KR101669556B1 - 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 액상제제 - Google Patents

몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 액상제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 액상 제제 조성물에 관한 것이다
본 발명의 조성물은 약리활성 성분이 용액 상태로 존재하여 생체 내 이용률이 우수하고, 시간의 경과에도 재결정, 침전 및 층분리가 없으며, 안정성이 개선되고 약효의 균질성이 향상됨으로써 복약 편이성, 안정성 및 보존성이 모두 크게 향상된 우수한 액상 제형으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 액상제제 {Liquid Formulation of Montelukast or Pharmaceutically Acceptable Salt Thereof for Oral Administration}
본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 액상제제 에 관한 것이다.
천식은 기관지의 염증으로 인해 기관지 점막이 부어오르고, 기관지 근육이 경련을 일으키면서 기관지가 막혀 숨이 차고 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 염증성 기도 폐쇄 질환이다. 천식 환자는 기도 폐쇄로 인해 천명, 호흡곤란, 기침 등의 증상을 호소하며, 증상은 낮보다 밤에 심해지는 경향이 있다. 또한 과도한 가래의 형성으로 숨을 내쉴 때에 어려움을 겪기도 하며, 심한 경우에는 천식 발작으로 생명을 위협하기도 한다. 천식은 전 세계적으로 약 3억 명 정도의 천식 환자가 존재하는 것으로 추정된다. 소아 천식의 절반은 성인에 이르기까지 이어져 성인 천식으로 지속되며, 소아와 성인에 대해 표준적인 조사 방법으로 확인된 천식의 유병률은 국가에 따라 차이를 보이지만 1-18% 에 이른다.
천식의 치료제는 질병 조절제와 증상 완화제로 크게 구별되는데, 그 중 질병 조절제는 주로 항염증 효과를 통하여 천식의 증상이 조절되도록 사용하는 약제이고, 증상 완화제는 신속히 기도를 확장하여 단시간 내에 증상을 개선시키는 약제로 필요시 사용하는 약제이다.
질병 조절제의 한 종류인 몬테루카스트는 시스테닐 류코트리엔 CysLT1 수용체를 저해하는 길항제로서 류코트리엔과 매개된 질환 및 장애의 예방 및 치료용으로 사용되고 있다. 특히, 몬테루카스트는 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등에 유효한 것으로 알려져 있고(S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006) 참조), 아스피린 과민성 천식 환자에게 효과적이며, 부작용이 거의 없는 것이 큰 장점이다. 현재 약리활성 성분으로 몬테루카스트 나트륨을 사용한 싱귤레어(SingulairTM, MSD)가 성인과 6개월 이상 소아 환자의 천식 치료용으로 승인되어 시판 중에 있다.
싱귤레어의 용법, 용량 및 제형은 15세 이상의 성인들이 1일 1회 복용하는 10 mg 정제, 2세 내지 14세 소아들이 1일 1회 씹어서 복용하는 4~5 mg 츄정, 6개월 내지 2세 소아들이 1일 1회 복용하는 4 mg 세립 제형으로 시판되고 있다. 이중 세립 제형은 직접 경구 복용하거나, 5 mL 이하의 소량의 실온 이하 이유식, 모유 또는 죽과 같은 연한 음식 등에 혼합하여 즉시(15분 이내) 복용해야 하는 불편함이 있다. 더욱이 몬테루카스트는 광, 습도 및 열에 대해 불안정하여, 분해가 되면 몬테루카스트 설폭사이드(montelukast sulfoxide) 및 몬테루카스트 시스-이성체(montelukast cis-isomer) 등과 같은 분해 산물을 생성한다. 또한, 몬테루카스트 나트륨을 주성분으로 하는 시판품인 싱귤레어 츄정을 일광에 노출시키면 3주 만에 몬테루카스트 설폭사이드가 2.4%까지 증가하고, 몬테루카스트를 0.1 M 염산액에 넣고 나트륨 등에서 6시간 노출시키면 몬테루카스트 시스-이성체가 14.6%까지 증가한다고 보고된 바 있다(M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007)). 이를 통해 몬테루카스트를 함유하는 제품은 시간이 지남에 따른 안정성 확보가 쉽지 않음을 알 수 있다.
Figure 112014062559893-pat00001
Figure 112014062559893-pat00002
<몬테루카스트 설폭사이드> <몬테루카스트 시스-이성체>
한편, 약제의 투여 제형 중 시럽제, 현탁제, 엘릭서제, 주정제 등의 경구용 액상 제제는 용량 조절이 용이하다. 또한, 유·소아 및 고령층 환자에게 있어서 복용이 편리하며, 정제, 츄정, 과립제 등의 경구용 고형 제제와 비교하였을 때 생체이용률의 증대 및 개개인의 편차를 줄일 수 있다. 더욱이, 감미제 및 착향제를 첨가하여 맛과 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 장점이 있다.
몬테루카스트는 생물약제학적 분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS)에서 낮은 용해도-높은 투과도를 나타내는 계열 2를 나타낸다. 몬테루카스트가 물에 용해될 경우 수용액 상에서 약리활성 성분의 분해가 빠르게 일어나 유연물질이 증가하고 성상유지 측면에서 어려움이 있다. 이에, 현재까지 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 액상 제제의 개발이 용이하지 않았다. 또한 현재 시판중인 몬테루카스트 세립 제형의 경우, 이유식 또는 물에 타서 복용해야 하는 어려움이 있으며 안정성 뿐만 아니라 약효균질성 측면에서도 우려가 되고 있다. 이러한 문제의 해결을 위해 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 액상 제제 개발이 필요한 상황이다.
일반적으로 액상제제의 경우 감미효과 증진을 위해 당류가 과량으로 첨가하게 되고, 이로 인해 액상제제의 경우 장기적으로 미생물의 증식이 우려가 된다. 이와 같은 문제를 해결하기 위해 보통 보존제를 첨가하게 되며, 보존력 시험을 통해 이를 확인하게 된다. 보존력 시험은 분활반복 투여용기 중에 충전된 제제 자체 또는 제제에 첨가된 보존제의 효력을 미생물학적으로 평가하는 방법으로써, 액상제제에 시험대상이 되는 균종을 강제적으로 접종, 혼합하고 경시적으로 시험균의 소멸과 생장을 추적하여 액상제제에서의 보존력을 평가하는 것이다.
이와 같이 액상제제에 있어서 보존력은 중요한 평가항목이며, 반드시 시험되어야 할 시험이다. 본 발명에서는 가용화제와의 반응성 및 용해도가 향상된 보존제를 사용함으로써 미국 및 유럽, 영국약전에서 제시하는 기준에 적합한 결과를 확보하여 경시에 따라 미생물 증식이 없으며 또한 항산화제 첨가로 인해 안정성이 개선된 몬테루카스트 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액상제제를 개발하였으며, 이에 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006) M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007)
본 발명자들은 다양한 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료 조성물로 널리 사용되는 약리성분인 몬테루카스트의 안정성과 효율성을 개선할 수 있는 액상 제제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 액상 제제 조성물 내에 특정 성분의 보존제 및 항산화제가 특정 함량으로 포함될 경우 복약 순응도 뿐 아니라 오랜 저장기간 동안에도 높은 보존력 및 안정성이 유지되는 우수한 약제학적 제형으로 이용될 수 있음을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 액상 제제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 액상 제제 조성물을 제공한다:
(a) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 상기 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.1 - 0.6 중량%의 보존제; 및
(c) 상기 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.01 - 0.15 중량%의 항산화제.
본 발명자들은 다양한 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료 조성물로 널리 사용되는 약리성분인 몬테루카스트의 안정성과 효율성을 개선할 수 있는 액상 제제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 액상 제제 조성물 내에 특정 성분의 보존제 및 항산화제가 특정 함량으로 포함될 경우 복약 순응도 뿐 아니라 오랜 저장기간 동안에도 높은 보존력 및 안정성이 유지되는 우수한 약제학적 제형으로 이용될 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.005 - 10 중량%로 포함된다. 보다 구체적으로는 0.008 - 5 중량%, 보다 더 구체적으로는 0.01 - 2 중량%이다. 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 함량이 상기 범위 내일 때, 몬테루카스트의 치료적 유효량을 섭취하기 위해 이의 액상 제제를 환자가 너무 많거나 적은 양으로 복용해야 하는 불편함을 해소할 수 있고, 또한 제조된 액상 제제의 품질 시험 분석이 보다 용이할 수 있다. 조성물의“치료적 유효량”은 조성물을 투여하고자 하는 개체에게 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 추출물의 함량을 의미하며, 이에“예방적 유효량”을 포함하는 의미이다. 본 발명의 액상 제제는 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함으로서, 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 약제학적 허용 가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 구연산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 주석산염, 말레인산염, 푸마린산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 글리콘산염, 숙신산염, 4-톨루엔설폰산염, 글루투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 또는 아스파트산염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함된다.
몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 몬테루카스트 나트륨, 몬테루카스트 칼륨, 몬테루카스트 스트론튬, 몬테루카스트 칼슘, 몬테루카스트 마그네슘, 몬테루카스트 암모늄 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않고 당업계에 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 모든 형태의 염이 사용될 수 있다.
본 명세서에서 용어“보존제”는 본 발명의 액상 제제 내에서의 미생물의 증식을 억제하는 항-바이러스 및/또는 항진균 작용을 하는 물질을 의미하며, 예를 들어 파라옥시벤조산, 벤조산, 소르빈산 및 이들의 염을 포함하나 이에 제한되지 않고 당업계에서 사용되는 모든 통상적인 보존제가 사용될 수 있다.
본 명세서에서 용어“항산화제”본 발명의 액상 제제 내의 산화 물질의 생성량을 감소시키는 작용을 하는 물질을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 몬테루카스트의 약제학적으로 허용 가능한 염은 몬테루카스트 나트륨이다.
Figure 112014062559893-pat00003
<몬테루카스트 나트륨>
본 발명에 따른 몬테루카스트 나트륨은 가장 널리 적용되는 몬테루카스트의 염 형태이며, 몬테루카스트 유리산을 나트륨-함유 염기와 함께 극성 유기용매에 용해시켜 제조할 수 있다. 몬테루카스트 유리산을 용해시키기 위한 극성 유기용매는 메틸렌클로라이드와 t-부탄올의 혼합용매가 바람직하다. 상기 메틸렌클로라이드는 몬테루카스트 유리산을 기준으로 5 내지 15 부피배, 바람직하게는 약 10 부피배의 양으로 사용할 수 있으며, 상기 t-부탄올은 몬테루카스트 유리산을 기준으로 1 내지 5 부피배의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
몬테루카스트 나트륨을 수득하기 위한 나트륨-함유 염기로는 예를 들어 수산화나트륨 또는 t-부톡시화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에 공지된 다양한 나트륨-함유 염기를 사용할 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 보존제는 본 발명의 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.2 - 0.5 중량%로 포함되고, 보다 구체적으로는 0.2 - 0.3 중량%로 포함되며, 하기 화학식 1로 표시되는 파라옥시벤조산 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
화학식 1
Figure 112014062559893-pat00004
상기 화학식에서, R은 C1-C4 알킬이다.
본 명세서에서 용어“알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함한다. C1-C4 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C4 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 구체적인 구현예에 따르면, R은 C1 알킬(메틸) 또는 C3 알킬(프로필)이다.
본 발명의 보다 더 구체적인 구현예에 따르면, 상기 보존제는 상기 화학식 1로 표시되는 파라옥시벤조산 에스터 및 이들의 알칼리 금속염으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이다.
본 발명의 보다 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 보존제는 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 프로필 및 이들의 알칼리 금속염으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 혼합물이며, 이들 혼합물 내에는 적어도 하나의 알칼리 금속염이 포함된다.
보다 구체적으로는, 본 발명에서 이용되는 알칼리 금속염은 나트륨염 또는 칼륨염이며, 가장 구체적으로는 나트륨염이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 보존제는 파라옥시벤조산 메틸 나트륨 및 파라옥시벤조산 프로필 나트륨의 혼합물이고, 상기 혼합물 내에 파라옥시벤조산 메틸 나트륨 및 파라옥시벤조산 프로필 나트륨의 중량비는 6:1 - 12:1이다. 보다 구체적으로는 7:1 - 10:1이며, 가장 구체적으로는 9:1이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 항산화제는 에데트산나트륨이다.
상기 에데트산나트륨은 상기 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.05 - 0.15 중량%로 포함된다. 보다 구체적으로는 0.07 - 0.12 중량%이며 가장 구체적으로는 0.1 중량%이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 액상 제제 조성물은 감미제, 유화제, 착향제 및 가용화제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함한다.
본 명세서에서 용어“감미제”란 식품 또는 경구투여용 의약 조성물에 감미를 부여함으로써 복약 순응도를 향상시킬 목적으로 첨가하는 첨가물을 의미한다. 본 발명의 조성물에 포함되는 감미제는 예를 들면, 설탕, 프락토 올리고당, 자일리톨, 말토덱스트린, 스테비아 추출물(stevioside), 아스파탐(aspartame), 올리고당, 소르비톨(sorbitol), 과당, 꿀, 엿기름, 물엿, 요리당, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 사카린, 사카린나트륨, 구연산, 주석산, 주석산 나트륨, 젖산, 아디핀산, 푸마르산, 푸마르산 나트륨, 감자 추출물(피로즐친), 감초 추출물(glycyrrhetenic acid), 타강카 추출물(monellin), 타우마틴(thaumatin), 사카린(saccharin), 아스파탐(aspartame), 아세설팜(acesulfame), 둘신, 시클라민산나트륨(cyclamate sodium), 글루시톨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않고 당업계에 공지된 다양한 감미제가 사용될 수 있다.
본 발명의 감미제는 본 발명의 액상 제제 총 중량을 기준으로 0.001 - 50 중량%, 구체적으로는 0.005 - 30 중량%의 함량으로 첨가될 수 있다.
본 명세서에서 용어“유화제”는 본 발명의 액상 제제의 성상을 개선시키기 위한 물질을 의미한다.
본 명세서에서 용어“착향제”는 식품 또는 경구투여용 의약 조성물의 복용시에 향을 느낄 수 있도록 하여 복용 순응도를 향상시키는 물질을 의미하며, 예를 들어 사과 향, 체리 향, 오렌지 향, 딸기 향, 바나나 향, 포도 향, 망고 향, 복숭아 향 등의 각종 과일 향이나 종합 과일 향; 바닐라 향; 민트 향; 및 벌꿀 향으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 상기 착향제는 액상 제제 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 3 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
본 명세서에서 용어“가용화제”는 본 발명의 액상 제제 내의 약리 성분 등의 용해도(solubility) 및 생체 내 투과성을 향상시키기 위한 물질을 의미하며, 예를 들어 히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리옥시에틸렌 유도체, 및 수용성 고분자로를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로는 본 발명에서 사용괼 수 있는 가용화제는 히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린이며, 상기 가용화제는 액상 제제 총 총량을 기준으로 4 내지 20.0 중량%, 바람직하게는 8 내지 15.0 중량% 의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 액상 제제 조성물 내에서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 유연물질 생성량은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.1 - 1.0 중량%이다. 보다 더 구체적으로는 0.1 - 0.8 중량%이며 가장 구체적으로는 0.8 중량% 이하이다.
보다 구체적으로는, 상기 총 유연물질 내에 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.02 - 0.7 중량%이다. 보다 더 구체적으로는 0.03 - 0.6 중량%이며, 가장 구체적으로는 0.6 중량% 이하이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 총 유연물질 또는 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 가속보관 조건 하에서 측정된다. 본 발명에 따른 총 유연물질 또는 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 35-43℃, 보다 구체적으로는 37-42℃, 가장 구체적으로는 약 40℃의 온도조건에서 측정된다. 본 발명에 따른 총 유연물질 또는 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 50-80%, 보다 구체적으로는 60-80%, 가장 구체적으로는 약 75%의 상대습도 하에서 측정된다. 본 발명에 따른 총 유연물질 또는 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 초기-6개월의 기간을 기준으로 측정한 값이다. 본 명세서에서 용어“초기”는 본 발명의 액상 제제 조성물을 제작 후 10일 이내의 시점을 의미하며, 보다 구체적으로는 7일 이내의 시점을 의미하고, 가장 구체적으로는 5일 이내의 시점을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 액상 제제 조성물 내에서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 유연물질 생성량은 초기 시점에 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.1 - 0.2 중량%이며, 보다 구체적으로는 0.1-0.15 중량%이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 액상 제제 조성물 내에서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 유연물질 생성량은 액상 제제 조성물을 제작 후 3개월 시점에 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.3 - 0.6 중량%이며, 보다 더 구체적으로는 0.3-0.55 중량%이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 액상 제제 조성물 내에서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 유연물질 생성량은 액상 제제 조성물을 제작 후 6개월 시점에 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.5 - 0.8 중량%이며, 보다 더 구체적으로는 0.5-0.7 중량%이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 총 유연물질 내에 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 초기 시점에 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.02 - 0.06 중량%이며, 보다 구체적으로는 0.03-0.05 중량%이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 총 유연물질 내에 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 액상 제제 조성물을 제작 후 3개월 시점에 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.2 - 0.45 중량%이며, 보다 더 구체적으로는 0.2-0.4 중량%이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 총 유연물질 내에 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 액상 제제 조성물을 제작 후 6개월 시점에 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.4 - 0.6 중량%이며, 보다 더 구체적으로는 0.4-0.55 중량%이다.
본 발명의 약리성분인 몬테루카스트는 광, 습도, 열 등의 환경 자극에 민감하여 보관시간이 경과함에 따라 몬테루카스트 설폭사이드(montelukast sulfoxide)를 비롯한 분해 산물을 생성한다. 예를 들어 몬테루카스트 나트륨을 유효성분으로 하는 상용화된 의약품인 싱귤레어 츄정의 경우 일광에 노출시키면 3주 만에 몬테루카스트 설폭사이드가 2.4%까지 증가하고, 몬테루카스트를 0.1 M 염산액에 넣고 나트륨 등에서 6시간 노출시키면 몬테루카스트 시스-이성체가 14.6%까지 증가한다고 보고된 바 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 몬테루카스트 액상 제제는 제작 후 6개월이 경과한 시점에서도 몬테루카스트 설폭사이드의 함량이 0.5% 내외이며, 총 유연물질의 함량 역시 0.7%를 넘지 않아 종래의 제제에 비해 안정성을 비약적으로 개선하였다.
본 발명의 액상 제제는 활성 성분 등을 용해시키기 위한 용매를 포함한다. 상기 용매는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 극성 용매일 수 있고, 구체적으로는 극성의 수성 용매일 수 있다. 구체적인 일례로서, 상기 용매는 물 (정제수)일 수 있다. 본 발명의 액상 제제는 중성 내지 약염기성을 나타낼 수 있으며, 구체적으로, pH 6.0 - pH 12.0 범위를 나타낼 수 있고, 보다 구체적으로는 pH 8.0 - 12.0 범위를 나타낼 수 있다. 본 발명의 액상 제제의 pH가 상기 범위의 중성 내지 약염기성을 나타낼 때, 성상 안정성, 즉 몬테루카스트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 침전 방지를 통한 액제의 성상 개선의 이점이 있다.
또한, 본 발명의 액상 제제는, 40℃, 상대습도 75% 및 3개월의 가속 조건에서, 상기 활성 성분이 70% 내지 100%, 구체적으로 80% 내지 100%, 보다 구체적으로 90% 내지 100%, 보다 더 구체적으로 95% 내지 100%의 용해도를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 액상 제제는, 40℃, 상대습도 75% 및 6개월의 가속 조건에서, 몬테루카스트 설폭사이드의 생성량이 1.0% 이하, 구체적으로 0.6% 이하일 수 있으며, 총 유연 물질의 생성량이 1.2% 이하, 구체적으로 1.0% 이하 일 수 있다.
본 발명의 액상 제제는 시럽제, 현탁제, 엘릭서제, 주정제 등의 경구용 액상 제제일 수 있으며, 바람직한 일례로서 시럽제일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 액상 제제 조성물로서, 상기 조성물 내 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 유연물질 생성량이 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.1 - 1.0 중량%이고, 상기 조성물은 조성물 내 세균 또는 진균에 대해 초기 균수 대비 10-107cfu/mL의 사멸 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다. 구체적으로는 상기 총 유연물질 생성량은 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.1 - 0.8 중량%이며, 보다 구체적으로는 0.8 중량% 이하이다.
세균 또는 진균 사멸효과는 예를 들어 조성물 제조 후 7-25일 기준이며, 구체적으로는 10-20일 기준이며, 보다 구체적으로는 12-18일 기준이고, 가장 구체적으로는 14일 기준이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 총 유연물질 내에 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.02 - 0.7 중량%이고, 보다 구체적으로는 0.02 - 0.6 중량%이며, 가장 구체적으로는 0.6 중량% 이하이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 액상 제제 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명의 조성물은 약리활성 성분이 용액 상태로 존재하여 생체 내 이용률이 우수하고, 오랜 시간의 경과에도 용출의 저하가 없으며, 맛과 향이 우수하여 복용하기가 쉽고, 용량 조절이 편리하여 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
(c) 본 발명의 조성물은 용액상태로 존재하여 시간의 경과에도 재결정, 침전 및 층분리가 없으며, 안정성이 개선되고 약효의 균질성이 향상된다.
(d) 아울러 본 발명의 조성물은 보존력이 향상되어 장기간 보관 시에도 미생물 증식의 우려가 없어 복약 편이성, 안정성 및 보존성이 모두 크게 향상된 우수한 액상 제형으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 9에 따른 액상 제제를 가속 조건에서 보관시에 생성되는 몬테루카스트 설폭사이드 생성량을 나타낸 그림이다.
도 2는 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 9에 따른 액상 제제를 가속 조건에서 보관시에 생성되는 몬테루카스트의 총 유연물질 양을 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 70 mL를 넣고 교반하면서 메글루민 0.01 g과 아세설팜칼륨 0.02 g을 넣고 교반한 다음, 히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 15 g을 넣어 용해시켰다. 상기 용액에 몬테루카스트 나트륨 0.104 g(몬테루카스트만의 양: 0.100 g)을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 파라옥시벤조산메틸 나트륨 0.27 g 및 파라옥시벤조산프로필 나트륨 0.03 g을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 에데트산 나트륨 0.1 g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 오렌지 엣센스 0.1 g을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL 용액으로 제조하였다. 얻어진 최종 혼합물을 1 ㎛ 필터로 여과함으로써 용액 상태의 액상 제제를 완성하였다.
실시예 2 내지 5 : 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조
하기 표 1에 기재된 구성 성분 및 그 함량을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다.
실시예의 액상 제제의 조성
첨가물질 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
몬테루카스트 나트륨 (g)
(몬테루카스트 기준)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)
메글루민 (g) 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
아세설팜칼륨 (g) 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (g) 15 15 15 15 15
파라옥시벤조산메틸 나트륨 (g) 0.27 0.27 0.27 0.09 0.45
파라옥시벤조산프로필 나트륨 (g) 0.03 0.03 0.03 0.01 0.05
에데트산나트륨 (g) 0.1 0.05 0.01 0.1 0.1
오렌지 엣센스 (g) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 적량 적량 적량 적량 적량
총 부피 (mL) 100 100 100 100 100
비교예 1 내지 5 : 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조
하기 표 2에 기재된 구성 성분 및 그 함량을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다.
비교예 6 : 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 70 mL를 넣고 교반하면서 메글루민 0.01 g과 아세설팜칼륨 0.02 g을 넣고 교반한 다음, 히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 15 g을 넣어 용해시켰다. 상기 용액에 몬테루카스트 나트륨 0.104 g(몬테루카스트만의 양: 0.100 g)을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 파라옥시벤조산메틸 나트륨 0.27 g 및 파라옥시벤조산프로필 나트륨 0.03 g을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 갈르산프로필 0.1 g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 오렌지 엣센스 0.1 g을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL 용액으로 제조하였다. 얻어진 최종 혼합물을 1 ㎛ 필터로 여과함으로써 용액 상태의 액상 제제를 완성하였다.
비교예 7 : 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 70 mL를 넣고 교반하면서 메글루민 0.01 g과 아세설팜칼륨 0.02 g을 넣고 교반한 다음, 히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 15 g을 넣어 용해시켰다. 상기 용액에 몬테루카스트 나트륨 0.104 g(몬테루카스트만의 양: 0.100 g)을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 파라옥시벤조산메틸 나트륨 0.27 g 및 파라옥시벤조산프로필 나트륨 0.03 g을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 피로아황산 나트륨 0.1 g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 오렌지 엣센스 0.1 g을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL 용액으로 제조하였다. 얻어진 최종 혼합물을 1 ㎛ 필터로 여과함으로써 용액 상태의 액상 제제를 완성하였다.
비교예 8 : 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 약 50 mL를 넣고 약 80℃로 가열한 다음, 교반하면서 0.09 g의 파라옥시벤조산 메틸 및 0.01 g의 파라옥시벤조산 프로필을 넣고 용해시켰다. 상기 조제 탱크의 온도를 30℃ 이하로 냉각시킨 후, 여기에 0.02 g의 아세설팜 칼륨을 넣고 교반한 다음, 메글루민 0.01 g을 넣어 용액 1을 제조하였다. 따로 25℃의 정제수에 히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 15 g을 넣고 용액을 제조한 다음, 0.104 g의 몬테루카스트 나트륨(몬테루카스트만의 양: 0.100 g)을 넣고 교반하여 용액 2를 제조하였다. 상기 용액 2를 용액 1에 넣고 혼합한 다음, 에데트산 나트륨 0.1 g을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 오렌지 엣센스 0.1 g을 넣고 교반하였다. 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL 용액으로 제조하였다. 얻어진 최종 혼합물을 1 필터로 여과함으로써 용액 상태의 액상 제제를 완성하였다.
비교예 9 : 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조
하기 표 2에 기재된 구성 성분 및 그 함량을 이용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 8과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다.
비교예의 액상 제제의 조성
첨가물질 (g) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예8 비교예9
몬테루카스트 나트륨
(몬테루카스트 기준)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)		 0.104
(0.100)
메글루민 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
아세설팜칼륨 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 15 15 15 15 15 15 15 15 15
파라옥시벤조산메틸 나트륨 0.27 0.27 0.27 0.045 0.54 0.27 0.27 - -
파라옥시벤조산프로필 나트륨 0.03 0.03 0.03 0.005 0.06 0.03 0.03 - -
파라옥시벤조산 메틸 - - - - - - - 0.09 0.45
파라옥시벤조산 프로필 - - - - - - - 0.01 0.05
에데트산나트륨 - 0.005 0.2 0.1 0.1 - - 0.1 0.1
갈르산프로필 - - - - - 0.1 - - -
피로아황산나트륨 - - - - - - 0.1 - -
오렌지 엣센스 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총 부피 (mL) 100 100 100 100 100 100 100 100 100
실험예 1 : 몬테루카스트 액상 제제의 pH 측정
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 9에서 제조한 액상 제제에 대한 pH를 pH 미터로 측정하고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 및 비교예의 액상 제제의 pH
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예8 비교예9
pH 8.85 9.14 9.45 8.7 9.72 9.6 9.58 7.8 8.54 9.76 8.7 9.1 6.88 6.7
상기 표 3에서 보는 바와 같이 비교예 3 및 비교예 8 내지 9를 제외한 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 2와 4 내지 7의 액상 제제 샘플에서 pH 8~10 범위의 pH를 나타내었다. 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 7의 경우 염기성의 파라옥시벤조산메틸 나트륨 보존제를 사용하였기 때문에 비교예 8 내지 9의 경우 보다 높은 pH를 나타낸다.
실험예 2 : 몬테루카스트 액상 제제 성상 안정성 관찰
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 9에서 제조한 액상 제제를 투명한 유리병에 넣고 가속 조건(40℃, 상대습도 75%)에서 10일, 3개월 및 6개월 보관하여 육안으로 침전 및 성상을 관찰하고 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
몬테루카스트 액상 제제의 성상 안정성
구 분 침전 및 성상 평가
가속 10일 보관 가속 3개월 보관 가속 6개월 보관
침전 생성 투명성 침전 생성 투명성 침전 생성 투명성
실시예 1 - - - - - -
실시예 2 - - - - - -
실시예 3 - - - - - -
실시예 4 - - - - - -
실시예 5 - - - - - -
비교예 1 - - - - - -
비교예 2 - - - - - -
비교예 3 - - + - + -
비교예 4 - - - - - -
비교예 5 - - - - - -
비교예 6 - - - - - -
비교예 7 - - - - - -
비교예 8 - - + + + +
비교예 9 - - + + + +
- : 침전 없음, 투명함, + : 침전 있음, 불투명함, 변색
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 보존제로 파라옥시벤조산 메틸 및 파라옥시벤조산 프로필을 첨가한 비교예 8 내지 9은 가속 3개월 시점에서 침전이 발생하여 불투명한 성상을 보였다. 반면, 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 2 및 4 내지 7의 파라옥시벤조산메틸 나트륨 및 파라옥시벤조산프로필 나트륨을 보존제로 첨가한 액상 제제는 가속 6개월 시점에서 재결정을 통한 침전이 없어 성상 안정성 측면에서 우수한 양상을 보였다. 하지만 항산화제 허용 범위를 벗어난 비교예 3의 경우, 침전이 발생하는 양상을 보였다.
실험예 3 : 몬테루카스트 액상 제제 보존력 확인 시험
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 9에서 제조한 액상 제제를 영국약전 (Bitish Pharmacopoeia 2012) <Appendix XVI C. Efficacy of Antimicrobial Preservation>에 적용하여 14일차의 세균수 관찰하고 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 조성물의 세균 및 진균 사멸효과
투입 균주 (cfu/ml) - 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
초기균수 14일 시점
세균 S.aureus 1.2×107 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10
P.aeruginosa 7.5×106 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10
진균 C.albicans 6.0×105 4.8×103 3.0×104 1.6×104 8.5×103 7.0×103
A.brasiliensis 2.0×106 1.0×104 1.5×105 8.7×104 8.8×104 7.5×104
비교예 조성물의 세균 및 진균 사멸효과
투입 균주
(cfu/ml)		 - 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7 비교예 8 비교예 9
초기균수 14일 시점
세균 S.aureus 1.2×107 < 10 < 10 < 10 4.2×
108 		< 10 < 10 < 10 오염 오염
P.
aeruginosa 		7.5×106 < 10 < 10 < 10 9.3×
106 		< 10 < 10 < 10 오염 오염
진균 C.albicans 6.0×105 4.0×
104 		2.3×
104 		2.6×
104 		5.1×
105 		6.6×
103 		1.9×
104 		2.4×
104 		6.0×
106 		8.6×
105
A.
brasiliensis 		2.0×106 0.9×
105 		1.4×
105 		1.3×
105 		8.4×
106 		0.7×
105 		3.5×
104 		4.8×
104 		9.6×
106 		5.3×
106
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 5 경우 세균 및 진균이 초기 균수 대비 10-107 cfu/ml 사멸효과를 보이는 것으로 확인이 되었다. 하지만 표 6에서 보는 바와 같이 수용성 보존제의 허용 범위를 벗어난 경우 보존력 확보가 어려웠으며, 또한 파라옥시벤조산 메틸 및 파라옥시벤조산 프로필을 보존제로 쓴 비교예 8 내지 9에서는 히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린과 반응하여 보존력 확보가 어려워 배지가 오염된 것을 확인 할 수 있었다.
실험예 4 : 몬테루카스트 액상 제제 유연물질 분석
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 9의 액상 제제를 차광 밀폐 유리 용기에 넣어 가속 조건에서 보관한 후, 하기 기재된 유연물질 분석 조건에서 몬테루카스트 설폭사이드 및 몬테루카스트 총 유연물질 발생 정도를 분석하였다.
<가속 보관 조건>
보관 조건: 40℃ 및 상대습도 75%, 차광 밀폐 유리 용기
시험 시점: 초기, 3개월 및 6개월
분석 대상: 몬테루카스트 유연물질
<몬테루카스트 유연물질 분석 조건>
사용기기: HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기: 자외부흡광광도계(측정파장: 238nm)
컬럼: 안지름 약 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체크로마토그래프용 디이소프로필펜에틸실리카겔이 충전된 컬럼(Zorbax SB-Phenyl, Agilent)
이동상: A - 트리플루오로아세트산 0.1%(v/v) 함유 정제수액
B - 트리플루오로아세트산 0.1%(v/v) 함유 아세토니트릴액
이동상 용출 조건
시간(분) A(%) B(%) 유속 컬럼 온도
0 60 40 1.5 mL/분 25℃
20 10 90
30 10 90
31 60 40
35 60 40
상기 분석 조건 하에서 측정된 몬테루카스트 설폭사이드 및 총 유연물질 생성량을 표 8, 및 도 1 및 2에 나타내었다.
실시예 및 비교예의 액상 제제의 설폭사이드 및 총 유연물질 생성량
시료 초기 3개월 6개월
설폭사이드 총유연물질 설폭사이드 총유연물질 설폭사이드 총유연물질
실시예 1 0.04 % 0.12 % 0.23 % 0.33 % 0.41 % 0.52 %
실시예 2 0.05 % 0.11 % 0.33 % 0.43 % 0.53 % 0.63 %
실시예 3 0.05 % 0.12 % 0.35 % 0.51 % 0.51 % 0.64 %
실시예 4 0.03 % 0.10 % 0.38 % 0.53 % 0.53 % 0.68 %
실시예 5 0.04 % 0.14 % 0.22 % 0.32 % 0.39 % 0.53 %
비교예 1 0.07 % 0.16 % 0.70 % 0.83 % 1.24 % 1.41 %
비교예 2 0.04 % 0.13 % 0.57 % 0.87 % 0.78 % 1.09 %
비교예 3 0.05 % 0.12 % 0.21 % 0.31 % 0.40 % 0.51 %
비교예 4 0.06 % 0.15 % 0.43 % 0.53 % 0.45 % 0.58 %
비교예 5 0.08 % 0.18 % 0.66 % 0.85 % 0.89 % 1.13 %
비교예 6 0.05 % 0.10 % 0.66 % 0.84 % 1.18 % 1.44 %
비교예 7 0.08 % 0.13 % 0.41 % 0.77 % 0.65 % 1.21 %
비교예 8 0.06 % 0.14 % 0.32 % 0.42 % 0.50 % 0.68 %
비교예 9 0.05 % 0.12 % 0.29 % 0.40 % 0.48 % 0.64 %
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 실시예 1 과 비교예 1의 비교를 통해 항산화제로서 에데트산나트륨을 첨가하여 안정성이 크게 향상 되었음을 알 수 있고, 실시예 1 내지 3을 통해 에데트산나트륨의 비율이 높을수록 안정성이 우수한 것을 확인하였다. 다만 실시예 1 과 비교예 3의 비교를 통해 0.1% 이상에서는 항산화제의 첨가 양에 따라 안정성 개선 효과는 미미하다는 것을 알 수 있다. 또한, 실시예 1과 실시예 4 내지 5 와의 비교를 통해 보존제의 첨가 양이 허용 범위일 경우에는 보존제 양에 관계없이 안정성에는 큰 차이가 없었으나, 허용 범위를 벗어난 비교예 5 경우 설폭사이드 및 총 유연물질 생성량이 증가한 것을 확인 할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 다음을 포함하는 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 액상 제제 조성물:
    (a) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    (b) 상기 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.1 - 0.6 중량%의 보존제로서의 하기 화학식 1로 표시되는 파라옥시벤조산 에스터의 알칼리 금속 염; 및
    (c) 상기 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.01 - 0.15 중량%의 항산화제로서의 에데트산나트륨:
    화학식 1
    Figure 112016040285437-pat00008

    상기 화학식에서, R은 C1-C4 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.005 - 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 몬테루카스트의 약제학적으로 허용 가능한 염은 몬테루카스트 나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 보존제는 상기 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.2 - 0.5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 알칼리 금속염은 나트륨염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 보존제는 파라옥시벤조산 메틸 나트륨 및 파라옥시벤조산 프로필 나트륨의 혼합물이고, 상기 혼합물 내에 파라옥시벤조산 메틸 나트륨 및 파라옥시벤조산 프로필 나트륨의 중량비는 6:1 - 12:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 에데트산나트륨은 상기 액상 제제 조성물 총 중량에 대해 0.05 - 0.15 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 액상 제제 조성물은 감미제, 유화제, 착향제 및 가용화제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 액상 제제 조성물 내에서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 유연물질 생성량은 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.1 - 1.0 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 총 유연물질 내에 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.02 - 0.7 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11항에 있어서, 상기 유연 물질은 상기 조성물을 40℃, 상대습도 75%의 가속조건 하에서 6개월간 보관하여 측정한 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물을 40℃, 상대습도 75%의 가속조건 하에서 6개월간 보관하여 측정한 총 유연물질 생성량이 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.1 - 1.0 중량%이고, 상기 조성물은 조성물 내 세균 또는 진균에 대해 초기 균수 대비 10-107cfu/mL의 사멸 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 총 유연물질 내에 몬테루카스트 설폭사이드 생성량은 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량에 대해 0.02 - 0.7 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 삭제
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