KR101513848B1 - 몬테루카스트 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

몬테루카스트 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되는 것을 특징으로 하는 시럽 제제를 제공한다. 본 발명에 따른 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제는 약리활성 성분이 실질적으로 용해되어 있지 않은 상태로 존재하여 안정성이 우수하고, 용량 조절이 쉬우며, 맛과 향이 우수하여 복용하기가 편리하고 쉬워서 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있으므로, 천식 및 알러지성 비염 등 환자에게 유용하게 사용될 수 있다.

Description

몬테루카스트 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법{SYRUP FORMULATION WITH ENHANCED STABILITY COMPRISING MONTELUKAST OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되어, 안정성 및 복약 순응도가 개선된 천식의 예방 또는 치료용 시럽 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다.
천식은 기관지의 염증으로 인해 기관지 점막이 부어오르고, 기관지 근육이 경련을 일으키면서 기관지가 막혀 숨이 차고 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 염증성 기도 폐쇄 질환이다. 천식 환자는 기도 폐쇄로 인해 천명, 호흡곤란, 기침 등의 증상을 호소하며, 증상은 낮보다 밤에 심해지는 경향이 있다. 또한 과도한 가래의 형성으로 숨을 내쉴 때에 어려움을 겪기도 한다. 심한 경우에는 천식 발작으로 생명을 위협하기도 한다.
천식은 전 세계적으로 문제가 되는 질환으로 약 3억 명 정도의 천식환자가 존재하는 것으로 추정된다. 소아 천식의 절반은 성인에 이르기까지 이어져 성인 천식으로 지속된다. 소아와 성인에 대해 표준적인 조사 방법으로 확인된 천식의 유병률은 국가에 따라 차이를 보이지만 1 내지 18%에 이른다.
천식의 치료제는 질병 조절제와 증상 완화제로 크게 구별되는데, 그 중 질병 조절제는 주로 항염증 효과를 통하여 천식의 증상이 조절되도록 사용하는 약제이고, 증상 완화제는 신속히 기도를 확장하여 단시간 내에 증상을 개선시키는 약제로 필요시 사용한다.
질병 조절제의 한 종류인 몬테루카스트는 시스테이닐 류코트리엔 CysLT1 수용체를 저해하는 길항제로서 류코트리엔과 매개된 질환 및 장애의 예방 및 치료용으로 사용되고 있다. 특히, 몬테루카스트는 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등에 유효한 것으로 알려져 있고(S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006)), 약리활성 성분으로 몬테루카스트 나트륨을 사용한 싱귤레어(Singulair, MSD)가 성인과 6개월 이상 소아 환자의 천식 치료용으로 승인되어 시판 중에 있다.
현재 싱귤레어는 성인이 복용하기 위한 정제, 2 내지 14세의 소아가 복용하기 위한 츄정, 6개월 내지 2세의 영·유아가 복용하기 위한 세립 제형으로 시판되고 있다. 그 중에서, 세립 제형은 직접 경구 복용하거나, 소량(5 mL)의 실온 이하의 이유식, 모유 또는 죽과 같은 연한 음식 등에 섞어서 즉시(15분 이내) 복용해야 하는 불편함이 있다.
더욱이 몬테루카스트는 광, 습도 및 열에 대해 불안정하여 분해가 되면 몬테루카스트 설폭사이드(Sulfoxide)(하기 화학식 1) 및 몬테루카스트 시스-이성체(Cis-isomer)(하기 화학식 2) 등과 같은 분해 산물을 생성한다. 문헌(M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007))에 따르면, 몬테루카스트 나트륨을 주성분으로 하는 시판품인 싱귤레어 츄정을 일광에 노출시키면 3주 만에 몬테루카스트 설폭사이드가 2.4%까지 증가하고, 몬테루카스트를 0.1 M 염산액에 넣고 나트륨 등에서 6시간 노출시켰을 때 몬테루카스트 시스-이성체는 14.6%까지 증가한다고 보고된 바 있다. 이를 통해 몬테루카스트를 함유하는 제품은 시간이 지남에 따른 안정성 확보가 쉽지 않음을 알 수 있다.
Figure 112013058531527-pat00001
Figure 112013058531527-pat00002
약제의 투여 제형 중 시럽제, 현탁제, 엘릭서제, 주정제, 액제 등의 경구용 액제는 용량 조절이 용이하고, 유·소아 및 고령층 환자에게 있어서 복용이 편리하며, 정제, 츄정, 과립제 등의 경구용 고형 제제와 비교하였을 때 생체이용률의 편차를 줄일 수 있으며, 감미제 및 착향제를 첨가하여 맛과 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 장점이 있다. 이러한 액제의 장점으로 인해 본 발명자는 안정성을 개선시킨 몬테루카스트를 함유하는 시럽 제제를 제조하기 위해 노력하였다.
그러나, 몬테루카스트는 물에 대한 용해도가 좋지만, 물에 용해될 경우 수용액 상에서 약리활성 성분의 분해가 빠르게 일어나 유연물질이 증가하는 등의 많은 어려움이 있어 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 액제 제형의 개발은 용이하지 않았다. 이러한 이유로 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 액제 제형은 아직 시판되거나 개발된 제품이 없는 상황이다.
몬테루카스트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 정제수에 대부분 용해되지만, 시간이 지남에 따라 분해되거나 응집되어 용해도가 점점 감소하며 수용액 상에서 유연물질이 증가하는 경향을 나타내는 반면, 정제수가 아닌 염을 함유하고 있는 수용액(예, 인공위액, 인공장액 등)에서는 정제수에 비해 현저히 낮은 용해도를 나타내 실질적으로는 용해되어 있지 않은 상태로 존재한다.
이에, 본 발명자는 복약 순응도 향상 및 안정성 개선을 위해서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 실질적으로는 물에 용해되어 있지 않고 현탁 상태로 되어있는 형태의 시럽 제제를 연구한 결과, 오랜 기간 동안 현탁 상태가 유지되며 유연물질 측면에서도 안정성이 우수한 시럽 제제를 제조할 수 있었다.
S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006) M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007)
본 발명은 몬테루카스트 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약리활성 성분으로 하는, 안정성 및 복약 순응도가 향상된 몬테루카스트 함유 시럽 제제 및 그의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되는 것을 특징으로 하는 시럽 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함 시럽 제제는 약리활성 성분이 현탁 상태로 존재하여 안정성이 우수하고, 용량 조절이 쉬우며, 맛과 향이 우수하여 복용하기가 편리하고 쉬워서 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있으므로, 천식 및 알러지성 비염 등 환자에게 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제의 몬테루카스트 용해도 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제를 가속 조건에서 보관하였을 때 생성되는 몬테루카스트 설폭사이드 유연물질의 양상을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제를 가속 조건에서 보관하였을 때 생성되는 몬테루카스트 총 유연물질의 양상을 나타낸 것이다.
본 발명에 따른 시럽 제제는 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제로서, 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시럽 제제의 총량을 기준으로, 몬테루카스트로서 0.005 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.008 내지 5 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 2 w/v%의 양이 포함될 수 있다. 상기 몬테루카스트의 양이 0.01 w/v% 이상이어야 제조된 시럽 제제의 품질 시험 분석 시에 어려움이 없고, 환자가 복용 시 40 mL 이상의 많은 양의 시럽 제제를 복용해야 하는 불편함을 해소할 수 있으며, 2 w/v% 이하여야 환자가 복용 시 0.5 mL 이하의 적은 양의 시럽 제제를 복용해야 하기 때문에 겪을 수 있는 용량 조절의 어려움을 해소할 수 있다.
본 발명의 시럽 제제는 약리활성 성분인 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되며, 본 발명에서 상기 현탁 상태는, 시럽 제제 중에서 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대부분의 양이 현탁 되어 실질적으로 거의 용해되어 있지 않은 상태로 존재하는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 시럽제제는 약리 활성 성분 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 10 w/w% 미만, 바람직하게는 5 w/w% 미만일 수 있다.
상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해도가 높아져 시럽 제제 중에서의 용해량이 증가하게 되면 시간이 지남에 따라 유연물질이 증가되어 시럽 제제의 안정성이 저하될 수 있으므로, 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해량을 상기 범위 내로 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명의 시럽 제제는 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해도를 낮추기 위하여 분산성 미결정 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
상기 분산성 미결정 셀룰로오스는 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 분무 건조하여 제조한 것으로, 콜로이드성 미결정 셀룰로오스가 분산매 역할을 하고, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨은 분산을 용이하게 하는 한편 콜로이드를 유지하는 역할을 하여, 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 시럽 제제 내에서 실질적으로 용해되어 있지 않고 현탁 상태로 존재하도록 할 수 있다.
상기 분산성 미결정 셀룰로오스로는 아비셀(Avicel) RC 591(FMC biopolymer 사) 등을 예로 들 수 있다.
상기 분산성 미결정 셀룰로오스는 시럽 제제 총량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.3 내지 7 w/v%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5 w/v%의 양으로 사용할 수 있다. 분산성 미결정셀룰로오스를 0.1 w/v% 이상의 양으로 사용함으로써 시럽 제제의 현탁 상태가 효과적으로 유지되도록 할 수 있으며, 10 w/v% 이하의 양으로 사용함으로써 시럽 제제의 점도가 증가하여 성상이 겔과 같이 변하게 되는 것을 방지할 수 있다.
또한, 본 발명의 시럽 제제는 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 유지되도록 하기 위하여 필요에 따라 용해 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 용해 보조제는 시간이 경과함에 따라 시럽 제제 중에서 약리활성 성분이 응집되는 것을 방지할 수 있고, 이에 따라 침전이 생성되는 것을 억제함으로써, 상기 약리활성 성분이 오랜 기간 현탁 상태로 유지될 수 있도록 하는 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 상기 용해 보조제를 포함함으로써 시럽 제제 중에서의 유연물질의 생성도 안정한 양상을 나타내게 할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다. 그 결과, 상기 용해 보조제를 포함함으로써 시럽 제제 내의 약리활성 성분 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 10 w/w% 이상으로 증가되지 않도록 할 수 있다.
상기 용해 보조제는 폴록사머류; 폴리소르베이트류; 도큐세이트류; 크레모포어류; 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르류; 소듐 디옥틸설포석시네이트 또는 소듐 라우릴설페이트; 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르; 유리 폴리에틸렌 글리콜; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것일 수 있고, 바람직하게는 폴록사머류 또는 폴리소르베이트류일 수 있다.
상기 용해 보조제는 실질적으로 용해되어 있는 약리활성 성분의 양에는 영향을 주지 않는 양의 범위 내에서 사용할 수 있고, 시럽 제제 내의 약리활성 성분 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 10 w/w% 이상으로 증가되지 않도록 하는 범위 내에서 사용할 수 있으며, 예컨대 상기 용해 보조제는 상기 시럽 제제의 총량을 기준으로 0.01 내지 0.18 w/v% 범위로 포함될 수 있고, 바람직하게는 0.01 내지 0.15 w/v%, 0.01 내지 0.12 w/v%, 0.015 내지 0.18 w/v%, 0.015 내지 0.15 w/v%, 0.015 내지 0.12 w/v%, 0.02 내지 0.18 w/v%, 0.02 내지 0.15 w/v%, 0.02 내지 0.12 w/v%의 범위로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 시럽 제제는 상기 용해 보조제 이외에 글리세린을 추가로 포함할 수 있다.
상기 글리세린은 글리세린류라면 특별히 제한되지 않으며, 시럽 제제의 총량을 기준으로 1 내지 30 w/v%, 바람직하게는 1 내지 25 w/v%, 1 내지 20 w/v%, 2 내지 30 w/v%, 2 내지 25 w/v%, 2 내지 20 w/v%, 3 내지 30 w/v%, 3 내지 25 w/v%, 3 내지 20 w/v%의 범위로 포함될 수 있다. 상기 글리세린이 1 w/v% 이상 포함되는 경우, 시럽 제제 내에서 약리활성 성분이 응집되는 것을 방지할 수 있고, 이에 따라 침전이 생성되는 것을 억제함으로써 상기 약리활성 성분이 오랜 기간 현탁 상태로 유지될 수 있도록 하는 효과를 발휘할 수 있고, 상기 글리세린이 30 w/v% 이하로 포함되는 경우, 시럽 제제의 점성을 적절히 조절할 수 있다.
본 발명의 시럽 제제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 예컨대 현탁화제, 점도 조절제, 감미제, 착향제, 보존제, 산도 조절제, 유화제, 착색제, 가용화제 및 안정화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상을 들 수 있다. 상기 첨가제를 포함함으로써, 본 발명의 시럽 제제가 오랜 기간 동안 보관 중에도 현탁 상태를 잘 유지하도록 할 수 있으며, 맛 또는 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
상기 현탁화제로는 카올린 등을 사용할 수 있다. 상기 현탁화제는 시럽 제제 중의 약리활성 성분이 균질하게 현탁되어 있도록 잘 유지시켜주며, 조성물 총량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.5 내지 5 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 점도 조절제는 한천 분말, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 포비돈, 알긴산 나트륨, 알긴산 프로필렌글리콜, 잔탄 검, 로커스트빈 검 등의 검류 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 점도 조절제는 시럽 제제를 일정 점도로 유지시킴으로서 약리활성 성분의 응집 및 침전을 방지하는 역할을 하며, 조성물 총량을 기준으로 각각 0.1 내지 50 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 40 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 감미제는 시럽 제제의 맛을 개선해주며, 백당, 고과당, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비올 배당체, 수크랄로오스, 아세설팜 칼륨, 글리세린 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 감미제는 각각 조성물 총량을 기준으로 0.1 내지 90 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 75 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 착향제는 시럽 제제 복용 시에 향을 느낄 수 있도록 하는 첨가제로서 복약 순응도를 향상시킬 수 있으며, 사과 향, 체리 향, 오렌지 향, 딸기 향, 바나나 향, 포도 향, 망고 향, 복숭아 향 등의 각종 과일 향, 종합 과일 향 바닐라 향, 민트 향 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 착향제는 각각 조성물 총량을 기준으로 0.1 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 3 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 보존제는 시럽 제제의 보관 시에 미생물의 증식을 억제할 수 있는 첨가제이며, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 프로필, 벤조산 나트륨 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 보존제는 각각 조성물 총량을 기준으로 0.01 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.02 내지 1 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 기타 부형제는 시럽 제제의 성상을 개선시킬 수 있는 유화제, 시럽 제제의 색을 나타낼 수 있는 착색제, 시럽 제제의 산도를 적정 수준으로 조절하는 pH 조절제 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 시럽 제제의 제조 시에는 용매로서 정제수를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 시럽 제제는 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 시럽 제제는,
1) 정제수에 분산성 미결정셀룰로오스를 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하는 단계;
2) 상기 현탁액에 파라옥시벤조산 메틸 및 파라옥시벤조산 프로필을 넣고 교반하는 단계;
3) 상기 현탁액에 백당을 넣고 교반하는 단계;
4) 상기 현탁액에 용해 보조제를 넣고 교반하는 단계; 및
5) 상기 현탁액에 몬테루카스트 나트륨을 투입하고 정제수를 넣어 농도를 조절한 후 교반하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 제조 방법은,
ⅰ) 조제 탱크에 멸균 정제수를 넣고 70 내지 95℃, 바람직하게는 약 80℃로 가열한 다음 교반하면서 분산성 미결정셀룰로오스를 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하는 단계;
ⅱ) 상기 현탁액의 온도를 70 내지 95℃의 범위, 바람직하게는 약 80℃로 유지하면서 파라옥시벤조산 메틸 및 파라옥시벤조산 프로필을 넣고 교반하는 단계;
ⅲ) 상기 단계 ii)를 통하여 얻어진 현탁액을 40 내지 60℃, 바람직하게는 약 50℃로 냉각시킨 후 백당을 넣고 교반하는 단계;
ⅳ) 상기 조제 탱크의 온도를 30 내지 40℃, 바람직하게는 약 35℃로 냉각시킨 후 용해 보조제를 넣고 교반하는 단계;
ⅴ) 상기 조제 탱크의 온도를 30℃ 이하, 바람직하게는 15 내지 30℃로 냉각하고, 몬테루카스트 나트륨을 투입하고 실온으로 냉각된 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL로 맞추고 교반하는 단계; 및
ⅵ) 상기 단계 v)를 통하여 얻어진 최종 혼합물을 80 메시 체로 여과하고 저장 탱크에 보관하거나, 적절한 용기에 보관하는 단계
를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 몬테루카스트를 포함하는 시럽 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 약 50 mL를 넣고 약 80℃로 가열한 다음, 교반하면서 1.2g의 분산성 미결정셀룰로오스를 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액의 온도를 약 80℃로 유지하면서 0.03 g의 파라옥시벤조산 메틸 및 0.02 g의 파라옥시벤조산 프로필을 넣고 교반하였다. 상기 현탁액을 50℃로 냉각시킨 후 45 g의 백당을 넣고 교반하였다. 상기 조제 탱크의 온도를 35 내지 40℃로 냉각시킨 후 10 g의 용해 보조제(글리세린)를 넣고 교반하였다. 그 다음, 상기 조제 탱크의 온도를 30℃ 이하로 냉각하고, 0.104 g의 몬테루카스트 나트륨을 투입한 후, 실온으로 냉각된 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL로 맞추고 교반하였다. 얻어진 최종 혼합물을 80 메시 체로 여과함으로써 시럽 제제를 제조하였다.
실시예 2 내지 4: 몬테루카스트를 포함하는 시럽 제제의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 각 구성 성분 또는 그 포함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 시럽 제제를 제조하였다.
첨가물질(g) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
몬테루카스트 나트륨 0.104 0.104 0.104 0.104
아비셀 RC591 1.2 1.2 1.2 1.2
백당 45.0 45.0 45.0 45.0
파라옥시벤조산 메틸 0.03 0.03 0.03 0.03
파라옥시벤조산 프로필 0.02 0.02 0.02 0.02
글리세린 10.0 15.0 - -
폴록사머 407 - - 0.03 -
폴리소르베이트 80 - - - 0.03
정제수 적량 적량 적량 적량
총량 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
비교예 1 내지 5 : 몬테루카스트를 포함하는 시럽 제제의 제조
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 각 구성 성분 또는 그 포함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 시럽 제제를 제조하였다.
첨가물질(g) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
몬테루카스트 나트륨 0.104 0.104 0.104 0.104 0.104
아비셀 RC591 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
백당 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0
파라옥시벤조산 메틸 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
파라옥시벤조산 프로필 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
글리세린 - 0.5 35.0 - -
폴록사머 407 - - - 0.2 -
폴리소르베이트 80 - - - - 0.2
정제수 적량 적량 적량 적량 적량
총량 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
실험예 1 : 몬테루카스트 응집 입자 평가
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제를 페트리 접시에 펼쳐놓고 응집된 입자의 발생 여부를 육안으로 평가하였다. 글리세린, 폴록사머 407 또는 폴리소르베이트 80과 같은 용해 보조제가 첨가된 실시예 1 내지 4와 비교예 3 내지 5의 시럽 제제에서는 응집 입자가 발생하지 않았지만, 용해 보조제가 첨가되지 않거나 용해 보조제로 글리세린이 사용되었으나, 그 바람직한 함량보다 적은 양이 사용된 비교예 1 내지 2의 시럽 제제에서는 응집 입자가 발생하였다. 비교예 3의 시럽 제제는 응집 입자가 발생하지 않았지만 용해 보조제로 사용된 글리세린이 고농도여서 점도가 지나치게 증가하여 시럽 제형으로 복용하기에 불편함이 있을 것으로 평가되었다. 각 시럽 제제의 응집 입자에 대한 평가 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5
응집입자 없음 없음 없음 없음 있음 있음 없음 없음 없음
실험예 2 : 몬테루카스트 용해도 평가
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 몬테루카스트 함유 시럽 제제를 시럽 제제가 제조된지 2 내지 3일 후에 16,000 rpm에서 20분간 원심분리한 후 상등액을 0.45 μm 필터로 여과하고, 메탄올을 넣어 1/4로 희석하여 다음과 같은 분석 조건으로 분석하여 용해도를 평가하였다. 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 5의 시럽 제제는 몬테루카스트 나트륨을 1040 μg/mL의 농도로 첨가하였다. 이를 몬테루카스트의 양으로 환산하면 투입량 전체가 다 용해되었을 때의 농도는 1000 μg/mL인데 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 시럽 제제는 모두 50 μg/mL 미만의 농도를 나타내어 전체 투입량의 5 w/w% 미만이 용해되어 있어 실질적으로는 용해되어 있지 않다고 볼 수 있다.
글리세린의 경우 첨가되는 양이 증가되어도 몬테루카스트의 용해도에는 거의 영향을 주지 않는 것으로 판단되지만, 양이 너무 많을 경우에는 시럽 제제의 점도가 증가하여 복용하는데 있어 어려움이 있을 것으로 예상되었고, 폴록사머 407 및 폴리소르베이트 80은 첨가되는 양이 증가되면 시럽 제제 중의 몬테루카스트의 용해도를 증가시키는 것으로 평가되었다. 용해도 시험의 결과를 하기 표 4 및 도 1에 나타내었다.
<몬테루카스트 용해도 분석 조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥틸실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼(Inertsil C8, GL Scinece 사)
이동상 : 0.025 mol/L 인산이수소칼륨 용액(10 mol/L 수산화나트륨용액으로 pH 6.6 조절):아세토니트릴 = 4:6(v/v)
검출기 : 자외부 흡광 광도계(측정파장 225 nm)
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 45℃
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5
몬테루카스트의
투입량
(μg/mL)		 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000
몬테루카스트의
용해도
(μg/mL)		 10.3 12.7 17.2 22.2 9.6 9.7 13.5 120.2 350.3
투입량 대비 용해도 (w/w%) 1.03 1.27 1.72 2.22 0.96 0.97 1.35 12.02 35.03
실험예 3 : 몬테루카스트 유연물질 분석
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제를 차광 밀폐 유리 용기에 넣은 후 가속 조건에서 보관한 후 다음과 같은 분석 조건으로 분석하여 몬테루카스트 설폭사이드 및 몬테루카스트 총 유연물질 발생 정도를 평가하였다. 가속 조건에서 보관 후 유연물질 평가 결과 몬테루카스트의 용해도가 높은 샘플에서 유연물질이 증가하는 결과를 보였고, 몬테루카스트 투입량의 10 w/w% 이상이 용해될 경우에는 유연물질이 크게 증가하는 결과를 나타내었다. 그 결과를 하기 표 6과 도 2 내지 3에 나타냈다.
<가속 보관 조건>
보과 조건 : 40℃ 및 상대습도 75%, 차광 밀폐 유리 용기
시험 시점 : 초기, 1개월, 3개월 및 6개월
분석 대상 : 몬테루카스트 유연물질
<몬테루카스트 유연물질 분석 조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 디이소프로필펜에틸실리카겔이 충전된 컬럼(Zorbax SB-Phenyl, Agilent 사)
이동상 : A - 트리플루오로아세트산 0.1% 함유 정제수액
B - 트리플루오로아세트산 0.1% 함유 아세토니트릴액
이동상 용출 조건: 하기 표 5
시간(분) A(%) B(%)
0 60 40
20 10 90
30 10 90
31 60 40
35 60 40
검출기 : 자외부 흡광 광도계(측정파장 238 nm)
유속 : 1.5 mL/분
컬럼 온도 : 25℃
시료 초기 1개월 3개월 6개월
설폭사이드 총유연물질 설폭사이드 총유연물질 설폭사이드 총유연물질 설폭사이드 총유연물질
실시예 1 0.05 % 0.13 % 0.13 % 0.22 % 0.27 % 0.38 % 0.44 % 0.56 %
실시예 2 0.05 % 0.13 % 0.11 % 0.21 % 0.25 % 0.37 % 0.41 % 0.54 %
실시예 3 0.07 % 0.16 % 0.16 % 0.27 % 0.31 % 0.45 % 0.52 % 0.69 %
실시예 4 0.08 % 0.18 % 0.19 % 0.32 % 0.38 % 0.54 % 0.68 % 0.87 %
비교예 1 0.05 % 0.14 % 0.12 % 0.21 % 0.25 % 0.35 % 0.42 % 0.54 %
비교예 2 0.05 % 0.13 % 0.12 % 0.21 % 0.26 % 0.36 % 0.43 % 0.55 %
비교예 3 0.05 % 0.15 % 0.14 % 0.25 % 0.30 % 0.42 % 0.48 % 0.61 %
비교예 4 0.10 % 0.21 % 0.32 % 0.47 % 0.67 % 0.86 % 1.38 % 1.68 %
비교예 5 0.13 % 0.24 % 0.52 % 0.67 % 1.15 % 1.41 % 2.29 % 2.72 %

Claims (15)

  1. (a) 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    (b) 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 분무 건조하여 제조된 분산성 미결정 셀룰로오스; 및
    (c) 0.01~0.18 w/v%의 용해 보조제 및 1~30 w/v%의 글리세린 중 적어도 하나를 포함하고,
    여기서 상기 약리활성 성분이 현탁 상태로 포함되며 이때 상기 약리활성 성분 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 10 w/w% 미만인 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 시럽제제는 약리활성 성분 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 5 w/w% 미만인 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 시럽제제가 상기 글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 시럽제제가 상기 용해 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 용해 보조제가 폴록사머류; 폴리소르베이트류; 도큐세이트류; 크레모포어류; 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르류; 소듐 디옥틸설포석시네이트 또는 소듐 라우릴설페이트; 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르; 유리 폴리에틸렌 글리콜; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 용해 보조제가 폴록사머류 또는 폴리소르베이트류인 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 분산성 미결정 셀룰로오스의 양이 시럽 제제의 총량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%인 것을 특징으로 하는 시럽제제.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 시럽 제제가 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 현탁화제, 점도 조절제, 감미제, 착향제, 보존제, 산도 조절제, 유화제, 착색제, 가용화제 및 안정화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 시럽 제제 총량을 기준으로 0.005 내지 10 w/v%인 것을 특징으로 하는 시럽 제제.
  15. 1) 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 분무 건조하여 제조된 분산성 미결정 셀룰로오스를 정제수에 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하는 단계;
    2) 상기 현탁액에 파라옥시벤조산 메틸 및 파라옥시벤조산 프로필을 넣고 교반하는 단계;
    3) 상기 현탁액에 백당을 넣고 교반하는 단계;
    4) 상기 현탁액에 0.01~0.18 w/v%의 용해 보조제 및 1~30 w/v%의 글리세린 중 적어도 하나를 넣고 교반하는 단계; 및
    5) 상기 현탁액에 몬테루카스트 나트륨을 투입하고 정제수를 넣어 농도를 조절한 후 교반하는 단계를 포함하는 제 1 항의 시럽 제제를 제조하는 방법.
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