相關申請案之交叉參考
本申請案主張2016年7月8日申請之美國臨時申請案第62/360,188號之權利，該案之全文係以引用的方式併入本文中。
定義
除非另外定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有與如熟習本發明所屬技術者通常所瞭解相同的含義。 就術語「例如」及「諸如」及其語法等效物而言，除非另有明確說明，否則片語「但不限於」應理解為遵循。 如本文中所使用，除非另有明確指示，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。 如本文中所使用，術語「約」意指「近似地」(例如，加上或減去指定值的近似10%)。 術語「鹼金屬」係指週期表第1族(第IA族)之金屬，包括鋰、鈉、鉀及銫。 術語「羧酸」係指包含多個羧酸基(-C(=O)OH)中一者之有機化合物。該術語包括呈中性(質子化)形式之羧酸及呈鹽(陰離子或脫質子化)形式之羧酸。 術語「識別臨限值」係指超過的話降解產物應加以「識別」的極限。術語「識別」係指獲得降解產物的結構特徵之方法。 術語「檸檬酸鎂」係指檸檬酸之鎂鹽。檸檬酸鎂可藉由使鎂鹼(諸如氫氧化鎂、氧化鎂或碳酸鎂)與檸檬酸(例如，無水檸檬酸或單水合檸檬酸)反應來形成。 術語「pH」係指用於指定水溶液酸度或鹼度之數值標度，其定義為等於溶液中氫離子活性的倒數之以十為底的對數。實際pH標度由以下公式定義：
其中E及E
s
為包含測試溶液及用於標準化之適宜緩衝溶液之伽凡尼電池之電位測量值，及k為每單位pH變化的電位變化。藉由具部分水性特性之溶液得到的值被視為表觀pH值。 關於藥物成分中的雜質的術語「相關雜質」意指於例如該藥物成分之合成期間(「合成雜質」)及/或於儲存期間(「降解物」)所形成之與該藥物成分共享結構特徵之有機雜質，但不包括衍生自觸媒、溶劑及試劑之雜質。例如，術語「匹可硫酸鹽相關雜質」係指與匹可硫酸鹽共享結構特徵之有機雜質。 術語「可溶」描述化合物溶解於溶劑(諸如水)或水溶液中。術語「不溶」描述化合物不溶解於溶劑(諸如水)中或具有低溶解度，使得獲得有用的溶解濃度通常無法達成，除非將增加該化合物溶解度之其他成分(例如，增溶劑、表面活性劑)包含於組合物中。 術語「水溶性陰離子聚合物」係指當溶解於水或水溶液中時包含酸性官能基且在中性pH下則具陰離子性之聚合物。 當用於指如本文所述的液體調配物時，術語「安定」係指溶液中無活性成分之顯著降解及/或在一段給定的時間期間無可見沈澱物(在該段時間期間調配物被視為「安定」)。一般而言，可藉由多種方法評估或指示安定性，諸如雜質及/或降解產物的量、可見沈澱物的量及/或在儲存期內化學上無改變之活性成分的量。例如，包含匹可硫酸鹽之調配物之安定性可藉由例如相當大一部分，例如，至少90%(諸如至少約95%、96%、97%或98%，及例如至少約99%)之原始存於溶液中的匹可硫酸鹽(例如，依HPLC測得)在儲存期之後是否殘留在調配物中來評估。此外，所測試調配物的安定性可在不同條件下，諸如在25℃±2℃(在約60%相對濕度下)、40℃±2℃(在約75%相對濕度下)、55℃(乾熱)或環境溫度及濕度之受控溫度下來評估。 術語「定量臨限值」係指超過的話降解產物應加以「定量」的極限。術語「定量」係指獲取且評估建立個別降解產物或給定降解概況於指定水平下之生物安全性之數據的過程。 術語「報告臨限值」係指超過的話降解產物應報告給監管授權單位的極限。 術語「相對滯留時間(RRT)」描述層析圖中兩個峰之間的滯留時間關係。通常，該等峰中之一者係已知的。相對滯留時間由公式RRT = t
2
/ t
1
定義，其中t
1
為標準物的滯留時間及t
2
為未指明物質的滯留時間。就本文所述的層析條件而言，化合物之RRT可在約±0.05內變化。未指明化合物可藉由其RRT稱謂或識別。例如，如本文中所使用，「化合物RRT 1.35」係指具有RRT 1.35 ±0.05之未指明化合物；及化合物RRT 1.94係指具有RRT 1.94 ±0.05之未指明化合物。 在本說明書的多個位置，某些特徵以組別形式或以範圍形式揭示。具體而言，希望該揭示包括該組別或範圍之成員之各個及每個個別子組合。例如，術語「C
1-6
烷基」具體而言意欲個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C
3
烷基、C
4
烷基、C
5
烷基及C
6
烷基。
縮寫
以下縮寫及符號可用於本發明：BHA(丁基化羥基苯甲醚)；BHT(丁基化羥基甲苯)；℃(攝氏度)；CMC(羧甲基纖維素)；CRT(受控室溫)；d(天)；EDTA(乙二胺四乙酸)；Ex(實例)；g(公克)；h(小時)；HCl(鹽酸)；HPMC(羥丙基甲基纖維素)；HPLC(高效液相層析)；L(公升)；M(莫耳)；mg(毫克) mL(毫升)；mM(毫莫耳)；PET(聚對苯二甲酸乙二酯)；ppt(沈澱物/沈澱)；NaOH(氫氧化鈉)；Na-糖精(糖精鈉)；Na-CMC(羧甲基纖維素鈉)；RH(相對濕度)；RT(滯留時間)；RRT(相對滯留時間)；TDI(總日攝入量)；UPLC(超高效液相層析)；本文中亦可使用其他常用縮寫。
組 成物
本發明提供包含匹可硫酸鹽及抗氧化劑之安定液體調配物(組合物)。在一些實施例中，該等調配物可用於治療便秘或可用於X射線檢查、內視鏡檢查或手術前的清腸。 本發明亦提供包含匹可硫酸鹽、檸檬酸鎂及抗氧化劑之安定液體調配物。在一些實施例中，該等調配物可用於治療便秘或可用於X射線檢查、內視鏡或手術前的清腸。 匹可硫酸鹽通常以固體調配物形式提供，該固體調配物經溶解以提供用於立即使用之液體調配物。此可為不利的，因為患者需要藉由溶解固體以在其被攝入之前製得液體調配物，。若匹可硫酸鹽可呈預製液體調配物形式提供，則對於患者而言將更為方便及有利。此要求液體調配物在運輸及儲存期間係安定的，因為預製液體調配物將不係在製備後立即被消耗。 當在環境條件下儲存時，例如，當在密閉容器中於環境溫度(通常地，約20℃、約25℃、或在約20℃至約25℃範圍內)下儲存時，適宜的預製匹可硫酸鹽液體調配物應具有約3個月或更長，諸如約6個月或更長、約9個月或更長、約12個月或更長、約18個月或更長、或約2年或更長之存放期。在一些實施例中，儲存可為在惰性氣體(例如，氮氣或氬氣)下，及液體調配物可視需要在儲存之前用惰性氣體沖洗，及/或可視需要用水或已在用於製備調配物之前用惰性氣體沖洗的水性溶劑製備。 若(在針對存放期所界定的時間內)該調配物係安定的，則適宜的預製匹可硫酸鹽液體調配物可被認為具有一段特定時間的存放期。匹可硫酸鹽調配物之安定性可藉由例如自匹可硫酸鹽之降解產生的降解雜質的量、所形成可見沈澱物的量及/或儲存之後殘留在調配物中之匹可硫酸鹽的量來評估或指示。 被認為顯著的雜質量可根據特定應用而改變。例如，國際藥品註冊技術要求協調會議(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals)(ICH)提供指導設定臨限值以報告及控制降解產物，且其指出若調配物中降解物的量超出應用臨限值，則必須分別地報告、識別或定量降解物，如表1中所概述。
表 1. 新藥品中降解產物的臨限值
在一些實施例中，當包含匹可硫酸鹽之調配物在環境條件下(例如，在密閉容器中於環境溫度下)儲存約12個月時，當其包含約1%或更少濃度之降解物(諸如匹可硫酸鹽相關雜質)時，其被認為係安定的。在一些實施例中，當包含匹可硫酸鹽之調配物在環境條件下(例如，在密閉容器中於環境溫度下)儲存時，當儲存約18個月或更長時間、或約2年或更長時間，其包含約1.5%或更小濃度之降解物(諸如匹可硫酸鹽相關雜質)時，其被認為係安定的。該等臨限值分別與各相關雜質(包括降解產物)有關及雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得。 在一些實施例中，當包含匹可硫酸鹽之調配物在環境條件下(例如，在密閉容器中於環境溫度下)儲存時，當儲存約3個月或更長時間，諸如約6個月或更長時間、約9個月或更長時間、約12個月或更長時間、約18個月或更長時間、或約2年或更長時間時，當其(1)包含約1%或更小、約0.5%或更小、約0.2%或更小、約0.15%或更小、或約0.10%或更小濃度之降解物(諸如匹可硫酸鹽相關雜質)，及(2)不含可見沈澱物(溶液清澈且透明)時，包被認為係安定的。該等臨限值分別與各相關雜質(包括降解產物)有關及雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得。 在一些實施例中，當在受控室溫條件(25℃±2℃/60% ± 5%相對濕度)下儲存時，其包含約1%或更小、或約0.5%或更小、約0.2%或更小、約0.15%或更小、或約0.10%或更小濃度之降解物(諸如匹可硫酸鹽相關雜質)，當儲存約3個月或更長時間，諸如約約6個月或更長時間、約9個月或更長時間、約12個月或更長時間、約18個月或更長時間、或約2年或更長時間時，當在環境條件下，例如，在密閉容器中於環境溫度下儲存時，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的。該等臨限分別與各相關雜質(包括降解產物)有關及雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得。 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約55℃下儲存兩週時，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸苄醇–小於約1%、小於約0.7%或小於約0.4%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約1.5%或小於約1.0%； - 未指明者(例如，化合物RRT 1.35或化合物RRT 1.94)–小於約0.2%； - 總雜質–小於約3.0%、小於2.5%、小於約2.0%或小於約1.5%。 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約40℃/75%相對濕度下儲存3個月時，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸苄醇–小於約1.5%、小於約1.0%或小於約0.7%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約1.5%或小於約1.0%； - 未指明者(例如，化合物RRT 1.35或化合物RRT 1.94)–小於約0.2%； - 總雜質–小於約3.0%、小於約2.5%、或小於約2.0%。 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約40℃/75%相對濕度下儲存6個月之後，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸苄醇–小於約2.5%、小於約2.0%或小於約1.5%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約3.0%、小於約2.0%、小於約1.5%； - 未指明者–小於約0.2%； - 總雜質–小於約6.0%、小於約5.0%或小於約4.0%。 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約25℃/60%相對濕度下儲存1年之後，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸鹽苄醇–小於約1.5%、小於約1.3%或小於約1.0%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約1.5%或小於約1.0%； - 未指明者(例如，化合物RRT 1.35或化合物RRT 1.94)–小於約0.2%； - 總雜質–小於約3.0%、小於約2.5%、或小於約2.0% 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約25℃/60%相對濕度下儲存2年之後，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸苄醇–小於約3.0%、小於約2.5%或小於約2.0%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約3.0%、小於約2.5%或小於約2.0%； - 未指明者(例如，化合物RRT 1.35或化合物RRT 1.94)–小於約0.2%； - 總雜質–小於約6.0%、小於約5.0%、或小於約4.0%。 匹可硫酸鹽相關雜質及未指明雜質之存在可藉由將雜質與匹可硫酸鹽區別開來的適宜分析方法(例如，HPLC)來檢測。出於分析的簡易性，可假設該雜質對結構上相關的未指明雜質之反應因子等於匹可硫酸鹽之反應因子，因此，雜質之信號(例如，HPLC中之峰面積)與匹可硫酸鹽之信號之比率測量雜質及匹可硫酸鹽之相對量。適於定量匹可硫酸鈉及識別並定量相關產物之例示性分析法之詳細內容提供於以下實例中。該方法使用在Waters ACQUITY
®
UPLC HSS T3 2.1 x 100 mm層析管柱(其包含C
18
逆相結合矽膠(1.8 µm粒徑))上之超高壓層析(UPLC)、263 nm下之UV檢測及5-30%乙腈/95–70%甲酸銨水溶液(25 mM；pH 3.45)在0.2 mL/min下之流動相梯度。在所使用的分析條件下，匹可硫酸鈉具有約7.4 min之滯留時間。 本發明者已發現包含匹可硫酸鹽(例如，匹可硫酸鈉)之液體調配物在儲存後不安定且形成降解產物。本發明者已驚人地發現可藉由包含抗氧化劑於調配物溶液中抑制或減少降解產物之形成。在所使用的分析條件下，可藉由顯示於表2中之反應時間及相對滯留時間表徵雜質及降解產物。本發明者已發現在含匹可硫酸鹽(例如，含匹可硫酸鈉)液體調配物進行儲存時所形成的降解產物包括先前未指明的氧化產物。
表 2. 在包含匹可硫酸鈉之液體調配物中所觀測到的雜質及降解產物
匹可硫酸鹽相關化合物A經識別為結構式(II)之匹可硫酸鹽水解產物：
(II) (4-((4-羥基苯基)(吡啶-2-基)甲基)苯基硫酸氫鹽)。 吡沙可啶相關化合物A經識別為結構式(III)之匹可硫酸鹽水解產物：
(III) (4,4'-(吡啶-2-基亞甲基)二酚)。 匹可硫酸苄醇經識別為結構式(IV)之匹可硫酸鹽氧化產物：
(IV) ((羥基(吡啶-2-基)亞甲基)雙(4,1-亞苯基)雙(硫酸鹽))。 尚未識別化合物RRT 1.35及化合物RRT 1.94之結構式。 在一些實施例中，形成於儲存期間的沈澱物可源自鎂鹽(例如，檸檬酸鎂)。因此，在一些實施例中，可藉由檢定鎂間接測定沈澱物的量。 因此，本發明提供一種包含匹可硫酸鹽及抗氧化劑之液體調配物。 匹可硫酸鹽可呈鹽形式及可為鹼金屬匹可硫酸鹽(例如，匹可硫酸鈉)。在一些實施例中，匹可硫酸鹽為匹可硫酸鈉。匹可硫酸鹽可以在約0.10 mM至約0.15 mM，例如，約0.11 mM至約0.15 mM、約0.12 mM至約0.15 mM、約0.13 mM至約0.15 mM、約0.14 mM至約0.15 mM、約0.11 mM至約0.14 mM、約0.12 mM至約0.14 mM、0.13 mM至約0.14 mM、約0.11 mM至約0.13 mM、約0.12 mM至約0.13 mM、或約0.11 mM至約0.13 mM範圍內的濃度存於組合物中。作為非限制性實例，匹可硫酸鹽之濃度可在約0.12 mM至約0.14 mM、或約0.13 mM至約0.15 mM(諸如約0.13 mM或約0.14 mM)範圍內。匹可硫酸鹽可以提供某一劑量之匹可硫酸鈉、或等效於匹可硫酸鈉劑量之劑量的量存在，其中該劑量中匹可硫酸鈉的量為約5 mg至約10 mg，諸如約8 mg至約12 mg、約9 mg至約11 mg、或約10 mg，另諸如10 mg劑量之匹可硫酸鈉。該劑量可包含於在約50 mL至約250 mL，例如，約100 mL至約200 mL、約150 mL至約170 mL；例如，約100 mL、約120 mL、約125 mL、約140 mL、約150 mL、約160 mL、約175 mL、約180 mL或約200 mL範圍內的體積中。 可包含於調配物中之適宜抗氧化劑的實例包括丙酮亞硫酸氫鈉、抗壞血酸或其鹽或酯(諸如抗壞血酸棕櫚酸酯或抗壞血酸鈉)、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、組胺酸、D-甘露糖、偏亞硫酸氫鉀、沒食子酸丙酯、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、α-生育酚。抗氧化劑之其他實例包括沒食子酸十二酯、異抗壞血酸、單硫甘油、沒食子酸辛酯、丙酸、甲醛次硫酸氫鈉、麝香草酚及生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。 在一些實施例中，抗氧化劑可為硫(II)化合物或硫(IV)化合物，諸如二氧化硫或包含一或多個硫(II)或硫(IV)氧化態或兩種氧化態的硫原子之硫氧陰離子。非限制性實例包括亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、偏亞硫酸氫鹽(連二硫酸鹽)、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽(連二亞硫酸鹽)或連四硫酸鹽，該等鹽可呈例如銨鹽或鹼金屬(例如，鈉、鉀)鹽形式包含。 在一些實施例中，抗氧化劑可為亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如，亞硫酸氫銨、亞硫酸銨、偏亞硫酸氫銨、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸鉀或偏亞硫酸氫鉀。在一些實施例中，抗氧化劑可為二氧化硫。抗氧化劑可以在約0.002 M至約0.1 M範圍內的濃度，例如，約0.002 M至0.05 M，例如，約0.002 M至約0.03 M，例如，約0.002 M至約0.02 M、約0.002 M至約0.01 M、約0.005 M至約0.05 M、約0.005 M至約0.03 M、約0.005 M至約0.02 M、約0.01 M至約0.02 M範圍內的濃度存於調配物中。包含於調配物中之抗氧化劑的適宜量可包括在約0.5 g/L至約5 g/L，例如，約0.5 g/L至約3 g/L、約0.5 g/L至約2 g/L、約1 g/L至約2 g/L範圍內之量。 在一些實施例中，抗氧化劑為水溶性抗氧化劑。適宜水溶性抗氧化劑的實例包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及二氧化硫。 在一些實施例中，抗氧化劑為水溶性抗氧化劑。適宜水溶性抗氧化劑的實例包括丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、沒食子酸丙酯、麝香草酚及α-生育酚。 在一些實施例中，當抗氧化劑為水溶性抗氧化劑時，調配物可進一步包含增溶劑。增溶劑可增加水溶性氧化劑在水或水性溶劑中之溶解度。在一些實施例中，溶解劑可為表面活性劑。適宜增溶劑的實例包括丙二醇、聚山梨醇酯及泊洛沙姆。包含於調配物中之增溶劑的適宜量可包括在約1 g/L至約150 g/L，例如，約1 g/L至約100 g/L、約1 g/L至約80 g/L、約1 g/L至約50 g/L、約2 g/L至約150 g/L、約2 g/L至約100 g/L、約2 g/L至約80 g/L、約2 g/L至約50 g/L、約5 g/L至約150 g/L、約5 g/L至約100 g/L、約5 g/L至約80 g/L、約5 g/L至約50 g/L範圍內的量。 在一些實施例中，該等調配物可包含滲透性輕瀉劑，諸如鎂鹽或氧化鎂。在一個實施例中，鎂鹽可為檸檬酸鎂。作為一實例，檸檬酸鎂可藉由使鎂鹼(例如，氫氧化鎂、氧化鎂或碳酸鎂，諸如氧化鎂)與檸檬酸(例如，無水檸檬酸或單水合檸檬酸，諸如無水檸檬酸)反應形成。檸檬酸鎂可包括鹽，其中的鎂及檸檬酸鹽組分係以在約1:1至約1.5:1，例如，約1.1:1至約1.5:1、約1.2:1至約1.5:1、約1.3:1至約1.5:1、約1.4:1至約1.5:1、約1:1至約1.4:1、約1.2:1至約1.4:1、約1.3:1至約1.4:1、約1:1至約1.3:1、約1.1:1至約1.3:1、約1.2:1至約1.3:1或約1:1至約1.2:1範圍內的莫耳比存在。鎂及檸檬酸組分亦可以在約0.5:1至約1:1、約0.6:1至約1:1、約0.7:1至約1:1、約0.8:1至約1:1或約0.9:1至約1:1. 16範圍內的莫耳比存在。作為一非限制性實例，鎂及檸檬酸鹽組分可以約1.4:1的莫耳比存在。 在一些實施例中，鎂鹽(例如，檸檬酸鎂)可以提供在約0.1 M至約1 M，例如，約0.2 M至約0.8 M、或約0.5 M至約0.6 M，例如，約0.1 M、約0.2 M、約0.3 M、約0.4 M、約0.5 M、約0.6 M、約0.7 M、約0.8 M、約0.9 M或約1 M範圍內的鎂濃度之濃度存於調配物中。作為非限制性實例，鎂鹽係以提供在約0.5 M至約0.6 M範圍內的鎂濃度之濃度存在。 在一些實施例中，當鎂鹽係自氧化鎂製備及氧化鎂的量在約1 g至約6 g，例如，約2 g至約5 g、約2 g至約4 g、約3 g至約5 g、或約3 g至約4 g，例如，約1 g、約1.5 g、約2 g、約2.5 g、約3 g、約3.5 g、約4 g、約4.5 g、約5 g、約5.5 g、或約6 g範圍內時，鎂鹽可以所提供每劑量之量或等效於所提供量的量存在。例如，在一個實施例中，當鎂鹽由氧化鎂製備及氧化鎂的量為約3.5 g時，鎂鹽係以所提供每劑量之量或或等效於所提供量的量存在。 在一些實施例中，當檸檬酸鎂係自上文指定量的氧化鎂(或以等效於上文指定量的量提供鎂之另一鎂鹼)及檸檬酸製備時，鎂鹽可以由檸檬酸鎂所提供的每劑量之量存在。例如，每劑量之檸檬酸的量可為檸檬酸之以上述莫耳比指示的量。此外，作為一實例，每劑量之檸檬酸的量可為藉無水檸檬酸(或等效量之水合檸檬酸)所提供之在約3 g至約20 g，例如，約5 g至約15 g、約10 g至約15 g、或約9 g、約10 g、約11 g、約12 g、約13 g、約14 g、或約15 g，諸如約12 g範圍內的量所提供之量。 在一些實施例中，該等調配物可進一步包含羧酸、銨鹽及/或可溶性陰離子聚合物。雖然不受任何理論限制，但據認為呈水溶液形式之羧酸及/或銨鹽及/或可溶性陰離子聚合物可助於增加調配物之安定性及/或抑制、延遲或防止鹽(特定言之鎂鹽)自調配物沈澱。在一些實施例中，羧酸及/或銨鹽及/或可溶性陰離子聚合物中之一或多者可存於調配物中。作為非限制性實例，該調配物可包含例如羧酸及銨鹽(包括羧酸之銨鹽)、羧酸及可溶性陰離子聚合物、銨鹽及可溶性陰離子聚合物、或羧酸、銨鹽及可溶性陰離子聚合物。此外，作為非限制性實例，該等調配物亦可包含羧酸、銨鹽、及/或可溶性陰離子聚合物中之一者以上(例如，兩者)，包括與羧酸、銨鹽及/或可溶性陰離子聚合物之組合。在一些實施例中，當以該等組合方式使用時，該(等)羧酸、銨鹽及/或可溶性陰離子聚合物可為本文所述羧酸、銨鹽及/或可溶性陰離子聚合物中之任何一者或任何兩者或更多者，及當以組合方式使用時，彼等可以在本發明其他地方針對各組分所指示的量進行使用。當以組合方式使用時，本文所述的羧酸、銨鹽及/或可溶性陰離子聚合物亦可以比個別使用時小的量使用，及可例如以本發明其他地方針對各個別組分所指示量之約25%、50%或75%進行使用。 在一些實施例中，可用於調配物中之羧酸係水溶性的。例如，羧酸可選自單-、二-及三-羧酸。此外，作為一實例，羧酸可選自C
1-6
(或C
1-4
或C
1-3
)烷酸，包括甲酸、乙酸及丙酸。此外亦作為一實例，羧酸可選自C
1-6
(或C
1-4
或C
1-3
)烷二酸或烯二酸，包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、富馬酸及馬來酸。亦作為非限制性實例，羧酸可選自經羥基取代之酸，包括經單-、二-或三-羥基取代之單-、二-或三羧酸，包括乙醇酸、蘋果酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、3-羥基丙酸及甘油酸。在一個實施例中，羧酸可選自經胺基取代之酸，包括α-及β-胺基酸，包括甘胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、β-丙胺酸及高絲胺酸。就包含一或多個對掌性中心之酸而言，各對掌性中心之組態可為(R)或(S)，且可呈單一異構體或異構體之混合物(例如，外消旋混合物)形式使用。例如，α-胺基酸精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸或高絲胺酸中之任一者可呈D-或L-組態(或呈混合物形式)。經羥基取代之羧酸亦可呈立體異構體或其混合物形式使用，例如，乙醇酸、蘋果酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、3-羥基丙酸及甘油酸。 適宜羧酸的實例包括乙酸、精胺酸、抗壞血酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、富馬酸、甲酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、乙醇酸、組胺酸、乳酸、離胺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、甲硫胺酸、草酸、丙酸、絲胺酸、琥珀酸、酒石酸、蘇胺酸及酪胺酸。較佳的羧酸為彼等由食品及藥品管理局(Food and Drug Administration)批准用作醫藥產品中非活性成分者。被批准或識別為可安全用於食品中的羧酸亦較佳。 在一些實施例中，當羧酸為檸檬酸時，檸檬酸可比形成檸檬酸鎂之檸檬酸過量。在一些實施例中，羧酸可為除了檸檬酸之外的羧酸。在一些實施例中，羧酸亦可為除了上文所識別任何其他酸之外的羧酸，例如，除了蘋果酸之外的酸。在一些實施例中，羧酸可為除了任何下述酸之外的羧酸：乙酸、天冬胺酸、檸檬酸、富馬酸、麩胺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸及琥珀酸。 在一些實施例中，羧酸可為蘋果酸。 在一些實施例中，羧酸可為丙二酸。 在一些實施例中，羧酸可為酒石酸。在一些實施例中，羧酸可為D-酒石酸。在一些實施例中，羧酸可為L-酒石酸。在一些實施例中，羧酸可為DL-酒石酸。在一些實施例中，羧酸可為內消旋-酒石酸。 在一些實施例中，當調配物不包含銨鹽或可溶性陰離子聚合物時，羧酸可為丙二酸或酒石酸。 在一些實施例中，羧酸可為葡萄糖酸(例如，呈葡萄糖酸鈉形式)。 在一些實施例中，羧酸可為琥珀酸。 在一些實施例中，羧酸可呈游離酸、鹽、或羧酸之一或多種鹽(諸如羧酸鹽)之混合物形式包含於調配物中。適宜鹽的實例包括銨鹽及鹼金屬鹽，例如，羧酸鈉或羧酸鉀鹽。在一個實施例中，羧酸係呈鈉鹽及/或鉀鹽形式。在一個實施例中，包括銨鹽。當酸為胺基酸時，羧酸亦可呈酸加成鹽，例如，鹽酸鹽、硫酸氫鹽或硫酸鹽形式使用。 在一些實施例中，當羧酸呈鹽(例如，羧酸鹽)之形式包含於調配物中時，礦物酸亦可包含於調配物中。礦物酸可與羧酸鹽反應以形成游離酸。用於此目的之適宜礦物酸包括鹽酸及硫酸。 在一些實施例中，包含於調配物中之羧酸的量可為有效使調配物安定的任何量。對包含於調配物中之羧酸的量的限制可包括由羧酸之溶解度、羧酸之可口性、或特定羧酸之毒性或其他非所欲性質所致的限制。羧酸可以在約0.01 M至5 M範圍內的濃度，例如，約0.01 g/L至約5 M，例如，約0.01 M至約3 M、約0.01 M至約1 M、約0.05 M至約5 M、約0.05 M至約3 M、約0.05 M至約1 M、約0.1 M至約5 M、約0.1 M至約3 M、或約0.1 M至約1 M，例如，約0.1 M、約0.2 M、約0.3 M、約0.4 M、約0.5 M、約0.6 M、約0.7 M、約0.8 M、約0.9 M、約1.0 M、約1.2 M、約1.4 M、約1.5 M、約2 M、約3 M、約4 M、或約5 M之濃度存於調配物中。包含於調配物中之羧酸的適宜量可包括在約1 g/L至約500 g/L，例如，約1 g/L至約300 g/L、約1 g/L至約100 g/L、約5 g/L至約500 g/L、約5 g/L至約300 g/L、約5 g/L至約100 g/L、約10 g/L至約500 g/L、約10 g/L至約300 g/L、或約10 g/L至約100 g/L範圍內的量。就為液體的羧酸而言，羧酸之適宜量可包括在約1 mL/L至約500 mL/L，例如，約1 mL/L至約300 mL/L、約1 mL/L至約100 mL/L、約5 mL/L至約500 mL/L、約5 mL/L至約300 mL/L、約5 mL/L至約100 mL/L、約10 mL/L至約500 mL/L、約10 mL/L至約300 mL/L、或約10 mL/L至約100 mL/L範圍內的量。 在一些實施例中，可用於調配物中之可溶性陰離子聚合物包括包含羧酸、磺酸及硫酸酯基之水溶性聚合物。在一個實施例中，包括包含羧酸基之水溶性聚合物。在一些實施例中，可溶性陰離子聚合物為多醣聚合物。適宜陰離子聚合物的實例包括海藻酸、羧甲基纖維素、角叉菜膠、聚丙烯酸及其共聚物、及黃原膠。可溶性陰離子聚合物可呈形式酸、酸性官能基已經脫質子化至陰離子(或鹽)形式之鹽形式或呈酸性官能基已部分脫質子化之形式包含於調配物中。可溶性陰離子聚合物可為(例如)海藻酸鈉或羧甲基纖維素鈉。作為一實例，聚合物係呈陰離子形式包含。適用於可溶性陰離子聚合物之相對離子包括鹼金屬相對離子，例如，鈉或鉀、或銨相對離子。此外，作為一實例，可溶性陰離子聚合物之鈉鹽形式係選自鉀鹽形式。 在一些實施例中，包含於調配物中之可溶性陰離子聚合物之量可為可有效安定調配物的任何量。對欲包含於調配物中之可溶性陰離子聚合物的量的限制可包括由可溶性陰離子聚合物之溶解度、可溶性陰離子聚合物之可口性、或特定可溶性陰離子聚合物之毒性或其他非所欲性質所致的限制。可溶性陰離子聚合物之存在亦可增加液體調配物之黏度，此亦可導致對包含於調配物中之可溶性陰離子聚合物的量的限制。在一些實施例中，液體調配物應相對自由地流動，因此，其可由患者容易地經口攝入。 在一些實施例中，可溶性陰離子聚合物可為海藻酸，例如，諸如海藻酸鈉。實例包括PROTANAL
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CR 8133、PROTANAL
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8233、PROTANAL
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LFR 5/60或PROTACID
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120 NM。 在一些實施例中，可溶性陰離子聚合物可為羧甲基纖維素，例如，諸如羧甲基纖維素鈉。實例包括AQUALON
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CMC-7L2P或AQUALON
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CMC-7LF。 在一些實施例中，可溶性陰離子聚合物可為角叉菜膠，例如，λ-角叉菜膠。實例包括VISCARIN
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GP 109F。 在一些實施例中，可溶性陰離子聚合物可為聚(丙烯)酸。 在一些實施例中，可溶性陰離子聚合物可為黃原膠。實例包括XANTURAL
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75。 在一些實施例中，包含於調配物中之可溶性陰離子聚合物之適宜量可包括在約0.5 g/L至約25 g/L，例如，約0.5 g/L至約20 g/L、約0.5 g/L至約10 g/L、約0.5 g/L至約5 g/L、約1 g/L至約25 g/L、約1 g/L至約20 g/L、約1 g/L至約10 g/L、約1 g/L至約5 g/L、約2 g/L至約25 g/L、約2 g/L至約20 g/L、約2 g/L至約10 g/L、約2 g/L至約5 g/L、約5 g/L至約25 g/L、約5 g/L至約20 g/L、約5 g/L至約10 g/L、約10 g/L至約25 g/L、約10 g/L至約20 g/L、約10 g/L至約15 g/L或約15 g/L至約20 g/L範圍內的量。 在一些實施例中，該等調配物可包含羧酸及可溶性陰離子聚合物。 在一些實施例中，該等調配物可包含蘋果酸及海藻酸，例如，諸如海藻酸鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含蘋果酸及羧甲基纖維素，例如，諸如羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含蘋果酸及角叉菜膠，例如，λ-角叉菜膠。在一些實施例中，該等調配物可包含蘋果酸及聚(丙烯)酸。在一些實施例中，該等調配物可包含蘋果酸及黃原膠。蘋果酸可為(例如)D-、L-或DL-蘋果酸。 在一些實施例中，該等調配物可包含丙二酸及海藻酸，例如，諸如海藻酸鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含丙二酸及羧甲基纖維素，例如，諸如羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含丙二酸及角叉菜膠，例如，λ-角叉菜膠。在一些實施例中，該等調配物可包含丙二酸及聚(丙烯)酸。在一些實施例中，該等調配物可包含丙二酸及黃原膠。 在一些實施例中，該等調配物可包含酒石酸及海藻酸，例如，諸如海藻酸鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含酒石酸及羧甲基纖維素，例如，諸如羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含酒石酸及角叉菜膠，例如，λ-角叉菜膠。在一些實施例中，該等調配物可包含酒石酸及聚(丙烯)酸。在一些實施例中，該等調配物可包含酒石酸及黃原膠。酒石酸可為(例如)D-、L-、DL-或內消旋-酒石酸。 在一些實施例中，該等調配物可包含葡萄糖酸，例如，諸如葡萄糖酸鈉，及海藻酸，例如，諸如海藻酸鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含葡萄糖酸，例如，諸如葡萄糖酸鈉，及羧甲基纖維素，例如，諸如羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含葡萄糖酸，例如，諸如葡萄糖酸鈉，及角叉菜膠，例如，λ-角叉菜膠。在一些實施例中，該等調配物可包含葡萄糖酸，例如，諸如葡萄糖酸鈉，及聚(丙烯)酸。在一些實施例中，該等調配物可包含葡萄糖酸，例如，諸如葡萄糖酸鈉，及黃原膠。 在一些實施例中，該等調配物可包含琥珀酸及海藻酸，例如，諸如海藻酸鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含琥珀酸及羧甲基纖維素，例如，諸如羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，該等調配物可包含琥珀酸及角叉菜膠，例如，λ-角叉菜膠。在一些實施例中，該等調配物可包含琥珀酸及聚(丙烯)酸。在一些實施例中，該等調配物可包含琥珀酸及黃原膠。 在一些實施例中，可用於調配物中之銨鹽包括無機酸或羧酸之水溶性鹽。可用於調配物中之銨鹽包括氯化銨、硫酸氫銨或硫酸銨。可用於調配物中之銨鹽亦包括與上述所識別任何羧酸之羧酸銨鹽，例如，甲酸銨、乙酸銨及丙酸銨。可用於調配物中之銨鹽可在原位藉由使氨與適宜酸反應來形成。 在一些實施例中，包含於調配物中之銨鹽的量可為可有效安定調配物之任何量。對意欲包含於調配物中之銨鹽的量的限制可包括由銨鹽之溶解度、銨鹽之可口性或特定銨鹽之毒性或其他非所欲性質的限制。 在一些實施例中，包含於調配物中之銨鹽可包括在約1 g/L至約40 g/L，例如，約1 g/L至約20 g/L、約1 g/L至約10 g/L、約1 g/L至約5 g/L、約5 g/L至約40 g/L、約5 g/L至約20 g/L、約10 g/L至約40 g/L或約10 g/L至約20 g/L範圍內的量。 在一些實施例中，該等調配物亦可包含防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉或苯甲酸鉀。包含於調配物中之防腐劑的適宜量可包括在約0.1 g/L至約2 g/L，例如，約0.1 g/L至約1.5 g/L、約0.1 g/L至約1 g/L、約0.5 g/L至約2 g/L、或約0.5 g/L至約1 g/L範圍內的量。 在一些實施例中，該等調配物亦可包含螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)(其可呈鹽形式)。包含於調配物中之螯合劑的適宜量可包括在約0.1 g/L至約5 g/L，例如，約0.1 g/L至約3 g/L、約0.1 g/L至約2 g/L、約0.5 g/L至約5 g/L、約0.5 g/L至約3 g/L、約0.5 g/L至約2 g/L、或約1 g/L至約2 g/L範圍內的量。 在一些實施例中，該溶液的pH可在約4.0至約6.5，諸如約4.0至約5.5範圍內。在一些實施例中，低pH(低於約6.5或低於約5.5)可有益於幫助安定調配物且抑制、延遲或防止調配物中鹽(例如，鎂鹽)之沈澱；然而，亦應明瞭，匹可硫酸鹽在低於約4.0的pH下可為不安定的，及因此，調配物的pH係在約4.0至約6.5，或作為一實例，約4.0至約5.5範圍內。該pH可在例如約4.0至約5.2、約4.0至約5.0、約4.0約4.8、約4.0約4.6、約4.0約4.5、約4.0約4.4、約4.0約4.2、約4.2約5.5、約4.2約5.2、約4.2約5.0、約4.2約4.8、約4.2約4.6、約4.2約4.5、約4.2約4.4、約4.4約5.5、約4.4約5.2、約4.4約5.0、約4.4約4.8、約4.4約4.6、約4.5約5.5、約4.5約5.2、約4.5約5.0、約4.5約4.8、約4.6約5.5、約4.6約5.2、約4.6約5.0、約4.6約4.8、約4.8約5.5、約4.8約5.2、或約4.8至約5.0範圍內。在一個實施例中，該pH係在約4.5至約5.2範圍內。在一個實施例中，該pH可為例如約4.0、約4.1、約4.2、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4或約5.5。在一個實施例中，該pH為約4.9。 在一些實施例中，為使調配物達成所需pH，一或多種酸或鹼可包含於調配物中以調整pH。為降低pH，可使用一或多種酸，例如，鹽酸、硫酸、羧酸(其可為上文更詳細描述的羧酸中之一或多者)或銨鹽(其可為上文更詳細描述的銨鹽中之一或多者)。為增加pH，可使用一或多種鹼，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、或羧酸之鈉或鉀鹽(其可為上文更詳細描述的羧酸中之一或多者)。在與調配物之其他酸性或鹼性組分反應後，該等酸及鹼可形成可作為調配物之其他組分存在的鹽，例如，氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鉀及氯化鉀。 在一些實施例中，該等調配物為包含水(溶劑)之水性調配物。其他水溶性及水可混溶溶劑亦可存於調配物中，包括(例如)醇，包括C
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醇(諸如乙醇)或二醇(諸如丙二醇或聚乙二醇)。 在一些實施例中，可存於調配物中之其他成分包括甜味劑及矯味劑。甜味劑的實例為阿斯巴甜(aspartame)及糖精鈉。矯味劑的實例包括包含阿拉伯膠、乳糖、抗壞血酸及丁基化羥基苯甲醚之橙味調味劑及包含麥芽糊精、三乙酸甘油酯(三醋精)及辛烯基琥珀酸澱粉鈉之蔓越橘味調味劑。 應瞭解匹可硫酸鈉、鎂鹽、羧酸、銨鹽及可溶性陰離子聚合物、及上文所定義的其他調配物組分為組合物之獨立組分，及因此所指定的鎂鹽、羧酸、銨鹽及可溶性陰離子聚合物、及其他調配物組分中之任何一者均可包含於調配物中。此外，匹可硫酸鈉、鎂鹽、羧酸、銨鹽及可溶性陰離子聚合物、及其他調配物組分中各者之含量均如上述說明。
調配物之製造
本文所述的液體調配物可藉由使調配物之成分溶解於適宜液體(諸如水)中，以提供如上文所述的任何液體調配物來製備。 在一些實施例中，當調配物包含檸檬酸鎂時，使用氧化鎂及檸檬酸以提供檸檬酸鎂。該等成分之用量將使得該等成分溶解於指定體積(例如，作為一非限制性實例，可使用150 mL以提供單一單位劑量)的液體時可提供適宜濃度(諸如彼等述於上文者)。 因此，本發明提供一種製備液體調配物之方法，其包括由包含匹可硫酸鹽、氧化鎂、檸檬酸及抗氧化劑之成分溶解形成液體調配物。 在一些實施例中，該等成分進一步包括羧酸、銨鹽或可溶性陰離子聚合物。 亦提供一種包含匹可硫酸鈉、氧化鎂、檸檬酸及抗氧化劑之醫藥組合物。例如，該醫藥組合物可為無水成分的混合物，當其溶解時即形成如本文所述液體調配物。 亦提供一種藉由本文所述方法製備或獲得的液體醫藥組合物。 該等成分可依任何適宜組合或順序添加至調配物及/或溶解。例如，該等成分(或該等成分之子組)可在溶解之前經混合為乾燥調配物，或該等成分中任何者可連續地添加。若需要，則可利用加熱以溶解該等成分中之一部分。在一些實施例中，無需對包含匹可硫酸鈉之溶液加熱。實例中描述製備調配物之適宜且非限制性之方法。 在一些實施例中，若需要，則可將調配物之pH調整至約4.0至約6.5，例如，約4.0至約5.5、約4.5至約5.2、約4.7至約4.9、或約4.8之範圍。pH可使用適宜酸及/或鹼(例如，鹽酸及/或氫氧化鈉)來調整。在一個非限制性實例中，pH可在已溶解所有該等成分之後或例如在添加氧化鎂、檸檬酸及抗氧化劑之後，但在添加匹可硫酸鈉之前加以調整。 於製備之後，可將液體調配物包裝於適宜容器(例如，瓶)中，該容器可包括調配物之一種或兩種劑量，及可用密封件密封。某一劑量可包含於在約50 mL至約250 mL，例如，約100 mL至約200 mL，例如約100 mL、約120 mL、約125 mL、約140 mL、約150 mL、約160 mL、約175 mL、約180 mL或約200 mL，較佳約160 mL範圍內之體積之液體調配物中。 在一些實施例中，於製備後，可將該調配物儲存於在約0℃至約30℃，例如，約4℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃或約25℃範圍內的溫度下。 在一些實施例中，該調配物於儲存至少約三十天、約六十天、約90天、至少約六個月、至少約一年、至少約18個月或至少約兩年後安定。
調配物之使用及投與
本文所述的液體調配物可用於治療便秘或用於X射線檢查、內視鏡檢查或手術前的清腸。 在一些實施例中，將包含有效量之匹可硫酸鹽(例如，匹可硫酸鈉)及鎂(例如，檸檬酸鎂)之液體調配物投與需要治療的個體(例如，患者)。 在一些實施例中，該匹可硫酸鹽可以提供某一劑量匹可硫酸鈉(或等效於某一劑量匹可硫酸鈉之劑量)的量存在，其中該劑量中匹可硫酸鈉的量為約5 mg至約15 mg，諸如約8 mg至約12 mg、約9 mg至約11 mg、或約10 mg，此外，諸如10 mg劑量匹可硫酸鈉。當鎂鹽係自氧化鎂製備及氧化鎂的量在約1 g至約6 g，例如，約2 g至約5 g、約2 g至約4 g、約3 g至約5 g、或約3 g至約4 g，例如，約1 g、約1.5 g、約2 g、約2.5 g、約3 g、約3.5 g、約4 g、約4.5 g、約5 g、約5.5 g或約6 g，諸如約3.5 g範圍內時，鎂鹽可以所提供的每劑量中的量，或等效於所提供量的量存在。鎂鹽可呈檸檬酸鹽形式存在，其中每劑量中檸檬酸的量可為由某一量無水檸檬酸(或某一等效量之水合檸檬酸)所提供的在約3 g至約20 g，例如，約5 g至約15 g、約10 g至約15 g、或約9 g、約10 g、約11 g、約12 g、約13 g、約14 g、或約15 g，諸如約12 g範圍內的量。該劑量可包含於在約50 mL至約250 mL，例如，約100 mL至約200 mL，例如約100 mL、約120 mL、約125 mL、約140 mL、約150 mL、約160 mL、約175 mL、約180 mL、或約200 mL，諸如約160 mL範圍內的體積之液體調配物中。 在一些實施例中，該液體調配物可進一步包含抗氧化劑。作為一非限制性實例，該抗氧化劑可為偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀。在一些實施例中，該液體調配物可進一步包含羧酸，諸如蘋果酸或丙二酸。 在一些實施例中，當用於例如X射線檢查、內視鏡檢查或手術前的清腸時，其可用於兩種劑量之欲投與的液體調配物。例如，可使用以下程序： 該調配物可以分次劑量投與方式提供，其中第一劑量之調配物係在程序前的晚上投與(例如，介於約5 pm與約9 pm之間)，此後，可投與澄清液體(例如，五杯150 mL的澄清液體)。然後，第二劑量之調配物可在程序的早晨(例如，程序前至少1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時或8小時，但通常係程序前不超過8小時、9小時或10小時)投與，此後，可投與澄清液體(例如，三杯150 mL的澄清液體)。 該調配物亦可以分次劑量投與方式提供，其中兩種劑量之調配物係在程序前一天投與。例如，一種劑量之液體調配物可在下午(例如，介於約4 pm與約6 pm之間)投與，此後，可投與清澈液體(例如，五杯150 mL的清澈液體)。然後，可在夜晚(例如，約6小時後，例如，介於約10 pm與約12 am之間)投與第二劑量之調配物，此後，可投與清澈液體(例如，三杯150 mL的清澈液體)。 實例 以下實例中進一步描述本發明，該等實例並不限制本發明之述於申請專利範圍請求項中之範疇。
匹可硫酸鈉之定量分析法
使用逆相UPLC法及UV檢測分析定量識別匹可硫酸鈉並分析。 所使用的設備如下： ․ 具有PDA檢測器或等效物之Waters I-Class UPLC系統 ․ HPLC管柱：Waters Acuity UPLC HSS T3，2.1 x 100 mm，1.8 µm，零件# 186003539 就第一流動相(流動相A)而言，使用25 mM甲酸銨緩衝液，pH 3.45。就第二流動相(流動相B)而言，使用HPLC級乙腈。MILI-Q
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水或等效物係用於所有標準物及樣品之稀釋。 就HPLC分析而言，如表3中所指示設置儀器參數及每次注射之流動相梯度係如表4中所指示流通。
表 3. 用於 HPLC 分析之儀器參數 表 4. 用於 HPLC 分析之流動相梯度
所有樣品及標準物係以0.031 mg/mL之濃度製備。藉由準確稱取15.5 mg匹可硫酸鈉參考標準物及稀釋於500 mL水中來製備匹可硫酸鈉之標準溶液。 樣品係藉由將5 mL散裝或藥品溶液轉移至10 mL量瓶及用水稀釋至體積並用0.45 µm PVDF過濾器過濾來製備。 依表5中所顯示接受標準證實該方法之系統適合性。
表 5. 用於 HPLC 分析之系統適合性接受標準
樣品中之匹可硫酸鈉峰係藉由將匹可硫酸鈉峰之滯留時間與工作標準物中匹可硫酸鈉峰之滯留時間(約7.4分鐘)進行比較來識別。 相關物質之相對滯留時間及相對反應因子顯示於表6中。
表 6. 相關物質之相對滯留時間測定及相對反應因子
使用以下公式計算匹可硫酸鈉之分析含量：
其中： Ru = 樣品溶液中匹可硫酸鈉之峰面積反應 Rs = 所有工作標準溶液1注射中匹可硫酸鈉之Ave峰面積反應 Cs = 工作標準溶液之濃度，校正純度(mg/mL) LC = 匹可硫酸鈉之標示量(10 mg) D = 樣品稀釋液(10 mL/5 mL) 160 = 單位劑量體積，mL 使用以下公式計算各降解產物的量：
其中： Ru = 樣品溶液中匹可硫酸鈉降解產物之峰面積反應 Rs = 所有工作標準溶液1注射中匹可硫酸鈉之Ave峰面積反應 Cs = 工作標準溶液之濃度，校正純度(mg/mL) LC = 匹可硫酸鈉之標示量(10 mg) RRF = 相對反應因子(表6，或1.0) D = 樣品稀釋液(10 mL/5 mL) 160 = 單位劑量體積，mL 為計算降解產物的量，求得具有大於或等於敏感溶液中匹可硫酸鈉峰面積之面積計數之樣品溶液中之峰積分。無需求得與空白稀釋劑或安慰劑相關之峰的積分或報告。 分析之典型層析圖顯示於圖1中。
參考實例 A-C ： pH 對包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂、羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之溶液安定性的影響
如下製備包含匹可硫酸鈉及檸檬酸鎂之液體調配物： 1. 在加熱下，將羧甲基纖維素鈉(AQUALON
®
7L2P)、EDTA、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯溶解於水中，及然後使該溶液冷卻至環境溫度。 2. 添加葡萄糖酸鈉及用HCl (12 M)調整該溶液之pH至低於2.5。 3. 添加檸檬酸及氧化鎂並藉由混合溶解。 4. 添加Na-糖精及調味劑並溶解。 5. 稱取溶液重量，及更換任何水損失。 6. 用HCl (12 M)及/或NaOH調整pH至4.5、4.8或5.2。 7. 添加匹可硫酸鈉。 調配物之組成顯示於表7中。 表7.匹可硫酸鈉/檸檬酸鎂調配物
在40℃及75%相對濕度下，將該等樣品儲存於封閉容器中3-6個月，及使用上文所述UPLC法分析。分析之結果概述於表8中。
表 8. 匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性及分解
結果顯示降解產物匹可硫酸苄醇及化合物RRT 1.35之形成隨著pH之增加而增加，但降解產物匹可硫酸鹽相關化合物A之形成隨著pH之增加而減小。
參考實例 D-G. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉或蘋果酸之含匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂溶液之安定性
製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及羧甲基纖維素鈉/葡萄糖酸鈉或蘋果酸之調配物，其具有於表9中所示之組成。
表 9. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉 (D 及 E) 或蘋果酸 (F 及 G) 之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物 調配物 D 及 E( 表 9) 之製法：
如下製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂、羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之液體調配物： 1. 將EDTA及苯甲酸鈉添加至經稱重的純水中並混合以溶解。 2. 添加羧甲基纖維素鈉(AQUALON
®
7L2P)及混合該溶液以溶解。 3. 添加糖酸鈉及濃HCl (12 M)，然後，添加檸檬酸及氧化鎂，並混合該溶液以溶解。將該溶液混合約15小時。 4. 添加調味劑，及混合該溶液以溶解，然後，使用HCl (12 M)及/或NaOH調整pH至4.8。 5. 測量實際體積，及使用QS水調整體積至理論體積。 6. 添加甜味劑(糖精鈉)及匹可硫酸鈉，混合以溶解，然後，測定最終pH。
調配物 F 及 G( 表 9) 之製法：
如下製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物： 1. 將EDTA及苯甲酸鈉添加至經稱重的純水中且混合以溶解。 2. 添加蘋果酸、檸檬酸及氧化鎂及混合該溶液以溶解。 3. 將該溶液混合約1小時。 4. 添加蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀及調味劑。混合以溶解。 5. 添加氫氧化鈉，混合以溶解，及測定該溶液之pH。 6. 添加匹可硫酸鈉至該溶液，混合以溶解。 7. 測量溶液之實際體積，用QS水調整水之損失。 8. 使用真空過濾法，使用0.22 µm PTFE膜，過濾最終溶液。 在40℃及75%相對濕度下或在25℃及60%相對濕度下，將該等樣品儲存於封閉容器中，及使用上文所述HPLC法分析。分析結果概述於表10中。
表 10. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉或蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性及分解 實例 1-5. 經安定之包含抗氧化劑、羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物及參考實例 H( 對照 )
製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及羧甲基纖維素鈉/葡萄糖酸鈉之調配物，其具有於表11中所示之組成。
表 11. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物 調配物 H 、及 1-5( 表 11) 之製法：
如下製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂、羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之液體調配物： 1 將EDTA及苯甲酸鈉添加至經稱重的純水中並混合以溶解。 2 添加羧甲基纖維素鈉(AQUALON
®
7L2P)，及混合以溶解。 3 添加葡萄糖酸鈉及濃HCl(12 M)，然後，添加檸檬酸及氧化鎂，混合以溶解。混合該溶液約1小時。 4 添加調味劑及糖精鈉，混合以溶解。 5 添加氫氧化鈉，混合以溶解及測定該溶液之pH。 6 測量實際體積，及使用QS水調整至理論體積。 7 使用真空過濾製程，使用0.22 µm PTFE膜，過濾該溶液。 8 添加抗氧化劑(抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀)，混合以溶解，再次測定pH。 9 添加匹可硫酸鈉，混合以溶解。 備註：在氮氣(於製備溶液期間噴射氮氣)下進行混合製程。 將該等樣品儲存在55℃的乾燥加熱烘箱中的封閉容器中，或儲存在40℃及75%相對濕度下或在25℃及60%相對濕度下的加速的安定性房室中的封閉容器中樣品，及使用上文所述HPLC法分析。分析結果概述於表12中。
表 12. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性及分解
結果顯示抗氧化劑抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉及偏亞硫酸氫鉀各可有效減少包含羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之調配物中降解產物匹可硫酸苄醇、化合物RRT 1.35及化合物RRT 1.94之形成及總降解量。包含羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之經抗氧化劑安定之調配物之安定性優於彼等包含蘋果酸者(比較實例6-10及表13)。
實例 6-10. 經安定之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物 及參考實例 J ( 對照 )
製備包含匹可硫酸鈉及檸檬酸鎂之調配物，其具有於表13中所示之組成。
表 13. 包含蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物 調配物 J 及 6-10 之製法
如下製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物： 1 將EDTA及苯甲酸鈉添加至經稱重的純水中且混合以溶解。 2 添加蘋果酸、檸檬酸及氧化鎂，混合以溶解。 3 持續攪拌溶液約1小時。 4 添加蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀及調味劑。混合以溶解。 5 添加氫氧化鈉，混合以溶解。測定溶液之pH。 6 測量實際體積，及使用QS水調整至理論值。 7 藉由真空過濾製程，使用0.22 µm PTFE膜，過濾該溶液。 8 添加抗氧化劑(抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀)及混合以溶解，及再次測定pH。 9 添加匹可硫酸鈉，混合以溶解。 備註：在氮氣(於製備溶液期間噴射氮氣)下進行混合製程。 將該等樣品儲存55℃乾燥加熱烘箱中的封閉容器中，或儲存在40℃及75%相對濕度下或在25℃及60%相對濕度下的加速的安定性房室中的封閉容器中，及使用上文所述HPLC法分析。分析結果概述於表14中。
表 14. 包含蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性及分解
結果顯示抗氧化劑偏亞硫酸氫鈉及偏亞硫酸氫鉀可有效減小包含羧甲基纖維素鈉及蘋果酸之調配物中降解產物匹可硫酸苄醇、化合物RRT 1.35及化合物RRT 1.94之初始形成速率。
實例 11-15. 經安定之包含水溶性抗氧化劑及蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物
製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸(調配物11-15)之調配物，其具有於表15中所示之組成。
表 15. 具有水溶性抗氧化劑之調配物
**檢定及LOI校正量。理論MgO量：3.50 g/單位劑量
調配物 11-15 之製法
如下製備包含水溶性抗氧化劑、匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物。 為製備具有不同抗氧化劑之調配物，用小於理論重量25%的純水且在無匹可硫酸鈉及抗氧化劑下製備普通鹼性溶液。為提供不同濃度之抗氧化劑及增溶劑，使用少25%的純水製備該等鹼性溶液。藉由在製備期間調整水的量，將所有調配物之最終單位劑量固定至177 g。在製備及裝瓶期間使用氮氣以沖洗所有溶液。 如下製備鹼性溶液： 1 添加純水(~25%小於理論量)至配備螺旋槳式混合器之適宜容器中。 2 添加乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、苯甲酸鈉及蘋果酸，且混合以溶解。 3 添加無水檸檬酸，且混合以溶解。 4 添加氧化鎂，且混合以溶解。另外，混合所得溶液20-25分鐘。 5 在觀察到溶液溫度≤30℃時，添加蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀及蔓越橘調料，且混合以溶解。 6 添加氫氧化鈉丸粒，且混合以溶解。 7 在觀察到溶液溫度≤30℃時，測定溶液之pH。 8 使用0.2 µm聚四氟乙烯(PTFE)過濾膜真空過濾該溶液。 然後，如下，使用鹼性溶液製備包含水溶性抗氧化劑、匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物： 1 將抗氧化劑添加至純水(理論量之~25%)中，且混合以溶解。 2 將所需量的經過濾之鹼性溶液添加至配備螺旋槳式混合器之適宜容器中。 3 在混合下，慢慢地添加抗氧化劑鹼性溶液，且繼續所得溶液之混合。 4 測定溶液之pH(目標pH：4.9(範圍：4.7 – 5.2)。pH值顯示於表16中。 5 取所需量的安慰劑溶液(無匹可硫酸鈉)以用於安定性研究(約88.5 g/單位劑量)。 6 將匹可硫酸鈉添加至殘留溶液，且混合以溶解。
表 16. 包含水溶性抗氧化劑之調配物之 pH 值 ( 在添加匹可硫酸鈉之前 )
如下，使用177 g之填充重量，將各抗氧化劑製劑的最終溶液填充至PET瓶中。 藉由在55℃±2℃(應力條件)溫度下儲存瓶(含及不含匹可硫酸鈉)至乾燥加熱烘箱中進行安定性研究。在各時間點(T=1週及2週)後取出樣品且提供以用於檢定及雜質分析。 不同於其在55℃下之2週儲存(應力安定性)，在環境室溫(~25℃)下儲存約12天之後，針對所有樣品檢查經製備具有不同抗氧化劑之溶液之物理安定性(存在沈澱且顯現)。 觀測指示所有溶液均不含沈澱。發現具有組胺酸之溶液(兩種濃度)略黃，然而，所有其他溶液仍係清澈且無色。 藉由在55℃下實施應力研究長達2週，檢查所有溶液中匹可硫酸鈉之化學安定性。結果概述於表17中。
表 17. 包含水溶性抗氧化劑及蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性
結果顯示抗氧化劑偏亞硫酸氫鈉、組胺酸及甘露糖可有效減小包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之調配物中降解產物匹可硫酸苄醇之形成速率。
實例 16-23. 經安定之包含水溶性抗氧化劑及蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物
製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸及各種水不溶性抗氧化劑之調配物(調配物
16
-
23
)，其具有於表18中所示之組成。
表 18. 具有水不溶性抗氧化劑之調配物
**檢定及LOI校正量。理論MgO量：3.50 g/單位劑量。
調配物 16-23 之製法
如下製備包含水不溶性抗氧化劑、匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物。 實施安定性研究以評估用於水不溶性抗氧化劑之增溶劑及/或表面活性劑。測試較高濃度以確定增溶劑及/或表面活性劑之溶解彼等所需要的量。增溶劑及/或表面活性劑之溶解水不溶性抗氧化劑所需要的量提供於表19中。
表 19. 增溶劑及 / 或表面活性劑之溶解各種水不溶性抗氧化劑所需要的量
為製備具有不同抗氧化劑之調配物，用小於理論重量25%的純水且在無匹可硫酸鈉及抗氧化劑下製備普通鹼性溶液。為提供不同濃度之抗氧化劑及增溶劑，使用少25%的純水製備鹼性溶液。藉由在製備期間調整水的量，將所有調配物之最終單位劑量重量固定至177 g。在製備及瓶填充期間，使用氮氣以沖洗所有溶液。 如下製備鹼性溶液： 1 將純水(~25%小於理論量)添加至配備螺旋槳式混合器之適宜容器中。 2 添加乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、苯甲酸鈉及蘋果酸，且混合以溶解。 3 添加無水檸檬酸，且混合以溶解。 4 添加氧化鎂，且混合以溶解。另外，混合所得溶液20-25分鐘。 5 在觀察到溶液溫度≤30℃時，添加蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀及蔓越橘調料，且混合以溶解。 6 添加氫氧化鈉丸粒，且混合以溶解。 7 在觀察到溶液溫度≤30℃，測定溶液之pH。 8 使用0.2 µm 聚四氟乙烯(PTFE)過濾膜真空過濾該溶液。 然後，如下，使用鹼性溶液製備包含水不溶性抗氧化劑、匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物： 1 將水不溶性抗氧化劑溶解至丙二醇及/或聚山梨醇酯80中，然後，添加所需量的純水(q.s.)，且混合以得到溶液。基於溶解度研究來選擇增溶劑。 2 將所需量的經過濾之鹼性溶液添加至配備螺旋槳式混合器之適宜容器中。 3 在攪拌下，慢慢地添加抗氧化劑鹼性溶液，且繼續所得溶液之混合。 4 測定溶液之pH(目標pH：4.9(範圍：4.7–5.2)。pH值顯示於表20中。 5 取所需量的安慰劑溶液(無匹可硫酸鈉)以用於安定性研究(約88.5 g/單位劑量)。 6 將匹可硫酸鈉添加至殘留溶液，且混合以溶解。
表 20. 包含水溶性抗氧化劑之調配物之 pH 值 ( 在添加匹可硫酸鈉之前 )
如下，使用177 g之填充重量，將各抗氧化劑製劑之最終溶液填充至PET瓶中。 藉由儲存瓶(含及不含匹可硫酸鈉)至在55℃±2℃(應力條件)溫度下之乾燥加熱烘箱中進行安定性研究。在各時間點(T=1週及2週)後取出樣品且提供以進行檢定及雜質分析。 不同於其在55℃下之2週儲存(應力安定性)，在環境室溫(~25℃)下儲存約12天之後，針對所有樣品檢查經製備具有不同抗氧化劑之溶液之物理安定性(存在沈澱且顯現)。 觀測指示所有溶液均不含沈澱。發現包含較高量(80 mg)之丁基化羥基苯甲醚(BHA)之溶液外觀渾濁，及發現具有沒食子酸丙酯(兩種濃度)之溶液略黃，然而，所有其他溶液仍係清澈且無色。 藉由在55℃下實施應力研究長達2週，檢查所有溶液中匹可硫酸鈉之化學安定性。結果概述於表21中。
表 21. 包含水溶性抗氧化劑及蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性
結果顯示抗氧化劑BHT、BHA、沒食子酸丙酯、α-生育酚可有效減小降解產物包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之調配物中匹可硫酸苄醇之形成速率。 其他實施例 應明瞭，雖然已結合本發明實施方式論述本發明，但前述說明意欲係例示性而非限制由隨附申請專利範圍之範疇定義之本發明之範疇。已描述本發明之許多實施例。然而，當明瞭可在不脫離本發明之精神及範疇下做出各種不同修改。因此，其他態樣、優點、實施例及修改係在以下申請專利範圍之範疇內。
(I) 匹可硫酸鈉為本身不具有生理作用之前藥。其經腸道細菌代謝成活性化合物4,4'-二羥基二苯基-(2-吡啶基)-甲烷(DPM)，該活性化合物為刺激性輕瀉劑且藉由增加腸中蠕動起作用。 含有呈匹可硫酸鈉形式之匹可硫酸鹽的醫藥產品可用於治療便秘或用於X射線檢查、內視鏡檢查或手術前的清腸。匹可硫酸鹽(一種刺激性輕瀉劑)可與滲透性輕瀉劑組合使用。包含匹可硫酸鈉與氧化鎂及無水檸檬酸之組合(其等共同呈檸檬酸鎂溶液形式，為具有強效導瀉作用之滲透性輕瀉劑)之產品尤其有用。該等調配物的實例以商標PICOPREP®
及PREPOPIK®
出售。該等產品包含匹可硫酸鈉及氧化鎂及檸檬酸，其等一起呈固體形式，該固體必須溶解以由患者經口攝取且提供容易可口之強力輕瀉藥。該等產品在讓患者準備好進行結腸鏡檢查上尤其有效。特定言之，該等產品包含檸檬酸、氧化鎂及作為活性成分的匹可硫酸鈉、及碳酸氫鉀、糖精鈉及調味劑(例如，橙子調料)。 然而，現有的包含匹可硫酸鈉(諸如彼等與氧化鎂及檸檬酸組合者)之產品實際上具有缺點。一個缺點係該等調配物不會立即溶解。例如，針對PREPOPIK®
產品之患者說明單指示患者將一包製劑之固體內含物倒入一杯子中的5液盎司(150 mL)水，及在飲用杯中全部內含物之前攪拌所得混合物2-3分鐘。若患者沒有確切地依循該程序，例如，在攝入前沒有攪拌內含物滿2-3分鐘，則會存在產品將不完全溶解及患者將接受少於完全劑量之產品，及產品將因此不如預期有效之風險。 因此，需要含有匹可硫酸鹽之新穎調配物及特定言之新穎液體調配物，尤其係其中的匹可硫酸鹽與滲透性輕瀉劑(諸如檸檬酸鎂)組合之調配物。
其中E及Es
為包含測試溶液及用於標準化之適宜緩衝溶液之伽凡尼電池之電位測量值，及k為每單位pH變化的電位變化。藉由具部分水性特性之溶液得到的值被視為表觀pH值。 關於藥物成分中的雜質的術語「相關雜質」意指於例如該藥物成分之合成期間(「合成雜質」)及/或於儲存期間(「降解物」)所形成之與該藥物成分共享結構特徵之有機雜質，但不包括衍生自觸媒、溶劑及試劑之雜質。例如，術語「匹可硫酸鹽相關雜質」係指與匹可硫酸鹽共享結構特徵之有機雜質。 術語「可溶」描述化合物溶解於溶劑(諸如水)或水溶液中。術語「不溶」描述化合物不溶解於溶劑(諸如水)中或具有低溶解度，使得獲得有用的溶解濃度通常無法達成，除非將增加該化合物溶解度之其他成分(例如，增溶劑、表面活性劑)包含於組合物中。 術語「水溶性陰離子聚合物」係指當溶解於水或水溶液中時包含酸性官能基且在中性pH下則具陰離子性之聚合物。 當用於指如本文所述的液體調配物時，術語「安定」係指溶液中無活性成分之顯著降解及/或在一段給定的時間期間無可見沈澱物(在該段時間期間調配物被視為「安定」)。一般而言，可藉由多種方法評估或指示安定性，諸如雜質及/或降解產物的量、可見沈澱物的量及/或在儲存期內化學上無改變之活性成分的量。例如，包含匹可硫酸鹽之調配物之安定性可藉由例如相當大一部分，例如，至少90%(諸如至少約95%、96%、97%或98%，及例如至少約99%)之原始存於溶液中的匹可硫酸鹽(例如，依HPLC測得)在儲存期之後是否殘留在調配物中來評估。此外，所測試調配物的安定性可在不同條件下，諸如在25℃±2℃(在約60%相對濕度下)、40℃±2℃(在約75%相對濕度下)、55℃(乾熱)或環境溫度及濕度之受控溫度下來評估。 術語「定量臨限值」係指超過的話降解產物應加以「定量」的極限。術語「定量」係指獲取且評估建立個別降解產物或給定降解概況於指定水平下之生物安全性之數據的過程。 術語「報告臨限值」係指超過的話降解產物應報告給監管授權單位的極限。 術語「相對滯留時間(RRT)」描述層析圖中兩個峰之間的滯留時間關係。通常，該等峰中之一者係已知的。相對滯留時間由公式RRT = t2
/ t1
定義，其中t1
為標準物的滯留時間及t2
為未指明物質的滯留時間。就本文所述的層析條件而言，化合物之RRT可在約±0.05內變化。未指明化合物可藉由其RRT稱謂或識別。例如，如本文中所使用，「化合物RRT 1.35」係指具有RRT 1.35 ±0.05之未指明化合物；及化合物RRT 1.94係指具有RRT 1.94 ±0.05之未指明化合物。 在本說明書的多個位置，某些特徵以組別形式或以範圍形式揭示。具體而言，希望該揭示包括該組別或範圍之成員之各個及每個個別子組合。例如，術語「C1-6
烷基」具體而言意欲個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C3
烷基、C4
烷基、C5
烷基及C6
烷基。縮寫
以下縮寫及符號可用於本發明：BHA(丁基化羥基苯甲醚)；BHT(丁基化羥基甲苯)；℃(攝氏度)；CMC(羧甲基纖維素)；CRT(受控室溫)；d(天)；EDTA(乙二胺四乙酸)；Ex(實例)；g(公克)；h(小時)；HCl(鹽酸)；HPMC(羥丙基甲基纖維素)；HPLC(高效液相層析)；L(公升)；M(莫耳)；mg(毫克) mL(毫升)；mM(毫莫耳)；PET(聚對苯二甲酸乙二酯)；ppt(沈澱物/沈澱)；NaOH(氫氧化鈉)；Na-糖精(糖精鈉)；Na-CMC(羧甲基纖維素鈉)；RH(相對濕度)；RT(滯留時間)；RRT(相對滯留時間)；TDI(總日攝入量)；UPLC(超高效液相層析)；本文中亦可使用其他常用縮寫。組 成物
本發明提供包含匹可硫酸鹽及抗氧化劑之安定液體調配物(組合物)。在一些實施例中，該等調配物可用於治療便秘或可用於X射線檢查、內視鏡檢查或手術前的清腸。 本發明亦提供包含匹可硫酸鹽、檸檬酸鎂及抗氧化劑之安定液體調配物。在一些實施例中，該等調配物可用於治療便秘或可用於X射線檢查、內視鏡或手術前的清腸。 匹可硫酸鹽通常以固體調配物形式提供，該固體調配物經溶解以提供用於立即使用之液體調配物。此可為不利的，因為患者需要藉由溶解固體以在其被攝入之前製得液體調配物，。若匹可硫酸鹽可呈預製液體調配物形式提供，則對於患者而言將更為方便及有利。此要求液體調配物在運輸及儲存期間係安定的，因為預製液體調配物將不係在製備後立即被消耗。 當在環境條件下儲存時，例如，當在密閉容器中於環境溫度(通常地，約20℃、約25℃、或在約20℃至約25℃範圍內)下儲存時，適宜的預製匹可硫酸鹽液體調配物應具有約3個月或更長，諸如約6個月或更長、約9個月或更長、約12個月或更長、約18個月或更長、或約2年或更長之存放期。在一些實施例中，儲存可為在惰性氣體(例如，氮氣或氬氣)下，及液體調配物可視需要在儲存之前用惰性氣體沖洗，及/或可視需要用水或已在用於製備調配物之前用惰性氣體沖洗的水性溶劑製備。 若(在針對存放期所界定的時間內)該調配物係安定的，則適宜的預製匹可硫酸鹽液體調配物可被認為具有一段特定時間的存放期。匹可硫酸鹽調配物之安定性可藉由例如自匹可硫酸鹽之降解產生的降解雜質的量、所形成可見沈澱物的量及/或儲存之後殘留在調配物中之匹可硫酸鹽的量來評估或指示。 被認為顯著的雜質量可根據特定應用而改變。例如，國際藥品註冊技術要求協調會議(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals)(ICH)提供指導設定臨限值以報告及控制降解產物，且其指出若調配物中降解物的量超出應用臨限值，則必須分別地報告、識別或定量降解物，如表1中所概述。表 1. 新藥品中降解產物的臨限值
在一些實施例中，當包含匹可硫酸鹽之調配物在環境條件下(例如，在密閉容器中於環境溫度下)儲存約12個月時，當其包含約1%或更少濃度之降解物(諸如匹可硫酸鹽相關雜質)時，其被認為係安定的。在一些實施例中，當包含匹可硫酸鹽之調配物在環境條件下(例如，在密閉容器中於環境溫度下)儲存時，當儲存約18個月或更長時間、或約2年或更長時間，其包含約1.5%或更小濃度之降解物(諸如匹可硫酸鹽相關雜質)時，其被認為係安定的。該等臨限值分別與各相關雜質(包括降解產物)有關及雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得。 在一些實施例中，當包含匹可硫酸鹽之調配物在環境條件下(例如，在密閉容器中於環境溫度下)儲存時，當儲存約3個月或更長時間，諸如約6個月或更長時間、約9個月或更長時間、約12個月或更長時間、約18個月或更長時間、或約2年或更長時間時，當其(1)包含約1%或更小、約0.5%或更小、約0.2%或更小、約0.15%或更小、或約0.10%或更小濃度之降解物(諸如匹可硫酸鹽相關雜質)，及(2)不含可見沈澱物(溶液清澈且透明)時，包被認為係安定的。該等臨限值分別與各相關雜質(包括降解產物)有關及雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得。 在一些實施例中，當在受控室溫條件(25℃±2℃/60% ± 5%相對濕度)下儲存時，其包含約1%或更小、或約0.5%或更小、約0.2%或更小、約0.15%或更小、或約0.10%或更小濃度之降解物(諸如匹可硫酸鹽相關雜質)，當儲存約3個月或更長時間，諸如約約6個月或更長時間、約9個月或更長時間、約12個月或更長時間、約18個月或更長時間、或約2年或更長時間時，當在環境條件下，例如，在密閉容器中於環境溫度下儲存時，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的。該等臨限分別與各相關雜質(包括降解產物)有關及雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得。 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約55℃下儲存兩週時，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸苄醇–小於約1%、小於約0.7%或小於約0.4%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約1.5%或小於約1.0%； - 未指明者(例如，化合物RRT 1.35或化合物RRT 1.94)–小於約0.2%； - 總雜質–小於約3.0%、小於2.5%、小於約2.0%或小於約1.5%。 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約40℃/75%相對濕度下儲存3個月時，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸苄醇–小於約1.5%、小於約1.0%或小於約0.7%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約1.5%或小於約1.0%； - 未指明者(例如，化合物RRT 1.35或化合物RRT 1.94)–小於約0.2%； - 總雜質–小於約3.0%、小於約2.5%、或小於約2.0%。 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約40℃/75%相對濕度下儲存6個月之後，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸苄醇–小於約2.5%、小於約2.0%或小於約1.5%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約3.0%、小於約2.0%、小於約1.5%； - 未指明者–小於約0.2%； - 總雜質–小於約6.0%、小於約5.0%或小於約4.0%。 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約25℃/60%相對濕度下儲存1年之後，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸鹽苄醇–小於約1.5%、小於約1.3%或小於約1.0%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約1.5%或小於約1.0%； - 未指明者(例如，化合物RRT 1.35或化合物RRT 1.94)–小於約0.2%； - 總雜質–小於約3.0%、小於約2.5%、或小於約2.0% 在一些實施例中，包含匹可硫酸鹽之調配物被認為係安定的，在約25℃/60%相對濕度下儲存2年之後，其包含以下中之一或多者(雜質之百分比係藉由與匹可硫酸鈉相比之HPLC分析面積百分比測得)： - 匹可硫酸苄醇–小於約3.0%、小於約2.5%或小於約2.0%； - 匹可硫酸鹽相關化合物A–小於約3.0%、小於約2.5%或小於約2.0%； - 未指明者(例如，化合物RRT 1.35或化合物RRT 1.94)–小於約0.2%； - 總雜質–小於約6.0%、小於約5.0%、或小於約4.0%。 匹可硫酸鹽相關雜質及未指明雜質之存在可藉由將雜質與匹可硫酸鹽區別開來的適宜分析方法(例如，HPLC)來檢測。出於分析的簡易性，可假設該雜質對結構上相關的未指明雜質之反應因子等於匹可硫酸鹽之反應因子，因此，雜質之信號(例如，HPLC中之峰面積)與匹可硫酸鹽之信號之比率測量雜質及匹可硫酸鹽之相對量。適於定量匹可硫酸鈉及識別並定量相關產物之例示性分析法之詳細內容提供於以下實例中。該方法使用在Waters ACQUITY®
UPLC HSS T3 2.1 x 100 mm層析管柱(其包含C18
逆相結合矽膠(1.8 µm粒徑))上之超高壓層析(UPLC)、263 nm下之UV檢測及5-30%乙腈/95–70%甲酸銨水溶液(25 mM；pH 3.45)在0.2 mL/min下之流動相梯度。在所使用的分析條件下，匹可硫酸鈉具有約7.4 min之滯留時間。 本發明者已發現包含匹可硫酸鹽(例如，匹可硫酸鈉)之液體調配物在儲存後不安定且形成降解產物。本發明者已驚人地發現可藉由包含抗氧化劑於調配物溶液中抑制或減少降解產物之形成。在所使用的分析條件下，可藉由顯示於表2中之反應時間及相對滯留時間表徵雜質及降解產物。本發明者已發現在含匹可硫酸鹽(例如，含匹可硫酸鈉)液體調配物進行儲存時所形成的降解產物包括先前未指明的氧化產物。表 2. 在包含匹可硫酸鈉之液體調配物中所觀測到的雜質及降解產物
匹可硫酸鹽相關化合物A經識別為結構式(II)之匹可硫酸鹽水解產物：
(II) (4-((4-羥基苯基)(吡啶-2-基)甲基)苯基硫酸氫鹽)。 吡沙可啶相關化合物A經識別為結構式(III)之匹可硫酸鹽水解產物：
(III) (4,4'-(吡啶-2-基亞甲基)二酚)。 匹可硫酸苄醇經識別為結構式(IV)之匹可硫酸鹽氧化產物：
其中： Ru = 樣品溶液中匹可硫酸鈉之峰面積反應 Rs = 所有工作標準溶液1注射中匹可硫酸鈉之Ave峰面積反應 Cs = 工作標準溶液之濃度，校正純度(mg/mL) LC = 匹可硫酸鈉之標示量(10 mg) D = 樣品稀釋液(10 mL/5 mL) 160 = 單位劑量體積，mL 使用以下公式計算各降解產物的量：
其中： Ru = 樣品溶液中匹可硫酸鈉降解產物之峰面積反應 Rs = 所有工作標準溶液1注射中匹可硫酸鈉之Ave峰面積反應 Cs = 工作標準溶液之濃度，校正純度(mg/mL) LC = 匹可硫酸鈉之標示量(10 mg) RRF = 相對反應因子(表6，或1.0) D = 樣品稀釋液(10 mL/5 mL) 160 = 單位劑量體積，mL 為計算降解產物的量，求得具有大於或等於敏感溶液中匹可硫酸鈉峰面積之面積計數之樣品溶液中之峰積分。無需求得與空白稀釋劑或安慰劑相關之峰的積分或報告。 分析之典型層析圖顯示於圖1中。參考實例 A-C ： pH 對包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂、羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之溶液安定性的影響
如下製備包含匹可硫酸鈉及檸檬酸鎂之液體調配物： 1. 在加熱下，將羧甲基纖維素鈉(AQUALON®
7L2P)、EDTA、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯溶解於水中，及然後使該溶液冷卻至環境溫度。 2. 添加葡萄糖酸鈉及用HCl (12 M)調整該溶液之pH至低於2.5。 3. 添加檸檬酸及氧化鎂並藉由混合溶解。 4. 添加Na-糖精及調味劑並溶解。 5. 稱取溶液重量，及更換任何水損失。 6. 用HCl (12 M)及/或NaOH調整pH至4.5、4.8或5.2。 7. 添加匹可硫酸鈉。 調配物之組成顯示於表7中。 表7.匹可硫酸鈉/檸檬酸鎂調配物
在40℃及75%相對濕度下，將該等樣品儲存於封閉容器中3-6個月，及使用上文所述UPLC法分析。分析之結果概述於表8中。表 8. 匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性及分解
結果顯示降解產物匹可硫酸苄醇及化合物RRT 1.35之形成隨著pH之增加而增加，但降解產物匹可硫酸鹽相關化合物A之形成隨著pH之增加而減小。參考實例 D-G. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉或蘋果酸之含匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂溶液之安定性
製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及羧甲基纖維素鈉/葡萄糖酸鈉或蘋果酸之調配物，其具有於表9中所示之組成。表 9. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉 (D 及 E) 或蘋果酸 (F 及 G) 之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物 調配物 D 及 E( 表 9) 之製法：
如下製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂、羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之液體調配物： 1. 將EDTA及苯甲酸鈉添加至經稱重的純水中並混合以溶解。 2. 添加羧甲基纖維素鈉(AQUALON®
7L2P)及混合該溶液以溶解。 3. 添加糖酸鈉及濃HCl (12 M)，然後，添加檸檬酸及氧化鎂，並混合該溶液以溶解。將該溶液混合約15小時。 4. 添加調味劑，及混合該溶液以溶解，然後，使用HCl (12 M)及/或NaOH調整pH至4.8。 5. 測量實際體積，及使用QS水調整體積至理論體積。 6. 添加甜味劑(糖精鈉)及匹可硫酸鈉，混合以溶解，然後，測定最終pH。調配物 F 及 G( 表 9) 之製法：
如下製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物： 1. 將EDTA及苯甲酸鈉添加至經稱重的純水中且混合以溶解。 2. 添加蘋果酸、檸檬酸及氧化鎂及混合該溶液以溶解。 3. 將該溶液混合約1小時。 4. 添加蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀及調味劑。混合以溶解。 5. 添加氫氧化鈉，混合以溶解，及測定該溶液之pH。 6. 添加匹可硫酸鈉至該溶液，混合以溶解。 7. 測量溶液之實際體積，用QS水調整水之損失。 8. 使用真空過濾法，使用0.22 µm PTFE膜，過濾最終溶液。 在40℃及75%相對濕度下或在25℃及60%相對濕度下，將該等樣品儲存於封閉容器中，及使用上文所述HPLC法分析。分析結果概述於表10中。表 10. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉或蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性及分解 實例 1-5. 經安定之包含抗氧化劑、羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物及參考實例 H( 對照 )
製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及羧甲基纖維素鈉/葡萄糖酸鈉之調配物，其具有於表11中所示之組成。表 11. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物 調配物 H 、及 1-5( 表 11) 之製法：
如下製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂、羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之液體調配物： 1 將EDTA及苯甲酸鈉添加至經稱重的純水中並混合以溶解。 2 添加羧甲基纖維素鈉(AQUALON®
7L2P)，及混合以溶解。 3 添加葡萄糖酸鈉及濃HCl(12 M)，然後，添加檸檬酸及氧化鎂，混合以溶解。混合該溶液約1小時。 4 添加調味劑及糖精鈉，混合以溶解。 5 添加氫氧化鈉，混合以溶解及測定該溶液之pH。 6 測量實際體積，及使用QS水調整至理論體積。 7 使用真空過濾製程，使用0.22 µm PTFE膜，過濾該溶液。 8 添加抗氧化劑(抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀)，混合以溶解，再次測定pH。 9 添加匹可硫酸鈉，混合以溶解。 備註：在氮氣(於製備溶液期間噴射氮氣)下進行混合製程。 將該等樣品儲存在55℃的乾燥加熱烘箱中的封閉容器中，或儲存在40℃及75%相對濕度下或在25℃及60%相對濕度下的加速的安定性房室中的封閉容器中樣品，及使用上文所述HPLC法分析。分析結果概述於表12中。表 12. 包含羧甲基纖維素鈉 / 葡萄糖酸鈉之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性及分解
結果顯示抗氧化劑抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉及偏亞硫酸氫鉀各可有效減少包含羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之調配物中降解產物匹可硫酸苄醇、化合物RRT 1.35及化合物RRT 1.94之形成及總降解量。包含羧甲基纖維素鈉及葡萄糖酸鈉之經抗氧化劑安定之調配物之安定性優於彼等包含蘋果酸者(比較實例6-10及表13)。實例 6-10. 經安定之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物 及參考實例 J ( 對照 )
製備包含匹可硫酸鈉及檸檬酸鎂之調配物，其具有於表13中所示之組成。表 13. 包含蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物 調配物 J 及 6-10 之製法
如下製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物： 1 將EDTA及苯甲酸鈉添加至經稱重的純水中且混合以溶解。 2 添加蘋果酸、檸檬酸及氧化鎂，混合以溶解。 3 持續攪拌溶液約1小時。 4 添加蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀及調味劑。混合以溶解。 5 添加氫氧化鈉，混合以溶解。測定溶液之pH。 6 測量實際體積，及使用QS水調整至理論值。 7 藉由真空過濾製程，使用0.22 µm PTFE膜，過濾該溶液。 8 添加抗氧化劑(抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀)及混合以溶解，及再次測定pH。 9 添加匹可硫酸鈉，混合以溶解。 備註：在氮氣(於製備溶液期間噴射氮氣)下進行混合製程。 將該等樣品儲存55℃乾燥加熱烘箱中的封閉容器中，或儲存在40℃及75%相對濕度下或在25℃及60%相對濕度下的加速的安定性房室中的封閉容器中，及使用上文所述HPLC法分析。分析結果概述於表14中。表 14. 包含蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性及分解
結果顯示抗氧化劑偏亞硫酸氫鈉及偏亞硫酸氫鉀可有效減小包含羧甲基纖維素鈉及蘋果酸之調配物中降解產物匹可硫酸苄醇、化合物RRT 1.35及化合物RRT 1.94之初始形成速率。實例 11-15. 經安定之包含水溶性抗氧化劑及蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物
製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸(調配物11-15)之調配物，其具有於表15中所示之組成。表 15. 具有水溶性抗氧化劑之調配物
**檢定及LOI校正量。理論MgO量：3.50 g/單位劑量調配物 11-15 之製法
如下製備包含水溶性抗氧化劑、匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物。 為製備具有不同抗氧化劑之調配物，用小於理論重量25%的純水且在無匹可硫酸鈉及抗氧化劑下製備普通鹼性溶液。為提供不同濃度之抗氧化劑及增溶劑，使用少25%的純水製備該等鹼性溶液。藉由在製備期間調整水的量，將所有調配物之最終單位劑量固定至177 g。在製備及裝瓶期間使用氮氣以沖洗所有溶液。 如下製備鹼性溶液： 1 添加純水(~25%小於理論量)至配備螺旋槳式混合器之適宜容器中。 2 添加乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、苯甲酸鈉及蘋果酸，且混合以溶解。 3 添加無水檸檬酸，且混合以溶解。 4 添加氧化鎂，且混合以溶解。另外，混合所得溶液20-25分鐘。 5 在觀察到溶液溫度≤30℃時，添加蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀及蔓越橘調料，且混合以溶解。 6 添加氫氧化鈉丸粒，且混合以溶解。 7 在觀察到溶液溫度≤30℃時，測定溶液之pH。 8 使用0.2 µm聚四氟乙烯(PTFE)過濾膜真空過濾該溶液。 然後，如下，使用鹼性溶液製備包含水溶性抗氧化劑、匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物： 1 將抗氧化劑添加至純水(理論量之~25%)中，且混合以溶解。 2 將所需量的經過濾之鹼性溶液添加至配備螺旋槳式混合器之適宜容器中。 3 在混合下，慢慢地添加抗氧化劑鹼性溶液，且繼續所得溶液之混合。 4 測定溶液之pH(目標pH：4.9(範圍：4.7 – 5.2)。pH值顯示於表16中。 5 取所需量的安慰劑溶液(無匹可硫酸鈉)以用於安定性研究(約88.5 g/單位劑量)。 6 將匹可硫酸鈉添加至殘留溶液，且混合以溶解。表 16. 包含水溶性抗氧化劑之調配物之 pH 值 ( 在添加匹可硫酸鈉之前 )
如下，使用177 g之填充重量，將各抗氧化劑製劑的最終溶液填充至PET瓶中。 藉由在55℃±2℃(應力條件)溫度下儲存瓶(含及不含匹可硫酸鈉)至乾燥加熱烘箱中進行安定性研究。在各時間點(T=1週及2週)後取出樣品且提供以用於檢定及雜質分析。 不同於其在55℃下之2週儲存(應力安定性)，在環境室溫(~25℃)下儲存約12天之後，針對所有樣品檢查經製備具有不同抗氧化劑之溶液之物理安定性(存在沈澱且顯現)。 觀測指示所有溶液均不含沈澱。發現具有組胺酸之溶液(兩種濃度)略黃，然而，所有其他溶液仍係清澈且無色。 藉由在55℃下實施應力研究長達2週，檢查所有溶液中匹可硫酸鈉之化學安定性。結果概述於表17中。表 17. 包含水溶性抗氧化劑及蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性
結果顯示抗氧化劑偏亞硫酸氫鈉、組胺酸及甘露糖可有效減小包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之調配物中降解產物匹可硫酸苄醇之形成速率。實例 16-23. 經安定之包含水溶性抗氧化劑及蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物
製備包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸及各種水不溶性抗氧化劑之調配物(調配物16
-23
)，其具有於表18中所示之組成。表 18. 具有水不溶性抗氧化劑之調配物
**檢定及LOI校正量。理論MgO量：3.50 g/單位劑量。調配物 16-23 之製法
如下製備包含水不溶性抗氧化劑、匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物。 實施安定性研究以評估用於水不溶性抗氧化劑之增溶劑及/或表面活性劑。測試較高濃度以確定增溶劑及/或表面活性劑之溶解彼等所需要的量。增溶劑及/或表面活性劑之溶解水不溶性抗氧化劑所需要的量提供於表19中。表 19. 增溶劑及 / 或表面活性劑之溶解各種水不溶性抗氧化劑所需要的量
為製備具有不同抗氧化劑之調配物，用小於理論重量25%的純水且在無匹可硫酸鈉及抗氧化劑下製備普通鹼性溶液。為提供不同濃度之抗氧化劑及增溶劑，使用少25%的純水製備鹼性溶液。藉由在製備期間調整水的量，將所有調配物之最終單位劑量重量固定至177 g。在製備及瓶填充期間，使用氮氣以沖洗所有溶液。 如下製備鹼性溶液： 1 將純水(~25%小於理論量)添加至配備螺旋槳式混合器之適宜容器中。 2 添加乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、苯甲酸鈉及蘋果酸，且混合以溶解。 3 添加無水檸檬酸，且混合以溶解。 4 添加氧化鎂，且混合以溶解。另外，混合所得溶液20-25分鐘。 5 在觀察到溶液溫度≤30℃時，添加蔗糖素、乙醯磺胺酸鉀及蔓越橘調料，且混合以溶解。 6 添加氫氧化鈉丸粒，且混合以溶解。 7 在觀察到溶液溫度≤30℃，測定溶液之pH。 8 使用0.2 µm 聚四氟乙烯(PTFE)過濾膜真空過濾該溶液。 然後，如下，使用鹼性溶液製備包含水不溶性抗氧化劑、匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之液體調配物： 1 將水不溶性抗氧化劑溶解至丙二醇及/或聚山梨醇酯80中，然後，添加所需量的純水(q.s.)，且混合以得到溶液。基於溶解度研究來選擇增溶劑。 2 將所需量的經過濾之鹼性溶液添加至配備螺旋槳式混合器之適宜容器中。 3 在攪拌下，慢慢地添加抗氧化劑鹼性溶液，且繼續所得溶液之混合。 4 測定溶液之pH(目標pH：4.9(範圍：4.7–5.2)。pH值顯示於表20中。 5 取所需量的安慰劑溶液(無匹可硫酸鈉)以用於安定性研究(約88.5 g/單位劑量)。 6 將匹可硫酸鈉添加至殘留溶液，且混合以溶解。表 20. 包含水溶性抗氧化劑之調配物之 pH 值 ( 在添加匹可硫酸鈉之前 )
如下，使用177 g之填充重量，將各抗氧化劑製劑之最終溶液填充至PET瓶中。 藉由儲存瓶(含及不含匹可硫酸鈉)至在55℃±2℃(應力條件)溫度下之乾燥加熱烘箱中進行安定性研究。在各時間點(T=1週及2週)後取出樣品且提供以進行檢定及雜質分析。 不同於其在55℃下之2週儲存(應力安定性)，在環境室溫(~25℃)下儲存約12天之後，針對所有樣品檢查經製備具有不同抗氧化劑之溶液之物理安定性(存在沈澱且顯現)。 觀測指示所有溶液均不含沈澱。發現包含較高量(80 mg)之丁基化羥基苯甲醚(BHA)之溶液外觀渾濁，及發現具有沒食子酸丙酯(兩種濃度)之溶液略黃，然而，所有其他溶液仍係清澈且無色。 藉由在55℃下實施應力研究長達2週，檢查所有溶液中匹可硫酸鈉之化學安定性。結果概述於表21中。表 21. 包含水溶性抗氧化劑及蘋果酸之匹可硫酸鈉 / 檸檬酸鎂調配物之安定性
結果顯示抗氧化劑BHT、BHA、沒食子酸丙酯、α-生育酚可有效減小降解產物包含匹可硫酸鈉、檸檬酸鎂及蘋果酸之調配物中匹可硫酸苄醇之形成速率。 其他實施例 應明瞭，雖然已結合本發明實施方式論述本發明，但前述說明意欲係例示性而非限制由隨附申請專利範圍之範疇定義之本發明之範疇。已描述本發明之許多實施例。然而，當明瞭可在不脫離本發明之精神及範疇下做出各種不同修改。因此，其他態樣、優點、實施例及修改係在以下申請專利範圍之範疇內。