KR20150035286A - 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 광 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 광 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제로서, 이때 상기 시럽 제제는 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 포함하고, 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되는 것을 특징으로 하는 시럽 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 시럽 제제는 착색제를 포함함으로써 광 안정성이 더욱 개선되며, 시럽 제제의 향과 부합되는 색을 조절할 수 있어 상품성 측면에서도 우수하다. 또한, 용량 조절이 쉬우며, 맛과 향이 우수하여 복용하기가 편리하고 쉬워서 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있으므로, 천식 및 알러지성 비염 등 환자에게 유용하게 사용될 수 있다.

Description

몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 광 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법{SYRUP FORMULATION WITH ENHANCED LIGHT STABILITY COMPRISING MONTELUKAST OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제로서, 이때 상기 시럽 제제는 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 포함하고, 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되는 것을 특징으로 하는, 광 안정성 및 복약 순응도가 개선된 시럽 제제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
천식은 기관지의 염증으로 인해 기관지 점막이 부어오르고, 기관지 근육이 경련을 일으키면서 기관지가 막혀 숨이 차고 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 염증성 기도 폐쇄 질환이다. 천식 환자는 기도 폐쇄로 인해 천명, 호흡 곤란, 기침 등의 증상을 호소하며, 증상은 낮보다 밤에 심해지는 경향이 있다. 또한 과도한 가래의 형성으로 숨을 내쉴 때에 어려움을 겪기도 한다. 심한 경우에는 천식 발작으로 생명을 위협하기도 한다.
천식은 전 세계적으로 문제가 되는 질환으로 약 3억 명 정도의 천식 환자가 존재하는 것으로 추정된다. 소아 천식의 절반은 성인에 이르기까지 이어져 성인 천식으로 지속된다. 소아와 성인에 대해 표준적인 조사 방법으로 확인된 천식의 유병률은 국가에 따라 차이를 보이지만 1 내지 18%에 이른다.
천식의 치료제는 질병 조절제와 증상 완화제로 크게 구별되는데, 그 중 질병 조절제는 주로 항염증 효과를 통하여 천식의 증상이 조절되도록 사용하는 약제이고, 증상 완화제는 신속히 기도를 확장하여 단시간 내에 증상을 개선시키는 약제로 필요시 사용한다.
질병 조절제의 한 종류인 몬테루카스트는 시스테이닐 류코트리엔 CysLT1 수용체를 저해하는 길항제로서 류코트리엔과 매개된 질환 및 장애의 예방 및 치료용으로 사용되고 있다. 특히, 몬테루카스트는 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등에 유효한 것으로 알려져 있고(S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006)), 또한, 아스피린 과민성 천식 환자에게 효과적이며, 부작용이 거의 없는 것이 큰 장점이다. 현재, 약리활성 성분으로 몬테루카스트 나트륨을 사용한 싱귤레어(Singulair, MSD)가 성인과 6개월 이상 소아 환자의 천식 치료용으로 승인되어 시판 중에 있다.
싱귤레어의 용법, 용량 및 제형은 15세 이상의 성인들이 1일 1회 복용하는 10 mg 정제, 2 내지 14세 소아들이 1일 1회 씹어서 복용하는 4 또는 5 mg 츄정, 6개월 내지 2세 소아들이 1일 1회 복용하는 4 mg 세립 제형으로 시판되고 있다. 그 중에서, 세립 제형은 직접 경구 복용하거나, 소량(5 mL)의 실온 이하의 이유식, 모유 또는 죽과 같은 연한 음식 등에 섞어서 즉시(15분 이내) 복용해야 하는 불편함이 있다.
더욱이 몬테루카스트는 광, 습도 및 열에 대해 불안정하여 분해가 되면 몬테루카스트 설폭사이드(Sulfoxide)(하기 화학식 1) 및 몬테루카스트 시스-이성체(Cis-isomer)(하기 화학식 2) 등과 같은 분해 산물을 생성한다. 문헌(M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007))에 따르면, 몬테루카스트 나트륨을 주성분으로 하는 시판품인 싱귤레어 츄정을 일광에 노출시키면 3주 만에 몬테루카스트 설폭사이드가 2.4%까지 증가하고, 몬테루카스트를 0.1 M 염산액에 넣고 나트륨 등에서 6시간 노출시켰을 때 몬테루카스트 시스-이성체는 14.6%까지 증가한다고 보고된 바 있다. 이를 통해 몬테루카스트를 함유하는 제품은 시간이 지남에 따른 안정성 확보가 쉽지 않음을 알 수 있다.
Figure pat00001
Figure pat00002
약제의 투여 제형 중 시럽제, 현탁제, 엘릭서제, 주정제, 액제 등의 경구용 액제는 용량 조절이 용이하고, 유·소아 및 고령층 환자에게 있어서 복용이 편리하며, 정제, 츄정, 과립제 등의 경구용 고형 제제와 비교하였을 때 생체이용률의 편차를 줄일 수 있으며, 감미제 및 착향제를 첨가하여 맛과 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 장점이 있다. 이러한 액제의 장점으로 인해 본 발명자는 안정성을 개선시킨 몬테루카스트를 함유하는 시럽 제제를 제조하기 위해 노력하였다.
하지만, 상기에서 언급한 것과 같이 몬테루카스트는 광에 노출되었을 경우 안정성이 저하되어 약리활성 성분의 분해가 빠르게 일어나 유연물질이 증가하는 문제점이 있다. 정제, 츄정, 세립과 같은 고형 제제는 정제 표면에 코팅을 실시하거나, 차광 알루미늄 포장을 통해서 광에 대한 노출을 최소화 할 수 있지만, 시럽 제제와 같은 액상 제제의 경우 고형 제제에 비해 차광할 수 있는 공정이 상대적으로 부족하다. 이러한 이유로 광 안정성이 좋지 않은 몬테루카스트를 이용하여 시럽 제제로 개발하는 것은 용이하지 못하여 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제는 아직 시판되거나 개발된 제품이 없는 상황이다.
이에, 본 발명자는 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 시럽 제제의 광 안정성 개선을 위해 예의 연구한 결과, 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 추가로 포함할 경우, 광 안정성이 크게 개선된 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 시럽 제제를 제조할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006) M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007)
본 발명의 목적은 광 안정성 및 복약 순응도가 개선된 몬테루카스트 함유 시럽 제제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제로서, 이때 상기 시럽 제제는 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 포함하고, 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되는 것을 특징으로 하는, 시럽 제제를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
1) 정제수에 분산성 미결정 셀룰로오스를 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하는 단계;
2) 상기 1)에서 제조한 현탁액에 보존제를 넣고 교반하는 단계;
3) 상기 2)에서 제조한 현탁액에 감미제를 넣고 교반하는 단계;
4) 상기 3)에서 제조한 현탁액에 용해 보조제를 넣고 교반하는 단계;
5) 상기 4)에서 제조한 현탁액에 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투입하고 교반하는 단계;
6) 상기 5)에서 제조한 현탁액에 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 투입하고 교반하는 단계;
7) 상기 6)에서 제조한 현탁액에 용매를 넣어 농도를 조절한 후 교반하는 단계를 포함하는, 상기 시럽 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함 시럽 제제는 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 포함함으로써 광 안정성이 더욱 개선되었고, 약리활성 성분이 현탁 상태로 존재하여 안정성이 우수하고, 용량 조절이 쉬우며, 맛과 향이 우수하여 복약 순응도가 뛰어나므로, 천식 및 알러지성 비염 등 유·소아 환자에게 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 2는 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제를 120만 Lx·h의 조건으로 광 노출시켰을 때 생성되는 몬테루카스트 유연물질 B(Impurity B) 및 몬테루카스트 총 유연물질의 양을 각각 나타낸 것이다.
도 3 및 4는 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제를 가속 조건에서 보관하였을 때 생성되는 몬테루카스트 설폭사이드 유연물질 및 몬테루카스트 총 유연물질의 양을 각각 나타낸 것이다.
본 발명은 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제로서, 이때 상기 시럽 제제는 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 포함하고, 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되는 것을 특징으로 하는, 시럽 제제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제에 있어, 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 포함하는 것이 시럽 제제의 광 안정성을 크게 개선시킬 수 있고, 약리 활성성분이 현탁 상태로 포함됨으로써 안정성이 우수하다.
본 발명에서 사용가능한 착색제는 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는 350 내지 400 nm 미만의 파장 범위에서 흡수극대파장을 갖는 것을 특징으로 한다.
상기 착색제로는 홍화 황색소(흡수극대파장 395±2 nm), 클로로필 색소(흡수극대파장 420±8 nm), 심황색소(흡수극대파장 420±10 nm), 치자 황색소(흡수극대파장 435±6 nm), 오렌지 칼라(흡수극대파장 442±10 nm), 파프리카 올레오레진(흡수극대파장 460±10 nm), 홍국 적색소(흡수극대파장 486±8 nm), 코치닐 색소(흡수극대파장 490±6 nm)와 같은 천연 착색제, 식용 색소 황색 4호(흡수극대파장 426±8 nm), 황색 5호(흡수극대파장 474±6 nm), 식용 적색 40호(흡수극대파장 490±5 nm)와 같은 식용 합성 착색제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 홍화 황색소가 사용될 수 있다. 하지만 사용할 수 있는 착색제의 종류가 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 착색제는 시럽 제제 총량을 기준으로 0.005 내지 2.0 w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 w/v%, 가장 바람직하게는 0.52 내지 1.0 w/v%의 비율로 함유될 수 있다. 상기 착색제의 양을 0.005 w/v% 이상으로 사용할 경우 광 안정성 개선 효과를 나타낼 수 있으며, 2.0 w/v% 이하로 사용하여야 색상으로 인한 상품 가치의 하락을 방지할 수 있으며, 착색제의 영향으로 인해 발생할 수 있는 미지 유연물질을 억제하여 광 안정성뿐만 아니라 시럽 제제의 시간에 따른 안정성을 유지할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 350 내지 500 nm의 파장에서 흡수극대파장을 갖는 착색제를 포함하는 시럽 제제는, 상기 범위 이외의 흡수극대파장을 갖는 착색제, 특히 350 nm 미만의 파장 또는 500 nm 초과의 파장에서 흡수극수파장을 갖는 착색제에 비해 현저하게 몬테루카스트 유연물질 B(하기 화학식 3)의 생성을 억제할 수 있다.
Figure pat00003
본 발명에서 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시럽 제제의 총량을 기준으로, 몬테루카스트로서 0.005 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.008 내지 5 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 2 w/v%의 양이 포함될 수 있다. 상기 몬테루카스트의 양이 0.01 w/v% 이상이어야 제조된 시럽 제제의 품질 시험 분석 시에 어려움이 없고, 환자가 복용 시 40 mL 이상의 많은 양의 시럽 제제를 복용해야 하는 불편함을 해소할 수 있으며, 2 w/v% 이하여야 환자가 복용 시 0.5 mL 이하의 적은 양의 시럽 제제를 복용해야 하기 때문에 겪을 수 있는 용량 조절의 어려움을 해소할 수 있다.
본 발명의 시럽 제제는 약리활성 성분인 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되며, 본 발명에서 상기 현탁 상태는, 시럽 제제 중에서 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대부분의 양이 현탁 상태, 즉 실질적으로 거의 용해되어 있지 않은 상태로 존재하는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 시럽제제의 약리 활성 성분 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율(용해량)이 10 w/w% 미만, 바람직하게는 5 w/w% 미만일 수 있다.
상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해도가 높아져 시럽 제제 중에서의 용해량이 증가하게 되면 시간이 지남에 따라 유연물질이 증가되어 시럽 제제의 안정성이 저하될 수 있으므로, 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해량을 상기 범위 내로 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명의 시럽 제제는 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해도를 낮추기 위하여, 분산성 미결정 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
상기 분산성 미결정 셀룰로오스는 미결정 셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 분무 건조하여 제조한 것으로, 콜로이드성 미결정 셀룰로오스가 분산매 역할을 하고, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨은 분산을 용이하게 하는 한편 콜로이드를 유지하는 역할을 하여, 상기 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 시럽 제제 내에서 실질적으로 용해되어 있지 않고 현탁 상태로 존재하도록 할 수 있다.
상기 분산성 미결정 셀룰로오스로는 아비셀(Avicel) RC-591(FMC biopolymer 사) 등을 예로 들 수 있다.
상기 분산성 미결정 셀룰로오스는 시럽 제제 총량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.3 내지 7 w/v%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5 w/v%의 양으로 사용할 수 있다. 분산성 미결정셀룰로오스를 0.1 w/v% 이상의 양으로 사용함으로써 시럽 제제의 현탁 상태가 효과적으로 유지되도록 할 수 있으며, 10 w/v% 이하의 양으로 사용함으로써 시럽 제제의 점도가 증가하여 성상이 겔과 같이 변하게 되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 시럽 제제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 예컨대 용해 보조제, 현탁화제, pH 조절제, 점도 조절제, 감미제, 착향제, 보존제 및 유화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있다. 상기 첨가제를 포함함으로써, 본 발명의 시럽 제제가 오랜 기간 동안 보관 중에도 현탁 상태를 잘 유지하도록 할 수 있으며, 맛 또는 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
상기 용해 보조제로는 폴록사머류, 폴리소르베이트류 등의 계면활성제류, 또는 글리세린류 등을 사용할 수 있다. 상기 용해 보조제는 시간이 경과함에 따라 시럽 제제 중에서 약리활성 성분이 응집되는 것을 방지할 수 있고, 이에 따라 침전이 생성되는 것을 억제함으로써, 상기 약리활성 성분이 오랜 기간 현탁 상태로 유지될 수 있도록 하는 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 상기 용해 보조제를 포함함으로써 시럽 제제 중에서의 유연물질의 생성도 더욱 안정한 양상을 나타내게 할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다. 그 결과, 상기 용해 보조제를 포함함으로써 시럽 제제 내의 약리활성 성분 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 10 w/w% 이상으로 증가되지 않도록 할 수 있다.
상기 현탁화제로는 카올린 등을 사용할 수 있다. 상기 현탁화제는 시럽 제제 중의 약리활성 성분이 균질하게 현탁되어 있도록 잘 유지시켜주며, 시럽 제제 총량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.5 내지 5 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 점도 조절제는 한천 분말, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 포비돈, 알긴산 나트륨, 알긴산 프로필렌글리콜, 잔탄 검, 로커스트빈 검 등의 검류 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 점도 조절제는 시럽 제제를 일정 점도로 유지시킴으로서 약리활성 성분의 응집 및 침전을 방지하는 역할을 하며, 시럽 제제 총량을 기준으로 0.1 내지 50 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 40 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 감미제는 시럽 제제의 맛을 개선해주며, 백당, 고과당, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비올 배당체, 수크랄로오스, 아세설팜 칼륨, 글리세린 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 감미제는 시럽 제제 총량을 기준으로 0.1 내지 90 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 75 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 착향제는 시럽 제제 복용 시에 향을 느낄 수 있도록 하는 첨가제로서 복약 순응도를 향상시킬 수 있으며, 사과 향, 체리 향, 오렌지 향, 딸기 향, 바나나 향, 포도 향, 망고 향, 복숭아 향 등의 각종 과일 향, 종합 과일 향, 바닐라 향, 민트 향, 벌꿀 향 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 착향제는 시럽 제제 총량을 기준으로 0.1 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 3 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 보존제는 시럽 제제의 보관 시에 미생물의 증식을 억제할 수 있는 첨가제이며, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 프로필, 벤조산 나트륨 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 보존제는 시럽 제제 총량을 기준으로 0.01 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.02 내지 1 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.
상기 기타 첨가제는 시럽 제제의 성상을 개선시킬 수 있는 유화제, 시럽 제제의 산도를 적정 수준으로 조절하는 pH 조절제 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 시럽 제제의 제조 시에는 용매로서 정제수를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 시럽 제제는 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 예방 또는 치료될 수 있는 질환, 예를 들어, 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증 및 바이러스성 세기관지염 등의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 시럽 제제는,
1) 정제수에 분산성 미결정 셀룰로오스를 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하는 단계;
2) 상기 1)에서 제조한 현탁액에 보존제를 넣고 교반하는 단계;
3) 상기 2)에서 제조한 현탁액에 감미제를 넣고 교반하는 단계;
4) 상기 3)에서 제조한 현탁액에 용해 보조제를 넣고 교반하는 단계;
5) 상기 4)에서 제조한 현탁액에 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투입하고 교반하는 단계;
6) 상기 5)에서 제조한 현탁액에 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 투입하고 교반하는 단계;
7) 상기 6)에서 제조한 현탁액에 용매를 넣어 농도를 조절한 후 교반하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 제조 방법은,
ⅰ) 조제 탱크에 멸균 정제수를 넣고 70 내지 95℃, 바람직하게는 약 80℃로 가열한 다음 교반하면서 분산성 미결정 셀룰로오스를 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하는 단계;
ⅱ) 상기 단계 i)을 통하여 얻어진 현탁액의 온도를 70 내지 95℃의 범위, 바람직하게는 약 80℃로 유지하면서 파라옥시벤조산 메틸 및 파라옥시벤조산 프로필을 넣고 교반하는 단계;
ⅲ) 상기 단계 ⅱ)를 통하여 얻어진 현탁액을 40 내지 60℃, 바람직하게는 약 50℃로 냉각시킨 후 백당을 넣고 교반하는 단계;
ⅳ) 상기 조제 탱크의 온도를 30 내지 40℃, 바람직하게는 약 35℃로 냉각시킨 후 글리세린을 넣고 교반하는 단계;
ⅴ) 상기 조제 탱크의 온도를 30℃ 이하, 바람직하게는 15 내지 30℃로 냉각하고, 몬테루카스트 나트륨 넣고 교반하는 단계;
ⅵ) 상기 단계 ⅴ)를 통해 얻어진 현탁액에 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 투입하고 실온으로 냉각된 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL로 맞추고 교반하는 단계; 및
ⅶ) 상기 단계 ⅵ)를 통하여 얻어진 최종 혼합물을 60 내지 100 메쉬 체, 바람직하게는 80 메쉬 체로 여과하고 저장 탱크에 보관하거나, 적절한 용기에 보관하는 단계를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 몬테루카스트를 포함하는 시럽 제제의 제조
조제 탱크에 멸균 정제수 약 50 mL를 넣고 약 80℃로 가열한 다음, 교반하면서 2.0 g의 분산성 미결정 셀룰로오스(아비셀 RC-591; FMC biopolymer사)를 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액의 온도를 약 80℃로 유지하면서 0.03 g의 파라옥시벤조산 메틸 및 0.02 g의 파라옥시벤조산 프로필을 넣고 교반하였다. 상기 현탁액을 50℃로 냉각시킨 후 45 g의 백당을 넣고 교반하였다. 상기 조제 탱크의 온도를 35℃로 냉각시킨 후 10 g의 글리세린을 넣고 교반하였다. 그 다음, 상기 조제 탱크의 온도를 25℃로 냉각하고, 0.104 g의 몬테루카스트 나트륨을 넣고 교반하였다. 이어 상기 현탁액에 홍화 황색소를 투입한 후, 실온으로 냉각된 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL로 맞추고 교반하였다. 얻어진 최종 혼합물을 80 메쉬 체로 여과함으로써 시럽 제제를 제조하였다.
제조된 시럽 제제는 몬테루카스트 나트륨 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 1.03 w/w%이었다.
실시예 2 내지 5 : 몬테루카스트를 포함하는 시럽 제제의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 각 구성 성분 또는 그 포함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 시럽 제제를 제조하였다.
제조된 실시예 2 내지 5의 시럽 제제는 몬테루카스트 나트륨 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 각각 1.02 w/w%, 1.07 w/w%, 1.11 w/w% 및 1.04 w/w%이었다.
첨가물질(g) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
몬테루카스트 나트륨 0.104 0.104 0.104 0.104 0.104
아비셀 RC-591 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
백당 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0
파라옥시벤조산 메틸 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
파라옥시벤조산 프로필 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
글리세린 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
홍화 황색소 0.6 - - - -
치자 황색소 - 0.6 - - -
오렌지 칼라 - - 0.6 - -
홍국 적색소 - - - 0.6 -
식용색소 황색 5호 - - - - 0.6
정제수 적량 적량 적량 적량 적량
총량 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
비교예 1 내지 5 : 몬테루카스트를 포함하는 시럽 제제의 제조
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 각 구성 성분 또는 그 포함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 시럽 제제를 제조하였다.
첨가물질(g) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
몬테루카스트 나트륨 0.104 0.104 0.104 0.104 0.104
아비셀 RC-591 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
백당 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0
파라옥시벤조산 메틸 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
파라옥시벤조산 프로필 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
글리세린 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
홍화 황색소 - 0.004 2.1 - -
레드색소 - - - 0.6 -
락 색소 - - - - 0.6
정제수 적량 적량 적량 적량 적량
총량 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
실험예 1 : 몬테루카스트 시럽 제제 광 안정성 시험
실시예 1 내지 5, 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제를 처방별로 투명한 밀폐 유리 용기와 차광 밀폐 유리 용기에 나누어 담고 120만 Lx·h(0.80 W/m2/nm, 18.44 h)를 조사한 후, 몬테루카스트 유연물질 B 및 총 유연물질의 생성량을 하기 조건의 액체 크로마토그래피로 확인하였다.
<몬테루카스트 광 안정성 유연물질 분석 조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 238 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 디이소프로필펜에틸실리카겔이 충전된 컬럼(Zorbax SB-Phenyl, Agilent 사)
이동상 : A - 트리플루오로아세트산 0.1% 함유 정제수액
B - 트리플루오로아세트산 0.1% 함유 아세토니트릴액
이동상 용출 조건 : 하기 표 3
시간(분) A(%) B(%)
0 60 40
20 10 90
30 10 90
31 60 40
35 60 40
유속 : 1.5 mL/분
컬럼 온도 : 25℃
상기 분석 조건 하에서 측정된 몬테루카스트 유연물질 B의 양을 표 4 및 도 1에, 총 유연물질 생성량을 표 5 및 도 2에 나타내었다.
유연물질 B 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
조사 전 0.01 % 0.01 % 0.00 % 0.01 % 0.00 %
차광(갈색) 0.01 % 0.01 % 0.01 % 0.01 % 0.01 %
광 노출(투명) 0.06 % 0.08 % 0.07 % 0.07 % 0.08 %
유연물질 B 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
조사 전 0.01 % 0.01 % 0.01 % 0.00 % 0.01 %
차광(갈색) 0.06 % 0.05 % 0.01 % 0.04 % 0.04 %
광 노출(투명) 0.46 % 0.42 % 0.06 % 0.21 % 0.27 %
총 유연물질 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
조사 전 0.13 % 0.12 % 0.14 % 0.13 % 0.15 %
차광(갈색) 0.13 % 0.12 % 0.15 % 0.13 % 0.16 %
광 노출(투명) 0.20 % 0.22 % 0.24 % 0.23 % 0.25 %
총 유연물질 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
조사 전 0.13 % 0.13 % 0.20 % 0.14 % 0.13 %
차광(갈색) 0.20 % 0.18 % 0.20 % 0.19 % 0.17 %
광 노출(투명) 0.99 % 0.96 % 0.22 % 0.54 % 0.53 %
상기 표 4 및 5에서와 같이 착색제가 포함되지 않은 비교예 1 및 착색제의 양이 적은 비교예 2는 120만 Lx·h 조사 후 몬테루카스트 유연물질 B의 양이 각각 0.46% 및 0.42%로 증가하여 광 안정성이 매우 좋지 않았다. 또한 광 노출로 인해 미지 유연물질이 증가함으로써, 총 유연물질의 양도 크게 증가하였다.
한편, 실시예 1 내지 5 및 비교예 3의 시럽 제제는, 몬테루카스트 유연물질 B의 양이 350 nm 미만 또는 500 nm 초과의 파장 범위에서 흡수극대파장을 갖는 착색제(비교예 4 : 290±10 nm, 비교예 5 : 523±8 nm)를 포함하는 시럽 제제에 비해 광 안정성이 우수하였다.
실험예 2 : 몬테루카스트 시럽 제제 유연물질 분석
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 시럽 제제를 차광 밀폐 유리 용기에 넣어 가속 조건에서 보관한 후, 실험예 1과 같은 분석 조건에 따라 몬테루카스트 설폭사이드 및 몬테루카스트 총 유연물질 발생 정도를 분석하였다.
<가속 보관 조건>
보과 조건 : 40℃ 및 상대습도 75%, 차광 밀폐 유리 용기
시험 시점 : 초기, 1개월, 3개월 및 6개월
분석 대상 : 몬테루카스트 유연물질
그 결과를 하기 표 6, 및 도 3 및 4에 나타내었다. 가속 조건에서 보관 후 유연물질 평가 결과, 실시예 1 내지 5의 시럽 제제에서는 착색제 유무에 관계없이 몬테루카스트 설폭사이드 및 총 유연물질에서는 큰 차이를 나타내지 않았다. 하지만 비교예 3(즉, 착색제가 시럽 제제 총량 기준 2.1 w/v%로 첨가된 시럽 제제)의 경우, 미지 유연물질이 많이 증가하는 것으로 확인할 수 있었다. 나머지 비교예들에서는 실시예 수준의 안정성을 나타내었다.
시료 초기 1개월 3개월 6개월
설폭사이드 총유연물질 설폭사이드 총유연물질 설폭사이드 총유연물질 설폭사이드 총유연물질
실시예 1 0.04 % 0.13 % 0.12 % 0.23 % 0.25 % 0.37 % 0.42 % 0.55 %
실시예 2 0.06 % 0.12 % 0.14 % 0.23 % 0.25 % 0.36 % 0.43 % 0.56 %
실시예 3 0.05 % 0.14 % 0.13 % 0.22 % 0.27 % 0.37 % 0.44 % 0.56 %
실시예 4 0.06 % 0.13 % 0.13 % 0.24 % 0.24 % 0.38 % 0.42 % 0.57 %
실시예 5 0.04 % 0.15 % 0.15 % 0.25 % 0.26 % 0.36 % 0.45 % 0.55 %
비교예 1 0.06 % 0.15 % 0.16 % 0.25 % 0.29 % 0.39 % 0.46 % 0.58 %
비교예 2 0.05 % 0.13 % 0.13 % 0.22 % 0.27 % 0.38 % 0.44 % 0.56 %
비교예 3 0.05 % 0.20 % 0.25 % 0.54 % 0.49 % 1.04 % 0.75 % 1.75 %
비교예 4 0.06 % 0.14 % 0.14 % 0.24 % 0.26 % 0.37 % 0.44 % 0.58 %
비교예 5 0.05 % 0.13 % 0.15 % 0.23 % 0.28 % 0.39 % 0.43 % 0.57 %

Claims (9)

  1. 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 시럽 제제로서, 이때 상기 시럽 제제는 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 포함하고, 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 현탁 상태로 포함되는 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 시럽 제제의 약리활성 성분 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 10 w/w% 미만인 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 몬테루카스트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 시럽 제제 총량을 기준으로 0.005 내지 10 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 착색제가 홍화 황색소, 클로로필 색소, 심황색소, 치자 황색소, 오렌지 칼라, 파프리카 올레오레진, 홍국 적색소, 코치닐 색소, 식용 색소 황색 4호, 황색 5호, 식용 적색 40호, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 천연 또는 식용 합성 착색제인 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 착색제가 시럽 제제의 총량을 기준으로 0.005 내지 2.0 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 시럽 제제가 분산성 미결정 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 분산성 미결정 셀룰로오스가 시럽 제제의 총량을 기준으로 0.1 내지 10 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 시럽 제제가 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증, 바이러스성 세기관지염 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는, 시럽 제제.
  9. 1) 정제수에 분산성 미결정 셀룰로오스를 넣고 현탁시켜 현탁액을 제조하는 단계;
    2) 상기 1)에서 제조한 현탁액에 보존제를 넣고 교반하는 단계;
    3) 상기 2)에서 제조한 현탁액에 감미제를 넣고 교반하는 단계;
    4) 상기 3)에서 제조한 현탁액에 용해 보조제를 넣고 교반하는 단계;
    5) 상기 4)에서 제조한 현탁액에 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투입하고 교반하는 단계;
    6) 상기 5)에서 제조한 현탁액에 350 내지 500 nm의 파장 범위에서 흡수극대파장을 가지는 착색제를 투입하고 교반하는 단계;
    7) 상기 6)에서 제조한 현탁액에 용매를 넣어 농도를 조절한 후 교반하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 시럽 제제를 제조하는 방법.
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