EA032834B1 - Стабилизированный десмопрессин - Google Patents

Стабилизированный десмопрессин Download PDF

Info

Publication number
EA032834B1
EA032834B1 EA201692556A EA201692556A EA032834B1 EA 032834 B1 EA032834 B1 EA 032834B1 EA 201692556 A EA201692556 A EA 201692556A EA 201692556 A EA201692556 A EA 201692556A EA 032834 B1 EA032834 B1 EA 032834B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
gum
desmopressin
oral cavity
film
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201692556A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692556A1 (ru
Inventor
Бонг Санг Ли
Су-Дзун Парк
Дзийеонг Хан
Миеонгчеол Кил
Мин Сеоп Ким
Original Assignee
Ферринг Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53510836&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032834(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ферринг Б.В. filed Critical Ферринг Б.В.
Publication of EA201692556A1 publication Critical patent/EA201692556A1/ru
Publication of EA032834B1 publication Critical patent/EA032834B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к распадающейся в ротовой полости пленке, содержащей активный ингредиент и стабилизатор, при этом активный ингредиент представляет собой десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор представляет собой по меньшей мере одну камедь, выбранную из галактоманнановой камеди, которая выбрана из аравийской камеди, камеди бобов рожкового дерева, камеди тары и гуаровой камеди, каррагинановой камеди, ксантановой камеди, трагакантовой камеди, агара, камеди семян айвы, камеди карайи, гуммиарабика и геллановой камеди, причем массовое соотношение десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли и камеди(ей) находится в диапазоне от 3:1 до 1:10. Кроме того, предложено применение одной или более вышеперечисленных камедей для повышения стабильности распадающейся в ротовой полости пленки. Описан также способ получения распадающейся в ротовой полости пленки.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, при этом десмопрессин или его фармацевтически приемлемая соль стабилизированы в фармацевтической композиции, к способам стабилизации десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции, к способам получения распадающихся в ротовой полости пленок, содержащих десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль, а также к распадающимся в ротовой полости пленкам, получаемым такими способами.
Предпосылки создания изобретения
Десмопрессин представляет собой синтетический аналог природного антидиуретического гормона вазопрессина.
В отличие от вазопрессина, десмопрессин не обладает сосудосуживающей активностью, а имеет лишь антидиуретическую активность. Избирательная антидиуретическая активность является следствием его способности связываться только с V-2 рецепторами, но не с V-1 рецепторами. V-2 рецепторы представляют собой связанные с G-белками рецепторы, присутствующие в собирающих протоках почек и ответственные за стимуляцию реабсорбции воды посредством стимуляции производства циклического АМФ.
Десмопрессин эффективен для лечения различных нарушений мочеиспускания, таких как, но без ограничения, несахарный диабет, недержание мочи, энурез и ноктурия, а также дисфункций системы свертывания крови. В частности, десмопрессин полезен при аномальном слишком частом мочеиспускании, в частности ночной полиурии (выделение больших объемов мочи ночью, но нормального количества в течение дня), являющейся основной причиной первичного ночного энуреза (непроизвольного мочеиспускания во время сна) и ноктурии (неудобства, связанного с необходимостью вставать ночью один или более раз для мочеиспускания).
Большинство существующих лекарственных средств, используемых для лечения ночного энуреза и ночной полиурии, принимают, запивая водой. Соответственно, существует постоянная потребность в дополнительных фармацевтических препаратах, предназначенных для лечения нарушений мочеиспускания, таких как ночной энурез и ночная полиурия, нуждающихся в минимальном употреблении воды.
Для изготовления лекарственных препаратов, которые не запивают водой, таких как пленочные препараты, необходимы способы производства с использованием относительно высоких температур, в частности во время сушки препарата для получения пленки. Это может отрицательно сказываться на стабильности активного средства десмопрессина. Десмопрессин (1-дезамино-8-О-аргинин-вазопрессин) представляет собой пептид, содержащий девять аминокислот. Пептиды, как правило, склонны к денатурации, то есть потере их естественной структуры, например под воздействием внешнего стресса(ов), при контакте с таким соединением(ми), как сильная кислота или щелочь, концентрированная неорганическая соль или органический растворитель (например, спирт или хлороформ), либо, например, под воздействием радиации или высоких температур. Таким образом, десмопрессин подвержен нестабильности в процессе и/или после изготовления лекарственного средства из-за его склонности к денатурации, в частности термической денатурации.
Таким образом, существует потребность в препарате десмопрессина, который не нужно запивать водой и который стабилен во время обработки, транспортировки, хранения и консервации, а также в способе его получения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и стабилизатор, при этом активный ингредиент представляет собой десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор представляет собой по меньшей мере одну камедь.
Настоящее изобретение также относится к применению одной или более камедей для повышения стабильности фармацевтической композиции, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, против денатурации в результате, например, воздействия внешнего стресса(ов) или контакта с соединением(ми), такими как, но без ограничения, сильная кислота или щелочь, концентрированная неорганическая соль или органический растворитель, или воздействия радиации или высоких температур.
Настоящее изобретение также относится к способу получения распадающейся в ротовой полости пленки, включающему добавление по меньшей мере одной камеди в раствор, содержащий десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и воду в качестве единственного растворителя, нанесение раствора на подложку и высушивание нанесенного раствора с получением распадающейся в ротовой полости пленки.
И наконец, настоящее изобретение относится к распадающейся в ротовой полости пленке, получаемой вышеуказанным способом.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и стабилизатор, при этом активный ингредиент представляет собой десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор представляет собой по меньшей мере одну камедь.
- 1 032834
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль десмопрессина представляет собой десмопрессина ацетат.
Используемый в настоящем документе термин камедь относится к гидрофильным материалам, которые представляют собой полимеры, состоящие из гетерополисахаридов, с высокой вязкостью даже при низкой концентрации и связаны с водой, образуя вязкий раствор или гель. Камедь используют в качестве стабилизатора для десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли. Неограничивающими примерами камедей, которые можно использовать по настоящему изобретению, являются галактоманнановая камедь (включая аравийскую камедь, камедь бобов рожкового дерева, камедь тары и гуаровую камедь), каррагинановая камедь, ксантановая камедь, трагакантовая камедь, агар, камедь семян айвы, камедь карайи, гуммиарабик и геллановая камедь.
В предпочтительном варианте осуществления камедь представляет собой ксантановую камедь.
В предпочтительном варианте осуществления композиция практически не содержит дополнительные стабилизаторы, кроме камеди(ей). Используемое в настоящем документе выражение практически не содержит означает, что количество дополнительных стабилизаторов, отличных от камеди(ей), составляет 10 или менее, 5 или менее, 4 или менее, 3 или менее, 2 или менее, 1 или менее, 0,5 или менее мас.% и более предпочтительно 0,1 мас.% или менее в расчете на общую массу всех используемых стабилизаторов. Иными словами, по меньшей мере одна камедь составляет по меньшей мере 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% по массе в расчете на общую массу всех используемых стабилизаторов.
Фармацевтическую композицию можно вводить для лечения или предотвращения различных нарушений мочеиспускания, таких как несахарный диабет, недержание мочи, энурез и ноктурия, а также дисфункций системы свертывания крови, в частности ночного энуреза или ночной полиурии.
Подразумевается, что фармацевтическая композиция обеспечивает повышенную стабильность десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли против денатурации под воздействием внешнего стресса(ов) при контакте с соединением(ми), таким как, но без ограничения, сильная кислота или щелочь, концентрированная неорганическая соль или органический растворитель, или под воздействием радиации или высоких температур.
Подразумевается, что фармацевтическая композиция будет обеспечивать повышенную стабильность десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли против термической денатурации, в частности против термической денатурации во время сушки, во время транспортировки, во время хранения и/или во время консервации в обычных условиях, что в контексте данной заявки означает комнатную температуру (15-25°C) и относительную влажность 60%.
Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию одной или более камедей для повышения стабильности фармацевтической композиции, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, против, например, денатурации под воздействием внешнего стресса(ов), при контакте с соединением(ми), таким как, но без ограничения, сильная кислота или щелочь, концентрированная неорганическая соль или органический растворитель, либо под воздействием радиации или высоких температур, в частности против термической денатурации, более конкретно против термической денатурации в процессе сушки при температуре примерно 80°C в течение примерно 30 мин или в течение по меньшей мере 6 недель транспортировки, хранения и/или консервации в обычных условиях.
Настоящее изобретение также относится к способу получения распадающейся в ротовой полости пленки, включающему добавление по меньшей мере одной камеди в раствор, содержащий десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и воду в качестве единственного растворителя, нанесение раствора на подложку и высушивание нанесенного раствора с получением распадающейся в ротовой полости пленки.
Раствор, используемый для получения распадающейся в ротовой полости пленки десмопрессина по настоящему изобретению, содержит воду в качестве единственного растворителя, таким образом, ограничивается использование органического растворителя, который может оставаться в лекарственном препарате, вводимом пациентам, и может создавать проблемы с безопасностью.
Как правило, при использовании воды в качестве единственного растворителя необходимо высушивание в течение длительного времени при высокой температуре в сравнении с использованием органического растворителя. В случае пептидов, таких как десмопрессин, такое длительное пребывание в условиях высокой температуры может приводить к ухудшению стабильности композиции вследствие денатурации. В настоящем изобретении данная проблема была преодолена за счет добавления по меньшей мере одной камеди, тем самым параллельно устраняется необходимость в использовании токсичных органических растворителей в процессе производства.
В настоящем изобретении раствор препарата распадающейся в ротовой полости пленки после нанесения на подложку предпочтительно сушат при температуре 100°C или менее, 90°C или менее, 80°C или менее, предпочтительно примерно 80°C. Доказано, что для сушки периоды времени, составляющие 100 мин или менее, 50 мин или менее, 30 мин или менее, 20 мин или менее, более предпочтительно 15 мин или менее, являются достаточными для сведения к минимуму ухудшение стабильности десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2 032834
В других вариантах осуществления раствор препарата распадающейся в ротовой полости пленки предпочтительно сушат при температуре 100°C или менее в течение примерно 30 мин, при температуре 90°C или менее в течение примерно 30 мин, при температуре 100°C или менее в течение примерно 15 мин, при температуре 90°C или менее в течение примерно 15 мин, при температуре примерно 80°C в течение примерно 30 мин или при температуре примерно 80°C в течение примерно 15 мин с тем, чтобы свести к минимуму ухудшение стабильности десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к распадающейся в ротовой полости пленке, полученной вышеуказанным способом. В частности, настоящее изобретение относится к распадающейся в ротовой полости пленке, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, в которой камедь использована в качестве стабилизатора для десмопрессина.
В настоящем изобретении толщину распадающейся в ротовой полости пленки может контролировать рядовой специалист в данной области, однако ее предпочтительно поддерживают на уровне 80 мкм или менее для того, чтобы свести к минимуму время сушки и добиться физической стабильности пленки.
Таким образом, настоящее изобретение демонстрирует, что использование одной или более камедей особенно полезно для повышения стабильности фармацевтической композиции, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Иными словами, одну или более камедей используют в качестве стабилизатора для стабилизации десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли против, например, денатурации под воздействием внешнего стресса(ов) при контакте с соединением(ми), таким как, но без ограничения, сильная кислота или щелочь, концентрированная неорганическая соль или органический растворитель, либо под воздействием, например, радиации или высоких температур. В частности, одну или более камедей используют в качестве стабилизатора для стабилизации десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли против термической денатурации.
Используемый в настоящем документе термин термическая денатурация относится к ситуации, когда десмопрессин или его фармацевтически приемлемая соль денатурирует при высоких температурах либо в процессе производства (например, во время сушки) фармацевтической композиции, либо в условиях транспортировки, хранения и консервации. Таким образом, фармацевтическая композиция стабилизируется против термической денатурации, например во время сушки при температурах 100°C или менее, 90°C или менее, 80°C или менее в течение 100 мин или менее, 50 мин или менее, 30 мин или менее, 20 мин или менее или 15 мин или менее. Фармацевтическая композиция также стабилизируется против термической денатурации на протяжении по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 3 недель или по меньшей мере 2 недель транспортировки, хранения и/или консервации в обычных условиях.
В настоящем изобретении камедь может эффективно стабилизировать десмопрессин или его фармацевтически приемлемые соли при использовании в небольшом количестве по сравнению с количествами камеди(ей), которые используют в качестве, например, загустителей в фармацевтических композициях. Массовое соотношение десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли и камеди может находиться в диапазоне от 10:1 до 1:50, предпочтительно от 5:1 до 1:30, более предпочтительно от 3:1 до 1:10, наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:2. Если камедь используют в меньшем количестве, чем в диапазоне массового соотношения, десмопрессин или его фармацевтически приемлемая соль не могут быть в достаточной степени стабилизированы. Если камедь используют в избыточном количестве, большем, чем в диапазоне массового соотношения, вязкость становится слишком высокой и возникают трудности с достижением текучести, необходимой для разных целей, в частности необходимой в процессе производства.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит примерно от 0,1 до 0,5 мас.% десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли и примерно от 0,05 до 5 мас.% камеди(ей). Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль означает любые органические или неорганические аддитивные соли, которые не токсичны, и их эффекты не причиняют вред пациентам, так что побочные эффекты, связанные с солями, не сказываются отрицательно на полезных эффектах десмопрессина. Например, для получения такой соли можно использовать органические кислоты и неорганические кислоты в виде свободной кислоты или нетоксичные соли. Примеры неорганических кислот могут включать соляную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и виннокаменную кислоту. Примеры органических кислот могут включать метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, бензойную кислоту, виннокаменную кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, пропионовую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, гликолевую кислоту, глюконовую кислоту, галактуроновую кислоту, глютаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глюкуроновую кислоту, аспарагиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, угольную кислоту, ванилиновую кислоту и йодистоводородную кислоту. Из них предпочтительно используют уксусную кислоту. Кислотно-аддитивные соли можно получать любым общепринятым методом, например путем растворения соединения в избыточном количестве водного раствора кислоты и осаждения полученной соли в смешивающемся с водой органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон и ацетонитрил.
- 3 032834
Примеры нетоксичных солей могут включать сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, изобутилат, капрат, гептаноат, пропиолят, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, бета-гидроксибутират, гликолят, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и манделат.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и, таким образом, может быть использована для лечения или предотвращения заболеваний, симптомов и нарушений, при которых необходим фармакологический эффект десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли, например ночного энуреза или ночной полиурии.
В настоящем документе термин лечение означает любые воздействия, которые облегчают или благоприятным образом изменяют течение заболевания, нарушения и его симптомов при введении фармацевтической композиции. Кроме того, термин лечение в широком смысле включает понятие предотвращение, таким образом, термин предотвращение означает любые воздействия, которые подавляют заболевания, нарушения и их симптомы, либо подавляют их возникновение.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые носители, которые обычно добавляют в фармацевтическую композицию.
Фармацевтически приемлемые носители могут включать, но не ограничиваются ими, добавки, такие как наполнители, регулирующие pH средства, защитные средства, средства, способствующие впитыванию, разбавители, дезинтегрирующие средства, связывающие вещества, смазывающие средства, эмульгаторы, нешипучие дезинтегрирующие средства, шипучие дезинтегрирующие средства, сурфактанты, антиокислители, увлажняющие средства, маскирующие вкус средства, консерванты и/или суспендирующие средства. При необходимости можно дополнительно включать подсластители, ароматизаторы, красители и/или пигментные красители для печати.
При использовании фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения нарушений мочеиспускания, таких как ночной энурез, одновременно с десмопрессином или его фармацевтически приемлемой солью можно использовать другие лекарственные средства, если они не препятствуют действию средства по настоящему изобретению. Например, при желании можно дополнительно использовать по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из неограничивающих примеров, включающих антидиуретический гормон, толтеродин, тамсулозин, амитриптилин и их сочетание.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению сформулирована для перорального введения. Препарат для перорального введения может иметь различные формы, такие как таблетка, пленка, суспензия, гранула, гель, пилюля, настойка, отвар, инфузия, спиртовой раствор, жидкий экстракт, эликсир, экстракт, сироп, порошок, ароматная вода и лимонад. Кроме того, таблетка может иметь различные формы, такие как распадающаяся в ротовой полости таблетка, мукоадгезивная таблетка, диспергируемая таблетка, подъязычная таблетка, защечная таблетка, жевательная таблетка, распадающаяся таблетка, многослойная таблетка, таблетка с прессованным покрытием, шипучая таблетка и растворяющаяся таблетка. При необходимости, различные таблетки также могут быть по-разному модифицированы специалистом в данной области. Более предпочтительно для введения без запивания водой можно использовать жидкий или распадающийся в ротовой полости препарат, например диспергируемые (растворяющиеся) в ротовой полости препараты, такие как растворяющаяся в ротовой полости пленка, распадающаяся в ротовой полости таблетка, суспензия, суспендируемая таблетка, растворяющаяся таблетка с немедленным высвобождением, распадающаяся в ротовой полости гранула, распадающаяся в ротовой полости пастилка, подъязычная таблетка, порошок и/или жевательная таблетка.
С учетом некоторых обстоятельств фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно сформулирована в форме растворяющейся в ротовой полости пленки. Термины растворяющаяся в ротовой полости пленка, пленка, полоска и распадающаяся в ротовой полости пленка в настоящем документе используются взаимозаменяемо и должны означать, что введение осуществляют, помещая ее на язык, под язык, в ротовую полость или на любую другую слизистую подъязычную поверхность.
Распадающаяся в ротовой полости пленка по настоящему изобретению растворяется в течение менее чем 30 с, то есть отвечает соответствующим критериям для лекарственных средств такого типа как в США, так и в Европе.
В соответствии с настоящим изобретением добавление камеди(ей) может приводить к эффективной стабилизации десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, что препарат может быть изготовлен в форме пленки, в частности распадающейся в ротовой полости пленки, при этом устраняется необходимость в употреблении воды и, кроме того, допускается высушивание раствора пленочного препарата, в котором вода использована в качестве единственного растворителя.
- 4 032834
Примеры
Далее изобретение описано с помощью следующих примеров, которые никоим образом не должны ограничивать объем заявленного изобретения.
Подготовительный пример
Получение пленочного препарата, содержащего десмопрессин в качестве активного ингредиента
Пленочный препарат, обладающий повышенной стабильностью против денатурации десмопрессина, получали следующим образом.
Камедь, а также другие эксципиенты (природа и количества которых определены ниже в разделе Примеры) добавляли в воду и перемешивали для растворения и диспергирования, а затем гомогенизировали с использованием гомогенизатора (Ultra Turrax T-25, IKA, 5000 об/мин). В смесь добавляли десмопрессина ацетат и растворяли, затем вновь гомогенизировали с использованием того же гомогенизатора. Полученный раствор пленочного препарата дегазировали в вакууме и наносили на полиэтилентерефталатную (PET) пленку. Пленку сушили (в условиях, указанных ниже в разделе Примеры) с получением десмопрессин-содержащего пленочного препарата, имеющего толщину 80 мкм.
Аналитические тесты
Аналитические тесты, описанные в следующих примерах, были проведены с использованием Десмопрессина ацетата USP 35> и подробно описаны следующим образом:
общее содержание примесей (примеры 1, 2, 3) и количественное определение вещества (пример 1), тестируемый раствор - примеры 1, 2, 3.
Пленку, полученную в соответствии с подготовительным примером, эквивалентную 1 мг десмопрессина ацетата, помещали в колбу объемом 10 мл. Ее смешивали с подвижной фазой, указанной в условиях для ВЭЖХ, приведенных ниже в данном документе, до достижения раствором отметки 10 мл. Раствор помещали в центрифужную пробирку и затем центрифугировали в течение 20 мин. Раствор фильтровали через 0,2-мкм фильтр (гидрофильный политетрафторэтилен (PTFE)). После выполнения данных этапов получали тестируемый раствор (0,1 мг/мл).
Раствор эксципиентов - примеры 2, 3
Количество каждого эксципиента (HPC, TiO2, камеди) в пленке, используемое для получения тестируемого раствора, помещали в колбу объемом 10 мл. Подвижную фазу, указанную в условиях для ВЭЖХ, приведенных ниже в данном документе, наливали в колбу до достижения раствором отметки 10 мл. Раствор помещали в центрифужную пробирку и затем центрифугировали в течение 20 мин. Раствор фильтровали через 0,2-мкм фильтр (гидрофильный PTFE). После выполнения данных этапов получали раствор эксципиентов. Данный раствор использовали для определения пиков, возникающих из-за эксципиентов, которые могут быть видны на хроматограммах. Эти пики следует отличать от пиков активного ингредиента и примесей, возникающих вследствие его денатурации.
Пустая проба - примеры 1, 2, 3
Отдельно подвижную фазу использовали в качестве пустой пробы для тестируемого раствора для определения ее характеристик с тем, чтобы отличать ее от других пиков на хроматограммах.
Стандартный раствор для количественного определения вещества (пример 1) мг десмопрессина ацетата аккуратно отбирали и помещали в колбу объемом 200 мл с подвижной фазой. Раствор обрабатывали ультразвуком и затем перемешивали для растворения (0,1 мг/мл).
Расчет количественного содержания вещества и общего содержания примесей
1. Количественное содержание вещества:
Количественное At Cs содержание = As X Ct X Р вещества (%)
At: площадь пика десмопрессина в тестируемом растворе образца.
As: площадь пика десмопрессина в стандартном растворе образца.
Ct: концентрация десмопрессина в тестируемом растворе образца.
Cs: концентрация десмопрессина в стандартном растворе образца.
P: чистота стандарта десмопрессина ацетата (%).
2. Общее содержание примесей.
Общее содержание примесей=сумма отдельных примесей.
Отдельная Ai = ______ X 10 0 примесь (%) At
Ai: площадь пика примеси в тестируемом растворе образца.
At: площадь пика десмопрессина в тестируемом растворе образца.
*Пики от раствора пустой пробы и раствора эксципиентов были исключены из расчета площади пика примеси.
- 5 032834
Условия ВЭЖХ
Детектор: УФ (220 нм) ODS (L1), 250x4,6 мм, 5 мкм
Колонка: (Kromasil 100-5-С18, 250x4,6 мм)
Термостат колонки: 30°С
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Объем инжекции: 100 мкл
Подвижная фаза Буфер*: Ацетонитрил (78:22)
Время работы: 50 мин 3,4 г одноосновного фосфата калия и 2,0 г натриевой соли 1гептансульфоновой кислоты растворяли в 1000 мл воды. pH
* Буферный раствор: доводили до 4,50+0,05 фосфорной кислотой или гидроксидом натрия, по мере необходимости, и раствор пропускали через фильтр с размером
пор 0,45 мкм.
LOD (примеры 1, 2)
0,5 г пленки, полученной, как описано выше в подготовительном примере, тестировали следующим образом: стеклянный флакон сушили в камере с температурой 105°C в течение 1 ч и затем охлаждали в течение 30 мин в эксикаторе (комнатная температура).
Охлажденный стеклянный флакон из эксикатора взвешивали. Затем образец пленки сворачивали или складывали, после чего, не теряя времени, помещали в стеклянный флакон в стоячем положении. Стеклянный флакон с образцом точно взвешивали.
Стеклянный флакон с образцом пленки инкубировали в камере с температурой 105°C в течение 4 ч. Через 4 ч стеклянный флакон охлаждали в течение 30 мин в эксикаторе (комнатная температура). Затем стеклянный флакон взвешивали, не теряя времени.
Для расчета значения LOD уменьшенную массу образца пленки делили на массу первого образца пленки.
Пример 1
Определение условий для сушки пленки
Растворы пленочного препарата готовили таким же образом, как описано в подготовительном примере, используя компоненты и количества, приведенные в табл. 1. Полученные растворы пленочного препарата дегазировали в вакууме и наносили на PET пленку. Пленки сушили в разных условиях сушки (температура, скорость перемещения, скорость воздушного потока, см. табл. 2).
Таблица 1
Состав Количество (%)
Десмопрессина ацетат 0,25
Ксантановая камедь 0,25
Диоксид титана 10, 00
Гидроксипропилцеллюлоза (НРС) 89, 50
Вода по необходимости
- 6 032834
Таблица 2
Тест № Условия сушки Время нахождения в сушильной камере (мин) Зона внутри сушильной камеры
1 2 3 4
1 Скорость (м/мин) Температура (°C) 10,0 80 80 85 90
0,8 Скорость потока воздуха (об/мин) 1000 1200 1400 1700
2 Скорость (м/мин) Температура (°C) 10,0 80 80 85 100
0,8 Скорость потока воздуха (об/мин) 1000 1200 1400 1700
3 Скорость (м/мин) Температура (°C) 10,0 80 80 100 100
0,8 Скорость потока воздуха (об/мин) 1000 1200 1400 1700
4 Скорость (м/мин) Температура (°C) 13,2 80 80 100 100
0,6 Скорость потока воздуха (об/мин) 1000 1200 1400 1700
5 Скорость (м/мин) Температура (°C) 10,0 80 80 100 100
0,8 Скорость потока воздуха (об/мин) 1000 1200 1200 1700
6 Скорость (м/мин) Температура (°C) 13,2 80 80 110 110
0,6 Скорость потока воздуха (об/мин) 1000 1200 1200 1700
7 Скорость (м/мин) Температура (°C) 13,2 80 80 100 100
0,6 Скорость потока воздуха (об/мин) 1200 1400 1600 1700
Об/мин: оборотов в минуту
Отобранные образцы пленок (300 мм*300 мм) для каждого набора условий сушки (табл. 2) упаковывали в многослойную алюминиевую фольгу и запечатывали. Через 6 ч для каждого образца проводили тесты, а именно, определение количественного содержания вещества, определение потери массы при сушке (LOD) и определение общего содержания примесей. Количественное содержание вещества (%) означает количество десмопрессина, сохраняющееся после высушивания пленки. Общее содержание примесей (%) означает количество примесей, образовавшихся из десмопрессина, измеренное после высушивания пленки. Потеря массы при сушке (%) является величиной, соответствующей количеству веществ, испарившихся при сушке пленки (в частности, воды). Например, LOD 8,5 (%) для тестируемого образца № 1 в табл. 3 указывает на то, что потеря массы пленки соответствует 8,5%. Результаты тестов приведены в табл. 3.
- 7 032834
Таблица 3
Тест № Время нахождения в сушильной камере (мин) Мин./Макс. температура (°C) Количественное содержание вещества (%) LOD (%) Общее содержание примесей (%) Результат
1 10,0 80/90 99,5 8,5 0, 61 Хороший
2 10,0 80/100 97,8 7,9 0,73 Хороший
3 10,0 80/100 100,0 8,0 0,77 Хороший
4 13,2 80/100 102,4 8,1 0,74 Хороший
5 10,0 80/110 95,6 8,2 0,75 Плохой
6 13,2 80/110 86, 0 6,4 1, 04 Плохой
7 13,2 80/100 99,2 6,9 0, 67 Хороший
Общий результат считали хорошим, если результаты всех трех тестов отвечали следующим критериям: количественное содержание вещества 97,0-103,0%; LOD не более чем (НБЧ) 10%; общее содержание примесей НБЧ 1,0%. Если по меньшей мере один из результатов теста не отвечал соответствующему критерию, общий результат считали плохим.
Тесты № 1-4 и 7 удовлетворяли всем трем условиям.
В тестах № 5 и 6 величина LOD была ниже 10,0%. Кроме того, общее содержание примесей (%) также было не ниже 1,0% в тесте № 6, но ниже 1,0% в тесте № 5. Однако в тестах № 5 и 6 величина количественного содержания вещества была за пределами диапазона 97,0% - 103,0%, так что общий результат для обоих тестов № 5 и 6 был плохим.
На основании вышеуказанных результатов был сделан вывод о том, что пленки десмопрессина ацетата не могут сохранять стабильность в условиях сушки при максимальной температуре 110°C в течение 10 мин или более.
Пример 2
Стабилизирующий эффект камеди(ей)
Пленку получали способом, описанным в подготовительном примере, используя компоненты и количества, приведенные в табл. 4. Пленку сушили при температуре 80°C в течение 30 мин.
Таблица 4
Состав (%) Пример
контроль 12 3 4 5 6 7 θ
Десмопрессина ацетат 0,25
Ксантановая камедь - 0,025 0,050 0,083 0,250 0,500 2,500 7,500 12,500
Диоксид титана 10, 0
Гидроксипропилцеллюлоза (НРС) по необходимости
Вода по необходимости
Всего (твердые вещества) до 100%
Вязкость раствора 3000- 4000 сП 3000- 4000 сП 3000- 4000 сП 3000- 4000 сП 3000- 4000 сП 3000- 4000 сП 7000- 8000 сП 8000- 9000 сП >10000 сП
Потеря массы при сушке (%) 4,9 4,2 5, 0 4,3 5,2 4,7 4,5 5, 1 5, 3
Общее содержание примесей (%) До сушки <0,3
Исходно (после сушки) <0,7 <0,7 <0,7 <0, 6 <0, 4 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3
2 недели после сушки (форсированные условия) <1,5 <1,0 <0, 8 <0, 8 <0, 5 <0,5 <0,3 <0,3 <0,3
4 недели после сушки (форсированные условия) >3, 0 <1,4 <1,0 <0, 9 <0, 6 <0, 6 <0,4 <0,3 <0,3
- 8 032834
Вязкость раствора измеряли с использованием вискозиметра Брукфилда. Результаты измерений стабильности приведены в виде показателя общего содержания примесей (%). Общее содержание примесей (%) представляет собой общее количество примесей десмопрессина, измеренное через 2-4 недели применения форсированных условий (40±2°C, относительная влажность 75±5%).
Стандартное отклонение значений LOD составляло ±0,5%, и отсутствовало значимое различие между тестируемыми группами.
В результате, как можно видеть из табл. 4, использование камеди, в данном примере ксантановой камеди, в качестве стабилизатора приводило к значительному уменьшению общего содержания примесей в форсированных условиях хранения, а также сразу же после высушивания пленки, по сравнению с идентичной композицией, не содержащей какой-либо камеди (контроль), во всем диапазоне массового соотношения десмопрессина ацетата и камеди от 10:1 до 1:50. Наибольшее повышение стабильности при очень малых количествах добавленной камеди (колонки 1-4) наблюдали для массового соотношения 1:1, хотя имело место повышение стабильности и при дополнительном добавлении камеди (колонки 5-8).
Пример 3 Стабилизирующий эффект различных видов камеди(ей)
Пленку получали способом, описанным в подготовительном примере, используя компоненты и количества, приведенные в табл. 5. Пленку сушили при температуре 80°C в течение 30 мин.
Таблица 5
Результаты измерений стабильности приведены в виде показателя общего содержания примесей (%) (см. табл. 6). Общее содержание примесей (%) представляет собой общее количество примесей десмопрессина, измеренное после высушивания пленки (исходно в табл. 6) и через 2-4 недели применения форсированных условий (40±2°C, относительная влажность 75±5%).
Исходя из результатов табл. 6 можно видеть, что добавленная камедь любого вида демонстрировала значительный стабилизирующий эффект в сравнении с композицией без добавления какой-либо камеди (колонка контроль). При использовании высокой концентрации камеди (массовое соотношение десмопрессина ацетата (АФИ) и камеди 1:50), наблюдали превосходный стабилизирующий эффект независимо от вида камеди. Однако при использовании низкой концентрации камеди (массовое соотношение 1:1) ксантановая камедь демонстрировала наиболее заметный стабилизирующий эффект.
Таблица 6
АФИ:Стабилизатор Контроль 1:1 1:50
Стабилизатор Не добавлен Ксантановая камедь Гуммиарабик Агар Каррагинан Ксантановая камедь Гуммиарабик Агар Каррагинан
До сушки <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3
Исходно (после сушки) <0,7 <0,3 <0,4 <0,4 <0,4 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3
2 недели после сушки (форсированные условия) <2,0 <0,5 <0,7 <1,0 <0,8 <0,3 <0,3 <0,4 <0,4
4 недели после сушки (форсированные условия) >3,0 <0,6 <2,0 <2,0 <2,0 <0,3 <0,5 <0,6 <0,5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Распадающаяся в ротовой полости пленка, содержащая активный ингредиент и стабилизатор, от
    - 9 032834 личающаяся тем, что активный ингредиент представляет собой десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор представляет собой по меньшей мере одну камедь, выбранную из галактоманнановой камеди, которая выбрана из аравийской камеди, камеди бобов рожкового дерева, камеди тары и гуаровой камеди, каррагинановой камеди, ксантановой камеди, трагакантовой камеди, агара, камеди семян айвы, камеди карайи, гуммиарабика и геллановой камеди, причем массовое соотношение десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли и камеди(ей) находится в диапазоне от 3:1 до 1:10.
  2. 2. Распадающаяся в ротовой полости пленка по п.1 для лечения или предотвращения ночного энуреза или ночной полиурии.
  3. 3. Распадающаяся в ротовой полости пленка по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой десмопрессина ацетат.
  4. 4. Распадающаяся в ротовой полости пленка по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что камедь представляет собой ксантановую камедь.
  5. 5. Распадающаяся в ротовой полости пленка по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что массовое соотношение десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли и камеди(ей) находится в диапазоне от 1:1 до 1:2.
  6. 6. Распадающаяся в ротовой полости пленка по любому из предшествующих пунктов, содержащая примерно 0,1-0,5 мас.% десмопрессина или его фармацевтически приемлемой соли и примерно 0,05-5 мас.% камеди(ей).
  7. 7. Применение одной или более камедей, выбранных из галактоманнановой камеди, которая выбрана из аравийской камеди, камеди бобов рожкового дерева, камеди тары и гуаровой камеди, каррагинановой камеди, ксантановой камеди, трагакантовой камеди, агара, камеди семян айвы, камеди карайи, гуммиарабика и геллановой камеди, для повышения стабильности распадающейся в ротовой полости пленки, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, против денатурации.
  8. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что распадающаяся в ротовой полости пленка стабилизирована против термической денатурации.
  9. 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что распадающаяся в ротовой полости пленка стабилизирована против термической денатурации в процессе сушки при температуре примерно 80°C в течение примерно 30 мин или в течение по меньшей мере 6 недель транспортировки, хранения и/или консервации в обычных условиях.
  10. 10. Способ получения распадающейся в ротовой полости пленки по любому из пп.1-6, включающий добавление по меньшей мере одной камеди в раствор, содержащий десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и воду в качестве единственного растворителя, нанесение раствора на подложку и высушивание нанесенного раствора, с получением распадающейся в ротовой полости пленки.
  11. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что сушку выполняют при температуре 100°C или менее.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что сушку выполняют при температуре примерно 80°C.
  13. 13. Распадающаяся в ротовой полости пленка, получаемая способом по любому из пп.10-12.
  14. 14. Распадающаяся в ротовой полости пленка по п.13, имеющая толщину 80 мкм или менее.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201692556A 2014-06-16 2015-06-15 Стабилизированный десмопрессин EA032834B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140073067A KR20150144209A (ko) 2014-06-16 2014-06-16 안정화된 데스모프레신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유 약학 조성물
PCT/EP2015/063347 WO2015193246A1 (en) 2014-06-16 2015-06-15 Stabilized desmopressin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692556A1 EA201692556A1 (ru) 2017-04-28
EA032834B1 true EA032834B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=53510836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692556A EA032834B1 (ru) 2014-06-16 2015-06-15 Стабилизированный десмопрессин

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20170128521A1 (ru)
EP (1) EP3154516B1 (ru)
JP (1) JP6615130B2 (ru)
KR (2) KR20150144209A (ru)
CN (1) CN106456706B (ru)
AR (1) AR100850A1 (ru)
AU (1) AU2015276247C1 (ru)
BR (1) BR112016029417A8 (ru)
CA (1) CA2951768C (ru)
CL (1) CL2016003219A1 (ru)
CO (1) CO2017000354A2 (ru)
DK (1) DK3154516T3 (ru)
EA (1) EA032834B1 (ru)
ES (1) ES2751600T3 (ru)
HR (1) HRP20191746T1 (ru)
HU (1) HUE045395T2 (ru)
IL (1) IL249538A0 (ru)
JO (1) JO3500B1 (ru)
LT (1) LT3154516T (ru)
MX (1) MX2016016635A (ru)
MY (1) MY182781A (ru)
NZ (1) NZ727388A (ru)
PH (1) PH12016502527B1 (ru)
PL (1) PL3154516T3 (ru)
PT (1) PT3154516T (ru)
RS (1) RS59449B1 (ru)
SA (1) SA516380492B1 (ru)
SG (2) SG10201811139UA (ru)
SI (1) SI3154516T1 (ru)
TN (1) TN2016000561A1 (ru)
TW (1) TWI670070B (ru)
UA (1) UA119776C2 (ru)
WO (1) WO2015193246A1 (ru)
ZA (1) ZA201608020B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114432424B (zh) * 2021-12-27 2023-06-27 南通联亚药业股份有限公司 一种稳定的铝塑包装去氨加压素片剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0252732A2 (en) * 1986-07-10 1988-01-13 Elan Transdermal Limited Transdermal drug delivery device
WO2003094886A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Ferring Bv Desmopressin in an orodispersible dosage form
WO2007083323A2 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Panacea Biotec Limited. Modified release oral dosage form comprising desmopressin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
CN100463674C (zh) * 2006-12-22 2009-02-25 江苏奥赛康药业有限公司 一种氯雷他定口腔速溶膜及其制备方法
TW201422254A (zh) * 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
US20150306170A1 (en) * 2012-11-21 2015-10-29 Ferring B.V. Composition for immediate and extended release

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0252732A2 (en) * 1986-07-10 1988-01-13 Elan Transdermal Limited Transdermal drug delivery device
WO2003094886A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Ferring Bv Desmopressin in an orodispersible dosage form
WO2007083323A2 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Panacea Biotec Limited. Modified release oral dosage form comprising desmopressin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PRAJAPATI VIPUL D.; JANI GIRISH K.; MORADIYA NARESH G.; RANDERIA NARAYAN P.: "Pharmaceutical applications of various natural gums, mucilages and their modified forms", CARBOHYDRATE POLYMERS., APPLIED SCIENCE PUBLISHERS, LTD. BARKING., GB, vol. 92, no. 2, 15 November 2012 (2012-11-15), GB, pages 1685 - 1699, XP028972872, ISSN: 0144-8617, DOI: 10.1016/j.carbpol.2012.11.021 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015276247B2 (en) 2019-09-12
MX2016016635A (es) 2017-06-06
US20170128521A1 (en) 2017-05-11
TW201605464A (zh) 2016-02-16
KR20150144209A (ko) 2015-12-24
DK3154516T3 (da) 2019-09-23
KR102360656B1 (ko) 2022-02-09
CA2951768C (en) 2022-08-30
ES2751600T3 (es) 2020-04-01
SG11201609374YA (en) 2017-01-27
JP2017523955A (ja) 2017-08-24
BR112016029417A8 (pt) 2021-06-29
PH12016502527A1 (en) 2017-04-10
HUE045395T2 (hu) 2019-12-30
BR112016029417A2 (pt) 2017-08-22
AU2015276247C1 (en) 2020-02-06
TN2016000561A1 (en) 2018-04-04
LT3154516T (lt) 2019-10-25
CN106456706B (zh) 2020-07-14
TWI670070B (zh) 2019-09-01
EA201692556A1 (ru) 2017-04-28
CA2951768A1 (en) 2015-12-23
WO2015193246A1 (en) 2015-12-23
CL2016003219A1 (es) 2017-06-30
RS59449B1 (sr) 2019-11-29
CO2017000354A2 (es) 2017-03-31
PH12016502527B1 (en) 2017-04-10
JP6615130B2 (ja) 2019-12-04
SI3154516T1 (sl) 2019-11-29
EP3154516A1 (en) 2017-04-19
KR20170020450A (ko) 2017-02-22
HRP20191746T1 (hr) 2019-12-27
MY182781A (en) 2021-02-05
PL3154516T3 (pl) 2020-08-10
UA119776C2 (uk) 2019-08-12
AU2015276247A1 (en) 2017-02-02
SA516380492B1 (ar) 2021-02-03
CN106456706A (zh) 2017-02-22
NZ727388A (en) 2021-07-30
SG10201811139UA (en) 2019-01-30
AR100850A1 (es) 2016-11-02
EP3154516B1 (en) 2019-09-04
IL249538A0 (en) 2017-02-28
PT3154516T (pt) 2019-12-05
JO3500B1 (ar) 2020-07-05
ZA201608020B (en) 2020-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2961383B1 (en) Suspension for oral administration comprising amorphous tolvaptan
BRPI0708108B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo fosfato de oseltamivir
US20230372285A1 (en) Liquid Tasimelteon Formulations and Methods of Use Thereof
BR112016004990A2 (pt) Composição para aplicaçãoo em uma mucosa compreendendo um éter de celulose
TW201804996A (zh) 含有匹可硫酸鹽(picosulfate)之安定液體調配物
EA032834B1 (ru) Стабилизированный десмопрессин
JP5660817B2 (ja) スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
KR101553565B1 (ko) 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 산성 안정화제를 포함하는 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법
JP6585193B2 (ja) ゲフィチニブ含有錠剤
TW201440783A (zh) 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物
KR102391494B1 (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 및 이의 제조방법
KR101555908B1 (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법
US20210330648A1 (en) Pharmaceutical composition and use thereof
WO2017198224A1 (zh) 一种瑞马唑仑的药物组合物
CN105663031A (zh) 一种盐酸西替利嗪凝胶剂及其制备方法和应用
KR20150035286A (ko) 몬테루카스트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 광 안정성이 개선된 시럽 제제 및 그의 제조 방법
TR201510144A2 (tr) Yeni̇ oral çözelti̇ formülasyonu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ TM