較佳地可為抗氧化劑。使用抗氧化劑會降低因溫度以及濕度引起之不欲的副反應，因此提高對抗老化作用之安定性。抗氧化劑之特別的例子可包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亞硫酸鈉以及其混合物，較佳地丁基化羥基甲苯。該安定劑可使用之數量範圍，以該錠劑或顆粒之總重量為基礎，從0.01至10重量%，較佳地0.1至5重量%。
該潤滑劑之例子可包括硬脂酸、諸如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂之硬脂酸的金屬鹽類、滑石、膠態二氧化矽、糖脂肪酸酯、氫化植物油、高熔點蠟、甘油基脂肪酸酯、甘油二山嵛酸酯以及其混合物。該潤滑劑可使用之數量範圍，以該錠劑或顆粒之總重量為基礎，從0.3至5重量%，較佳地 0.5至3重量%。
另外，各包含蒙特魯卡斯特或左旋西替利層之錠劑可進一步包含一塗層。該塗層可在至少一個擇自於該等錠劑之表面上形成，以便完全地分開蒙特魯卡斯特以及左旋西替利。此時，為了改善蒙特魯卡斯特以及左旋西替利之安定性，該塗層可在不使用水或有機溶劑之情況下製備，或製備成實質上不含水或有機溶劑之水基塗層。
在本發明中，用於該塗層之塗覆基質可為習用的高分子化合物。該塗覆基質之例子可包括甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素，但不限於此。塗覆物質之數量較佳地保持在最小量，以便改善生產效率以及提供具最適合投與之尺寸大小的調配物。因此，該塗覆物質可使用之數量範圍，以該錠劑或顆粒之總重量為基礎，從1至20重量%，較佳地2至10重量%。
在本發明之膠囊調配物方面，該膠囊可為任何慣常用於製藥的硬膠囊。於本發明中使用之硬膠囊物質可包括，如，明膠、羥丙甲纖維素、普魯藍多醣(pullulan)(NP capsTM等等；Capsugel)或聚乙烯醇。在本發明中，具低水含量之羥丙甲纖維素或普魯藍多醣更適宜使活性成份因水引起之降解最小。
在本發明中，該硬膠囊可具有任何用於製藥之慣常的膠囊尺寸大小。內容積隨著硬膠囊之尺寸大小改變：No.00(0.95mL)、No.0(0.68mL)、No.1(0.47mL)、No.2(0.37mL)、 No.3(0.27mL)以及No.4(0.20mL)。為了病人之方便，膠囊之大小較佳地係小型的，然而，由於需充填在膠囊中之質量的限制，用於本發明之膠囊的大小可包括No.0、No.1、No.2、No.3以及No.4，較佳地No.1、No.2以及No.3。
在本發明之一具體例中，該膠囊調配物包含(a)蒙特魯卡斯特錠劑，包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及(b)左旋西替利錠劑，包含左旋西替利或其藥學上可接受之鹽，其中該錠劑充填於該硬膠囊中。
於本發明之另一具體例中，該膠囊調配物包含(a)蒙特魯卡斯特顆粒，包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及(b)左旋西替利顆粒，包含左旋西替利或其藥學上可接受之鹽，其中該顆粒充填於該硬膠囊中。
於本發明之另外的具體例中，發明膠囊調配物包含(a)蒙特魯卡斯特錠劑，包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及(b)左旋西替利顆粒，包含左旋西替利或其藥學上可接受之鹽，其中該錠劑以及顆粒充填於該硬膠囊中。
本發明之膠囊調配物可用於預防或治療過敏性鼻炎以及氣喘，且該過敏性鼻炎可包括諸如流鼻水、鼻塞、鼻子癢、打噴嚏、眼睛搔癢等等。
另外，本發明提供一種用於製備該膠囊調配物之方法，其包含下列步驟：(i)混合蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受之添加劑，以及將該混合物粒化成顆粒或使該顆粒形成錠劑；(ii)混合左旋西替利或 其藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受之添加劑，以及將該混合物粒化成顆粒或使該顆粒形成錠劑；以及(iii)將步驟(i)中製得之蒙特魯卡斯特之錠劑或顆粒以及步驟(ii)中製得之左旋西替利之錠劑或顆粒，充填於硬膠囊中，在該膠囊中形成分開的層。
在步驟(i)以及(ii)中，顆粒之打錠過程，可依照習用的打錠方法，使用打錠機進行。所製得之錠劑可具有適合的硬度，如平均硬度在1至30kp之範圍內。可在錠劑上形成任何薄膜塗層之前，測量平均硬度。且，假使錠劑係在步驟(i)或(ii)中產生，則該步驟可進一步包含塗覆該錠劑之步驟。
在步驟(iii)中，蒙特魯卡斯特之錠劑以及顆粒以及左旋西替利之錠劑以及顆粒可充填於硬膠囊中，以形成分開的層，其中從蒙特魯卡斯特層以及左旋西替利層中選擇出之至少一個可呈錠劑之形式。
在本發明中製得之膠囊調配物可經口服、舌頭或舌下途徑投與。
本發明之膠囊調配物包含分開地在該硬膠囊中之蒙特魯卡斯特以及左旋西替利，因此完全地分開該二個活性成份。因此，可使二個活性成份間之反應最小，且提高調配物之安定性，因此使治療效率最大。亦有利的是因為，已經存在用於評估單一調配物之時間依賴性安定性之分析方法，亦可用於本發明之調配物，代替建立新的分析方法。
下列範例係用於進一步例示說明本發明，不應用於限制其範疇。
範例1：膠囊調配物I之製備
混合蒙特魯卡斯特層中所述之成份，使用具直徑5.5mm之圓形沖頭將該混合物壓成錠劑，獲得蒙特魯卡斯特錠劑。
同時，重覆以上的程序，但使用左旋西替利層中所述 之成份，獲得左旋西替利錠劑。之後，用藉由將Opadry® White(Y-1-7000，Colorcon)溶於蒸餾水中製得之塗覆溶液，塗覆左旋西替利錠劑。最後，將因此獲得之二種錠劑充填至主要由羥丙甲纖維素組成之No.1硬膠囊中，獲得包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
範例2：膠囊調配物II之製備
重覆範例1之程序，但使用以上蒙特魯卡斯特層中所述之成份以及組成，獲得包含5mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
範例3：膠囊調配物III之製備
重覆範例1之程序，但使用以上蒙特魯卡斯特層中所述之成份以及組成，而左旋西替利層中左旋西替利之實際含量為2.5mg，獲得包含5mg之蒙特魯卡斯特以及2.5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
範例4：膠囊調配物IV之製備
重覆範例1中之程序，但使用以上蒙特魯卡斯特層中所述之成份以及組成，獲得包含4mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
範例5：膠囊調配物V之製備
混合在蒙特魯卡斯特層中所述之成份，使用具有直徑5.5mm之圓形沖頭將該混合物壓成錠劑，獲得蒙特魯卡斯特錠劑。之後用藉由將羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦以及紅色氧化鐵溶於蒸餾水中製得之塗覆溶液，塗覆該蒙特魯卡斯特錠劑。
同時，重覆範例1之程序，獲得左旋西替利錠劑。最後，將因此獲得之二種錠劑充填入主要由羥丙甲纖維素組成之No.1便膠囊中，獲得包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利左旋西替利之膠囊調配物。
範例6：膠囊調配物VI之製備
重覆範例5之程序，但使用主要由普魯藍多醣組成之硬膠囊，獲得包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
範例7：膠囊調配物VII之製備
重覆範例5之程序，但使用主要由明膠組成之硬膠囊，獲得包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
範例8：膠囊調配物VIII之製備
依照以上蒙特魯卡斯特層中所述之成份以及組成，混合該等成份，以及用將蒙特魯卡斯特以及羥丙基纖維素溶於蒸餾水中製得之結合溶液揉捏，濕式粒化，以20篩孔過篩以及乾燥，獲得蒙特魯卡斯特顆粒。
同時，重覆範例1中之程序，獲得左旋西替利錠劑。最後，將蒙特魯卡斯特顆粒以及左旋西替利錠劑充填於主要由羥丙甲纖維素組成之No.1硬膠中，獲得包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
範例9：膠囊調配物IX之製備
混合蒙特魯卡斯特層中所述之成份，使用具直徑5.5 mm之圓形沖頭將該混合物壓成錠劑，獲得蒙特魯卡斯特錠劑。之後，用將羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦以及紅色氧化鐵溶於蒸餾水中製得之塗覆溶液，塗覆該蒙特魯卡斯特錠劑。
同時，依照以上左旋西替利層中所述之成份以及組成，混合該成份，以及用將左旋西替利以及羥丙基纖維素溶於蒸餾水中製得之結合溶液揉捏，濕式粒化，以20篩 孔過篩以及乾燥，獲得左旋西替利顆粒。最後，將蒙特魯卡斯特錠劑以及左旋西替利顆粒充填於主要由羥丙甲纖維素組成之No.1硬膠囊中，獲得包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
比較例1：複合錠劑之製備
依照以上所述之成份以及組成，混合蒙特魯卡斯特鈉以及左旋西替利二鹽酸，然後用藉由將羥丙基纖維素溶於乙醇中製得之結合溶液揉捏該混合物，濕式粒化，透過 20篩孔過篩，乾燥。之後，於其中加入輕質無水矽酸以及硬脂酸鎂，混合且使用打錠機器壓成錠劑。之後用藉由將羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦以及紅色氧化鐵溶解於蒸餾水中製得之塗覆溶液，塗覆所產生的蒙特魯卡斯特以及左旋西替利之錠劑，獲得包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之複合錠劑。
比較例2：膠囊調配物之製備
將比較例1中製得之複合錠劑充填至主要由明膠組成物之硬膠囊中，獲得包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之膠囊調配物。
比較例3：雙層錠劑之製備
依照以上所述之成份以及組成，混合該等成份，然後用藉由將蒙特魯卡斯特以及羥丙基纖維素溶於蒸餾水中製得之結合溶液揉捏該混合物，濕式粒化，透過20篩孔過篩，乾燥。之後，於其中加入輕質無水矽酸以及硬脂酸鎂，混合，且使用打錠機器壓成錠劑。
分開地混合左旋西替利、Ludipress、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、輕質無水矽酸以及硬脂酸鎂，然後將該混合物壓成錠劑，與製得的蒙特魯卡斯特錠劑一起形成雙層錠劑。用藉由將羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦以及紅色氧化鐵溶於蒸餾水中製得之塗覆溶液，塗覆該雙層錠劑，獲得所產生的包含10mg之蒙特魯卡斯特以及5mg之左旋西替利之雙層錠劑。
實驗範例1：加速條件下之安定性測試
將於範例1、5、6以及7以及比較例1以及2中製得之包含蒙特魯卡斯特與左旋西替利之膠囊調配物，貯存在依照下列條件之加速貯存條件下。測量蒙特魯卡斯特以及左 旋西替利之含量的改變以及相關物質(雜質)的數量。結果示於表3至5中。
<加速貯存條件>
貯存條件：包含在HDPE瓶中，40℃，75% RH下
測試期間：起始、1、2、4以及6個月
分析標的：蒙特魯卡斯特以及左旋西替利
<蒙特魯卡斯特與其相關物質之分析條件>
管柱：用於HPLC之Zorbax SB-Phenyl管柱(Agilent Zorbax)，具有不鏽鋼管(內徑4.6 mm x長25 cm)，充填二異丙基苯乙基矽膠(粒徑：5 μm)
洗提液：A-含有0.1%三氟醋酸(TFA)之水
B-含0.1% TFA之乙腈
檢測器：UV-吸收檢測器(在238nm下吸收)
流速：1.5 mL/min
管柱溫度：25℃
<左旋西替利以及其相關物質之分析條件>
管柱：用於HPLC之Symmetry Shield RP18管柱(Waters)，具有不鏽鋼管(內徑4.6 mm x長25 cm)，充填十八烷基甲矽烷基矽膠(粒徑：5 μm)
洗提液：A-DW：乙腈：10% TFA=69：30：1(v/v)
B-DWV：乙腈：10% TFA=29：70：1(v/v)
檢測器：UV-吸收檢測器(在230nm下吸收)
流速：1.2 mL/min
管柱溫度：30℃
蒙特魯卡斯特以及左旋西替利之含量變化示於表3中。且，蒙特魯卡斯特相關物質，即蒙特魯卡斯特亞碸以及蒙特魯卡斯特順式異構物之變化，以及左旋西替利相關物質A、B以及D之變化，分別示於表4以及5中。
如表3所示，範例1、5、6以及7之膠囊調配物在6個月後之加速測試條件下，含量減少不顯著，因此展現出異常良好的貯存安定性。相反地，藉由簡單地混合蒙特魯卡斯特以及左旋西替利製得之比較例1之複合錠劑，以及藉由將比較例1之複合錠劑於置於硬膠囊中製得之比較例2之膠囊調配物，顯示在加速貯存條件下歷時6個月，含量減少將近5%或更多。
如表4以及5中所示，在範例1、5、6以及7之膠囊調配物中，在加速測試條件下歷時6個月後，相關物質之增加不顯 著，因此展現出異常良好的貯存安定性。相反地，藉由簡單地混合蒙特魯卡斯特以及左旋西替利製得之比較例1之複合錠劑，以及藉由將比較例1之複合錠劑充填入硬膠囊製得之比較例2之膠囊調配物，在加速測試條件下歷時6個月後，顯示出相關物質增加將近10倍或更多。因此，發現簡單地混合蒙特魯卡斯特以及左旋西替利製得之複合調配物，會因活性成份之物化特徵而使其貯存安定性變差。
雖然本發明係以特別的具體例作說明，但應認清，熟悉此技藝之人士亦可製造出落在由所附之申請專利範圍所界定之本發明之範疇內之各種改質物以及改變物。
第1圖顯示本發明之膠囊調配物之概略圖。

Claims (21)

  1. 一種用於預防或治療過敏性鼻炎以及氣喘之膠囊調配物，其包含二個分開層：(1)蒙特魯卡斯特(Montelukast)層，包含蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽；以及(2)左旋西替利(Levocetirizine)層，包含左旋西替利或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中該蒙特魯卡斯特層或該左旋西替利層係呈顆粒或錠劑之形式。
  3. 如申請專利範圍第2項之膠囊調配物，其中該蒙特魯卡斯特層或該左旋西替利層中至少一個係呈錠劑之形式。
  4. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層進一步包含擇自於由下列所構成之群組之藥學上可接受之添加物：稀釋劑、崩散劑、結合劑、安定劑、潤滑劑、著色劑以及其混合物。
  5. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層係在不使用水或有機溶劑之情況下製得，或在實質上不含水或有機溶劑之條件下製得。
  6. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層含水之數量為5%或更低。
  7. 如申請專利範圍第3項之膠囊調配物，其中該錠劑進一 步包含一塗層。
  8. 如申請專利範圍第7項之膠囊調配物，其中該塗層係在不使用水或有機溶劑之情況下製備，或製備成實質上不含水或有機溶劑之水基塗層。
  9. 如申請專利範圍第7項之膠囊調配物，其中該塗層包含擇自於由下列所構成之群組之塗覆基質：甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素以及其混合物。
  10. 如申請專利範圍第9項之膠囊調配物，其中該塗層基質之數量範圍，以該錠劑之總重量為基礎，從1至20重量%。
  11. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中該膠囊係硬膠囊。
  12. 如申請專利範圍第11項之膠囊調配物，其中該膠囊由擇自於由下列所構成之群組之材料製成：羥丙甲纖維素、普魯藍多醣(pullulan)、明膠以及聚乙烯醇。
  13. 如申請專利範圍第11項之膠囊調配物，其中該膠囊由羥丙甲纖維素或普魯藍多醣製成。
  14. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中每單劑型中包含該蒙特魯卡斯特或其藥學上可接受之鹽之數量為2.5mg至20mg。
  15. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中每單劑型中包含左旋西替利或其藥學上可接受之鹽之數量為2.5mg至20mg。
  16. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中該蒙特魯卡斯特之藥學上可接受之鹽係蒙特魯卡斯特鈉。
  17. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中該左旋西替利之藥學上可接受之鹽係左旋西替利二鹽酸。
  18. 如申請專利範圍第1項之膠囊調配物，其中該過敏性鼻炎包含流鼻水、鼻塞、鼻子癢、打噴嚏或眼睛搔癢。
  19. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之膠囊調配物之方法，其包含下列步驟：(i)混合蒙特魯卡斯特(Montelukast)或其藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受之添加劑，以及將該混合物粒化成顆粒或使該顆粒形成錠劑；(ii)混合左旋西替利(Levocetirizine)或其藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受之添加劑，以及將該混合物粒化成顆粒或使該顆粒形成錠劑；以及(iii)將步驟(i)中製得之蒙特魯卡斯特之錠劑或顆粒以及步驟(ii)中製得之左旋西替利之錠劑或顆粒，充填於硬膠囊中，在該膠囊中形成分開的層。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其進一步包含塗覆在步驟(i)或(ii)中製得之錠劑。
  21. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層中之至少一個係呈錠劑之形式。
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